JPH0363222A - 中枢神経系の障害の治療のため及び脳血流の促進のための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経系の障害を治療するため及び脳血流
を促進するための薬剤の使用法に関する。

抗潰瘍作用及び胃液分泌抑制作用を有する縮合ジアゼピ
ノンは、ヨーロッパ特許出願第３９５１９号及び第５７
４２８号により、並びに合衆国特許第３６６０３８０号
、第３６９１１５９号、第４２１３９８４号、第４２１
３９８５号、第４２１０６４８号、第４４１０５２７号
、第４４２４２２５号、第４４２４２２２号及び第４４
２４２２６号により知られている。

ヨーロッパ特許出願第１５６１９１号、第２１３２９３
号、第２５４９５５号、第２７３２３９号、第３０６６
９８号、第３１２８９５号、ドイツ特許出願第３８０２
３３４号、ドイツ特許出願３８１９４４４号、ドイツ特
許出願第３８２０３４６号及びドイツ特許出願第３８２
０３４５号には、いかに完全に異なり、価値のある薬理
学的性質が、新規なア旦ノアシル基を上記の刊行物の化
合物に導入することにより誘導されうるかが記載されて
いる。該化合物は心拍数に好ましい効果を有し、そして
胃酸分泌又はだ液分泌及び散瞳作用に対する抑制作用が
ないという点で、医学及び獣医学における徐脈及び徐脈
型不整脈の治療のための迷走神経のペースメーカーとし
て適しており、そして該化合物のいくつかは末梢の器官
、特に腸及び膀胱に対する抗けいれん作用をも示す。ド
イツ特許第３８００９８６．２号に記載された化合物は
、徐脈及び徐脈型不整脈の治療のための迷走神経のペー
スメーカーとして提供されている。

驚くべきことに、徐脈及び徐脈型不整脈の治療のための
迷走神経のペースメーカーとしての上記文献記載の化合
物が完全に異なった作用を有することが見出された。こ
れらの化合物のいくつかは鎮吐作用を有するため、乗り
物酔い及び船酔いの防止にも適しており、脳血流に対す
る好ましい効果を有するため、老人医療において及び片
頭痛の治療に使用するのにも適する。しかしながら、特
に、これらの化合物の多くは、高い親油性に基づ＜ＣＮ
Ｓの障害に対して使用するのに良好な適合性を示し、そ
して中枢神経系の疾患、特にアルツハイマー症及びパー
キンソン症の治療に使用しうる。

