JPH0374376A - ４―（ｎ―置換アミノ）―２―ブチニル―１―カルバメートおよびチオカルバメートならびにそれらの誘導体 - Google Patents

４―（ｎ―置換アミノ）―２―ブチニル―１―カルバメートおよびチオカルバメートならびにそれらの誘導体

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JPH0374376A
JPH0374376A JP2202621A JP20262190A JPH0374376A JP H0374376 A JPH0374376 A JP H0374376A JP 2202621 A JP2202621 A JP 2202621A JP 20262190 A JP20262190 A JP 20262190A JP H0374376 A JPH0374376 A JP H0374376A
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Stephen C Bergmeier
ステイーブン・クラーク・バーグマイアー
Jeffrey A Kester
ジエフリー・アラン・ケスター
Walter H Moos
ウオールター・ハミルトン・ムース
Haile Tecle
ハイレ・テクレ
Anthony J Thomas
アンソニー・ジエローム・トマス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −置換アミノ）−２−ブチニル−１−カルバメトおよび
チオカルバノー１・およびその誘導体、これらの化合物
の製法、これらの化合物および薬学的に許容し得る担体
を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関する
ものである。
さらに詳しくは、本発明の新規な化合物は、初老の患者
における認識衰退の症候の治療に有用な中枢的に作用す
るムスカリン様薬剤である。
認識の不調は、一般に、健忘性、錯乱、記憶喪失、注意
不足および（または）ある場合においては感情障害の症
候により特徴づけられる。
これらの症候は、一般的な老化過程の結果としておよび
（または）脳疾患、脳血管疾患、頭損傷または発育また
は遺伝欠損から起る。
老化過程に付随する認識機能の一般的な減少は、よく認
められている。同し現象は、ヒトを包含する高級動物の
特定の薬剤の有用性をスクリーニングしそして予期する
ための薬理学的試験プログラムに使用される動物を包含
する多くの低級動物において、観察されそして証明され
ている。
認識の不調は、しはしば一般的な老化過程に付随するけ
れとも、初老および老年期の一次的変性痴呆は、初老に
おける精神痴呆のもつとも普通に認められている原因で
ある．６０才の年代の人々の少なくとも１０％が実際に
はげしい精神痴呆にかかっていることが算定されている
。非常に多くの数の人々か、人々の活動を妨げるのに十
分な程度の認識衰退を経験している。
認識の不調特に損傷された記憶の症候の多くは、減少さ
れたアセチルコリン合皮およびコリン受容ニューロンの
損傷と関係かある。例えは、−次的変性痴呆にかかった
患者の海馬および脳皮質においては、酵素コリンアセチ
ルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）のレベルは９０％はど
多く減少される〔例えば、Ｄａｖｉｅｓ　Ｐ、等、Ｔ　
ｈ　ｅ　Ｉ−ａ　ｎ　ｃ　ｅ　Ｌ　　２１４０３頁（１
９７６）　；　Ｐｅｒｒｙ　Ｅ、　　Ｋ、等、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ、　３４＋　２４７−２６５頁（１９７７）　；
　Ｗｈｉｔｅ　Ｐ、等、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　ｌ、
　６６８−６７０頁（１９７７）を参照されたい〕。
ＣＡＴは、プレカーサーであるコリンおよびアセチルコ
エンザイムＡからのアセチルコリンの合皮を接触するの
で、ＣＡＴの喪失は、海馬および脳皮質におけるコリン
作動またはアセチルコリン−放出神経終末の喪失に反映
する。海馬におけるコリン作動末端が記憶形成に対して
非常であるということを示す多くの証拠がある。
コリン作動仮説は、アセチルコリンレベルまたはコリン
作動機能（すなわち、コリン様作動の機能）を回復する
薬剤は、神経伝達物質におけるこの欠損を矯正するのに
有効でありそして脳不全の記憶損傷症候の治療に役立つ
ということを教示している。かなりな数の生化学的、薬
理学的および電気生理学的証拠が、コリン作動系の欠損
が老年医学の認識機能障害の基礎をなすという仮説を支
持している（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　Ｃ，およびＧｉｂｓｏ
ｎ　Ｇ、　Ｅ、、　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　
Ａｇｉｎｇ、　４２５〜３０頁（１９８３））。認識力
の減少した年とったヒトおよびヒトでない霊長動物は、
例えばフィゾスチグミンのようなアセチルコリンエステ
ラゼ阻害剤で処理した場合に、改善された記憶を示す。
これらの薬剤は、アセチルコリンの加水分解を阻害する
ことにより、／ナプスアセヂルコリンの利用可能な供給
を増大する。
９ ０ ３４−ジアミノピリジンのようなアミノピリジンは、シ
ナプス前の神経末端からのアセチルコリンの放出を増加
しそしてその結果シナプスアセチルコリンを増加するこ
とによって、午今に関係した認識欠損を改善する（　Ｄ
ａｖｉｓ　Ｈ，Ｐ。
等、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ａｇｉｎｇ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ、　９．２１１−２１４頁（１９８３）を参照
されたい〕。
しばらくの間、天然アルカロイドであるムスカリンが、
自律効果細胞において比較的選択的に作用して定性的に
アセチルコリンと同し作用を示す能力を有しているとい
うことが知られていた。２種の他の薬剤ピロカルピンお
よびオキソトレモリンは、ムスカリンおよびアセチルコ
リンと同じ主な作用部位を有しそしてその結果゛′ムス
カリン様″作用を有するものとして分類されている。こ
れらの薬剤は、薬理学的手段として大きな価値を有する
けれども、現在の臨床学的使用は、主に縮瞳薬としての
ピロカルピンの使用に制限されている。
オキソトレモリン（ｌ−ピロリジノ−４−（２−オキソ
ピロリジノ）−２−ブチン）は、トレモリンの薬理学的
作用を調査している間に発見されたものである。マウス
における薬剤のスクリーニングの過程において、トレモ
リン（ｌ、４−ジピロリジノー２−ブチン）が１時間以
上持続した頭および手足の顕著なしんぜんを生ずるとい
うことが観察されている〔例えば、ＥｖｅｒｅＬｔ　Ｇ
、　Ｍ、、　５ｃｉｅｎｃｅ、　　１２４＋　７９頁（
１９５６）　を参照されたい〕。後で、トレモリンが薬
理学的性質の原因になるオキソトレモリンに変換される
ことが発見された。
中枢神経系刺激剤として有用な一連のＮ（４−アミノ−
２−ブチニル）−Ｎ−アルキル−カルボキサミドが、米
国特許第３．３５４．１７８号に開示されている。
中枢神経系刺激剤および抑制剤として有用な−ｉのＮ−
（４−アミノ−２−ブチニル）イミドか、米国特許第４
，０６５，４７１号に開示されている。
さらに、２−オキザゾリジノン基を含有する誘導体が、
米国特許第３，３５４．１７８号および第４．０６５，
４７１号に開示されている。
オキソトレモリンに関連した一連のアセチレン系アミン
の中枢および末梢活性かＢｅｂｂｉｎｇＬｏｎＡｏ等（
Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ、　２６５６〜６７頁（１９６６）　）に
よって開示されている。
さらに、オキソ［・レモリンの構造変形物質の薬理学的
性質かＮｅｕｍｅｙｅｒ　Ｊ、　　Ｌ、等ＣＪｏｕｒｎ
ａｌ　　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　１０．６１５−６２０頁（１９６７））によって開示
されている。
しかしなから、前述した文献に開示された化合物は、何
れの化合物も、以下に記載する本発明の化合物の構造的
変化の組１ノ合わせを示唆していない。さらに、前述し
た化合物は、初老の患者の認識衰退の症候の治療に使用
することについては、開示されていない。
