JPH0374680B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0374680B2 JPH0374680B2 JP61299062A JP29906286A JPH0374680B2 JP H0374680 B2 JPH0374680 B2 JP H0374680B2 JP 61299062 A JP61299062 A JP 61299062A JP 29906286 A JP29906286 A JP 29906286A JP H0374680 B2 JPH0374680 B2 JP H0374680B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thymosin
- obzl
- group
- compound
- bzl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 claims 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- -1 ester halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 2
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 2
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 2
- DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trifluoroethanol Chemical compound OC(F)C(F)F DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027164 Amanitins Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N pentanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCCC(Cl)=O YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57581—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/837—Lymph; lymph-glands; thymus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/18—Thymus derived hormone or factor; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
本発明は、ビス−チモシンα1化合物、その製法
及び該化合物を有効物質として含有する、免疫防
御細胞を刺激する薬剤に関する。 チモシンα1は胸腺から単離されるペプチドであ
り、これは既に合成によつても製造された(西独
国特許出願公開第2919592号明細書)。 チモシンα1はT−リンパ細胞の拡散及び増殖を
刺激する。免疫防御細胞の活性化は細胞表面の摂
取体の付加により行なわれる。この特性に基づ
き、チモシンは免疫防御の刺激剤として特に制癌
においても極めて重要である。 ところで、チモシンα1の作用効果は、単量体チ
モシンα1の構造が実質的に変化せずに含有さてい
る双子分子の形で存在すれば著しく高められるこ
とが判明した。 従つて、本発明の対象は、一般式: T−NH−R−HN−T [式中、T−NH−はデスアセチル−チモシン
α1残基を表し、Rは−CO−又は−CO−(CH2)
nCO−基を表し、その際nは1から8を表す、但
しnは2でないものとする]で示されるビス−チ
モシンα1化合物である。 ビス−チモシンα1の優れた作用効果は、本発明
の誘導体を使用するとチモシンα1単位の作用位置
での濃度が著しく高められることに起因すると見
なされる。 2個のチモシンα1残基を結合する基Rは、有利
にはホスゲン、ジカルボン酸例えばシユウ酸、マ
ロン酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸か
ら誘導される。特に有利なものは、N,N′−カ
ルボニル−ビス−デスアセチル−チモシンα1及び
N,N′−セバシノイル−ビス−デスアセチル−
チモシンα1である。これらの化合物は、天然形で
はN〓−アセチル化されて存在するチモシンα1か
ら、アセチル基のCH3基の水素原子を第2のチモ
シンα1分子を結合させて置換することにより誘導
される。 新規のビス−チモシンα1化合物は本発明によ
り、N末端位のアミノ基を除いて、アミノ酸の全
ての官能基1〜28個がペプチド合成技術において
通常の保護基によつてブロツクされている合成デ
スアセチル−チモシンα1を、NH2基と反応性の、
1〜10個の炭素原子を有する二官能性カツプリン
グ化合物と極性溶剤中で反応させかつ引続き保護
基を自体公知方法で分離することにより得られ
る。 この場合、前工程から、全ての官能基がなおブ
ロツクされているが、但しまだN末端アセチル基
は保護されていない合成によつて製造されたチモ
シンα1から出発するのが有利である。このN末端
位の保護されていないチモシンα1誘導体を有利に
は二官能性カツプリング化合物0.5当量と反応さ
せる、これによりビス−アミド化が保証される。
過剰のブロツクされたデスアセチル−チモシンα1
は、例えばアセチルクロリドによつてアセチル化
によつて容易に正常のチモシンα1に変換され、該
チモシンα1は二重体からカラムクロマトグラフイ
ーにより、例えばトリフルオルエタノール中で分
子量差が大きいことに基づき容易に分離されかつ
最後に保護基分害によつて生物学的活性形に変換
することができる。 ブロツクされた官能基を有する合成デスアセチ
ル−チモシンα1誘導体としては、Ddz(1−28)