特に、本発明の化合物は一般式Ｉａの化合物及び該化合
物の異性体及び有機又は無機酸との生理学的に許容しう
る塩である。

で表される２価の基の一つを表し、そしてＸＳＲ’〜Ｒ
７及びＥは下記の意味を表し、ａ）　χが＝ＣＨ−基を
表し、〕■が２価の基（Ｓ）、（Ｔ）又は（Ｕ）の一つ
を表す場合、又は〕０がオルトフェニレン基を表し、Ｘ
が窒素原子を表す場合、Ｅは次式■で表される基を表し
、〔式中、〕■は次式： （Ｓ） 「 （Ｔ） （Ｕ） （Ｖ） （式Ｉａ及び■中、Ａ１は炭素原子数ｌないし２のアル
キレン基を表し、 Ａ２は飽和複素環の窒素原子に対して２位にある場合に
は炭素原子数１ないし２のアルキレン基を表し、３位又
は４位にある場合には単結合又はメチレン基を表し、そ
して Ｚは単結合又は酸素原子又はメチレン基又は１゜２−エ
チレン基を表し、 Ｒ’　は炭素原子数１ないし４のアルキル基、塩素原子
又は水素原子を表し、 Ｒ２は水素原子又はメチル基を表し、 Ｒ３及びＲ４は各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又
は臭素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表
し、 Ｒ％は水素原子又は塩素原子又はメチル基を表し、 Ｒａは水素原子又は塩素原子又は炭素原子数１ないし４
のアルキル基を表し、 Ｒ７は水素原子又は炭素原子数ｌないし４のアルキル基
を表し、 Ｒ１１は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし３の
アルキル基を表し、 Ｒ９は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし７のア
ルキル基を表し、アルキル基は所望により２番目〜７番
目の炭素原子が水酸基で置換されていてもよく、Ｒ９は
環の炭素原子数が３ないし７（ヴであるシクロアルキル
基又はシクロアルキルメチル基を表してもよく、該環は
所望により水酸基で置換されていてもよく、そしてＲ’
−Ｒ’の全てが同時には水素原子を表さず、これらの基
の少なくとも一つが前記の意味のうちの一つを表す場合
には、Ｒ８及びＲ９は同−又は異なった炭素原子数ｌな
いし６のアルキル基を表すに過ぎず、ＡＩはメチレン基
を表し、Ｘは窒素原子を表し；しかしながら基Ｅにおい
ては、Ｒａ及びＲ９は介在する窒素原子と一緒になって
それらの間に所望により酸素原子又はＮ−ＣＨ，基を介
在させていてもよい４〜７員の飽和単環式複素環式基を
形成してもよい） ｌｌ））Ｘが＝Ｃ）（−基又は窒素原子を表し、Ｒ’及
びＲ２が水素原子を表し、〕■が２価の基（Ｓ）、（Ｔ
）、（Ｕ）及び（Ｖ）の一つを表す場合（基中、Ｒ３−
Ｒ７は前記の意味を表す）、Ｅは次式■で表される基を
表し、 （式■中、Ａ３は酸素原子又は硫黄原子、又は次式： （基中、Ｒ１！は炭素原子数１ないし３のアルキル基を
表す）で表される基を介在させていてもよい分岐鎖又は
非分岐鎖の飽和の炭素原子数３ないし７のアルキレン基
を表し、 Ｚ′は単結合又は酸素原子又は硫黄原子又はメチレン基
又は１．２−エチレン基を表し、ＲＩＧは分岐鎖又は非
分岐鎖の炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子
数の合計が８以下であるシクロアルキル基又は（シクロ
アルキル）アルキル基、炭素原子数が９以下であり、所
望によりフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子及び／
若しくはメチル基、メトキシ基若しくはトリフルオロメ
チル基により置換されていてもよいアルアルキル基、炭
素原子数が７以下である脂肪族アシル基、又は所望によ
りフッ素原子、塩素原子又は臭素原子及び／若しくはメ
チル基、メトキシ基若しくはトリフルオロメチル基で置
換されたベンゾイル基を表し、 Ｒ”は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし６のア
ルキル基を表すが、ＲＩＯが上記の脂肪族アシル基又は
所望により置換されたベンゾイル基を表す場合には水素
原子をも表し、 しかしながら、ＲＩＧ及びＲ１は介在する窒素原子と一
緒になって所望によりアミノカルボニル基、ジメチルア
箋ノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基で置
換されていてもよく、及び／又は酸素原子を介在させて
いてもよい５−５６−又は７−員の飽和単環式の環を形
成してもよく、しかしながら、Ｒ目はさらにＮ　ＲＩ　
！基と一緒になって５−１６−又は７−員の飽和複素環
式基が形成されるように、Ａ３−鎖の炭素原子に結合し
ていもよい） Ｃ）式！ａにおいてＸが窒素原子を表し、〕■がオルト
フェニレン基を表し、Ｒ１−Ｒ４が水素原子を表す場合
には、Ｅは次式■で表される基を表し、−Ａ’−ＣＨ，
−ＣミＣ−ＣＨｚ　−Ａ’　　（ＩＶ）（式中、Ａ４は
次式： で表される基を表し、 Ａ″′は次式： で表される基を表し、 Ｒ１３は水素原子又は炭素原子数１ないし３のアルキル
基を表し、 Ｒ′４及びＲＩｓは各々同一又は異なって水素原子、炭
素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数の合計が
７ないし９であるフェニルアルキル基、所望により水酸
基で置換された５〜７員のシクロアルキル基を表し、 ｎはＯｌｌ又は２の数を表し、 Ｒ′６は水素原子、水酸基、炭素原子数１ないし３のア
ルキル基又は次式： （式中、ｎは前記の意味を表し、ＲＩＢ及びＲ１９は各
々炭素原子数１ないし３のアルキル基を表す）で表され
る基を表し、そして Ｒ１７は直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１ないし３のアル
キル基又は炭素原子数の合計が７ないし９であるフェニ
ルアルキル基を表す） ｄ）　式ＩａにおいてＸが＝ＣＨ−基を表し、〕■が２
価の基（Ｕ）（基中、Ｒ６及びＲｔは前記の意味を表す
が、Ｒ６はさらにフッ素原子又は臭素原子を表してもよ
い）を表し、さらにＲ１及びＲ２が水素原子を表す場合
には、Ｅは次式Ｖで表される基を表し、 （Ｖ） （式中：Ｒ２０は水素原子又は炭素原子数１ないし３の
アルキル基を表し、 Ｒ２＋は水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル
基を表し、 Ｒ２２は所望によりフェニル基で置換された炭素原子数
１ないし３のアルキル基、又は所望により水酸基で置換
された５〜７員のシクロアルキル基を表すか、又は Ｒ２１及びＲｚｚは介在する窒素原子と一緒になって所
望によりジアルキルアミノアルキル基、水酸基もしくは
アルキル基で置換された５〜７Ｒの飽和単環式基、又は
４位がアルキル基、フェニルアルキル基又はフェニル基
で置換された１−ピペラジニル基を表し、上記のアルキ
ル部分は各々１〜３個の炭素原子を含み、そして ｍは１．２又は３の数を表す） ｅ）式Ｉａ中、Ｘが＝ＣＨ−基又は窒素原子を表し、〕
■が２価の基（Ｓ）、　　（Ｔ）、　　（Ｕ）。