したがって、本発明は、式■ １ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩に関す
るものである。
上記式において、 Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまた
は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された１
〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のア
ルケニル、ヒドロキンまたは１〜４個の炭素原子のアル
コキシにより置換された２〜６個の炭素原子のアルケニ
ル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまた
は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された２
〜６個の炭素原子のアルキニス３ ４ ル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、（式中、ｎ
はＯまたは１〜８の整数でありそしてＲ４およびＲ５は
独立して水素、弗素、塩素、臭素、ヒドロキン、１〜３
個の炭素原子のアルギルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルコキシである）または （式中、Ｒ１およびＲ５は前述した通っである）であり
、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒ１は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキノにより置換
された１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキンまたは１〜４個の炭素原
子により置換された３〜６個の炭素原子のアルケニル、
３〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜６
個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシク
ロアルキルまたは（式中、ｎＸＲ’およびＲ５は前述し
た通りである）であり、 Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、１〜２０
個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシで置換された１〜２０個の炭素原
子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル、ヒ
ドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで置換
された３〜２０個の炭素原子のアルケニル、３〜２０個
の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシで置換された３〜２０個の炭素原
子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル
、フェニル、または１〜４個の炭素原子のアルキル、ヒ
ドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキンにより
置換された１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の
炭素原子のアルコキン、塩素、臭素、ヒドロキシ、ニト
ロまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル
であるか、または Ｒ２およびＲ３は、これらか結合している窒素原子と一
緒になって （式中、Ｒ６は、水素、１〜ｌＯ個の炭素原子のアルキ
ル、ヒドロキンまたは１〜４個の炭素原子のアルコキン
により置換された１〜１０個の炭素原子のアルキル、２
〜１０個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキンまたは１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された２〜１
０個の炭素原子のアルケニル、２〜ｌＯ個の炭素原子の
アルキニル、またはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキシにより置換された２〜ｌＯ個の炭素原子
のアルキニルてありそしてｎは前述した通りである）、 （式中、Ｘは前述した通りである）または７ｒ−＼ Ｎ　　　　　　Ｎ−Ｒ’ ＼−−／ （式中、Ｒ７は水素または１〜６個の炭素原子のアルキ
ルである）により示される環を形成する。
中枢的に作用するムスカリン様薬剤であるので、大工の
化合物は、ヒトを包含する哺乳動物の苦痛を治療するた
めの鎮痛剤として、睡眠助剤としておよび老年期痴呆、
アルツハイマー疾７ ８ 患、ハンチングトン舞踏病、晩発性運動障害、渦運動症
、繰病または減少した脳アセチルコリン生産または放出
により特徴づ（つられる脳不全の同様な疾患の症候を治
療する薬剤として有用である。
本発明は、さらに、前述した治療方法で単位投与形態の
式■の化合物の有効量を投与する治療ｍ酸物に関するも
のである。
最後に、本発明は、弐丁の化合物の製法に関するもので
ある。
式Ｉの化合物において、″アルキル″なる用語は、１〜
２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化
水素基を意味しそして、例えはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソ
ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウ
ンデシル、ドデシル、トリデンル、テトラデシル、ペン
タデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル
、ノナデシル、エイコブシルなどを包含する。
″′アルケニル″なる用語は、２〜２０個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味
しそして、例えばエチニル、２プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、■−ペンテニル、２−ペンテニル、
３−メチル−３−ブテニル、１−へキセニル、２−へキ
セニル、３−へキセニル、３−へブテニル、１−オクテ
ニル、１−）不ニル、ｌ−デセニル、ｌウンデセニル、
ｌ−ドデセニル、１−）リゾセニル、ｌ−テトラデセニ
ル、ｌ−ペンタデセニル、ｌ−へキサデセニル、ｌ−へ
ブタデセニル、１−オクタデセニル、ｌ−ノナデセニル
、■−エイコデニルなとを包含する。
″アルキニルパなる用語は、２〜２０個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の三重結合不飽和炭化水素基
を意味しそして、例えはエチール、２−プロピニル、ｌ
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチ
ニル、３−ペンチニル、ｌ−へキシニル、２−へキンニ
ル、３−へキシニル、３−へブチニル、１−オクテニル
、２−オクテニル、１−フェニル、２−フェニル、３−
フェニル、４−フェニル、ｌ−７’ンニル、２−７’シ
ニル、２−ランデシニル、３−ランデシニル、３−デデ
シニル、３−１−リゾ／ニル、■−テトラデシニル、３
−テトラデンニル、３−ペンタデシニル、３−ヘキサテ
シール、ｌ−ヘプタデシニル、３−オクタデンニル、３
−ノナデシニル、３−エイコデシニルなどを包含する。
パアルコキン″なる用語は、″アルキル″に対して上述
したような１〜４個の炭素原子のアルキル−○−を意味
する。
ンクロアルキル″なる用語は、３〜８個の炭素原子を有
する飽和炭化水素環を意味しそして、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを包含する。
゛′ハロゲン゛″は、弗素、塩素、臭素または沃素であ
る。
式■の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、非毒性
の無機酸例えば、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸
、沃化水素酸、亜燐酸などから誘導された塩、ならびに
、非毒性の有機酸例えば、脂肪族のモノ−およびジカル
ボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸、アルカンジオイツクアシッド、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含す
る。したがって、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩
、酸性硫酸塩、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸
塩、−水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタホスフェート、
ピロＩ ２ ホスフェート、クロライド、ブロマイド、アイオダイド
、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸、
蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバ
シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩なとを包含する。また、アミノ酸の塩、例えはアル
ギ不−ｌ・などおよびグルラネー１・、ガラクチュロネ
ートも企図される〔例えは、Ｂｅｒｇｅ　Ｓ、　Ｍ、等
、”　Ｐ　ｈ　ａ　ｒ　ｍ　ａ　ｃ　ｅ　ｕｌこい〕。
上記塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離塩
基形態を塩を生成させるのに十分な量の所望の酸と接触
させることにより製造される。普通の方法で、塩形前を
塩基と接触させそして遊離塩基を単離することによって
、遊離塩基形態を再生することができる。遊離塩基形態
は、極性溶剤中における溶解度のようなある物理的性質
において若干それぞれの塩形前とは異なっているけれど
も、他の点においては、塩は本発明の目的に対して遊離
塩基と均等である。
本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに水利形態
を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に
、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と均
等でありそして本発明の範囲に包含されるものである。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）を
自ず。ラセミ体ならびに個々の鏡像体の何れも、本発明
の範囲に含まれるものである。
弐■の好ましい化合物は、 Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭
素原子のアルケニルでアリ、Ｘが酸素であり、 Ｒ１が水素または２〜６個の炭素原子のアルキルであり
、 Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素、１〜２０個の
炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素
原子のアルコキシにより置換された１〜２０個の炭素原
子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル、ま
たは３〜２０個の炭素原子のアルキニルであるか、また
は Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している窒素原子と一
緒になって （式中、ｎは０または１〜８である）、（式中、Ｘは酸
素または硫黄である）または（式中、Ｒ７は水素または
１〜６個の炭素原子のアルキルである）によって示され
る環を形成する化合物である。
さらに、他の好ましい化合物は、 Ｒがメチル、エチルまたはエチニルであり、Ｘが酸素で
あり、 Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ
３が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、’−
（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは３〜４の整数である’
）　、−ＣＨ２１ｊＣＨであるか、またはＲ２およびＲ
３が、これらが結合している窒素と一緒になって、 ５ ６ （式中、ｎは０または１〜６の整数である）、または （式中、Ｒ７は水素またはメチルである）によって示さ
れる環を形成する大工の化合物である。
特に価値ある化合物は、 メチル〔メチル［：４−（１−ピロリジニル）−２−ブ
ヂニル〕〕−力ルバメート メチルメチル（４−（１−ピペリジニル）２−ブチニル
ツー力ルバメート メチル〔４−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン１−イル
）−２−ブチニルツメチル−カルバメート メチル〔４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニルツメチ
ル−カルバメート メチル（４−（エチルメチルアミノ）−２−ブチニルツ
メチル−カルバメート メチルＩ：４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニルツ
ー力ルバメート メチルエチル［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニ
ルツーカルバメート エチル（４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニルツー
力ルバメート エチルメチル（４−（１−ピロリジニル）＝２−ブチニ
ルツーカルバメート エチニルメチル（４−（１−ピロリジニル）−２−ブチ
ニルツーカルバメート メチル（４−（１−アゼチジニル）−２−ブチニルツメ
チル−カルバメート メチルメチル（４−（４−モルホリニル）−２−ブチニ
ルツー力ルバメート メチルメチル（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−２−ブチニルツー力ルバメートメチルメチル〔４−（
メチルアミノ）−２−ブチニルシーカルバメート メチル〔４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルコメチ
ル−カルバメート メチルメチル〔４−〔メチル（２−プロピニル）アミノ
コ−２−ブチニル〕−カルバメートメチル［：４−（（
３−ヒドロキシプロピル）メチルアミンツー２−ブチニ
ル〕メチル−カルバメートおよび メチル〔４−（（４−ヒドロキシブチル）メチルアミノ
コ−２−ブチニル〕−メチル−カルバメートまたはその
薬学的に許容し得る酸付加塩である。
式Ｉの化合物は、価値ある中枢的に作用するムスカリン
様薬剤である。本発明の化合物は生物学的活性は、多数
の試験を使用して評価される。中枢ムスカリン様結合部
位アゴニストおよびアンタゴニストとしての本発明の化
合物の活性度を測定する。すなわち、Ｗａｔｓｏｎ　　
Ｍ、等（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ　ａｎｄ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ、　２３７．４１１−４１８頁（１９８６
）　）によって十分に記載されているレセプター（３Ｈ
）キヌクリジニルベンジレート結合試験（ＲＱＮＢ）に
おいて、ラットの脳皮質組織を既知のムスカリン様結合
部位アンタゴニストである放射線標識したキヌクリジニ
ルベンジレートで処理する。次に、このムスカリン様ア
ンタゴニストの結合の５０％を阻害するのに必要な化合
物の濃度を測定する。この操作は、中枢ムスカリン様ア
ンタゴニスト部位に対する試験化合物の親和度の測定を
可能にする。同様に、Ｖｉｃｋｒｏｙ　　Ｔ、　　Ｗ、
等（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
　ａｎｄ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ、　２２９．７４７−７５５頁（１９８４）　
：］によ９ ０ って十分に記載されているレセプター〔３Ｈ〕シスメチ
ルジオキサラン試験（ＲＣＭＤ）試験において、う７ト
の脳皮質組織を既知のムスカリン様結合部位アゴニスト
である放射線標識したシス−メチルジオキサランで処理
する。次にこのムスカリン様アゴニストの結合の５０％
