JPH0373550B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
抗潰瘍および分泌阻害性質を有するピリドベン
ゾジアゼピノン類が既に米国特許第3660380号、
第3691159号、第4213984号、第4213985号および
第4210648号中に記載されている。 新らしいアミノアシル基を有する新規ピリドベ
ンゾジアゼピノン類は上記化合物より優れた価置
ある薬理学的性質を有することが今や見出され
た。 従つて、本発明は、一般式 〔式中、 Xは酸素原子、−NH−または−NCH3−基を
示し、そしてRは1−メチル−4−ピペリジニ
ル、4−メチル−1−ピペラジニル、あるいは
3α−または3β−トロパニル基を示し、それら基
の各々は場合により更にメチル基により置換され
ていてもよい〕の新規ピリドベンゾジアゼピノン
およびそれらの酸付加塩に関する。 一般式の化合物はまた、無機酸または有機酸
と反応させた後に、それらの生理学的に受容しう
る塩の形で得ることができる。適当な酸は、たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メチル硫酸、リン
酸、酒石酸、フマール酸、クエン酸、マレイン
酸、コハク酸、グルコン酸、リンゴ酸、p−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸またはアミド
スルホン酸を包含する。 以下の化合物が、本発明の目的物を説明するた
めの例として示される: 5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−ジメ
チル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−
ジメチル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−ジメ
チル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−
ジメチル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド−〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−5−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−ジメ
チル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−
ジメチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−ジメ
チル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−
ジメチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(3,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(2,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(3,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,1〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(2,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−〔{(8−メチル−8
−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−イ
ル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3
−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(1
−メチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N
−(1,2−ジメチル−4−ピペリジニル)アミ
ノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル
−N−(1,2−ジメチル−4−ピペリジニル)
アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−
b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N
−(1,3−ジメチル−4−ピペリジニル)アミ
ノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル
−N−(1,3−ジメチル−4−ピペリジニル)
アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−
b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−(3,4
−ジメチル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボ
ニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−(2,4
−ジメチル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボ
ニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−6−オン。 本発明は更に、中間体として使用される一般式
a 〔式中、 Yはハロゲン原子、好ましくは臭素または塩素
原子、あるいはそのR1が随意にハロゲン置換さ
れていてもよい炭素原子1から5個までを有する
アルキル基を示す基OR1、ハロゲンまたはニトロ
により随意に置換されていてもよいフエニル基、
あるいは炭素原子7から15個までを有するアラル
キル基を示す〕のピリドベンゾジアゼピノンに関
する。 従つて、R1はたとえばメチル、エチル、n−
ブチル、イソブチル、ベンジル、9−フルオロメ
チル、フエニル、4−ニトロフエニル、2,2,
2−トリクロロエチル、2,4,5−トリクロロ
フエニルまたは2,2,2−トリクロロ−tert.ブ
チル基を示す。 本発明は更に、1種もしくはそれ以上の一般式
のピリドベンゾジアゼピノンまたはそれらの生
理学的に受容しうる塩を含有する医薬組成物に関
する。 このためには、一般式の化合物は、それ自体
公知の方法で、通常の医薬形、たとえば液剤、坐
剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤または灌流剤中
に合体しうる。経口投与のための1日用量は、一
般に0.01から5まで、好ましくは0.02から2.5ま
で、より特定的には0.05から1.0mg/Kg体重まで
の間であり、所望の結果を達成するため一般に数
回、好ましくは1から3回までの個々の用量の形
で投与される。 一般式の置換ピリドベンゾジアゼピノンおよ
びそれらの酸付加塩は、それらを商業的に存在し
うるものとする価値ある性質を有し、そして特に
温血動物における胃および腸に対する優れた保護
効果を特徴とし;たとえば、それらは胃潰瘍の形
成を阻害する。更に、それらは、それらの低毒性
およびどのような重篤な副作用もないことのおか
げで有用な治療範囲を有する。 一般式の置換ピリドベンゾジアゼピノンおよ
びそれらの薬理学的、即ち生物学的に受容しうる
酸付加塩の優れた活性は、人間および動物医薬の
両方において、胃または腸の障害に基く疾病の治
療および予防のためにそれらを使用することを可
能とする。それらは、人間および動物におけるた
とえば急性および慢性の胃および十二指腸の潰
瘍、胃炎および胃過酸症の治療に使用できる。 もしも本発明に従う置換ピリドベンゾジアゼピ
ノンおよび(または)それらの薬理学的に受容し
うる酸付加塩が上記疾病の治療に使用されなけれ
ばならないならば、医薬製剤はまた他の群の医薬
からの1種もしくはそれ以上の薬理学的に活性な
成分、たとえば、制酸剤たとえば水酸化アルミニ
ウムまたはアルミン酸マグネシウム;分泌阻害
剤、たとえばH2遮断剤たとえばシメチジンまた
はラニチジン;胃および腸の治療剤たとえばメト
クロプラミド、プロモプリドおよびチアプリド;
トランキライザーたとえばベンゾジアゼピン類、
たとえばジアゼパムおよびオキサゼパム;鎮痙剤
たとえばビエタミベリン、カミロフイン;抗コリ
ン剤たとえばオキシフエンサイクリミンおよびフ
エンカルバミド;グルココルチコイドたとえばプ
レドニソロン、フルオロコルトロンおよびベタメ
サゾン;非ステロイド性抗炎症剤たとえばアリー
ル酢酸類およびアリールプロピオン酸類、ヘテロ
アリール酢酸類およびヘテロアリールプロピオン
酸類、ベンゾチアジンカルボキサミドジオキサイ
ド類、ピラゾリジンジオン類、キナゾリノン類、
たとえばイブプロフエン、ナプロキセン、ジクロ
フエナツク、フエンブフエン、フルビプロフエ
ン、インドメサシン、ロナゾラツク、スドキシカ
ム、フエニルブタゾン、ブマジゾン−カルシウ
ム、プロカゾン;局所麻酔剤たとえばテトラカイ
ンおよびプロカイン;そしてまた随意に酵母、ビ
タミン、アミノ酸等を含有しうる。 本発明に従えば、一般式の新規ピリドベンゾ
ジアゼピノンは、次の方法により得られる: a 一般式a 〔式中、 Yはハロゲン原子、好ましくは臭素または塩素