（■）、及びさらに２価の基： （基中、Ｒ１−Ｒ７は前記の意味を表すが、Ｒ６はさら
にフッ素原子又は臭素原子を表しても良く、モしてＲ２
Ｓは水素原子又はメチル基を表す）を表す場合には、Ｅ
は次式■で表される基を表し、（式中、Ａ６及びＡ７は
直鎖の飽和の炭素原子数１ないし４のアルキレン基を表
し、 Ｒ２３及びＲ２４は水素原子又は分岐鎖又は非分岐鎖の
炭素原子数１ないし４のアルキル基又は所望によりさら
に水酸基で置換されていてもよい炭素原子数４ないし７
のシクロアルキル基を表し、］（ｈ２価の基（Ｔ）を表
しＲ５が水素原子を表す場合には、Ｒ’は塩素原子を表
すことができず、そしてＢが２価の基（Ｖ）を表す場合
にはＸは窒素原子を表すことができない） ｆ）　式Ｉａ中、Ｘが＝ＣＨ−基、窒素原子又はさらに
次式： で表される基を表し、〕■が２価の基（Ｓ）、（Ｔ）、
（Ｕ）又は（Ｖ）を表し、ただしＸが次式： 富Ｃ１１−又は　←Ｃ−ＣＩ で表される基を表す場合には〕■は２価の基（Ｖ）のみ
を表し、Ｒ１及びＲ２が水素原子を表し、モしてＲ３−
Ｒ７が前記で定義した意味を表し、そしてＲ″がさらに
フッ素原子又は臭素原子を表す場合には、Ｅは次式■で
表される基を表し、（式中、Ａ１及びＡ９は直鎖又は分
岐鎖の炭素原子数１ないし４のアルキレン基を表し、Ｚ
Ｉ′は酸素原子又は炭素原子数１ないし３のアルキレン
鎖を表し、 Ｒｚｂは分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし７の
アルキル基、炭素原子数の合計が８以下であるシクロア
ルキル基又は（シクロアルキル）アルキル基又は水素原
子を表し、そして Ｒ１？は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし６の
アルキル基、炭素原子数の合計が７以下であるシクロア
ルキル基を表す〕 しかしながら、一般式すの縮合ジアゼピノン及びその異
性体及びその有機若しくは無機酸との生理学的に許容さ
れうる塩も同じ治療効果を示す。