OBzl−チモシンα1又はSer(Bzl)−Asp(OBzl)−
Ala−Ala−Val−Asp(OBzl)−Thr(Bzl)−Ser
(Bzl)−Ser(Bzl)−Glu(OBzl)−Ile−Thr(Bzl)
−Thr(Bzl)−Lys(Z)−Asp(OBzl)−Leu−Lys
(Z)−Glu(OBzl)−Lys(Z)−Lys(Z)−(Glu
(OBzl)−Val−Val−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−
Ala−Glu(OBzl−Asn−OBzlを使用するのが有
利である。この化合物は、西独国特許出願公開第
2919592号明細書及び“ザ・ジヤーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー
(JACS)”第101巻、253〜254頁(1979)から公
知である。 Ddz−保護基ブロツクされた誘導体を使用する
場合には、保護基の分離は極性の有機溶剤中で酸
で処理することにより行なう。酸としては、トリ
アルキル酢酸例えばトリクロル酢酸又はトリフル
オル酢酸を使用するのが有利である。 カツプリング化合物としては、1〜10個の炭素
原子を有する二官能性の反応性化合物が適当であ
る。特に反応性のジカルボン酸誘導体例えば2活
性エステルハロゲン化物、殊に塩化物、及びアジ
ド、ホスゲン及びジエポキシドが有利に使用され
る。この種の反応性ジカルボン酸化物の典型的な
例は、シユウ酸−ジクロリド、グルタル酸−ジク
ロリド、アジピン酸−ジクロリド、アゼライン酸
及びセバシン酸から誘導される相応する化合物で
ある。ジカルボン酸は、その活性エステルの形
で、例えばp−ニトロフエニル−、トリクロルフ
エニル−、ペンタクロルフエニル−又はペンタフ
ルオルフエニルエステルとして使用することがで
きる。更に、遊離カルボン酸を直接的に a) カリボジイミド例えばシクロヘキシルカル
ボジイミド、又はカルボニルビスイミダゾール
及び b) ベンゾトリアゾール と一緒に使用することも可能である。 更に、ジカルボン酸から誘導されるジアルデヒ
ドを使用することもできる。この場合形成される
シツフ塩基は、次いで第二級アミンに水素添加す
る。有利なカツプリング化合物はグルタルジアル
デヒドである。2官性橋状結合化合物と、デスア
セチルチモシンα1のアミノ基との間の反応のため
には、このために公知の反応条件を適用する。適
当な溶剤の例は、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ホルムアミド及び同種のもの並
びにそれらの混合物である。 この反応は、当量の塩基例えばN−メチルモル
ノリノの存在下に実施するのが有利である。 有利な出発物質の製造は、“アンゲバンドテ・
ケミー(Angew.Chemie)”第91巻、422〜423頁
(1979年)及び“JACS”第101巻、253〜254頁
(1979年)に記載されている。 本発明によるC1−及びC10−ツイン−α1の有効
生体内用量、投与方法、製剤方法はチモシンα1に
相応し、従つて筋内注射で20〜100mg/体重80
Kg/1日又は8〜40mg/体表面積1m2/1日であ
る。 以下の第1表は、参考例としてのビス−チモシ
ンα1(N〓−スクシノイル−ビス−チモシンα1)及
びチモシンα1による“混合リンパ細胞培養
(ALC)”におけるヒトの末梢のT−リンパ細胞
の刺激を%で示す。
及び該化合物を有効物質として含有する、免疫防
御細胞を刺激する薬剤に関する。 チモシンα1は胸腺から単離されるペプチドであ
り、これは既に合成によつても製造された(西独
国特許出願公開第2919592号明細書)。 チモシンα1はT−リンパ細胞の拡散及び増殖を
刺激する。免疫防御細胞の活性化は細胞表面の摂
取体の付加により行なわれる。この特性に基づ
き、チモシンは免疫防御の刺激剤として特に制癌
においても極めて重要である。 ところで、チモシンα1の作用効果は、単量体チ
モシンα1の構造が実質的に変化せずに含有さてい
る双子分子の形で存在すれば著しく高められるこ
とが判明した。 従つて、本発明の対象は、一般式: T−NH−R−HN−T [式中、T−NH−はデスアセチル−チモシン
α1残基を表し、Rは−CO−又は−CO−(CH2)
nCO−基を表し、その際nは1から8を表す、但
しnは2でないものとする]で示されるビス−チ
モシンα1化合物である。 ビス−チモシンα1の優れた作用効果は、本発明
の誘導体を使用するとチモシンα1単位の作用位置
での濃度が著しく高められることに起因すると見
なされる。 2個のチモシンα1残基を結合する基Rは、有利
にはホスゲン、ジカルボン酸例えばシユウ酸、マ
ロン酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸か
ら誘導される。特に有利なものは、N,N′−カ
ルボニル−ビス−デスアセチル−チモシンα1及び
N,N′−セバシノイル−ビス−デスアセチル−
チモシンα1である。これらの化合物は、天然形で
はN〓−アセチル化されて存在するチモシンα1か
ら、アセチル基のCH3基の水素原子を第2のチモ
シンα1分子を結合させて置換することにより誘導
される。 新規のビス−チモシンα1化合物は本発明によ
り、N末端位のアミノ基を除いて、アミノ酸の全
ての官能基1〜28個がペプチド合成技術において
通常の保護基によつてブロツクされている合成デ
スアセチル−チモシンα1を、NH2基と反応性の、
1〜10個の炭素原子を有する二官能性カツプリン
グ化合物と極性溶剤中で反応させかつ引続き保護
基を自体公知方法で分離することにより得られ
る。 この場合、前工程から、全ての官能基がなおブ
ロツクされているが、但しまだN末端アセチル基
は保護されていない合成によつて製造されたチモ
シンα1から出発するのが有利である。このN末端
位の保護されていないチモシンα1誘導体を有利に
は二官能性カツプリング化合物0.5当量と反応さ
せる、これによりビス−アミド化が保証される。