原子、あるいはそのR1が随意にハロゲン置換さ
れていてもよい炭素原子1から5個までを有する
アルキル基を示す基OR1、随意にハロゲンまたは
ニトロにより置換されていてもよいフエニル基、
あるいは炭素原子7から15個までを有するアラル
キル基を示す〕のピリドベンゾジアゼピノンを一
般式 H−X−R () 〔式中、 XおよびRは上記に限定した如くである〕の化
合物と反応させる。 反応は、不活性溶媒たとえば水、トルエン、あ
るいはアルコールたとえばメタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノールの不存在または好まし
くは存在において、しかし好ましくはアプロチツ
ク極性溶媒たとえばテトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドまたはそれらの混合物
の存在において、そして0℃から反応混合物の沸
点まで、好ましくは40から100℃までの間の温度
で行われる。追加の無機または有機の塩基、たと
えばアルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸化
物、アルコキサイドまたは炭酸塩、たとえば水酸
化ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウ
ムtert.ブトキサイド、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム;第三級アミン、たとえばトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジメ
チルアニリンまたはピリジンを使用すること、お
よび反応を過剰の一般式の化合物の存在におい
て行うことが助けになる。 しかしながら、反応はまた、一般式a M−X−R (a) 〔式中、Mはアルカリ金属原子または1当量の
アルカリ土金属原子を示す〕の金属化合物で行う
ことができる。一般式aの金属化合物は、その
場で式の化合物から、アルカリ金属またはアル
カリ土金属たとえばナトリウム、カリウムまたは
バリウムと、あるいはアルカリ金属またはアルカ
リ土金属のヒドリドたとえばナトリウム、カリウ
ムまたはカルシウムのヒドリドとの反応により、
あるいはアルカリまたはアルカリ土金属の有機金
属化合物たとえばn−ブチル−リチウムまたはフ
エニルリチウムとの反応により、容易に製造でき
る。 b5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンを一般式
のクロロ炭酸誘導体、または一般式a O=C=N−R (a) のイソシアネート 〔上記式中、 およびXは上記に限定した如くである〕と反応
させる。 反応は不活性有機溶媒、たとえば、芳香族炭化
水素たとえばトルエン、キシレン中、エーテルた
とえばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサン中、ケトンたとえばペンタ
ン−3−オン中、クロル化脂肪族炭化水素たとえ
ば1,2−ジクロロエタン中、あるいは他の溶媒
たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミド中、あるいはそれらの混合物中、随意に第三
級有機塩基たとえばピリジンの存在において、そ
して反応混合物の沸点までの温度、好ましくは+
30から+100℃までの間の温度で好適に行われる。 かく得られた一般式の塩基は引続いて、それ
らの酸付加塩に変換しえ、あるいは得られた任意
の酸付加塩は遊離塩基または他の薬理学的に受容
しうる酸付加塩に変換しうる。 本発明に従う一般式のピリドベンゾジアゼピ
ノンの若干のものは、側鎖−CO−X−R中に1
個もしくはそれ以上の不斉炭素原子を含有する。
従つて、それら化合物は2つのジアステレオマー
性シスおよびトランス形、あるいはエナンチオマ
ー性(+)および(−)形として生成しうる。本
発明は個々の異性体およびそれらの混合物を包含
する。 ジアステレオマーは、それらの異つた物理化学
的性質に基き、たとえば適当な溶媒からの分別再
結晶により、あるいは高圧液体クロマトグラフイ
またはガスクロマトグラフイにより分画できる。
もしも上記の合成法をただ1個の一般式または
aのジアステレオマーで行うならば、各場合に
おいてジアステレオマー1個のみが得られる。 一般式の化合物の任意のラセミ体は、公知の
方法に従い、たとえば(+)−または(−)−酒石
酸あるいはそれらの誘導体、(+)−または(−)
−ジアセチル酒石酸、(+)−または(−)−酒石
酸モノメチルあるいは(+)−カンフア−スルホ
ン酸のような光学活性酸を使用して分離しうる。 異性体を分離する通常の方法において、一般式
の化合物のラセミ体を溶媒中で上記の光学活性
酸の1つの当モル量と反応させ、そして得られた
結晶性の光学活性塩をそれらの異つた溶解度に基
き分離する。この反応は、塩がその中で充分に異
つた溶解度を有するという条件で任意の型の溶媒
中で行いうる。好ましくは、メタノール、エタノ
ール、あるいは、たとえば50:50(容量)の比率
におけるそれらの混合物が使用される。ついで光
学活性塩の各々を水に溶かし、塩基たとえば炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウムで中和し、そして
このようにして対応の遊離化合物が(+)または
(−)形で得られる。 もしも上記の合成法をただ1個の一般式また
はaのエナンチオマーで行うならば、各場合に
おいてエナンチオマー1個のみが得られる。 中間体生成物として必要とされる一般式aの新
規化合物は、本発明に従い、公知の5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕−ベ
ンゾジアゼピン−6−オン(米国特許第3406168
号参照)を、一般式 〔式中、 Halは臭素または塩素原子、好ましくは塩素原
子を示し、そしてYは上記に限定した如くであ
る〕のハロ炭酸誘導体と反応させることにより得
られる。 反応は、不活性有機溶媒、たとえば、芳香族炭
化水素たとえばトルエン、クロロベンゼンまたは
キシレン;開鎖または環状のエーテルたとえばジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまた
はジオキサン;開鎖または環状の脂肪族ケトンた
とえばペンタン−3−オン;クロル化脂肪族炭化
水素たとえば1,2−ジクロロエタン、あるいは
他の溶媒たとえばアセトニトリルまたはジメチル
ホルムアミド、あるいはそれらの混合物中、そし
て第三級有機塩基、好ましくはピリジンの存在に
おいて、そして最高使用した溶媒または溶媒の混
合物の沸点まで、好ましくは+30から80℃までの
間の温度で行われる。 一般式の出発化合物は公知であるかまたは文
献から知られている方法と同様にして製造しう
る。たとえば、1−ヒドロキシ−4−メチルピペ
ラジンはリバ(S.M.Riba)、イサ(A.S.Issa)お
よびベルタジー(Y.A.Beltagy)により記載〔フ
アルマチー(Pharmazie)33、711(1978)された
如く、ビス〔N−(2−クロロエチル)〕−メチル
アミンを塩酸ヒドロキシルアミンと、水性エタノ
ール溶液中、そして炭酸カリウムの存在において
反応させることにより得られ、3α−アミノトロ
パンおよび3α−メチルアミノトロパンはアーチ
ヤー(S.Archer)等〔ザ、ジヤーナル、オブ、
ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエテイ(J.
Amer.Chem.Soc.)79、4194〜4198(1957)〕に従
い得られ;3β−アミノトロパンはウイルシユテ
ツター(R.Willst〓tter)等〔ベリヒテ、デル、
ドイチエ、ヘミツシエ、ゲセルシヤフト(Ber.
dtsch.chem.Ges.)31、1202(1898)に従い得ら
れ;プソイドトロピンはツフアリエロ(J.J.
Tufariello)等〔J.Amer.Chem.Soc.101、2435〜
2442(1979)〕に従い得られる。 一般式のハロ炭酸誘導体は公知である。一般
式のクロロ炭酸誘導体および一般式aのイソ
シアネート公知であるかまたは文献から知られて
いる方法を使用して得ることができる〔たとえば
マシソン(I.W.Mathison)等、ザ、ジヤーナル、
オブ、フアーマシユーチガル、サイエンス(J.
Pharm.Sci.)62、158、(1963);ホツプ(H.
Hopff)およびオーリンガー(H.Ohlinger)アン
ゲバンテ、ヘミー(Angew.Chem.)61、183、
(1949);ジーフケン(W.Siefken)、リービツヒ
ス、アンナーレン、テア、ヘミー(Liebigs
Ann.Chem.)562、75(1949);フーベン−ウエイ
ル(Houben−Weyl)、117;ウールマン
(Ullman)V、72;レイフオード(L.C.Raiford)
およびアレキサンダー(K.Alexander)、ザ、ジ
ヤーナル、オブ、ジ、オーガニツク、ケミストリ
ー(J.Org.Chem.)5、306(1940);ソーンダー
ス(H.H.Saunders)およびスローコム(R.J.
Slocombe)、ケミカル、レビユー(Chem.Rev.)
43、203(1949);R.J.Slocombe、ハーデイ(E.E.
Hardy)、ソーンダース(J.H.Saunders)および
ジエンキンス(R.L.Jenkins)、J.Amer.Chem.