弐１ｂにおいて置換基は下記の意味を表す：〕■は次式
： で表される２価の基の−っを表し、 Ｘｌ及びＸｚは各々＝ＣＨ−基を表すか、又は〕■が上
記の基（Ｓ）、（Ｕ）又は（Ｗ）の意味を表す場合には
、ＸＩ及びＸｌ　は各々窒素原子を表すか又はＸ１若し
くはＸ！の一方のみが窒素原子を表してもよく、 ＲＩ　、　Ｒ？及びＲｉｓは式Ｉａで定義した意味を表
し、一方Ｒ６はさらにフッ素原子又は臭素原子を表して
もよく、 モしてＥは ａ）次式■で表される基 （式中、Ｒｚｓは水素原子又はメチル基を表し、Ｄは次
式： ■ で表される基を表し、 Ａ”は直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２ないし７のアルキ
レン基を表し、基り中、 ＺＩは前記式！ａで定義した意味を表し、Ａ１は直鎖又
は分岐鎖の飽和の炭素原子数１ないし５のアルキレン基
を表すか、又はＡ　ｌ　ｌが飽和複素環式基の窒素原子
に対して３位にある場合は単結合を表してもよく、 Ｒ２９は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし４の
アルキル基を表し、 Ｒ３°は所望により２〜７番目の炭素原子が水酸基で置
換されていてもよい分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１
ないし７のアルキル基を表すか、又は環に３〜７個の炭
素原子を有するシクロアルキル基又はシクロアルキルメ
チル基を表してもよく、そして ＲＺ９及びＲ３°は介在する窒素原子と一緒になって所
望により酸素原子又は基： ＼Ｎ　　　ＣＩｌ＋ を介在させていてもよい４〜７員の飽和の単環式複素環
式基を表し、そして Ｒ”は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし６のア
ルキル基を表す） ｂ）　次式■で表される基 よい） Ｃ）次式Ｘで表される基 （式中、Ｚｌは前記で定義した意味を表し、Ａ”は酸素
原子又は硫黄原子を介在させていてもよく、又はメチル
イミノ基若しくはエチルイミノ基を介在させていてもよ
い直鎖又は分岐鎖の飽和の炭素原子数２ないし７のアル
キレン基を表し、そして Ｒ２１／及びＲｔｏは、Ｒｆｆｉ９７がさらにベンジル
基を表しうるという点でＲ１９と異なること以外は前記
で定義した意味を表し、しかしながら、Ｒ２Ｏはさらに
基ニ ーＮＲｔ９′ ■ と共に飽和の５．６又は７員の複素環系を形成するよう
にアルキレン橋を介してＡ　ｌ　ｔに結合しても（式中
、Ｒ３０′は炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し
、 Ｒｆｆｌは所望により２番目の炭素原子から水酸基で置
換された直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１ないし８のアル
キル基、シクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を有
し、メチル基又は水酸基で置換されていてもよいシクロ
アルキル基又はシクロアルキルメチル基、アルキル部分
が１〜３個の炭素原子を含み、フェニル基がハロゲン原
子若しくはメチル基、メトキシ基若しくはトリフルオロ
メチル基によりモノ若しくはジ置換されていてもよく、
フェニル環の置換基が同一でも異なっていてもよいフェ
ニルアルキル基を表すか、又は Ｒ：ｌＯ＋及びＲ３＋は介在する窒素原子と一緒になっ
て６〜８員の飽和単環式環を形威し、該環の既に存在す
る窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在す
るメチレン基が、酸素原子又は所望によりアルキル基、
フェニルアルキル基若しくはフェニル基で置換されても
よいイミノ基と置き換えられていてもよく、該アルキル
部分は１〜３個の炭素原子を含んでいてよく、フェニル
環はハロゲン原子又はメチル基トキシ基又はトリフルオ
ロメチル基でモノ又はジ置換されていてもよく、該置換
基は同−又は異なってよく、 Ａ”は所望により２重結合を有する炭素原子数５ないし
８のアルキレン基を表し、ただし、半環性カルボニル基
と次式： （式中、Ｚｌは前記で定義した意味を表し、Ａ１は直鎖
の飽和の炭素原子数１ないし６のアルキレン基を表し、 Ｒ”及びＲ３Ｓは６個以下の炭素原子を有する同−又は
異なったアルキル基を表すか、又はそれらの間の窒素原
子と一緒になって所望により窒素原子又は次式： の基の窒素原子との間には少なくとも５個の炭素原子が
存在する） ｄ）次式ＸＩで表される基、 の基を介在させうる４〜７員の飽和の単環式のへテロ脂
肪族環を形成してもよい）を表す。

一般式Ｉｂのジアステレオマー及びエナンチオマー及び
それらの有機若しくは無機酸との塩も同じ治療効果を示
し、同じ用途に適する。

−ｆｉ式Ｉａの化合物の製法は下記の刊行物に記載され
ている：ヨーロッパ特許出願第１５６１９１号（合衆国
特許第４５５０１０７号に対応する）、ヨーロッパ特許
出願第２５４９５５号、ヨーロッパ特許出願第３１２８
９５号、ヨーロッパ特許出願第２１３２９３号（合衆国
特許第４７２４２３６号に対応する）、ドイツ特許出願
第３８００９８６．２号、ドイツ特許出願第３８２０３
４６号及びドイツ特許出願第３８２０３４５号。一般弐
ｌｂの化合物の製造方法は、下記の文献に記載されてい
る：ヨーロッパ特許出願第２７３２３９号、ヨーロッパ
特許出願第３０６６９８号、ドイツ特許出願第３８０２
３３４号及びドイツ特許出願第３８１９４４４号。

一般式Ｉａ及びＩｂの化合物は一般的に脳の血流に対し
て有利な効果を示し、従って、老人医療において、及び
片頭痛の治療に使用するのに適している。

内皮の損傷を受けた動脈、例えば冠動脈又は脳底動脈の
ムスカリンレセプターの刺激は、狭窄を引き起こす。例
えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験（Ｋ、Ｊ、ｖａｎＣｈａｒ
ｌｄｏｒｐ、口１ｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ″Ｃｈａｒａｃ
ｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ　　ｏｆＭｕｓｃａｒｉｎｉｃ　
Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｖａｓｃｕｌａｒ
　Ｓｙｓｔｅｍ　。

Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　　１９８８；に、Ｊ、ｖａｎ　Ｃ
ｈａｒｌｄｏｒｐ、Ｄ、Ｄａｖｉｄｅｓｋ。

ａｎｄ　Ｐ、Ａ、　　ｖａｎ　ＺｗｉｅｔｅｎｔＥｕｒ
、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１５０＋１９７１９９（１
９８８）；ＬＪ、ｖａｎ　Ｃｈａｒｌｄｏｒｐ、ａｎｄ
　Ｐ、Ａ、　　ｖａｎＺｗｉｅｔｅｎ、Ｎａｕｎｙｎ　
Ｓｃｈｓｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｎ
＋ａｃｏｌ。