を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を測定する。こ
の操作は、中枢ムスカリン様アゴニスト部位に対する試
験化合物の親和度の測定を可能にする。
ＲＱＮＢおよびＲＣＭＤ試験に対する値は、Ｉｃ、。濃
度として表に示される通りである。
ムスカリン様誘起イノシトールホスフェート蓄積試験（
旧ＰＡ）において、ムスカリン様結合部位を有するヒト
のＳ　Ｋ　−Ｎ　−Ｓ　Ｈ細胞を、試験化合物と一緒に
培養する。次にイノシトールホスフェートの生皮を測定
する。イノシトールホスフェートターンオーバーの刺激
は、試験化合物のムスカリン様アゴニスト活性の程度を
反映する。
次に、最高の５０％応答を生ずるのに必要な試験化合物
の濃度を測定する。
スフポラミン誘起水泳試験（５ＩＳ）において、スコポ
ラミンを与えた実験室ラットの機能亢進水泳挙動を逆転
する試験化合物の能力を測定する。この試験においては
、未処理のラットは、一般に５分の試験時間の間に２０
〜３０ｍ泳ぐ。０．１ｍｇ／　ｋｇの投与量でスコポラ
ミンを与えたラットは、一般に、基線値より７５〜１２
５％増加した距離を泳ぐ常同水泳機能充進を示す。この
水泳機能亢進は、フィゾスチグミンまたはコリン作動ア
ゴニストであるアレコリンの投与によって逆転すること
ができる。スコポラミンの作用は、中枢的に中介される
。すなわち、スコポラミンにより誘起された機能亢進水
泳挙動を逆転する試験化合物の能力が、化合物の中枢コ
リン作動活性の測定値である。実験室ラソトのスコポラ
ミン誘起機能亢進水泳活性の逆転を証明するために必要
な最小有効投与量（ＭＥＤ）は、表に示す通りである。
３ １１ 式■ １ 〔式中、 Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまた
は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された１
〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のア
ルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアル
コキシにより置換された２〜６個の炭素原子のアルケニ
ル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまた
は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された２
〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル、（式中、ｎはＯまたは１〜８の整数で
ありそしてＲ（およびＲ５は独立して水素、弗素、塩素
、臭素、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子のアルキルま
たは１〜４個の炭素原子のアルコキシである）または （式中、Ｒ４およびＲ５は前述した通りである）であり
、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒ１は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキンにより置換
されたｌ〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子により置換された３〜６個の炭素原子のアルケニル、
３〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜６
個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシク
ロアルキルまたは（式中、ｎｌ であり、 Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、１〜２０
個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシで置換された１〜２０個の炭素原
子のアルキル、３〜２０ｍの炭素原子のアルケニル、ヒ
ドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキンで置換
された３〜２０個の炭素原子のアルケニル、３〜２０個
の炭素原子のアルギニル、ヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシで置換された３〜２０個の炭素原
子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のンクロアルキル
、フェニル、または１〜４個の炭素原子のアルキル、ヒ
ドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより
置換されたＲ′およびＲ５は前述した通りである）１〜
４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアル
コキシ、塩素、臭素、ヒドロキシ１、＝−トロまたはト
リフルオロメチルにより置換されたフェニルであるか、
または Ｒ２およびＲ３は、これらか結合している窒素原子と一
緒になって （式中、Ｒ６は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキ
ル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキン
により置換された１〜１０個の炭素原子のアルキル、２
〜１０個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された２〜１
０個の炭素原子のアルケニル、２〜ｌＯ個の炭素原子の
アルキニル、またはヒドロキンまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキシにより置換された２〜ＩＯ個の７ Ｉ８ 炭素原子のアルキニルでありモしてｎは前述した通りで
ある）、 （式中、Ｘは前述した通りである）または（式中、Ｒ７
は水素または１〜６個の炭素原子のアルキルである）に
より示される環を形成する〕の化合物またはその薬学的
に許容し得る酸付加塩は、パラホルムアルデヒド、例え
ば塩化第一銅なとのような触媒および例えばジオキサン
などのような溶剤の存在下において、約２５℃乃至約溶
剤の還流温度で式■ １ ＲＯ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ，−Ｃ＝ＣＨ １■ （式中、Ｒ，Ｒ’およびＸは前述した通りである）（式
中、Ｒ２およびＲ３は前述した通りである）の化合物と
反応させて式Ｉの化合物を得ることによって製造するこ
とができる。
さらに、式■の化合物は、ボルムアルデヒドの水溶液お
よび例えは硫酸第二銅なとのような触媒の存在下におい
て、式■の化合物および式■の化合物を反応させそして
約２５°Ｃ〜約１００　’０の温度で例えば式■の化合
物の水溶液のような塩基の水溶液を添加することにより
ｐＨを約８．５に調節して式■の化合物を得ることによ
って製造することができる。
式■ の化合物を式■ （式中、Ｒ，Ｒ’およびＸは前述した通りである）の化
合物は、例えばテトラヒドロフランなとのような溶剤中
において約２５°Ｃ乃至約溶剤の還流温度で式■ １ ＲＯ−Ｃ−Ｈａｌ　　　　　　　　■ （式中、ＨａＱはハロゲン原子でありモしてＲおよびＸ
は前述した通りである）の化合物を式Ｖの化合物を式■
の化合物と反応させて式■の化合物を得ることによって
製造することができる。
式■の化合物は、例えばジエチルエーテルのような溶剤
中において約２５°Ｃの温度で式Ｉａ１ （式中、Ｒ１は前述した通りである）の化合物と反応さ
せて式■の化合物を得ることによって製造することがで
きる。
このようにする代りに、式■の化合物は、式■ １ （式中、Ｒ，Ｒ’およびＸは前述した通りである）（式
中、Ｒ，Ｒ’およびＸは前述した通りである）の化合物
を臭化シアンと反応させて式■の化合物を得ることによ
って製造することができる。
式■、式■および式■の化合物は、既知であるがまたは
当該技術において知られている方法によって製造するこ
とができる。
本発明の化合物は、種々な経口および非経口投与形態で
製造しそして投与することができる。
当業者に明らかであるように、次の投与形態は、活性成
分として式Ｉの化合物または式Ｉの化合１ ２ 物の相当する薬学的に許容し得る塩を含有することがで
きる。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際しては