Soc.72、1888(1950);ハバツト(H.Habad)お
よびザイラー(A.G.Zeiler)、Chem.Rev.73、75
(1973)参照〕。 既に上記に述べたように、一般式の新規化合
物は価置ある薬理学的性質を有する;特に、それ
らは抗潰瘍形成効果を有し、そしてそれらは胃酸
分泌を阻害し、そしてそれらは特に興奮性結腸
(irritable colon)を包含する胃腸管の各種の他
の障害に対する好ましい効果を有する。 抗コリン成分を有する治療剤で特に生じる一方
における抗潰瘍形成および抗分泌作用と他方にお
ける瞳孔の大きさならびに涙と唾液の分泌に対す
る望ましくない効果との間の好ましい関係が物質
の治療的使用において特に重要である。次の試験
は、本発明に従う化合物がこの点において驚くべ
き好ましい特徴を有していることを示す。 抗ムスカリン活性の選択性の試験 目的: ムスカリン受容体の特異的アゴニストであるオ
キソトレモリンはラツトの胃粘膜に病変を生じ、
そしてそれらの唾液の分泌を増加させる。この試
験方法は胃に対する抗ムスカリン物質の選択的活
性があればそれを同定しうるように選択される。 方法: 体重120から150gまでの雌白ラツト〔Crl:
COBS−CD(SD)BR種〕10匹を各処理群につい
て使用し、そして試験開始前24時間食物なしに保
つが飲水は自由摂取させた。 予備試験において、試験する症状の各々につい
てオキソトレモリンのムスカリン効果を決定する
ために、各症状をつき少くとも3種の用量で用
量/活性曲線をとつた。 抗ムスカリン物質を試験するとき、予備試験に
おいて動物の90から100%までにおいて問題の症
状の引金となるオキソトレモリンの用量を使用し
た。 胃の粘膜における病変:0.62 mg/Kg静脉内 唾液の分泌: 0.083mg/Kg静脉内 オキソトレモリンを投与する15分前に、各抗ム
スカリン物質を一律に段階的な用量で静脉内に投
与した。対照群には試験物質の代りに対応量の溶
媒および懸濁化剤を与えた。 オキソトレモリンを投与した直後に、動物をガ
ラスケース中に15分間置き、そして観察した。 唾液のオキソトレモリン誘導分泌に対する効果
の試験を盲試験として、即ち動物がどの処理をさ
れたかを試験者が知らないで行つた。結果はオキ
ソトレモリン効果の阻害パーセント(問題の症状
を示さない動物のパーセント)として表わした。
ED50値はリツチフイールド(LITCHFIELD)お
よびウイルコクソン(WILCOXON)により記載
された方法〔ジヤーナル、オブ、ザ、フアーマコ
ロジー、アンド、エキスペリメンタル、セテピユ
ーテイツクス(J.Pharmacol.Exp.Ther.)96、
99、1949〕を使用して決定した。 胃の粘膜の病変に対する効果は次の如く評価し
た: 胃粘膜の病変は、ネオスチグミン(コリンエス
テラーゼ阻害剤)1mg/Kgの経口投与の30分後に
オキソトレモリン0.62mg/Kgの静脉内投与により
誘導した。ネオスチグミン投与の60分後に、動物
を殺し、胃を取り出し、そして開き、そして胃粘
膜中に病変が存在するかどうかを試験した。試験
物質の保護効果は阻害パーセント(病変のない動
物のパーセント)として表わした。ED50および
ED70値はLITCHFIELDおよびWILCOXONの方
法(上記参照)を使用して決定した。 散瞳: 瞳孔の大きさに対する試験物質の効果は次の如
く試験した: 動物を動物10匹からなる群に少くとも3種の1
律に段階的な用量で静脉内投与した。瞳孔の大き
さをついで、何らかの変化(散瞳または縮瞳)が
あるかどうかを確認するために10分間観察し、そ
して再び試験を盲試験で、即ち動物がどの予備処
理を受けたかを試験者が知らないで行つた。散瞳
が生じた試験動物のパーセントを決定した。
ED50値はまたLITCHFIELDおよびWILCOXON
の方法(上記参照)を使用して決定した。 2 ムスカリン受容体に対する結合の試験: IC50値の決定 器官供与動物は、体重180から220gまでの雄ス
プラーグーダウレー(Sprague−Dawley)ラツ
トであつた。心臓、胃および脳皮質を取り出した
後、残りの操作は氷冷ヘーペス(Hepes)−HCl
バツフアー(pH7.4;100m mol Nacl、10m
mol MgCl2)中で行つた。胃の基底の平滑筋を
胃の粘膜から分離し、そして予備ホモジネートし
た。全心臓をはさみで切りとつた。すべての器官
をついでポツター(Potter)装置中でホモジナイ
ズした。 結合試験のために、ホモジナイズした器官を次
の如く希釈した: 胃の基底の平滑筋 1:100 全心臓 1:250 脳皮質 1:3000 ホモジナイズした器官製品は、エツペンドルフ
(Eppendrorf)遠心分離管中において、放射配位
子(radioligand)の特定濃度で、一連の濃度の
非放射性試験物質と30℃でインキユベートした。
インキユベートの時間は45分間であつた。0.3n
mol 3H−N−メチルスコポラミン(3H−
NMS)を放射配位子として使用した。インキユ
ベーシヨンを14000gにおける遠心分離により終
末にもつていつた後、ペレツト中の放射活性を決
定した。それは3H−NMSの特異および非特異結
合の合計を示す。非特異結合の割合は1μ molキ
ヌクリジニルベンジレートの存在において結合す
る放射活性と限定した。4回の測定を各例につい
て行つた。非標識試験物質のIC50値はグラフ的に
決定した。それらはムスカリン受容器に対する3
H−NMSの特異結合が各種器官中において50%
阻害される試験物質の濃度を示す。 たとえば、次の化合物を上記方法に従い試験し
た: A=5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4
−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピ
リド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−6−オン、 B=5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4
−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピ
リド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−6−オン、および C=5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1
−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピ
リド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−6−オン 結果: 【表】 上記表中の結果は、示した化合物が一般的にム
スカリン受容器に対し高い親和性を有することを
示す。更に、この結果は一般式の新規化合物が
各種の型の組織におけるムスカリン受容器を区別
することを示す。これは胃の平滑筋および心臓の
値と比較して脳皮質からの調整物に対する試験に
おける著しく低いIC50値から明らかである。 上記表中の薬理データーは、胃の粘膜における
オキソトレモリン誘導病変の形成が、上記の化合
物によつて、唾液分泌の制限および散瞳が観察で
きない用量においてさえも阻害されること(受容
器結合試験との完全な一致において)を示す。 以下の実施例は本発明をより詳細に説明するた
めに示す。“M.p.”は“融点”を示し、“D”は
“分解”を示す。 例 1 5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン 11−クロロカルボニル−5−11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン3.6g(0.013mol)および炭酸
ナトリウム1.4g(0.013mol)を、無水エタノー
ル80ml中で4−アミノ−1−メチル−ピペリジン
1.75g(0.016mol)と一緒に3時間還流した。混
合物を熱時過し、液を冷却し、そして結晶化
した物質を吸引過した。得られた粗生成物を無
水エタノールから再結晶した。 無色結晶、M.p. 144〜147℃。 収率:理論量の73%。 以下のものが同様に得られた: シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−ジメ
チル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−
ジメチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−ジメ
チル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−
ジメチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 M.p.220〜222℃(エタノール); エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 M.p.237〜239℃(メタノール)。 例 2 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(1
−メチル−4−ピペリジニル)アミノ}−カルボ
ニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−6−オン 4−クロロカルボニル−5,11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン4.3g(0.015mol)、炭酸ナトリ
ウム1.6g(0.015mol)および1−メチル−4−
メチルアミノ−ピペリジン2.56g(0.02mol)を、
無水エタノール150ml中、攪拌しつつ2.5時間還流
した。混合物を熱時過し、液を真空中蒸発に
より濃縮し、そして残渣を酢酸エチルついでアセ
トニトリルから結晶化した。 無色結晶、M.p.230.5〜232.0℃。 収率:理論量の54%。 以下のものが同様に得られた: シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N
−(1,2−ジメチル−4−ピペリジニル)アミ
ノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル
−N−(1,2−ジメチル−4−ピペリジニル)
アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−
b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N
−(1,3−ジメチル−4−ピペリジニル)アミ
ノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル
−N−(1,3−ジメチル−4−ピペリジニル)
アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−
b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−
N−(8−メチル−アザビシクロ〔3,2,1〕
オクト−3−イル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 M.p.277〜279℃(エタノール)、 エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−
N−(8−メチル−アザビシクロ〔3,2,1〕
オクト−3−イル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(4
−メチル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 M.p.278〜279℃。 例 3 5,11−ジヒドロ−11−〔〔(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ〕カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン 11−クロロカルボニル−5,11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン、5.5g(0.0201mol)、1−ア
ミノ−4−メチルピペラジン6.9g(0.06mol)お
よび無水ジオキサン150mlの混合物を蒸気浴上30
分間加熱し、そして得られた濁つた反応混合物を
ついでまだ熱いうちに活性炭2gと混合し、つい
で過し、そして得られた液を真空中蒸発によ