過剰のブロツクされたデスアセチル−チモシンα1
は、例えばアセチルクロリドによつてアセチル化
によつて容易に正常のチモシンα1に変換され、該
チモシンα1は二重体からカラムクロマトグラフイ
ーにより、例えばトリフルオルエタノール中で分
子量差が大きいことに基づき容易に分離されかつ
最後に保護基分害によつて生物学的活性形に変換
することができる。 ブロツクされた官能基を有する合成デスアセチ
ル−チモシンα1誘導体としては、Ddz(1−28)
OBzl−チモシンα1又はSer(Bzl)−Asp(OBzl)−
Ala−Ala−Val−Asp(OBzl)−Thr(Bzl)−Ser
(Bzl)−Ser(Bzl)−Glu(OBzl)−Ile−Thr(Bzl)
−Thr(Bzl)−Lys(Z)−Asp(OBzl)−Leu−Lys
(Z)−Glu(OBzl)−Lys(Z)−Lys(Z)−(Glu
(OBzl)−Val−Val−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−
Ala−Glu(OBzl−Asn−OBzlを使用するのが有
利である。この化合物は、西独国特許出願公開第
2919592号明細書及び“ザ・ジヤーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー
(JACS)”第101巻、253〜254頁(1979)から公
知である。 Ddz−保護基ブロツクされた誘導体を使用する
場合には、保護基の分離は極性の有機溶剤中で酸
で処理することにより行なう。酸としては、トリ
アルキル酢酸例えばトリクロル酢酸又はトリフル
オル酢酸を使用するのが有利である。 カツプリング化合物としては、1〜10個の炭素
原子を有する二官能性の反応性化合物が適当であ
る。特に反応性のジカルボン酸誘導体例えば2活
性エステルハロゲン化物、殊に塩化物、及びアジ
ド、ホスゲン及びジエポキシドが有利に使用され
る。この種の反応性ジカルボン酸化物の典型的な
例は、シユウ酸−ジクロリド、グルタル酸−ジク
ロリド、アジピン酸−ジクロリド、アゼライン酸
及びセバシン酸から誘導される相応する化合物で
ある。ジカルボン酸は、その活性エステルの形
で、例えばp−ニトロフエニル−、トリクロルフ
エニル−、ペンタクロルフエニル−又はペンタフ
ルオルフエニルエステルとして使用することがで
きる。更に、遊離カルボン酸を直接的に a) カリボジイミド例えばシクロヘキシルカル
ボジイミド、又はカルボニルビスイミダゾール
及び b) ベンゾトリアゾール と一緒に使用することも可能である。 更に、ジカルボン酸から誘導されるジアルデヒ
ドを使用することもできる。この場合形成される
シツフ塩基は、次いで第二級アミンに水素添加す
る。有利なカツプリング化合物はグルタルジアル
デヒドである。2官性橋状結合化合物と、デスア
セチルチモシンα1のアミノ基との間の反応のため
には、このために公知の反応条件を適用する。適
当な溶剤の例は、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ホルムアミド及び同種のもの並
びにそれらの混合物である。 この反応は、当量の塩基例えばN−メチルモル
ノリノの存在下に実施するのが有利である。 有利な出発物質の製造は、“アンゲバンドテ・
ケミー(Angew.Chemie)”第91巻、422〜423頁
(1979年)及び“JACS”第101巻、253〜254頁
(1979年)に記載されている。 本発明によるC1−及びC10−ツイン−α1の有効
生体内用量、投与方法、製剤方法はチモシンα1に
相応し、従つて筋内注射で20〜100mg/体重80
Kg/1日又は8〜40mg/体表面積1m2/1日であ
る。 以下の第1表は、参考例としてのビス−チモシ
ンα1(N〓−スクシノイル−ビス−チモシンα1)及
びチモシンα1による“混合リンパ細胞培養
(ALC)”におけるヒトの末梢のT−リンパ細胞
の刺激を%で示す。
【表】
表は、ビス−チモシンα10.5μgを添加すること
により作用物質を用いない正常刺激(=100%)
並びに出発物質チモシンα1による刺激に比較して
高い過剰刺激(162%)が惹起されることを示す。 第2表には、試験作用物質の添加後α−アマニ
チン0.2μg/培養による前抑制を伴うE−ロゼツ
ト試験におけるヒトの末梢のT−リンパ細胞の刺
激を示す(添加しない正常−E−ロゼツト値=
100%;アマニチンで前抑制した後のE−ロゼツ
ト値=0%)。α−アマニチン抑制培養において、
正常−E−ロゼツト値をT−リンパ細胞の刺激に
よつて活性化する作用物質の能力が測される。
により作用物質を用いない正常刺激(=100%)
並びに出発物質チモシンα1による刺激に比較して
高い過剰刺激(162%)が惹起されることを示す。 第2表には、試験作用物質の添加後α−アマニ
チン0.2μg/培養による前抑制を伴うE−ロゼツ
ト試験におけるヒトの末梢のT−リンパ細胞の刺
激を示す(添加しない正常−E−ロゼツト値=
100%;アマニチンで前抑制した後のE−ロゼツ
ト値=0%)。α−アマニチン抑制培養において、
正常−E−ロゼツト値をT−リンパ細胞の刺激に
よつて活性化する作用物質の能力が測される。
【表】
上記表は、ビス−チモシンα1の分子量は2倍で
あるにもかかわらず、全ての作用物質が細胞に同
じ量で加えられた場合には、摂取体に対する本発
明のビス.チモシンα1のより大きな作用密度が既
に明らかに現われることを示す。 第1表及び第2表の試験は、ビル(C.Birr)他
著、“ペプチドズ,シンテーシス−ストラクチヤ
ーフアンクシヨン(PEPTIDES,Syn−thesis−
Structure−Function)”第7回アメリカン・ペプ
チド・シンポジウム議事録(Proc.7th.Amer.
Peptide Symp.)[編者、リツチ(D.H.Rich)及
びグロス(E.Gross)]ピアス・ケミストリー社
(Pierce Chem.Comp.)、ロツクホード、U.S.A.