、薬学的に許容し得る担体は、固体または液体の何れで
あってもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、ピル、
カプセル、カシェ、単剤および分散性顆粒を包含する。
固体の担体は、稀釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸
濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質とし
ても作用し得る１種または２種以上の物質であることが
できる。
粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される
微細な固体である。
錠剤においては、活性成分を適当な割合で必要な結合性
を有する担体と混合しそして所望の形状およびサイズに
圧縮する。
粉剤および錠剤は、好ましくは、活性化合物５または１
０〜約７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
−ス、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラ
ガントゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシ
メチルセルローズ、低融点ワックス、ココアバターなど
である。製剤なる用語は、他の担体を有しているか有し
ていない活性成分が担体によって囲まれそしてその結果
担体が活性成分と一緒になったカプセルを与える担体と
しての封入物質と活性化合物との処方を包含するよう企
図するものである。同様に、カシェ−およびロゼンジも
包含する。錠剤、粉剤、カプセル、ピル、カシェ−およ
びロゼンジは、経口投与に適した固体投与形態として使
用することができる。
単剤の製造に際しては、脂肪酸グリセライドの混合物ま
たはココアバターのような低融点ワンクスを、はじめに
融解しそして活性成分を撹拌によってその中に均一に分
散する。次に、融解した均一な混合物を普通のサイズの
型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。
液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば
水または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経
口注射液においては、液状製剤ハ、ポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として処方することかできる。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそし
て必要に応して適当な着色剤、風味料、安定剤および濃
化剤を添加することによって製造することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘
稠物質例えば、天然または合皮ゴム、樹脂、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキンメチルセルローズおよび
他の公知の懸濁剤と緒に、水に分散することによって製
造することができる。
また、使用直前に、経口投与するための液状形態の製剤
に変換するように企図した固体形態の製剤も包含される
。このような液状形態ハ、溶液、懸濁液および乳濁液を
包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤
、風味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分
散剤、濃化剤、可溶化剤なとを含有することができる。
薬学的製剤は、好ましくは単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に細分される。この単位使用形態は、
包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプ
ル中の粉末のような製剤の不連続量を含有する包装され
た製剤となし得る。また、単位使用形態は、カプセル、
錠剤、カシェ−またはロゼンジそれ自体であってもよく
またはそれは包装された形態のこれらの何れかの適当な
数のものであってもよい。
５ ６ 単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活
性成分の力価によって、０．７〜７０００ｍｇに変化ま
たは調節することができる。必要に応じて、組成物は、
また、他の相容性の治療剤を含有することができる。
中枢的に活性なムスカリン様薬剤としての治療的使用に
おいて、本発明の薬学的方法において利用される化合物
は、１日につき１ｋｇ当り約０．０１〜１．００　ｍ　
ｙの初期投与量で投与される。しかしながら、この投与
量は、患者の必要性、治療される病気の程度および使用
される化合物によって変化することができる。特定の状
況に対する適当な投与量の決定は、当業者の熟練の範囲
にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量以下の
少ない投与量で１まじめられる。その後、情況下におけ
る最適の効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させ
る。便宜上、全体の１日当りの投与量は分割しそして１
日中少量ずつ投与することができる。
以下の実施例は、本発明の化合物を製造する好適な方法
を示す。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限
定するために示すものではない。
実施例　１ メチル〔メチル（４−（１−ピロリジニル）２−ブチニ
ルツーカルバメートエタンジオエト　（１：１）（塩） 無水のジオキサン１５０ｍ（２中のメチルＮ−メチル−
Ｎ−（２−プロピニル）カルバメート（３，８ｇ０．０
３モル）（実施例Ａ）、バラホルムアルデヒド（０，９
ｇ、　０．０３モル）、ピロリジン（２，６９，０，０
３モル）および塩化第一銅のヘラ状チップの溶液を、２
時間還流する。冷却後、溶液を塩酸の２Ｎ溶液で強酸性
にしそしてジエチルエーテルで洗滌する。次に、水溶液
を飽和するまで固体の炭酸カリウムを添加することによ
り塩基性にし次いでジエチルエーテル（２×）で抽出す
る。
ジエチルエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し次に濃縮して黄色の油を得る。
この物質から、蓚酸塩を直接形成させる。融点８０〜８
３°Ｃ０ 適当な出発物質を使用して実施例１と同様な方法で、大
工の相当する化合物が製造される。
実施例　１ａ メチル［：４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニルツ
ー力ルバメートエタンジオエー１−（１・１）（塩） 融点１２９〜）３１℃。
実施例　１ｂ メチルエチル（４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニ
ルツー力ルバメート 透明なコハク色の粘稠液体。核磁気共鳴（ＮＭＲＸＣＤ
ｅ１２＋）　＋　４１１（ｍ、２ｔ（）、４．０］、（
ｍ、４ｔ＋）、３．１５（ｍ、４ｔ（）、２．８４（ｓ
、３Ｈ）、１　、８８　（＋ｎ　、　４　Ｈ）、１．１
．６（ｔＪ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例　１ｃ エチル［：４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニルツ
ーカルバメートエタンジオエート（１：　ｌ）（塩） 融点９０〜９４℃。
実施例　１ｄ エチルメチル（４−（］−ピロリジニル）−２−ブヂニ
ル〕−力ルバメー１−　（１・ｌ）（塩）融点６８〜７
０°Ｃ０ 実施例　１ｅ ユテニルメチルＣ４−（１−ピロリジニル）−２−ブチ
ニルツーカルバメートエタンジオエト（１：１）（塩） 融点８０〜８２°Ｃ０ 実施例　１ｆ メチルメチル（４−（１−ピペリジニル）−２ブチニル
〕−ノノルハメートエタンジオエート９ ０ （１：１）（塩） 融点１０１〜１０２°Ｃ０ 実施例　１ｇ メチル〔４−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イ
ル）−２−ブチニル〕メチルーカルバメトエタンジオエ