り濃縮した。残渣をシリカゲル300g上、ジクロ
ロメタン、メタノールおよび濃水性アンモニア
(容量比800:200:5)の混合物を使用するカラ
ムクロマトグラフイにより精製した。関係の溶出
液を蒸発した後に残留した残渣をエタノールから
再結晶した。5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メ
チル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン塩酸塩ヘミヒドレートの無色
結晶1.5g(理論量の19%)が得られた、M.p.219
〜221℃(D)。塩を少量の水に溶かし、計算量の
10%水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、真
空中40℃の浴温における蒸発により濃縮した。乾
燥テトラヒドロフラン中に取つた残渣を過し、
そして溶媒を再び液から真空中で除去した。酢
酸エチルから再結晶の後、所望の水溶性の無色の
塩基が無色結晶の形で得られた、M.p.213 〜
215℃(D)。 以下のものが同様に得られた: 5,11−ジヒドロ−11−〔{(3,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(2,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−
8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−イ
ル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3
−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(1
−メチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 M.p.230.5〜232℃(アセトニトリル)、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(3,
4−ジメチル−1−ピペラジニル)アミノ}カル
ボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(2,
4−ジメチル−1−ピペラジニル)アミノ}カル
ボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−6−オン。 例 4 5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン 11−クロロカルボニル−5,11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン4.1g(0.015mol)を、クロロ
ベンゼン50ml中、1−メチル−4−ピペリジノー
ル3.45g(0.03mol)と2時間還流した。冷却し
た後、酢酸エチル200mlの添加により希釈し、つ
いで15%塩酸で完全に抽出した。合せた抽出液を
炭酸カリウムで中和し、ついでクロロホルムで数
回抽出し、そして合せたクロロホルム抽出液を真
空中で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上、溶出
溶媒として酢酸エチルおよびメタノール(容量比
=1:1)の混合物を使用するカラムクロマトグ
ラフイにより精製した。無色結晶が4.0g(理論
量の76%)の収率で得られた、融点247〜248℃。 以下のものが同様に得られた: シス5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−ジメチ
ル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−
ジメチル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−ジメ
チル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−
ジメチル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(3,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(2,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、
M.p.200℃(酢酸エチル)。 エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン。 例 5 5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン 1−メチル−4−ピペリジノール4.9g
(0.0425mol)を、トルエン中のホスゲンの20%
溶液22.5ml、ジオキサン100mlおよび無水炭酸ナ
トリウム4.75g(0.045mol)からなる混合物に氷
で外部冷却しつつ滴下した。混合物を室温で更に
60分間攪拌し、ついで5,11−ジヒドロ−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン9.0g(0.0428mol)を反応混合物に
加え、そして生成した混合物を4時間還流した。
それをついで過し、液を真空中で蒸発により
濃縮し、そして得られた粗生成物をシリカゲル
500g上、溶出溶媒として酢酸エチルおよびメタ
ノール(容量比10:2)の混合物を使用するカラ
ムクロマトグラフイにより精製した。酢酸エチル
から再結晶の後、無色結晶は247〜248℃で熔融
し、そしてそれらの混合融点薄層クロマトグラム
およびIRスペクトルで、例4に従い製造された
生成物と等しかつた。 収量:5.8g(理論量の39%)。 以下のものが同様に得られた: 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−
ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリ
ド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン。
M.p.200℃(酢酸エチル) 例 6 11−クロロカルボニル−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−6−オン 乾燥ジオキサン1.5および無水ピリジン24ml
の混合物中に溶かした5,11−ジヒドロ−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン42g(0.2mol)を、トルエン中の
20%ホスゲン溶液300ml(0.6mol)に、室温で2
時間かかつて滴下した。混合物を60℃で更に2時
間攪拌し、ついで活性炭上で過し、そして液
を氷冷水6中で攪拌した。得られた粘稠な沈澱
をエーテルの添加により結晶化させ、ついで吸収
過し、そして酢酸エチル中に数回懸濁した。ア
セトニトリルから再結晶の後、無色結晶は260〜
261℃で熔融した。 収量:33g(理論量の52%)。 以下のものが同様に得られた: ジオキサンおよびトルエンの混合物中の5,11
−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−6−オンおよびクロロ炭
酸メチルから、5,11−ジヒドロ−11−メトキシ
カルボニル−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−6−オンが得られた、
M.p.266〜267℃(D)(1,2−ジクロロエタン
から); ジオキサンおよびトルエンの混合物中の5,11
−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−6−オンおよびクロロ炭
酸ベンジルから、11−ベンジルオキシカルボニル
−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンが得られ
た; ジオキサンおよびトルエンの混合物中の5,11
−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−6−オンおよびクロロ炭
酸フエニルから、5,11−ジヒドロ−11−フエニ
ルオキシカルボニル−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンが得られ
た。 例 7 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン塩酸塩水和物 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−
ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリ
ド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
6−オン1gを少量のエタノールに溶かし、そし
てエタノール性塩酸と混合した。混合物に蒸発に
より極度に濃縮し、ついでアセトンを加え、そし
て沈澱をエタノールから再結晶した。 0.8gの5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン塩酸塩水和物が得られた;M.p.219
〜221℃(D)。 以下のものが同様に得られた: 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン臭化水素酸塩水和物; M.p.212〜213℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンマレエート水和物; M.p.152〜153℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンセミフマレート水和物; M.p.159〜160℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンサイトレート; M.p.131〜133℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンメタンスルホネート; M.p.239−240℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンスルフエート水和物; M.p.192〜193℃(D)。 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン−ヘミタートレート2水和物、 M.p.165〜166℃(D)。 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン−ホスフエート2水和物、M.p.280〜281℃
(D)。 若干の医薬形の製造を若干の実施例に関係して
ここに記載する: 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン5mgを含有する錠剤 組成: 錠剤は次のものを含有する: 活性物質 5.0mg 乳 糖 148.0mg バレイシヨデンプン 65.0mg マグネシウムステアレート 2.0mg 220.0mg 製造法: 10%粘漿液をバレイシヨデンプンから加熱によ
り製造する。活性物質、乳糖および残りのバレイ
シヨデンプンを混合し、粘漿液で1.5mmのメツシ
ユサイズの篩を通して顆粒化する。顆粒を45℃で
乾燥し、再び篩を通し、マグネシウムステアレー
トと混合し、そして圧縮して錠剤を形成する。 錠剤の重量:220mg パンチ: 9mm 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン5mgを含有する被覆錠剤 例に従い製造した錠剤を、公知方法により、
糖およびタルクから基本的になる殻で被覆する。
仕上がり被覆錠剤を蜜ロウでみがく。被覆錠剤の
重量:300mg 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン1mgを含有するアンプル剤 組成: 1アンプルは次のものを含有する: 活性物質 1.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸留水 適量 全量 1ml 製造法 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水に溶か
し、ついで所定の容量に調節する。溶液を過に