在、1981年、545〜548頁記載に基づいて実施し
た。 次に実施例で本発明を詳細に説明する。 実施例 1 “アンゲバンドテ・ケミー(Angew.Chemie)”
第91巻、422〜423頁(1979年)記載に基づいて製
造した、チモシンα1の完全に保護された合成前駆
物質、Ddz−(1−28)OBzl50mg(10μモル;分
子量5040)にジクロルメタン5ml中で磁気撹拌下
にトリフルオル酢酸37μl(475μモル)を加えかつ
20℃で1時間湿気遮断下に放置する。トリクロル
メタン/メタノール(9:1)中の薄層クロマト
グラフイー制御により、移行するDdz−分離片に
ついてDdz−保護基分離が判明する。このバツチ
をN−メチルモルホリン55μl(480μモル)で中和
しかつ真空中40℃で蒸発濃縮する。不溶性物質か
らベンジン(40℃の留分)で浸出させることによ
りDdz−分離生成物を取出しかつその残分を真空
中40℃で短時間乾燥する。次いで、水5mlを加え
かつ鱗屑状で浮遊する、N−末端位の遊離H2N
−(1−28)OBzlを遠心分離により得る。こうし
て分離したペプチドを真空中でP2O5/KOH上で
乾燥しかつ後で使用するために保留する。 H2N−(1−28)OBzl10μモルを40℃でジメチ
ルスルホキシド1mlに溶かしかつ0℃に冷却しか
つN−メチルモルホリン1.11μl(10μモル)を加え
る。この中に超音波浴中0℃でジメチルホルムア
ミド(0℃)100μl中のスクシノイルジクロリド
0.283μl(2.5μモル);0.5当量)の溶液を適加しか
つ超音波浴中0℃で1時間並びに40℃で5時間反
応させる。引続き、0℃に冷却し、N−メチルモ
ルホリン2.22μlを加えかつアセチルクロリド
1.43μl(20μモル)で超音波浴中0℃で1時間、20
〜30℃で5時間アセチル化する。 後処理のために、上記バツチを磁気撹拌下に水
150mlに0℃で装入する、この際に生成物が沈殿
する。この沈殿物を2時間後G4−フリツトで吸
引濾過しかつ氷水で洗浄する。これにより塩及び
酸塩化物不含の濾過ケーキをP2O5上で乾燥しか
つセパデツクス(Sephadex)LH20/トリフル
オルエタノールカラム(1×200cm)を介してク
ロマトクラフイーする。保護基の分離は2,2,
2−トリフルオルエタノール中でPd/Cで水添
分解し(ベンジルオキシカルボニル基及びC−末
端位ベンジルエステル基)、次いでアニソール10
容量%を含有するトリフルオル酢酸/ジクロルメ
タン(1:1)を30分間作用させ(t−ブチルエ
ステル基)、真空中で濃縮しかつ最後に室温で約
2時間純粋なトリフルオル酢酸を作用させる
(4,4′−ジメトキシベンズヒドリル基及びt−
ブチル基)ことにより行なう。遊離の二量体N〓
−スクシノイル−ビス−チモシンα1(分子量6212)
クロマトグラフイー的確認及び単離は、同様に前
記文献記載に基づいて酸化されたインシユリンB
−鎖の分子量(分子量3495)に合わせられかつチ
モシンα1(分子量3107)で試験されるバイオゲル
P6−カラム(0.6×240cm)で水(トリフルオルエ
タノール10%、酢酸1%)中で行なう。 薄層クロマトグラフイーで、N〓−スクシノイ
ル−ビス−チモシンα1は移行しない(Rf=0)
が、これに対して単量体のチモシンα1はRf=0.16
を示す[展開剤:n−ブタノール/ピリジン/氷
酢酸/水5:5:1:4(v/v)]。 カルボニル−ビス−イミダゾールでのC1架橋 完全に保護した完全合成のN−デスアセチル−
チモシンα122μモルを無水N−メチルピロリドン
5ml中に加熱溶解し、0℃に冷却しかつ湿気遮断
及び撹拌下に0℃で無水N−メチルピロリドン5
ml中のN,N′−カルボニルジイミダゾール10μモ
ルの溶液を加えた。10分後に、冷却浴を取除きか
つこのバツチを1晩撹拌した。後処理のために水
100ml中で沈殿させ、この沈殿物を水で洗浄しか
つ引続き保護基を分離するために、チモシンα1を
合成するために前記と同様に処理した。 C1−ツイン(双子分子)−α1(C1架橋)の粗製
物を分離カラムのバイオ・ゲル(Bio Gel)P6
(0.6×240cm)で水(トリフルオルエタノール10
%)でクロマトグラフイーにより精製した。その
際、先に酸化したインシユリンB鎖に関する保持
容量について分離カラムを校正しておいた
(MG3495)。N,N′−カルボニル−ビス−デスア
セチルチモシンα1(C1−ツイン−α1)はその分子
量6156に相当する保持容量でカラムから流出し
た。この物質をクロマトグラフイー精製後に凍結
乾燥し、検量しかつ分析した。収率:32%(N−
デスアセチルチモシンα1に対する) アミノ酸分析×係数2[カツコ内、理論値;6N
HCl/110℃/24hでの完全加水分解]: Asp4.27(4);Thr2.96(3);Ser2.68(3);Glu5.91
(6);Lys4.01(4);Ile0.96(1);Leu0.98(1);Ala3.10
(3);Val2.95(3)。 薄層クロマトグラム:Rf0.11(n−BuOH/
Py/AcOH/H2O5:5:1:4v/v)単一 旋光度[α]25〓=−87.5゜(c:0.078、H2O) セバシノイル−ジイミダゾリドでのC10架橋 完全に保護した完全合成のデスアセチル−チモ
シンα122μモルを無水N−メチルピロリドン10ml
中に加熱溶解しかつ引続き2等分した。その一方
を0℃に冷却しかつ引続き2等分した。その一方
を0℃に冷却しかつ撹拌及び湿気遮断下に無水N
−メチルピロリドン5ml中のセバシノイルジイミ
ダゾリド10μモルの溶液を備えた。冷却浴を10分
後に取除きかつ引続きこのバツチを20℃で2時間
撹拌した。次いで、第2の分割分を1回で加えか
つ室温で1晩撹拌した。このバツチを後処理のた
めに水100ml中に注入し、沈殿物を水、メタノー
ル及びエーテルで洗浄しかつ引続き保護基を分離
するために、前記と同様に処理した。C10−ツイ
ン−α1(C10架橋)の粗製物を前記例におけると同
様に校正したバイオ・ゲルP6−カラムでカラム
クロマトグラフイーにより単離した。C10−ツイ
ン−α1(N,N′−セバシノイル−ビス−デスアセ
チルチモシンα1)を含有するフラクシヨンの凍結
乾燥後に、収率17%(N−デスアセチル−チモシ
ンα1に対して)が確認された。 アミノ酸分析×係数2(カツコ内、理論値;6N
HCl/110℃/24hでの完全加水分解): Asp3.98(4);Thr2.98(3);Ser2.87(3);Glu5.94
(6);Lys3.99(4);Ile1.00(1);Leu0.98(1);
Ala3.01(3);Val2.95(3)。 薄層クロマトグラム(シリカゲル メルク
F254、0.25):Rf0.20(n−BuOH/Py/AcOH/
H2O5:5:1:4v/v)単一 旋光度[α]25〓=−89.1゜(c:0.075、H2O) 免疫学的活性 C1−ツイン−α1及びC10−ツイン−α1を、健康