３３９．４０３−４０８（１９８９））において、迷走
神経により放出されたアセチルコリンは、単離されたラ
ットの心臓の冠状動脈の血流量を減少し、メタコリンは
投与量に依存して冠状動脈及び脳底動脈の狭窄を起こす
。

上記の研究により、血管のムスカリンレセプターのコリ
ン性刺激が、例えばプリンズメタル型狭心症の患者又は
大脳の動脈の損傷している患者において病態生理学的に
重要であることが明らかにされる。従って、大脳の血管
に検出されうるムスカリンレセプターの抑制の結果とし
て、狭窄の防止、並びに動脈硬化により起こる脳の血流
の障害の改良又は正常化が起こる。本発明の化合物は、
大脳の血管に、例えば軟膜に検出されうるムスカリンレ
セプターを、生理作用が得られる濃度にまで、又はプラ
ズマレベルにまで抑制することができ、動脈硬化に起因
する中枢神経系（ＣＮＳ）の血流の障害の治療のための
薬剤の開発に適する。

前記化合物の高い親油性のため、一般式Ｉａ及びＩｂの
化合物の多くが良好なＣＮＳ適合性を示し、従って中枢
神経系の障害、特にアルツハイマー症及びパーキンソン
症の治療のためにさらに適する。アルツハイマー症にお
いて化合物は前シナプスムスカリンレセプターのアセチ
ルコリン放出に関する自動調節機能に影響し、結果とし
てなお存在するコリン性繊維のインパルスパターンの強
化を導き、パーキンソン症においては、従来慣用であっ
た非選択性抗ムスカリン剤の代わりに一般式Ｉａ及びｒ
ｂの化合物を用いる利点は、それらが許容しえない末梢
及び中枢のアトロビン用副作用を有しないことである。

アルツハイマー型の老人性痴呆症においては、コリン性
神経、特に海馬及び皮質の突起のコリン性神経の退化が
、神経伝達物質であるアセチルコリンの放出の減少を引
き起こす。その後、前シナプスオートレセプターの遮断
により、神経伝達物質がインククトニューロンに発生す
るネガティブフィードバック機構が妨害され、その結果
、アセチルコリンの放出の増加をもたらし、結果として
後シナプスレセプターが刺激される。（Ｄ、Ｃ，Ｍａｓ
ｈＤ、Ｌ、Ｆｌｙｎｎ　ａｎｄ　Ｌ、Ｔ、Ｐｏｔｔｅｒ
、５ｃｉｅｎｃｅ　２２８，１１５−１１７（１９８５
）　；Ｅ、に、　Ｐｅｒｒｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃａｎ、
Ｊ、Ｎｅｕｒｏｌ、Ｓｃｉ、１３＋５２１−５２７（１
９８６）；Ｍ、５ａｒｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、ＴｌＮ５
　ＩＣｌ３−１７（１９８８））。

下記の実験は、脳血流に対する好ましい効果及びアセチ
ルコリンの放出の増加を示すために行われたものである
。

Ａ、大脳皮質の軟膜内のレセプターへの種々のムスカリ
ン。物質の　合 地方の屠殺場から得られたウシの脳からの血管軟膜を解
体し、全ての残留血液を除去するために洗浄した。０．
５ｇのバッチを使用する必要があるまで８．０″Ｃで貯
蔵した。均質化した試料を得るために、血管軟膜０．５
ｇを組織ξンチャーを用いて粉砕し、６０ｄのＩＩＥＰ
ＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＩｔ　Ｅ　Ｐ　Ｈ５，１０ｍＭ
のＭｇ　Ｃｌｚ　、１００ｍＭのＮａＣ１、ｐＨ７，５
０）中で処理し、ウルトラテユラックス（［１ｔｒａ−
Ｔｕｒｒａｘ）を用いて均質化し、０°Ｃ，４８０００
Ｘｇで２０分間遠心分離にかけた。ベレットを再びウル
トラテユラックスを用いて均質化し、モスリンを通して
濾過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液で血管の湿重量をベースとし
て１：１４０に希釈した。

０．３ＨＭ［’Ｈ］　ＮＭＳ及び濃度を増加した拮抗剤
を均質化した材料と共に、総室１０．５２−で室温で４
５分間インキュベートした。インキュベーション混合物
をガラス繊維濾過マットを通して、スカトロンセルハー
ベスター（Ｓｃａｔｒｏｎ　Ｃｅ１１１Ｉａｒｖｅｓｔ
ｅｒ）を用いて濾過し、氷冷した生理塩溶液で２回洗浄
した。フィルター結合放射活性は液体シンチレーション
カウンターで測定した。１０−６Ｍの（−）−キヌクリ
ジニルベンジレートの存在下での結合放射活性は、非特
異的結合として確認された。