より滅菌し、そして1ml容アンプルに移す。 滅菌:120℃で20分間。 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン5mgを含有する坐剤 組成: 1坐剤は次のものを含有する: 活性物質 5.0mg 坐剤基剤〔たとえばウイテプ ゾル(Witepsol)W45 〕 1695.0mg 1700.0mg 製造法: 微細に粉末化した活性物質を、40℃まで冷却し
た熔融坐剤基剤中に懸濁する。37℃でこの基剤を
僅かに冷却した坐剤型に注入する。 坐剤の重量:1.7g。 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンを溶液100ml当り活性物質0.5gの量において
含有する滴剤 組成: 滴剤溶液100mlは次のものを含有する: p−ヒドロキシ 安息香酸メチル 0.035g p−ヒドロキシ 安息香酸プロピル 0.015g アニソール 0.15g メントール 0.06g 純エタノール 10.0 g 活性物質 0.5 g サイクラミン酸 ナトリウム 1.0 g グリセロール 15.0 g 蒸留水 適量 全量100.0 ml 製造法: 活性物質およびサイクラミン酸ナトリウムを水
約70mlに溶かし、そしてグリセロールをそれに加
える。p−ヒドロキシベンゾエート類、アニソー
ルおよびメントールをエタノールに溶かし、そし
てこの溶液を水溶液に攪拌しつつ加える。最後
に、混合物を水で100mlとし、そして過して懸
濁した粒子があればそれを除去する。
ゾジアゼピノン類が既に米国特許第3660380号、
第3691159号、第4213984号、第4213985号および
第4210648号中に記載されている。 新らしいアミノアシル基を有する新規ピリドベ
ンゾジアゼピノン類は上記化合物より優れた価置
ある薬理学的性質を有することが今や見出され
た。 従つて、本発明は、一般式 〔式中、 Xは酸素原子、−NH−または−NCH3−基を
示し、そしてRは1−メチル−4−ピペリジニ
ル、4−メチル−1−ピペラジニル、あるいは
3α−または3β−トロパニル基を示し、それら基
の各々は場合により更にメチル基により置換され
ていてもよい〕の新規ピリドベンゾジアゼピノン
およびそれらの酸付加塩に関する。 一般式の化合物はまた、無機酸または有機酸
と反応させた後に、それらの生理学的に受容しう
る塩の形で得ることができる。適当な酸は、たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メチル硫酸、リン
酸、酒石酸、フマール酸、クエン酸、マレイン
酸、コハク酸、グルコン酸、リンゴ酸、p−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸またはアミド
スルホン酸を包含する。 以下の化合物が、本発明の目的物を説明するた
めの例として示される: 5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−ジメ
チル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−
ジメチル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−ジメ
チル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−
ジメチル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド−〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−5−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−ジメ
チル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−
ジメチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−ジメ
チル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−
ジメチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(3,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(2,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(3,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,1〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(2,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−〔{(8−メチル−8
−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−イ
ル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3
−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(1
−メチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N
−(1,2−ジメチル−4−ピペリジニル)アミ
ノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル
−N−(1,2−ジメチル−4−ピペリジニル)
アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−
b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N
−(1,3−ジメチル−4−ピペリジニル)アミ
ノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル
−N−(1,3−ジメチル−4−ピペリジニル)
アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−
b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−(3,4
−ジメチル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボ
ニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−(2,4
−ジメチル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボ
ニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−6−オン。 本発明は更に、中間体として使用される一般式
a 〔式中、 Yはハロゲン原子、好ましくは臭素または塩素
原子、あるいはそのR1が随意にハロゲン置換さ
れていてもよい炭素原子1から5個までを有する
アルキル基を示す基OR1、ハロゲンまたはニトロ
により随意に置換されていてもよいフエニル基、
あるいは炭素原子7から15個までを有するアラル
キル基を示す〕のピリドベンゾジアゼピノンに関
する。 従つて、R1はたとえばメチル、エチル、n−
ブチル、イソブチル、ベンジル、9−フルオロメ
チル、フエニル、4−ニトロフエニル、2,2,
2−トリクロロエチル、2,4,5−トリクロロ
フエニルまたは2,2,2−トリクロロ−tert.ブ
チル基を示す。 本発明は更に、1種もしくはそれ以上の一般式
のピリドベンゾジアゼピノンまたはそれらの生
理学的に受容しうる塩を含有する医薬組成物に関
する。 このためには、一般式の化合物は、それ自体
公知の方法で、通常の医薬形、たとえば液剤、坐
剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤または灌流剤中
に合体しうる。経口投与のための1日用量は、一
般に0.01から5まで、好ましくは0.02から2.5ま
で、より特定的には0.05から1.0mg/Kg体重まで
の間であり、所望の結果を達成するため一般に数
回、好ましくは1から3回までの個々の用量の形
で投与される。 一般式の置換ピリドベンゾジアゼピノンおよ
びそれらの酸付加塩は、それらを商業的に存在し
うるものとする価値ある性質を有し、そして特に
温血動物における胃および腸に対する優れた保護
効果を特徴とし;たとえば、それらは胃潰瘍の形
成を阻害する。更に、それらは、それらの低毒性
およびどのような重篤な副作用もないことのおか
げで有用な治療範囲を有する。 一般式の置換ピリドベンゾジアゼピノンおよ
びそれらの薬理学的、即ち生物学的に受容しうる
酸付加塩の優れた活性は、人間および動物医薬の
両方において、胃または腸の障害に基く疾病の治
療および予防のためにそれらを使用することを可
能とする。それらは、人間および動物におけるた
とえば急性および慢性の胃および十二指腸の潰
瘍、胃炎および胃過酸症の治療に使用できる。 もしも本発明に従う置換ピリドベンゾジアゼピ
ノンおよび(または)それらの薬理学的に受容し
うる酸付加塩が上記疾病の治療に使用されなけれ
ばならないならば、医薬製剤はまた他の群の医薬
からの1種もしくはそれ以上の薬理学的に活性な
成分、たとえば、制酸剤たとえば水酸化アルミニ
ウムまたはアルミン酸マグネシウム;分泌阻害
剤、たとえばH2遮断剤たとえばシメチジンまた
はラニチジン;胃および腸の治療剤たとえばメト
クロプラミド、プロモプリドおよびチアプリド;
トランキライザーたとえばベンゾジアゼピン類、
たとえばジアゼパムおよびオキサゼパム;鎮痙剤
たとえばビエタミベリン、カミロフイン;抗コリ
ン剤たとえばオキシフエンサイクリミンおよびフ
エンカルバミド;グルココルチコイドたとえばプ
レドニソロン、フルオロコルトロンおよびベタメ
サゾン;非ステロイド性抗炎症剤たとえばアリー
ル酢酸類およびアリールプロピオン酸類、ヘテロ
アリール酢酸類およびヘテロアリールプロピオン
酸類、ベンゾチアジンカルボキサミドジオキサイ
ド類、ピラゾリジンジオン類、キナゾリノン類、
たとえばイブプロフエン、ナプロキセン、ジクロ
フエナツク、フエンブフエン、フルビプロフエ
ン、インドメサシン、ロナゾラツク、スドキシカ
ム、フエニルブタゾン、ブマジゾン−カルシウ
ム、プロカゾン;局所麻酔剤たとえばテトラカイ
ンおよびプロカイン;そしてまた随意に酵母、ビ
タミン、アミノ酸等を含有しうる。 本発明に従えば、一般式の新規ピリドベンゾ
ジアゼピノンは、次の方法により得られる: a 一般式a 〔式中、 Yはハロゲン原子、好ましくは臭素または塩素
原子、あるいはそのR1が随意にハロゲン置換さ
れていてもよい炭素原子1から5個までを有する
アルキル基を示す基OR1、随意にハロゲンまたは
ニトロにより置換されていてもよいフエニル基、
あるいは炭素原子7から15個までを有するアラル
キル基を示す〕のピリドベンゾジアゼピノンを一
般式 H−X−R () 〔式中、 XおよびRは上記に限定した如くである〕の化
合物と反応させる。 反応は、不活性溶媒たとえば水、トルエン、あ
るいはアルコールたとえばメタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノールの不存在または好まし
くは存在において、しかし好ましくはアプロチツ
ク極性溶媒たとえばテトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、アセトニトリル、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドまたはそれらの混合物
の存在において、そして0℃から反応混合物の沸
点まで、好ましくは40から100℃までの間の温度
で行われる。追加の無機または有機の塩基、たと
えばアルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸化
物、アルコキサイドまたは炭酸塩、たとえば水酸
化ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウ
ムtert.ブトキサイド、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム;第三級アミン、たとえばトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジメ
チルアニリンまたはピリジンを使用すること、お
よび反応を過剰の一般式の化合物の存在におい