な提供者の末梢血液からのT−リンパ球でチモシ
ンα1に比較して過剰刺激作用能力に関し、更にコ
ンカナバリン(Concana−valin)A(Con A)
及びピテマググルチニン(Pythamagglutinin)
(PHA)で分裂誘起前刺激を起こした場合の効果
に関して調査した。 刺激係数a)=試験組織の陽性細胞b,c)(%)/対照組織
の陽性細胞(%)d)
あるにもかかわらず、全ての作用物質が細胞に同
じ量で加えられた場合には、摂取体に対する本発
明のビス.チモシンα1のより大きな作用密度が既
に明らかに現われることを示す。 第1表及び第2表の試験は、ビル(C.Birr)他
著、“ペプチドズ,シンテーシス−ストラクチヤ
ーフアンクシヨン(PEPTIDES,Syn−thesis−
Structure−Function)”第7回アメリカン・ペプ
チド・シンポジウム議事録(Proc.7th.Amer.
Peptide Symp.)[編者、リツチ(D.H.Rich)及
びグロス(E.Gross)]ピアス・ケミストリー社
(Pierce Chem.Comp.)、ロツクホード、U.S.A.
在、1981年、545〜548頁記載に基づいて実施し
た。 次に実施例で本発明を詳細に説明する。 実施例 1 “アンゲバンドテ・ケミー(Angew.Chemie)”
第91巻、422〜423頁(1979年)記載に基づいて製
造した、チモシンα1の完全に保護された合成前駆
物質、Ddz−(1−28)OBzl50mg(10μモル;分
子量5040)にジクロルメタン5ml中で磁気撹拌下
にトリフルオル酢酸37μl(475μモル)を加えかつ
20℃で1時間湿気遮断下に放置する。トリクロル
メタン/メタノール(9:1)中の薄層クロマト
グラフイー制御により、移行するDdz−分離片に
ついてDdz−保護基分離が判明する。このバツチ
をN−メチルモルホリン55μl(480μモル)で中和
しかつ真空中40℃で蒸発濃縮する。不溶性物質か
らベンジン(40℃の留分)で浸出させることによ
りDdz−分離生成物を取出しかつその残分を真空
中40℃で短時間乾燥する。次いで、水5mlを加え
かつ鱗屑状で浮遊する、N−末端位の遊離H2N
−(1−28)OBzlを遠心分離により得る。こうし
て分離したペプチドを真空中でP2O5/KOH上で
乾燥しかつ後で使用するために保留する。 H2N−(1−28)OBzl10μモルを40℃でジメチ
ルスルホキシド1mlに溶かしかつ0℃に冷却しか
つN−メチルモルホリン1.11μl(10μモル)を加え
る。この中に超音波浴中0℃でジメチルホルムア
ミド(0℃)100μl中のスクシノイルジクロリド
0.283μl(2.5μモル);0.5当量)の溶液を適加しか
つ超音波浴中0℃で1時間並びに40℃で5時間反
応させる。引続き、0℃に冷却し、N−メチルモ
ルホリン2.22μlを加えかつアセチルクロリド
1.43μl(20μモル)で超音波浴中0℃で1時間、20
〜30℃で5時間アセチル化する。 後処理のために、上記バツチを磁気撹拌下に水
150mlに0℃で装入する、この際に生成物が沈殿
する。この沈殿物を2時間後G4−フリツトで吸
引濾過しかつ氷水で洗浄する。これにより塩及び
酸塩化物不含の濾過ケーキをP2O5上で乾燥しか
つセパデツクス(Sephadex)LH20/トリフル
オルエタノールカラム(1×200cm)を介してク
ロマトクラフイーする。保護基の分離は2,2,
2−トリフルオルエタノール中でPd/Cで水添
分解し(ベンジルオキシカルボニル基及びC−末
端位ベンジルエステル基)、次いでアニソール10
容量%を含有するトリフルオル酢酸/ジクロルメ
タン(1:1)を30分間作用させ(t−ブチルエ
ステル基)、真空中で濃縮しかつ最後に室温で約
2時間純粋なトリフルオル酢酸を作用させる
(4,4′−ジメトキシベンズヒドリル基及びt−
ブチル基)ことにより行なう。遊離の二量体N〓
−スクシノイル−ビス−チモシンα1(分子量6212)
クロマトグラフイー的確認及び単離は、同様に前
記文献記載に基づいて酸化されたインシユリンB
−鎖の分子量(分子量3495)に合わせられかつチ
モシンα1(分子量3107)で試験されるバイオゲル
P6−カラム(0.6×240cm)で水(トリフルオルエ
タノール10%、酢酸1%)中で行なう。 薄層クロマトグラフイーで、N〓−スクシノイ
ル−ビス−チモシンα1は移行しない(Rf=0)
が、これに対して単量体のチモシンα1はRf=0.16
を示す[展開剤:n−ブタノール/ピリジン/氷
酢酸/水5:5:1:4(v/v)]。 カルボニル−ビス−イミダゾールでのC1架橋 完全に保護した完全合成のN−デスアセチル−
チモシンα122μモルを無水N−メチルピロリドン
5ml中に加熱溶解し、0℃に冷却しかつ湿気遮断
及び撹拌下に0℃で無水N−メチルピロリドン5
ml中のN,N′−カルボニルジイミダゾール10μモ
ルの溶液を加えた。10分後に、冷却浴を取除きか
つこのバツチを1晩撹拌した。後処理のために水
100ml中で沈殿させ、この沈殿物を水で洗浄しか
つ引続き保護基を分離するために、チモシンα1を
合成するために前記と同様に処理した。 C1−ツイン(双子分子)−α1(C1架橋)の粗製
物を分離カラムのバイオ・ゲル(Bio Gel)P6
(0.6×240cm)で水(トリフルオルエタノール10
%)でクロマトグラフイーにより精製した。その
際、先に酸化したインシユリンB鎖に関する保持
容量について分離カラムを校正しておいた
(MG3495)。N,N′−カルボニル−ビス−デスア
セチルチモシンα1(C1−ツイン−α1)はその分子
量6156に相当する保持容量でカラムから流出し
た。この物質をクロマトグラフイー精製後に凍結
乾燥し、検量しかつ分析した。収率:32%(N−
デスアセチルチモシンα1に対する) アミノ酸分析×係数2[カツコ内、理論値;6N
HCl/110℃/24hでの完全加水分解]: Asp4.27(4);Thr2.96(3);Ser2.68(3);Glu5.91
(6);Lys4.01(4);Ile0.96(1);Leu0.98(1);Ala3.10
(3);Val2.95(3)。 薄層クロマトグラム:Rf0.11(n−BuOH/
Py/AcOH/H2O5:5:1:4v/v)単一 旋光度[α]25〓=−87.5゜(c:0.078、H2O) セバシノイル−ジイミダゾリドでのC10架橋 完全に保護した完全合成のデスアセチル−チモ
シンα122μモルを無水N−メチルピロリドン10ml
中に加熱溶解しかつ引続き2等分した。その一方
を0℃に冷却しかつ引続き2等分した。その一方
を0℃に冷却しかつ撹拌及び湿気遮断下に無水N
−メチルピロリドン5ml中のセバシノイルジイミ
ダゾリド10μモルの溶液を備えた。冷却浴を10分
後に取除きかつ引続きこのバツチを20℃で2時間
撹拌した。次いで、第2の分割分を1回で加えか
つ室温で1晩撹拌した。このバツチを後処理のた
めに水100ml中に注入し、沈殿物を水、メタノー
ル及びエーテルで洗浄しかつ引続き保護基を分離