ー１（１：ｌ）（塩） 融点９８．５〜１００°Ｃ０ 実施例　１　ｈ メチルメチル〔４〜（４−メチル−１−ピペラジニル）
−２−ブチニルツー力ルバメートジ塩酸塩 融点１９２〜１９５°Ｏ（ｄ）。
実施例　１） メチル〔４−（ジエチルアミノ）〜２−ブチニル〕メチ
ルーカルバメートモノ塩塩酸 塩点８８〜９０℃。
実施例　１ｊ メチルＣ４−Ｃ（３−ヒドロギン７°ロピル）メチルア
ミノツー２−ブチニル〕メチル−カルバメート 透明な金色の粘稠液体。ＮＭＲ（ＣＤＣ（２１）　　＋
　４．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．
４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ　、　３Ｈ）、３．３９
（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、　２．９６（ｂｒｓ、
３Ｈ）、　２．６７（ｔ　　Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、
２．３３（ｂｒｓ　、　３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）
。
実施例　１に メチル［：４−Ｃ（４−ヒドロキシブチル）メチルアミ
ノコ−２−ブチニル〕メチルーカルバメートエタンジオ
エー１−　（１０：　１３）塩透明な金色の粘稠液体。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）　：　４．１５（Ｓ、２Ｈ）、４
−０４（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６５
（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）
、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８８（Ｓ３）１）、Ｃ６
１〜１．８４（ｍ、４Ｈ）。
実施例　１１ メチルメチル（４−（４−モルホリニル）−２ブヂニル
〕−力ルバメートエタンジオエート（１：ＩＸ塩） 融点１０９〜Ｉ］１０Ｃ！。
実施例　２ メチル〔４−（ジメチルアミノツー２−ブチニル〕メチ
ル−カルバメートエタンジオエート（１・１）（塩） 水（６０ｍ１２）中の４０％水性ジメチルアミン（５，
６＋Ｊ、　０．０５モル）の溶液を、濃硫酸の添加によ
ってｐＨ９に調節する。ホルムアルデヒドＣ４，９ｍＱ
、　０．０６モル）、メチルＮ−メチル−Ｎ（２−プロ
ピニル）カルバノー１−　（５，１ｇ、　０．０４モル
）（実施例Ａ）および硫酸第二銅（０，５ｇ）を加えそ
してｐＨを水性ジメチルアミンの添加によりｐＨ８，５
に調節する。溶液をドライアイスコンデアザ−下で２．
５時間１００　’Ｏに加熱する。冷却後、溶液を一夜撹
拌する。溶液をセライトを通して濾過しそして固体の炭
酸カリウムで塩基性にする。溶液を、クロロホルム（５
Ｘ　３００＋＋＋ｆｆ）　テ抽出し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し次に濃縮する。
得られた油を高真空下におけるバルブ−バルブ蒸留によ
り精製しそしてエタンジオエート塩を形成させる。融点
８４〜８６°Ｃ０ 実施例　３ メチル（４−（１−アゼチジニル）−２−ブチニルコメ
チル−カルバメート 無水のジエチルエーテル（５０ｍ４）中のメチル（４−
（ジエチルアミノ）−２−ブチニルコメチルカルバメー
ト（４，２ｇ、　０．０２モル）（実施例１ｉ）の溶液
を室温で無水のジエチルエーテル（４０ｍ０）中の臭化
シアンの撹拌溶液に滴加する。
混合物を１２時間放置しそしてジエチルエーテル層を分
離し、水（４０ｍ（１）で洗滌し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し次に濃縮する。次に得られた油を、高真空下に
おけるバルブ−バルブ蒸留により精製して明るい黄色の
油としてメチルＮ（４−ブロモ−２−ブチニル）−Ｎ−
メチルカルバメートを得る。アゼグ′ジン（２ｇ、　０
．０３２モ３ ４ ル）を、メチルＮ−（４−ブロモ−２−ブチニル）　−
Ｎ　−）　チルｈルバメート（３，６ｇ、　０．０１６
モル）の撹拌溶液に加える。混合物を室温で１時間保持
しそして次に濾過する。炉液を濃縮しそして得られた油
を高真空下におけるバルブ−バルブ蒸留により精製して
明るい黄色の油を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３）　　：　４．１０（ｂｒｓ、２
Ｈ）、３．７（ｓ、３ｔ（）、３，３９（ｂｒｓ、３ｔ
（）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２−４５（ｂｒｓ　、４
Ｈ）。
実施例　３ａ メチルメチル〔４−（メチルアミノ）−２−ブチニルツ
ー力ルバメート 黄色の液体。ＮＭＲ（ＣＤＣ（２，）　　：　４．０７
（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３６（
ｔ、Ｊ・１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、
２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５（ｂｒｓ、ＩＨ）。
実施例　３１〕 メチル〔４−（エチルメチルアミノ）−２−ブチニル〕
メチルー力ルバメー１・ 黄色の液体。ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　　：　Ｃ０６（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ
、２Ｈ）、２．９０（Ｓ、Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７
．２　　Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．０
０（ｔ　　Ｊ＝７．２Ｈ２，３Ｈ）。
実施例　３ｃ メチルメチル〔４−〔メチル（２−プロピニル）アミノ
コ−２−ブチニル〕−力ルバメート黄色の液体。ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ２３）　　：　４．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、
３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９
６（ｓ　、　４Ｈ）、２，３７（ｓ、３Ｈ）、２．２５
（Ｌ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、ＬＨ）。
出発物質の製造 実施例　Ａ メチルＮ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）カルバメー
ト 無水のテトラヒドロフラン７５０ｍＱ中のトリエチルア
ミン（７５，８ｇ、　０．７５モル）およびＮ−メチル
フロパルギルアミン（５０ｇ、　０．７２モル）の溶液
に、メチルクロロホルソーｌ−（６８，５ｇ、　０゜７
２モル）を滴加する。溶液を１時間還流し、冷却し、水
を加えそして水性層をジエチルエーテルで抽出する。ジ
エチルエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し次に濃縮して明るい黄色の油を得る。ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＬ）　　：　４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、
３Ｈ）、２．８７（ｓ　、　３Ｈ）、２．１７（ｍ、２
Ｈ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 上記式において、 Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒ ドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより
    置換された１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の
    炭素原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭
    素原子のアルコキシにより置換された２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒ
    ドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより
    置換された２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜８の整数でありそしてＲ＾４
    およびＲ＾５は独立して水素、弗素、塩素、臭素、ヒド
    ロキシ、１〜３個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個
    の炭素原子のアルコキシである）または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述した通りである）で
    あり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒ＾１は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒド
    ロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置
    換された１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭
    素原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素
    原子により置換された３〜６個の炭素原子のアルケニル
    、３〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは
    １〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜
    ６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシ
    クロアルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述した通りである
    ）であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立して、水素、１〜
    ２０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４
    個の炭素原子のアルコキシで置換された１〜２０個の炭
    素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル
    、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで
    置換された３〜２０個の炭素原子のアルケニル、３〜２
    ０個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは１〜４
    個の炭素原子のアルコキシで置換された３〜２０個の炭
    素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアル
    キル、フェニル、または１〜４個の炭素原子のアルキル
    、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシに
    より置換された１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４
    個の炭素原子のアルコキシ、塩素、臭素、ヒドロキシ、
    ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェ
    ニルであるか、またはＲ＾２およびＲ＾３は、これらが
    結合している窒素原子と一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は、水素、１〜１０個の炭素原子のアル
    キル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキ
    シにより置換された１〜１０個の炭素原子のアルキル、
    ２〜１０個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキシまたは
    １〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された２〜
    １０個の炭素原子のアルケニル、２〜１０個の炭素原子
    のアルキニル、またはヒドロキシまたは１〜４個の炭素
    原子のアルコキシにより置換された２〜１０個の炭素原
    子のアルキニルでありそしてｎは前述した通りである）
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前述した通りである）または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素または１〜６個の炭素原子のアル
    キルである）により示される環を形成する。 ２）Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個
    の炭素原子のアルケニルであり、Ｘが酸素であり、 Ｒ＾１が水素または２〜６個の炭素原子のアルキルであ
    り、 Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ独立して水素、１〜２０
    個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の
    炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個の炭
    素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル
    、または３〜２０個の炭素原子のアルキニルであるか、
    または Ｒ＾２およびＲ＾３が、これらが結合している窒素原子
    と一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜８である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは酸素または硫黄である）または▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素または１〜６個の炭素原子のアル
    キルである）によって示される環を形成する請求項１記
    載の化合物。 ３）Ｒがメチル、エチルまたはエテニルであり、 Ｘが酸素であり、 Ｒ＾１が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ＾２およ
    びＲ＾３が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル
    、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ（式中、ｎは３〜４の整数
    である）、−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨであるか、または Ｒ＾２およびＲ＾３が、これらが結合している窒素と一
    緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜６の整数である）、▲数式、
    化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素またはメチルである）によって示
    される環を形成する請求項２記載の化合物。 ４）メチル〔メチル〔４−（１−ピロリジニル）−２−
    ブチニル〕〕−カルバメートメチルメチル〔４−（１−
    ピペリジニル）−２−ブチニル〕−カルバメートメチル
    〔４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−
    ２−ブチニル〕メチル−カルバメートメチル〔４−（ジ
    メチルアミノ）−２−ブチニル〕メチル−カルバメート
    メチル〔４−（エチルメチルアミノ）−２−ブチニル〕
    メチル−カルバメートメチル〔４−（１−ピロリジニル
    ）−２−ブチニル〕−カルバメートメチルエチル〔４−
    （１−ピロリジニル）−２−ブチニル〕−カルバメート