て行うことが助けになる。 しかしながら、反応はまた、一般式a M−X−R (a) 〔式中、Mはアルカリ金属原子または1当量の
アルカリ土金属原子を示す〕の金属化合物で行う
ことができる。一般式aの金属化合物は、その
場で式の化合物から、アルカリ金属またはアル
カリ土金属たとえばナトリウム、カリウムまたは
バリウムと、あるいはアルカリ金属またはアルカ
リ土金属のヒドリドたとえばナトリウム、カリウ
ムまたはカルシウムのヒドリドとの反応により、
あるいはアルカリまたはアルカリ土金属の有機金
属化合物たとえばn−ブチル−リチウムまたはフ
エニルリチウムとの反応により、容易に製造でき
る。 b5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンを一般式
のクロロ炭酸誘導体、または一般式a O=C=N−R (a) のイソシアネート 〔上記式中、 およびXは上記に限定した如くである〕と反応
させる。 反応は不活性有機溶媒、たとえば、芳香族炭化
水素たとえばトルエン、キシレン中、エーテルた
とえばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサン中、ケトンたとえばペンタ
ン−3−オン中、クロル化脂肪族炭化水素たとえ
ば1,2−ジクロロエタン中、あるいは他の溶媒
たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミド中、あるいはそれらの混合物中、随意に第三
級有機塩基たとえばピリジンの存在において、そ
して反応混合物の沸点までの温度、好ましくは+
30から+100℃までの間の温度で好適に行われる。 かく得られた一般式の塩基は引続いて、それ
らの酸付加塩に変換しえ、あるいは得られた任意
の酸付加塩は遊離塩基または他の薬理学的に受容
しうる酸付加塩に変換しうる。 本発明に従う一般式のピリドベンゾジアゼピ
ノンの若干のものは、側鎖−CO−X−R中に1
個もしくはそれ以上の不斉炭素原子を含有する。
従つて、それら化合物は2つのジアステレオマー
性シスおよびトランス形、あるいはエナンチオマ
ー性(+)および(−)形として生成しうる。本
発明は個々の異性体およびそれらの混合物を包含
する。 ジアステレオマーは、それらの異つた物理化学
的性質に基き、たとえば適当な溶媒からの分別再
結晶により、あるいは高圧液体クロマトグラフイ
またはガスクロマトグラフイにより分画できる。
もしも上記の合成法をただ1個の一般式または
aのジアステレオマーで行うならば、各場合に
おいてジアステレオマー1個のみが得られる。 一般式の化合物の任意のラセミ体は、公知の
方法に従い、たとえば(+)−または(−)−酒石
酸あるいはそれらの誘導体、(+)−または(−)
−ジアセチル酒石酸、(+)−または(−)−酒石
酸モノメチルあるいは(+)−カンフア−スルホ
ン酸のような光学活性酸を使用して分離しうる。 異性体を分離する通常の方法において、一般式
の化合物のラセミ体を溶媒中で上記の光学活性
酸の1つの当モル量と反応させ、そして得られた
結晶性の光学活性塩をそれらの異つた溶解度に基
き分離する。この反応は、塩がその中で充分に異
つた溶解度を有するという条件で任意の型の溶媒
中で行いうる。好ましくは、メタノール、エタノ
ール、あるいは、たとえば50:50(容量)の比率
におけるそれらの混合物が使用される。ついで光
学活性塩の各々を水に溶かし、塩基たとえば炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウムで中和し、そして
このようにして対応の遊離化合物が(+)または
(−)形で得られる。 もしも上記の合成法をただ1個の一般式また
はaのエナンチオマーで行うならば、各場合に
おいてエナンチオマー1個のみが得られる。 中間体生成物として必要とされる一般式aの新
規化合物は、本発明に従い、公知の5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕−ベ
ンゾジアゼピン−6−オン(米国特許第3406168
号参照)を、一般式 〔式中、 Halは臭素または塩素原子、好ましくは塩素原
子を示し、そしてYは上記に限定した如くであ
る〕のハロ炭酸誘導体と反応させることにより得
られる。 反応は、不活性有機溶媒、たとえば、芳香族炭
化水素たとえばトルエン、クロロベンゼンまたは
キシレン;開鎖または環状のエーテルたとえばジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまた
はジオキサン;開鎖または環状の脂肪族ケトンた
とえばペンタン−3−オン;クロル化脂肪族炭化
水素たとえば1,2−ジクロロエタン、あるいは
他の溶媒たとえばアセトニトリルまたはジメチル
ホルムアミド、あるいはそれらの混合物中、そし
て第三級有機塩基、好ましくはピリジンの存在に
おいて、そして最高使用した溶媒または溶媒の混
合物の沸点まで、好ましくは+30から80℃までの
間の温度で行われる。 一般式の出発化合物は公知であるかまたは文
献から知られている方法と同様にして製造しう
る。たとえば、1−ヒドロキシ−4−メチルピペ
ラジンはリバ(S.M.Riba)、イサ(A.S.Issa)お
よびベルタジー(Y.A.Beltagy)により記載〔フ
アルマチー(Pharmazie)33、711(1978)された
如く、ビス〔N−(2−クロロエチル)〕−メチル
アミンを塩酸ヒドロキシルアミンと、水性エタノ
ール溶液中、そして炭酸カリウムの存在において
反応させることにより得られ、3α−アミノトロ
パンおよび3α−メチルアミノトロパンはアーチ
ヤー(S.Archer)等〔ザ、ジヤーナル、オブ、
ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエテイ(J.
Amer.Chem.Soc.)79、4194〜4198(1957)〕に従
い得られ;3β−アミノトロパンはウイルシユテ
ツター(R.Willst〓tter)等〔ベリヒテ、デル、
ドイチエ、ヘミツシエ、ゲセルシヤフト(Ber.
dtsch.chem.Ges.)31、1202(1898)に従い得ら
れ;プソイドトロピンはツフアリエロ(J.J.
Tufariello)等〔J.Amer.Chem.Soc.101、2435〜
2442(1979)〕に従い得られる。 一般式のハロ炭酸誘導体は公知である。一般
式のクロロ炭酸誘導体および一般式aのイソ
シアネート公知であるかまたは文献から知られて
いる方法を使用して得ることができる〔たとえば
マシソン(I.W.Mathison)等、ザ、ジヤーナル、
オブ、フアーマシユーチガル、サイエンス(J.
Pharm.Sci.)62、158、(1963);ホツプ(H.
Hopff)およびオーリンガー(H.Ohlinger)アン
ゲバンテ、ヘミー(Angew.Chem.)61、183、
(1949);ジーフケン(W.Siefken)、リービツヒ
ス、アンナーレン、テア、ヘミー(Liebigs
Ann.Chem.)562、75(1949);フーベン−ウエイ
ル(Houben−Weyl)、117;ウールマン
(Ullman)V、72;レイフオード(L.C.Raiford)
およびアレキサンダー(K.Alexander)、ザ、ジ
ヤーナル、オブ、ジ、オーガニツク、ケミストリ
ー(J.Org.Chem.)5、306(1940);ソーンダー
ス(H.H.Saunders)およびスローコム(R.J.
Slocombe)、ケミカル、レビユー(Chem.Rev.)
43、203(1949);R.J.Slocombe、ハーデイ(E.E.
Hardy)、ソーンダース(J.H.Saunders)および
ジエンキンス(R.L.Jenkins)、J.Amer.Chem.
Soc.72、1888(1950);ハバツト(H.Habad)お
よびザイラー(A.G.Zeiler)、Chem.Rev.73、75
(1973)参照〕。 既に上記に述べたように、一般式の新規化合
物は価置ある薬理学的性質を有する;特に、それ
らは抗潰瘍形成効果を有し、そしてそれらは胃酸
分泌を阻害し、そしてそれらは特に興奮性結腸
(irritable colon)を包含する胃腸管の各種の他
の障害に対する好ましい効果を有する。 抗コリン成分を有する治療剤で特に生じる一方
における抗潰瘍形成および抗分泌作用と他方にお
ける瞳孔の大きさならびに涙と唾液の分泌に対す
る望ましくない効果との間の好ましい関係が物質
の治療的使用において特に重要である。次の試験
は、本発明に従う化合物がこの点において驚くべ
き好ましい特徴を有していることを示す。 抗ムスカリン活性の選択性の試験 目的: ムスカリン受容体の特異的アゴニストであるオ
キソトレモリンはラツトの胃粘膜に病変を生じ、
そしてそれらの唾液の分泌を増加させる。この試
験方法は胃に対する抗ムスカリン物質の選択的活
性があればそれを同定しうるように選択される。 方法: 体重120から150gまでの雌白ラツト〔Crl:
COBS−CD(SD)BR種〕10匹を各処理群につい
て使用し、そして試験開始前24時間食物なしに保
つが飲水は自由摂取させた。 予備試験において、試験する症状の各々につい
てオキソトレモリンのムスカリン効果を決定する
ために、各症状をつき少くとも3種の用量で用
量/活性曲線をとつた。 抗ムスカリン物質を試験するとき、予備試験に
おいて動物の90から100%までにおいて問題の症
状の引金となるオキソトレモリンの用量を使用し
た。 胃の粘膜における病変:0.62 mg/Kg静脉内 唾液の分泌: 0.083mg/Kg静脉内 オキソトレモリンを投与する15分前に、各抗ム
スカリン物質を一律に段階的な用量で静脉内に投
与した。対照群には試験物質の代りに対応量の溶
媒および懸濁化剤を与えた。 オキソトレモリンを投与した直後に、動物をガ
ラスケース中に15分間置き、そして観察した。 唾液のオキソトレモリン誘導分泌に対する効果
の試験を盲試験として、即ち動物がどの処理をさ
れたかを試験者が知らないで行つた。結果はオキ
ソトレモリン効果の阻害パーセント(問題の症状
を示さない動物のパーセント)として表わした。
ED50値はリツチフイールド(LITCHFIELD)お
よびウイルコクソン(WILCOXON)により記載
された方法〔ジヤーナル、オブ、ザ、フアーマコ
ロジー、アンド、エキスペリメンタル、セテピユ
ーテイツクス(J.Pharmacol.Exp.Ther.)96、
99、1949〕を使用して決定した。 胃の粘膜の病変に対する効果は次の如く評価し
た: 胃粘膜の病変は、ネオスチグミン(コリンエス
テラーゼ阻害剤)1mg/Kgの経口投与の30分後に
オキソトレモリン0.62mg/Kgの静脉内投与により
誘導した。ネオスチグミン投与の60分後に、動物
を殺し、胃を取り出し、そして開き、そして胃粘
膜中に病変が存在するかどうかを試験した。試験
物質の保護効果は阻害パーセント(病変のない動
物のパーセント)として表わした。ED50および
ED70値はLITCHFIELDおよびWILCOXONの方
法(上記参照)を使用して決定した。 散瞳: 瞳孔の大きさに対する試験物質の効果は次の如
く試験した: 動物を動物10匹からなる群に少くとも3種の1
律に段階的な用量で静脉内投与した。瞳孔の大き
さをついで、何らかの変化(散瞳または縮瞳)が
あるかどうかを確認するために10分間観察し、そ
して再び試験を盲試験で、即ち動物がどの予備処
理を受けたかを試験者が知らないで行つた。散瞳
が生じた試験動物のパーセントを決定した。
ED50値はまたLITCHFIELDおよびWILCOXON
の方法(上記参照)を使用して決定した。 2 ムスカリン受容体に対する結合の試験: IC50値の決定 器官供与動物は、体重180から220gまでの雄ス
プラーグーダウレー(Sprague−Dawley)ラツ
トであつた。心臓、胃および脳皮質を取り出した
後、残りの操作は氷冷ヘーペス(Hepes)−HCl
バツフアー(pH7.4;100m mol Nacl、10m
mol MgCl2)中で行つた。胃の基底の平滑筋を
胃の粘膜から分離し、そして予備ホモジネートし
た。全心臓をはさみで切りとつた。すべての器官
をついでポツター(Potter)装置中でホモジナイ
ズした。 結合試験のために、ホモジナイズした器官を次
の如く希釈した: 胃の基底の平滑筋 1:100 全心臓 1:250 脳皮質 1:3000 ホモジナイズした器官製品は、エツペンドルフ
(Eppendrorf)遠心分離管中において、放射配位
子(radioligand)の特定濃度で、一連の濃度の
非放射性試験物質と30℃でインキユベートした。
インキユベートの時間は45分間であつた。0.3n
mol 3H−N−メチルスコポラミン(3H−
NMS)を放射配位子として使用した。インキユ
ベーシヨンを14000gにおける遠心分離により終