するために、前記と同様に処理した。C10−ツイ
ン−α1(C10架橋)の粗製物を前記例におけると同
様に校正したバイオ・ゲルP6−カラムでカラム
クロマトグラフイーにより単離した。C10−ツイ
ン−α1(N,N′−セバシノイル−ビス−デスアセ
チルチモシンα1)を含有するフラクシヨンの凍結
乾燥後に、収率17%(N−デスアセチル−チモシ
ンα1に対して)が確認された。 アミノ酸分析×係数2(カツコ内、理論値;6N
HCl/110℃/24hでの完全加水分解): Asp3.98(4);Thr2.98(3);Ser2.87(3);Glu5.94
(6);Lys3.99(4);Ile1.00(1);Leu0.98(1);
Ala3.01(3);Val2.95(3)。 薄層クロマトグラム(シリカゲル メルク
F254、0.25):Rf0.20(n−BuOH/Py/AcOH/
H2O5:5:1:4v/v)単一 旋光度[α]25〓=−89.1゜(c:0.075、H2O) 免疫学的活性 C1−ツイン−α1及びC10−ツイン−α1を、健康
な提供者の末梢血液からのT−リンパ球でチモシ
ンα1に比較して過剰刺激作用能力に関し、更にコ
ンカナバリン(Concana−valin)A(Con A)
及びピテマググルチニン(Pythamagglutinin)
(PHA)で分裂誘起前刺激を起こした場合の効果
に関して調査した。 刺激係数a)=試験組織の陽性細胞b,c)(%)/対照組織
の陽性細胞(%)d)
【表】
解 釈
上記表から明らかなように、本発明による新規
化合物が存在すると、細胞をCon Aでかつ有効
物質濃度0.2μg/細胞培養物1mlで前処理した場
合にチモシン−α1の作用効果(100%)の150〜
350%である過剰刺激が誘起される。有効物質
0.2μg/細胞培養体1mlでは、過剰刺激はチモシ
ン−α1の作用効果(100%)に比較して75〜180%
が達成される。 PHAで前刺激した場合には、過剰刺激のレベ
ルは概して低くかつ有効物質濃度0.2mg/mlで、
チモシン−α1の作用効果(100%)に対して約150
〜180%でありかつ有効物質2μg/細胞培養物1
mlで約210〜230%が達成される。
化合物が存在すると、細胞をCon Aでかつ有効
物質濃度0.2μg/細胞培養物1mlで前処理した場
合にチモシン−α1の作用効果(100%)の150〜
350%である過剰刺激が誘起される。有効物質
0.2μg/細胞培養体1mlでは、過剰刺激はチモシ
ン−α1の作用効果(100%)に比較して75〜180%
が達成される。 PHAで前刺激した場合には、過剰刺激のレベ
ルは概して低くかつ有効物質濃度0.2mg/mlで、
チモシン−α1の作用効果(100%)に対して約150
〜180%でありかつ有効物質2μg/細胞培養物1
mlで約210〜230%が達成される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式: T−NH−R−HN−T [式中、T−NH−はデスアセチル−チモシン
α1残基を表し、Rは−CO−又は−CO−(CH2)
nCO−基を表し、その際nは1から8を表す。但
しnは2でないものとする]で示されるビス−チ
モシンα1化合物。 2 Rが−CO−基である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 3 Rが−CO−(CH2)8CO−基である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 4 Rがホスゲン又はセバシン酸から誘導された
ものである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 一般式: T−NH−R−HN−T [式中、T−NH−はデスアセチル−チモシン
α1残基を表し、Rは−CO−又は−CO−(CH2)
nCO−基を表し、その際nは1から8を表す。但
しnは2でないものとする]で示されるビス−チ
モシンα1化合物を製造する方法において、N末端
位のアミノ基を除いて、アミノ酸の全ての官能基
1〜28個がペプチド合成技術において通常の保護
基によつてブロツクされている合成デスアセチル
−チモシンα1をNH2基と反応性の、1〜10個の
炭素原子を有する二官能性カツプリング化合物と
極性溶剤中で反応させかつ引続き保護基を常法で
分離することを特徴とする、ビス−チモシンα1化
合物の製法。 6 ブロツクされた官能基を有する合成ジアセチ
ル−チモシンα1誘導体として、Ddz(1−28)
OBzl−チモシンα1又はSer(Bzl)−Asp(OBzl)−
Ala−Ala−Val−Asp(OBzl)−Thr(Bzl)−Ser
(Bzl)−Ser(Bzl)−Glu(OBzl)−Ile−Thr(Bzl)
−Thr(Bzl)−Lys(Z)−Asp(OBzl)−Leu−Lys
(z)−Glu(OBzl)−Lys(Z)−Lys(Z)−Glu
(OBzl)−Val−Val−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−
Ala−Glu(OBzl)−Asn−OBzl)を使用する、特
許請求の範囲第5項記載の製法。 7 有効物質としの、一般式: T−NH−R−HN−T [式中、T−NH−はデスアセチル−チモシン
α1残基を表し、Rは−CO−又は−CO−(CH2)
nCO−基を表す、その際nは1から8を表す、但
しnは2でないものとする]で示されるビス−チ
モシンα1化合物を、慣用の製薬学的賦形剤、希釈
剤及び/又は補薬を一緒に含有する、免疫防御細
胞を刺激する薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813137231 DE3137231A1 (de) | 1981-09-18 | 1981-09-18 | Bis-thymosin(alpha)(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)-verbindungen |
DE3137231.7 | 1981-09-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62142200A JPS62142200A (ja) | 1987-06-25 |
JPH0374680B2 true JPH0374680B2 (ja) | 1991-11-27 |
Family
ID=6142082
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57159688A Granted JPS5869854A (ja) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | スクシニル−ビスデスアセチル−チモシンα↓1、その製法及び該化合物を含有する、免疫防御細胞を刺激する薬剤 |