Ｂ、　云゛　　　放　　“ ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの海馬組織の切片からのアセチルコ
リンの放出に関する試験を、視床下部及び海馬組織から
の５−ＨＴの放出のために記載された方法と同様の方法
により実施した。（Ｍ、１１．Ｒｉｃｈａｒｄｓ。

Ｎａｕｎｙｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃ
ｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３２９．３５９３６６（１９
８５）及びＴｊ、Ｆｅｖｅｒｓｔｅｉｎ＋Ｇ、ｌｌｅｒ
ｔｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ｒ。

Ｊａｃｋｉｓｃｈ、Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、ＰｈａｒＩＩｌａ
ｃｏｌ、　１０７，２３３−２４２（１９８５））。

Ｃｈｂｂ：Ｔｈｏｍ種の雄のラット　（体重２００〜３
００ｇ）を前処理なしに斬首した。脳全体を直ちに除去
し、水冷しながら解体した。上記の方法を用い、マクイ
ルウニイン（Ｍｃｌｌｗａｉｎ）組織カッターを用いて
海馬を０．４　＋ｎｏ＋の厚さの切片に切断した。組織
の切片を予め０．０５ｍＭの３Ｈ−塩素の存在下、下記
の１ｔｌｌＩｙ、：ＮａＣ１１２０ｍＭ、　ＫＣＩ　４
．８ｍＭ、　ＣａＣ１ｚ１．３ｍＭ、に１ＩＺＰＯ４１
，２ｍ　Ｍ　、　ＭｇＳＯ４１，２ｍ　Ｍ及びＮａ１ｌ
ＣＯ：＋　２５　ｍ　Ｍを有するタレブスヘンセライト
（Ｋｒｅｂｓ−１１ｅｎｓｅｌｅｉｔ）　１Ｍ街液中、
３７°Ｃで３０分間ブレインキュベートした。緩衝液は
さらに２ｇのグルコース及び１００ｍｇのＥＤＴＡを含
む。緩衝液は水酸化ナトリウム溶液により２０°Ｃでｐ
　ＨＴ、４に合わせられた。全ての溶液を持続的に９５
％の０□と５％のＣＯ２で飽和した。その後、組織の切
片を濯ぎ、組織の各切片を、１２個の過融解単位に無作
為に分配し、緩衝液で３７゛Ｃでｌｄ／分の流速で濯い
だ。組織の切片を２個の白金電極の間にポリプロピレン
メツシュを用いて保持した。

５０分の濯ぎの後、４分間の過融解材料の百分を合計９
２分間かけて集めた。組織の切片は電気的に２回、６０
分（Ｓｌ）と１００分（Ｓｌ）で刺激した。３Ｈｚの周
波数で２ｍｓ続く直角のパルスを西ドイツのフグステラ
テンのｌｌｕｇｏ　５ａｃｈｓＥｌｅｋｔｒｏｎｉｋに
より製造されたＨ５Ｅスティξニレ−ター■を用いて５
Ｖ／Ｃ１ｌ及び２４ｍＡで１００秒間適用した。試験す
べき基質は、Ｓｌを拮抗物質（Ｃａｒｂａｃｈｏｌ）と
−緒に、Ｓｌの時間の２０分前から緩衝液に添加した。

最後に、組織切片をチャンバーから除去し、トリチウム
の残留量を決定するために溶解した。

レセプター又は膜への放射活性結合をシナブトソームと
共に有する濾過板をミニバイアル中に置き、３ｍのシン
チレーションカクテル（Ｑｕｉｃｋｓｚｉｎｇ２０００
、Ｚｉｎｓｓｅｒ　　Ａｎａｌｙｔｉｃ、　　Ｆｒａｎ
ｋｆｕｒｔ、Ｗｅｓｔ　　Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加し、
１時間ゆっくり回転した。ＭＡＯ活性測定（４ｍ０から
の抽出物を前記カクテル１０ｄを有する標準バイアルに
移した。その後、放射活性をＩｌｅｃｋｍａｒｌ　ＬＳ
　３８００又はＬＳ　７８００機器中、外部標準を用い
ての慣用の液体シンチレーション測定により調べた。結
果を第■表に示す。

Ｃ０皮質中のムスカリンレセプターへの結合の研空 器官提供は体重１８０〜２２０ｇの雄のスブラグダウリ
ー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｓｍｌｅｙ）ラットである。

大脳皮質の除去の後、全ての段階は水冷したＨＥＰＨＳ
ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７，４；　１００ｍＭのＮａＣ１，
１０ｍＭのＭｇＣ１，）中で実施した。心臓全体をハサ
旦で切断した。その後、全ての器官をボッター（Ｐｏｔ
ｔｅｒ）装置中で均質化した。