末にもつていつた後、ペレツト中の放射活性を決
定した。それは3H−NMSの特異および非特異結
合の合計を示す。非特異結合の割合は1μ molキ
ヌクリジニルベンジレートの存在において結合す
る放射活性と限定した。4回の測定を各例につい
て行つた。非標識試験物質のIC50値はグラフ的に
決定した。それらはムスカリン受容器に対する3
H−NMSの特異結合が各種器官中において50%
阻害される試験物質の濃度を示す。 たとえば、次の化合物を上記方法に従い試験し
た: A=5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4
−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピ
リド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−6−オン、 B=5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4
−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピ
リド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−6−オン、および C=5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1
−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピ
リド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−6−オン 結果: 【表】 上記表中の結果は、示した化合物が一般的にム
スカリン受容器に対し高い親和性を有することを
示す。更に、この結果は一般式の新規化合物が
各種の型の組織におけるムスカリン受容器を区別
することを示す。これは胃の平滑筋および心臓の
値と比較して脳皮質からの調整物に対する試験に
おける著しく低いIC50値から明らかである。 上記表中の薬理データーは、胃の粘膜における
オキソトレモリン誘導病変の形成が、上記の化合
物によつて、唾液分泌の制限および散瞳が観察で
きない用量においてさえも阻害されること(受容
器結合試験との完全な一致において)を示す。 以下の実施例は本発明をより詳細に説明するた
めに示す。“M.p.”は“融点”を示し、“D”は
“分解”を示す。 例 1 5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン 11−クロロカルボニル−5−11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン3.6g(0.013mol)および炭酸
ナトリウム1.4g(0.013mol)を、無水エタノー
ル80ml中で4−アミノ−1−メチル−ピペリジン
1.75g(0.016mol)と一緒に3時間還流した。混
合物を熱時過し、液を冷却し、そして結晶化
した物質を吸引過した。得られた粗生成物を無
水エタノールから再結晶した。 無色結晶、M.p. 144〜147℃。 収率:理論量の73%。 以下のものが同様に得られた: シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−ジメ
チル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−
ジメチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−ジメ
チル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−
ジメチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 M.p.220〜222℃(エタノール); エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 M.p.237〜239℃(メタノール)。 例 2 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(1
−メチル−4−ピペリジニル)アミノ}−カルボ
ニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−6−オン 4−クロロカルボニル−5,11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン4.3g(0.015mol)、炭酸ナトリ
ウム1.6g(0.015mol)および1−メチル−4−
メチルアミノ−ピペリジン2.56g(0.02mol)を、
無水エタノール150ml中、攪拌しつつ2.5時間還流
した。混合物を熱時過し、液を真空中蒸発に
より濃縮し、そして残渣を酢酸エチルついでアセ
トニトリルから結晶化した。 無色結晶、M.p.230.5〜232.0℃。 収率:理論量の54%。 以下のものが同様に得られた: シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N
−(1,2−ジメチル−4−ピペリジニル)アミ
ノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル
−N−(1,2−ジメチル−4−ピペリジニル)
アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−
b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N
−(1,3−ジメチル−4−ピペリジニル)アミ
ノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル
−N−(1,3−ジメチル−4−ピペリジニル)
アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3−
b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−
N−(8−メチル−アザビシクロ〔3,2,1〕
オクト−3−イル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 M.p.277〜279℃(エタノール)、 エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−
N−(8−メチル−アザビシクロ〔3,2,1〕
オクト−3−イル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(4
−メチル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 M.p.278〜279℃。 例 3 5,11−ジヒドロ−11−〔〔(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ〕カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン 11−クロロカルボニル−5,11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン、5.5g(0.0201mol)、1−ア
ミノ−4−メチルピペラジン6.9g(0.06mol)お
よび無水ジオキサン150mlの混合物を蒸気浴上30
分間加熱し、そして得られた濁つた反応混合物を
ついでまだ熱いうちに活性炭2gと混合し、つい
で過し、そして得られた液を真空中蒸発によ
り濃縮した。残渣をシリカゲル300g上、ジクロ
ロメタン、メタノールおよび濃水性アンモニア
(容量比800:200:5)の混合物を使用するカラ
ムクロマトグラフイにより精製した。関係の溶出
液を蒸発した後に残留した残渣をエタノールから
再結晶した。5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メ
チル−1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン塩酸塩ヘミヒドレートの無色
結晶1.5g(理論量の19%)が得られた、M.p.219
〜221℃(D)。塩を少量の水に溶かし、計算量の
10%水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、真
空中40℃の浴温における蒸発により濃縮した。乾
燥テトラヒドロフラン中に取つた残渣を過し、
そして溶媒を再び液から真空中で除去した。酢
酸エチルから再結晶の後、所望の水溶性の無色の
塩基が無色結晶の形で得られた、M.p.213 〜
215℃(D)。 以下のものが同様に得られた: 5,11−ジヒドロ−11−〔{(3,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(2,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−
8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−イ
ル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,3
−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(1
−メチル−4−ピペリジニル)アミノ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 M.p.230.5〜232℃(アセトニトリル)、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(3,
4−ジメチル−1−ピペラジニル)アミノ}カル
ボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{N−メチル−N−(2,
4−ジメチル−1−ピペラジニル)アミノ}カル
ボニル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−6−オン。 例 4 5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン 11−クロロカルボニル−5,11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン4.1g(0.015mol)を、クロロ
ベンゼン50ml中、1−メチル−4−ピペリジノー
ル3.45g(0.03mol)と2時間還流した。冷却し
た後、酢酸エチル200mlの添加により希釈し、つ
いで15%塩酸で完全に抽出した。合せた抽出液を
炭酸カリウムで中和し、ついでクロロホルムで数
回抽出し、そして合せたクロロホルム抽出液を真
空中で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上、溶出
溶媒として酢酸エチルおよびメタノール(容量比
=1:1)の混合物を使用するカラムクロマトグ
ラフイにより精製した。無色結晶が4.0g(理論
量の76%)の収率で得られた、融点247〜248℃。 以下のものが同様に得られた: シス5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−ジメチ
ル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕−
6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,2−
ジメチル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 シス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−ジメ
チル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕
−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−6−オン、 トランス−5,11−ジヒドロ−11−〔{(1,3−
ジメチル−4−ピペリジニル)オキシ}カルボニ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(3,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 5,11−ジヒドロ−11−〔{(2,4−ジメチル−