JP61299062A Granted JPS62142200A (ja) | 1981-09-18 | 1986-12-17 | ビス−チモシンα↓1化合物、その製法及び該化合物を含有する、免疫防御細胞を刺激する薬剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57159688A Granted JPS5869854A (ja) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | スクシニル−ビスデスアセチル−チモシンα↓1、その製法及び該化合物を含有する、免疫防御細胞を刺激する薬剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4396605A (ja) |
EP (1) | EP0075776B1 (ja) |
JP (2) | JPS5869854A (ja) |
AT (1) | ATE10189T1 (ja) |
AU (1) | AU531708B2 (ja) |
CA (1) | CA1246547A (ja) |
DE (2) | DE3137231A1 (ja) |
DK (1) | DK166391C (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3137231A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-14 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Bis-thymosin(alpha)(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)-verbindungen |
US4504415A (en) * | 1983-04-04 | 1985-03-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Synthesis of thymosin α1 and desacetyl thymosin α1 |
DE3633651A1 (de) * | 1986-10-03 | 1988-04-14 | Alfred Dr Dick | Verwendung von fraktionen aus thymus- und milzextrakten zur behandlung der psoriasis |
US5728680A (en) | 1987-12-30 | 1998-03-17 | Cytoven J.V. | Methods for normalizing numbers of lymphocytes |
US5807830A (en) * | 1987-12-30 | 1998-09-15 | Cytoven J.V. | Method for treatment of purulent inflammatory diseases |
US5811399A (en) * | 1988-12-14 | 1998-09-22 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: immunodepressants |
US5770576A (en) * | 1989-08-30 | 1998-06-23 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity |
US6100380A (en) * | 1991-10-28 | 2000-08-08 | Cytran, Inc. | Immunomodulating peptides and methods of use |
US6066622A (en) * | 1991-10-28 | 2000-05-23 | Cytran, Inc. | Immunomodulating peptides and methods of use |
IT1256925B (it) * | 1992-08-05 | 1995-12-27 | Impiego di frammenti o/e di derivati della timosina alfa 1. | |
CN1058500C (zh) * | 1993-02-03 | 2000-11-15 | 施塞克龙药品公司 | 胸腺素α-1衍生物 |
AU6359594A (en) * | 1993-03-04 | 1994-09-26 | Cytoven International N.V. | Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5869854A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-04-26 | オルガノゲン・メデイツイニシユ−モレクラ−ルビオロギツシエ・フォルシュングスゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | スクシニル−ビスデスアセチル−チモシンα↓1、その製法及び該化合物を含有する、免疫防御細胞を刺激する薬剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH633258A5 (en) * | 1976-10-28 | 1982-11-30 | Hoffmann La Roche | Process for preparing thymosin alpha 1 |
DE2919592A1 (de) * | 1979-05-15 | 1981-01-15 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von thymosin- alpha 1 und derivaten davon |
EP0033384B1 (de) * | 1980-01-18 | 1984-02-15 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thymosin-alpha-1-Fragmente enthaltende Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, und Thymosin-alpha-1-Fragmente |
-
1981
- 1981-09-18 DE DE19813137231 patent/DE3137231A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-04-12 US US06/367,817 patent/US4396605A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-09-13 EP EP82108438A patent/EP0075776B1/de not_active Expired