結合試験のために、ホモジナイズした器官を下記のよう
に希釈した。

心Ｆａ　　　　　１　：　４００ 大脳皮質　　１：３０００ 下顎骨下線　１：４００（容量比） 均質化した器官の試料を、特定の放射性リガンド濃度で
、一連の非放射性試験物質濃度で、Ｂｐｐｅｎｄｏｒｆ
遠心分離試験管中、３０℃でインキエベートした。イン
キュベーションは４５分間続けた。０．３Ｎモルの３Ｈ
−Ｎ−スコポラミン（３１（−ＮＭＳ）を放射性リガン
ドとして使用した。インキュベーションは水冷した緩衝
液を添加し、続いて減圧濾過を行うことにより終了した
。フィルターを冷却した緩衝液で濯ぎ、それらの放射性
活性を調べた。これは、特異的及び非特異的の３Ｈ−Ｎ
ＭＳの結合の合計を表す。非特異的結合の比率は１Ｈモ
ルのキヌクリジニルベンジレートの存在下で結合された
放射活性として定められた。各ケースについて４回の測
定を行った。非標識試験物質のＩＣ２゜の値をグラフに
より決定した。これらは’Ｈ−ＮＭＳの種々の器官のム
スカリンレセプターへの特異的結合が５０％抑制される
ことが示される。結果を第■表に示す。

下記の化合物を前記の方法を用いて実施例の方法により
試験した。

Ａ＝　（＋）　−１１−［［２−［（ジエチルアミノ〉
メチル１−１−ピペリジニル１−アセチル１−５゜１１
−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド　［２，３−ｂｌ［１゜４１
ベンゾジアゼピン−６−オン Ｂ＝５．１１−ジヒドロ−１１−［１−オキソ−６−（
ｌ−ピペリジニル）−４−ヘキシン−■−イルｌ　−６
１−１−ピリド［２，３−ｂｌ［１，４１ベンゾジアゼ
ピン−６−オン Ｃ＝（±）−９−クロロ−１１−［［２−［（ジエチル
アミノ）メチル１−１−ピペリジニル１−アセチル１５
．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２゜・３−ｂｌｔｌ
、　　４］　ベンゾジアゼピン−６−オンＤ＝５．１１
−ジヒドロ−１１−［［［２−［２−［２−［（ジプロ
ピルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル］　エチル］
アミノｌカルボニル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ［
１，４］　ベンゾジアゼピン−６−オンーメタンスルホ
ネート Ｅ＝５．１１−ジヒドロ−１１−［［３−［３−（ｌ−
ピペリジニル）−１−プロピル１−１−ピペリジニル１
カルボニル］−６８−ピリド［２゜３−ｂｌ［１，４］
　　−ベンゾジアゼピン−６−オンＦ＝４．９−ジヒド
ロ−３−メチル−４−［［４［３−（１−ピペリジニル
）−１−プロピル１１−ピペリジニル］アセチル］　　
−１０Ｈ−チェノ［３，４−ｂｌ　　［１，５］　ベン
ゾジアゼピン−１０−オン Ｇ＝５．１１−ジヒドロ−１１−［１−オキソ６−（ｌ
−ピペリジニル）−１−ヘキシル）−６Ｈ−ピリド［２
，３−ｂｌ［１，４］　ベンゾジアゼピン−１０−オン Ｈ＝４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−［６−（ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１−アゼピニル）−１オキソ−４−へ
キシニー１−イル］　　−１０Ｈ−チェノ　（３，４−
ｂｌ（１，５］　ベンゾジアゼピン１０−オン １＝１１−　　＋４−　　［３［（ジエチルアミ〕）メ
チル］−４−モルホリニル］−１−オキソ−１−ブチル
１−５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド　［２，３−ｂ
ｌ［１，４］　ベンゾジアゼピン−６−オンに＝５．１
１−ジヒドロ−１１−［［［２−（１−メチル−２−ピ
ロリジニル）−エチル１　メチルアミノ１アセチル１−
６Ｈ−ピリド（２，３−ｂｌ［１，４］　ベンゾジアゼ
ピン−６−オンＬ＝５．１１−ジヒドロ−１１［［［２
−（１−メチル−へキサヒドロ−ＩＨ−２−アゼピニル
）エチル１メチルアミノ１アセチル１−６Ｈ−ピリド（
２，３−ｂｌ　　［１，４１ベンゾジアゼピン−６−オ
ン 下記の表に結果を示す。

第１表： 皮質の軟膜のムスカリンレセプターへの”Ｈ７、１ ６，９ ７，５ ７，９ ８，８ ８，６ ８，０ ８，２ ８，４ 第■表： Ｍ１サブタイプのレセプターへの親和性との比較による
　　　　の　　への影響 物質　海馬組織　　レセプター　９Ａｚに対するＴＣｓ
。