    エチル〔４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル〕−
    カルバメートエチルメチル〔４−（１−ピロリジニル）
    −２−ブチニル〕−カルバメートエテニルメチル〔４−
    （１−ピロリジニル）−２−ブチニル〕−カルバメート
    メチル〔４−（１−アゼチジニル）−２−ブチニル〕メ
    チル−カルバメートメチルメチル〔４−（４−モルホリ
    ニル）−２−ブチニル〕−カルバメートメチルメチル〔
    ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ブチニル
    〕−カルバメートメチルメチル〔４−（メチルアミノ）
    −２−ブチニル〕−カルバメートメチル〔４−（ジエチ
    ルアミノ）−２−ブチニル〕メチル−カルバメートメチ
    ルメチル〔４−〔メチル（２−プロピニル）アミノ〕−
    ２−ブチニル〕−カルバメートメチル〔４−〔（３−ヒ
    ドロキシプロピル）メチルアミノ〕−２−ブチニル〕メ
    チル−カルバメートおよびメチル〔４−〔（４−ヒドロ
    キシブチル）メチルアミノ〕−２−ブチニル〕−メチル
    −カルバメートからなる群から選択された請求項３記載
    の化合物。５）請求項１記載の化合物のコリン作動性的
    に有効な量を投与することからなる初老の患者の認識衰
    退の症候を治療する方法。 ６）薬学的に許容し得る担体と組み合わせた請求項５記
    載の化合物のコリン作動性的に有効な量からなる初老の
    患者の認識衰退の症候の治療用の薬学的組成物。 ７）パラホルムアルデヒド、触媒および溶剤の存在下に
    おいて約２５℃乃至約溶剤の還流温度で式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＸは後述する通りである）の
    化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は後述する通りである）の
    化合物と反応させて式 I の化合物を得そして、必要に
    応じて、式 I の化合物を普通の手段によって相当する
    薬学的に許容し得る酸付加塩に変換しそして、必要に応
    じて相当する薬学的に許容し得る酸付加塩を式 I の化
    合物に変換することからなる式 I 式 I 〔式中、 Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまた
    は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された１
    〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のア
    ルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアル
    コキシにより置換された２〜６個の炭素原子のアルケニ
    ル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまた
    は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された２
    〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜８の整数でありそしてＲ＾４
    およびＲ＾５は独立して水素、弗素、塩素、臭素、ヒド
    ロキシ、１〜３個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個
    の炭素原子のアルコキシである）または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述した通りである）で
    あり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒ＾１は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒド
    ロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置
    換された１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭
    素原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素
    原子により置換された３〜６個の炭素原子のアルケニル
    、３〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは
    １〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜
    ６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシ
    クロアルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述した通りである
    ）であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立して、水素、１〜
    ２０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４
    個の炭素原子のアルコキシで置換された１〜２０個の炭
    素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル
    、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで
    置換された３〜２０個の炭素原子のアルケニル、３〜２
    ０個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは１〜４
    個の炭素原子のアルコキシで置換された３〜２０個の炭
    素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアル
    キル、フェニル、または１〜４個の炭素原子のアルキル
    、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシに
    より置換された１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４
    個の炭素原子のアルコキシ、塩素、臭素、ヒドロキシ、
    ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェ
    ニルであるか、またはＲ＾２およびＲ＾３は、これらが
    結合している窒素原子と一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は、水素、１〜１０個の炭素原子のアル
    キル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキ
    シにより置換された１〜１０個の炭素原子のアルキル、
    ２〜１０個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキシまたは
    １〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された２〜
    １０個の炭素原子のアルケニル、２〜１０個の炭素原子
    のアルキニルまたはヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
    子のアルコキシにより置換された２〜１０個の炭素原子
    のアルキニルでありそしてｎは前述した通りである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前述した通りである）または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素または１〜６個の炭素原子のアル
    キルである）により示される環を形成する〕の化合物ま
    たはその薬学的に許容し得る酸付加塩の製法。
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