1−ピペラジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン、
M.p.200℃(酢酸エチル)。 エキソ−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン。 例 5 5,11−ジヒドロ−11−〔{(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン 1−メチル−4−ピペリジノール4.9g
(0.0425mol)を、トルエン中のホスゲンの20%
溶液22.5ml、ジオキサン100mlおよび無水炭酸ナ
トリウム4.75g(0.045mol)からなる混合物に氷
で外部冷却しつつ滴下した。混合物を室温で更に
60分間攪拌し、ついで5,11−ジヒドロ−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン9.0g(0.0428mol)を反応混合物に
加え、そして生成した混合物を4時間還流した。
それをついで過し、液を真空中で蒸発により
濃縮し、そして得られた粗生成物をシリカゲル
500g上、溶出溶媒として酢酸エチルおよびメタ
ノール(容量比10:2)の混合物を使用するカラ
ムクロマトグラフイにより精製した。酢酸エチル
から再結晶の後、無色結晶は247〜248℃で熔融
し、そしてそれらの混合融点薄層クロマトグラム
およびIRスペクトルで、例4に従い製造された
生成物と等しかつた。 収量:5.8g(理論量の39%)。 以下のものが同様に得られた: 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−
ピペリジニル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリ
ド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
6−オン、 エンド−5,11−ジヒドロ−11−〔{(8−メチル
−8−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−3−
イル)オキシ}カルボニル〕−6H−ピリド〔2,
3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン。
M.p.200℃(酢酸エチル) 例 6 11−クロロカルボニル−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−6−オン 乾燥ジオキサン1.5および無水ピリジン24ml
の混合物中に溶かした5,11−ジヒドロ−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン42g(0.2mol)を、トルエン中の
20%ホスゲン溶液300ml(0.6mol)に、室温で2
時間かかつて滴下した。混合物を60℃で更に2時
間攪拌し、ついで活性炭上で過し、そして液
を氷冷水6中で攪拌した。得られた粘稠な沈澱
をエーテルの添加により結晶化させ、ついで吸収
過し、そして酢酸エチル中に数回懸濁した。ア
セトニトリルから再結晶の後、無色結晶は260〜
261℃で熔融した。 収量:33g(理論量の52%)。 以下のものが同様に得られた: ジオキサンおよびトルエンの混合物中の5,11
−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−6−オンおよびクロロ炭
酸メチルから、5,11−ジヒドロ−11−メトキシ
カルボニル−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−6−オンが得られた、
M.p.266〜267℃(D)(1,2−ジクロロエタン
から); ジオキサンおよびトルエンの混合物中の5,11
−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−6−オンおよびクロロ炭
酸ベンジルから、11−ベンジルオキシカルボニル
−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンが得られ
た; ジオキサンおよびトルエンの混合物中の5,11
−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−b〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−6−オンおよびクロロ炭
酸フエニルから、5,11−ジヒドロ−11−フエニ
ルオキシカルボニル−6H−ピリド〔2,3−b〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンが得られ
た。 例 7 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン塩酸塩水和物 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−
ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリ
ド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
6−オン1gを少量のエタノールに溶かし、そし
てエタノール性塩酸と混合した。混合物に蒸発に
より極度に濃縮し、ついでアセトンを加え、そし
て沈澱をエタノールから再結晶した。 0.8gの5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−
1−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−
ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−6−オン塩酸塩水和物が得られた;M.p.219
〜221℃(D)。 以下のものが同様に得られた: 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン臭化水素酸塩水和物; M.p.212〜213℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンマレエート水和物; M.p.152〜153℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンセミフマレート水和物; M.p.159〜160℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンサイトレート; M.p.131〜133℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンメタンスルホネート; M.p.239−240℃(D); 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンスルフエート水和物; M.p.192〜193℃(D)。 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン−ヘミタートレート2水和物、 M.p.165〜166℃(D)。 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン−ホスフエート2水和物、M.p.280〜281℃
(D)。 若干の医薬形の製造を若干の実施例に関係して
ここに記載する: 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン5mgを含有する錠剤 組成: 錠剤は次のものを含有する: 活性物質 5.0mg 乳 糖 148.0mg バレイシヨデンプン 65.0mg マグネシウムステアレート 2.0mg 220.0mg 製造法: 10%粘漿液をバレイシヨデンプンから加熱によ
り製造する。活性物質、乳糖および残りのバレイ
シヨデンプンを混合し、粘漿液で1.5mmのメツシ
ユサイズの篩を通して顆粒化する。顆粒を45℃で
乾燥し、再び篩を通し、マグネシウムステアレー
トと混合し、そして圧縮して錠剤を形成する。 錠剤の重量:220mg パンチ: 9mm 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン5mgを含有する被覆錠剤 例に従い製造した錠剤を、公知方法により、
糖およびタルクから基本的になる殻で被覆する。
仕上がり被覆錠剤を蜜ロウでみがく。被覆錠剤の
重量:300mg 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン1mgを含有するアンプル剤 組成: 1アンプルは次のものを含有する: 活性物質 1.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸留水 適量 全量 1ml 製造法 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水に溶か
し、ついで所定の容量に調節する。溶液を過に
より滅菌し、そして1ml容アンプルに移す。 滅菌:120℃で20分間。 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オン5mgを含有する坐剤 組成: 1坐剤は次のものを含有する: 活性物質 5.0mg 坐剤基剤〔たとえばウイテプ ゾル(Witepsol)W45 〕 1695.0mg 1700.0mg 製造法: 微細に粉末化した活性物質を、40℃まで冷却し
た熔融坐剤基剤中に懸濁する。37℃でこの基剤を
僅かに冷却した坐剤型に注入する。 坐剤の重量:1.7g。 例 5,11−ジヒドロ−4−〔{(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピリド
〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−
オンを溶液100ml当り活性物質0.5gの量において
含有する滴剤 組成: 滴剤溶液100mlは次のものを含有する: p−ヒドロキシ 安息香酸メチル 0.035g p−ヒドロキシ 安息香酸プロピル 0.015g アニソール 0.15g メントール 0.06g 純エタノール 10.0 g 活性物質 0.5 g サイクラミン酸 ナトリウム 1.0 g グリセロール 15.0 g 蒸留水 適量 全量100.0 ml 製造法: 活性物質およびサイクラミン酸ナトリウムを水
約70mlに溶かし、そしてグリセロールをそれに加
える。p−ヒドロキシベンゾエート類、アニソー
ルおよびメントールをエタノールに溶かし、そし
てこの溶液を水溶液に攪拌しつつ加える。最後
に、混合物を水で100mlとし、そして過して懸
濁した粒子があればそれを除去する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、 Xは酸素原子、あるいは−NH−または−
NCH3−基を示し、そして、 Rは1−メチル−4−ピペリジニル、4−メチ
ル−1−ピペラジニル、あるいは3α−または−
3β−トロパニル基を示し、これら基は各々、場
合により更にメチル基により置換されていてもよ
い〕 で示されるピリドベンゾジアゼピノン化合物、お
よび場合によりそれらのジアステレオマーおよび
エナンチオマー、ならびに無機酸または有機酸と
のそれらの生理学的に受容される酸付加塩。 2 一般式において、Xが酸素原子または−
NH−基を示し、そしてRが1−メチル−4−ピ
ペリジニルまたは4−メチル−1−ピペラジニル
基を示す、特許請求の範囲第1項のピリドベンゾ
アゼピノン化合物、および無機酸または有機酸と
のそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩。 3 5,11−ジヒドロ−11−〔{(4−メチル−1
−ピペラジニル)アミノ}カルボニル〕−6H−ピ
リド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−6−オンおよびそれらの生理学的に受容しうる
酸付加塩である、特許請求の範囲第1項の化合
物。 4 一般式 〔式中、 Xは酸素原子、あるいは−NH−基を示し、そ
して、 Rは1−メチル−4−ピペリジニル基または4
−メチル−1−ピペラジニル基を示す〕 で示されるピリドベンゾジアゼピノン化合物、場
合によりそれらのジアステレオマーおよびエナン
チオマー、または無機酸または有機酸とのそれら
の生理学的に受容される酸付加塩および1種以上
の不活性担体および(または)希釈剤を含有する
抗潰瘍剤。
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