- 1982-09-13 AT AT82108438T patent/ATE10189T1/de active
- 1982-09-13 DE DE8282108438T patent/DE3261206D1/de not_active Expired
- 1982-09-16 JP JP57159688A patent/JPS5869854A/ja active Granted
- 1982-09-16 CA CA000411554A patent/CA1246547A/en not_active Expired
- 1982-09-16 DK DK414182A patent/DK166391C/da active
- 1982-09-16 AU AU88473/82A patent/AU531708B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-12-17 JP JP61299062A patent/JPS62142200A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5869854A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-04-26 | オルガノゲン・メデイツイニシユ−モレクラ−ルビオロギツシエ・フォルシュングスゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | スクシニル−ビスデスアセチル−チモシンα↓1、その製法及び該化合物を含有する、免疫防御細胞を刺激する薬剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK414182A (da) | 1983-03-19 |
DE3137231A1 (de) | 1983-04-14 |
AU8847382A (en) | 1983-05-12 |
US4396605A (en) | 1983-08-02 |
ATE10189T1 (de) | 1984-11-15 |
JPS5869854A (ja) | 1983-04-26 |
EP0075776A1 (de) | 1983-04-06 |
CA1246547A (en) | 1988-12-13 |
DK166391C (da) | 1993-09-27 |
JPS62142200A (ja) | 1987-06-25 |
DE3261206D1 (en) | 1984-12-13 |
EP0075776B1 (de) | 1984-11-07 |
JPS6244000B2 (ja) | 1987-09-17 |
DK166391B (da) | 1993-05-10 |
AU531708B2 (en) | 1983-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4466918A (en) | Method of preparing thymosin alpha 1 and derivatives thereof | |
KR100658961B1 (ko) | 공유적으로 가교결합된 인슐린 이량체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 진단 키트, 및 이의 제조방법 | |
KR100519201B1 (ko) | 멜라노코르틴 수용체 리간드 | |
US20090240031A1 (en) | Process and intermediate products for preparing cardiodilatin fragments, and highly purified cardiodilatin fragments | |
US4000259A (en) | Cyclic dodecapeptide analogs of somatostatin and intermediates | |
JPH0374680B2 (ja) | ||
JPH0378374B2 (ja) | ||
US4866039A (en) | Peptides containing the 18 to 23 residues of vasoactive intestinal peptide, and analogues | |
CA3131832A1 (en) | Glucose sensitive insulin derivatives | |
JPH0141317B2 (ja) | ||
US3988304A (en) | Cyclic dodecapeptide derivatives of somatostatin and intermediates thereof | |
US4293455A (en) | N.sup.α -Desacetylthymosinα1 and process | |
JP3584358B2 (ja) | ポリエチレングリコール−ヒルジン結合体、その製造法及び血栓症の治療への使用 | |
CA1195273A (en) | Process for converting preproinsulin analogs into insulin | |
US5786335A (en) | Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease | |
WO1994018233A1 (en) | Thymosin alpha-1 derivatives | |
US4552764A (en) | Peptides for control of intestinal motility | |
Birr et al. | Synthesis of thymosin α1, a polypeptide of the thymus | |
US4820804A (en) | Analogs of [1,7-di-alanine, des-19-leucine]calcitonin | |
EP0450100A1 (en) | Physiologically active peptide | |
US6265534B1 (en) | Superpotent calcitonin analogs having greatly increased hypocalcemic action in vivo | |
US4560676A (en) | N.sup.α -desacetylthymosinα1 and process | |
KR0141973B1 (ko) | 신규의 생리활성 펩티드 및 이를 유효성분으로서 함유한 칼슘대사 조절제 | |
JPH0543593A (ja) | チモシンα1−フラグメント、及び該化合物を含有する免疫調節剤 | |
KR920005659B1 (ko) | 인슐린 유도체의 제조방법 |