のＡＣｈ放出　結合試験　　　の比（皮質）（皮質） （へｚ）　　　　　　　ｌｏ　　　ＩＣｓｏ（Ｍ）　　
　（ＡＣｈ　　　　　）Ａ　　７，１５　　　６．００
　　　　　１４Ｂ　　Ｔ、２　　　　５．９２　　　　
　１９Ｃ７，３６，３０１０ Ｄ　　Ｂ、３５　　　７．０５　　　　　２０Ｅ　　９
．５５　　　８．００　　　　　３５Ｆ７．７　　　　
７．２２　　　　　　３Ｇ　　Ｂ、４５　　　７．２２
　　　　　１’？Ｈ８，０７，１５７ ！７．５　　　　７．０　　　　　　　３ＫＢ、５　　
　　７．５２　　　　　１ＯＬ　　８，４５　　　７．
４０　　　　　１１上記の第０表は、本発明の化合物が
脳の血管のムスカリンレセプター（実施例により使用さ
れる軟膜のもの）を生理活性が得られる濃度又はプラズ
マレベルにまで抑制しうることを示す。

上記の第■表は、一般式Ｉａ及びＩｂの化合物が、海馬
組織の抑制オートレセプターを非常に低い濃度でブロッ
クし、これによりアセチルコリンの放出を増加するだけ
でなく、Ｍ１サブタイプの後シナプスレセプターを評価
しうる程度に高い濃度にしか抑制しないので、選択的で
もあることを示している。従って、前記化合物はアルツ
ハイマー型の老人性痴呆症の特徴であるコリン欠乏を補
い、アルツハイマー症の治療のための薬剤として適して
いる。

本発明は、一般式Ｉａ及びＩｂの化合物、これらの化合
物と有機又は無機酸との薬理学的に許容しうる塩の鎮吐
薬としての使用、脳血流を促進する手段としての使用、
抗片頭痛薬としての使用にも関するが、特にアルツハイ
マー症及びパーキンソン症の治療のための使用に関する
。

この目的のために、一般式Ｉａ及びＩｂの化合物、異性
体及びそれらの生理学的に許容されうる塩は、慣用の薬
剤、例えば溶液、原剤、錠剤又は被覆錠剤、カプセル剤
又は浸剤に製剤化される。

１日の投与量は通常体重１ｋｇ当たり０．０２■と５■
の間、好ましくは０．０２■と２．５■、さらに好まし
くは０．０５■と１．０■の間であり、所望によりいく
つかの、好ましくは望ましい結果を達成するために、１
〜３の個々の投与形態として投与される。

薬理学的な形態のいくつかの製法を実施例に記載する。

実施例１ １１−［［２−（（ジエチルアミノ）−メチル１１−ピ
ペリジニル１アセチル］−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−
ピリド［２，３−ｂｌ［１，４］　ベンゾジアゼピン−
６−オン５■をへ有する　剤組成（錠剤１個中の 含有量） 有効成分　　　　　　　　　　　５０■ラクトース　　
　　　　　　　１４８．０■ジヤガイモデンプン　　　
　　６５．０■ステアリン酸マグネシウム　−一１１屋
２２０、０■ 製法 ジャガイモデンプンを加熱することにより１０％粘滑剤
を製造する。有効成分、ラクトース及び残りのジャガイ
モデンプンを一緒に混合して、上記の粘滑剤と共に１．
５　ｍｌ１１のメツシュスクリーンを通して造粒する。

得られた顆粒を４５°Ｃで乾燥し、再び同じスクリーン
を通して磨砕し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、
錠剤に圧縮する。

錠剤の重１　：　２２０　ｍｇ パンチ　　：９ｍ５ｉ 文４０１４ １１−［［２−［（ジエチルアミノ〉　−メチル１１−
ピペリジニルｌアセチル］　　−５，１１−’；ヒドロ
ー６Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ［１，４］　ベンゾジア
ゼピン−６−オン５■を含　する被覆錠剤実施例Ｉによ
り製造された錠剤を公知方法により、実質的に糖及びタ
ルクからなるコーティングで被覆する。得られた被覆錠
剤を蜜ロウで磨く。

被覆した錠剤の重量＝３００■。

実１１Ｌ ５．１１−ジヒドロ−１１−［１−オキソ−６（１−ピ
ペリジニル）−４−へキシニルｌ−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂｌ［１，４］　ベンゾジアゼピン−６−オン１■
を　　するアンプル組成（１アンプル中 の含有量） 有効成分　　　　　　　　　　１０．Ｏ■塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　８．０■蒸留水　　　　　　　　　
全量　　１ｍｌ盟迭 蒸留水に有効成分及び塩化ナトリウムを溶解し、その後
容量を一定量にした。溶液を滅菌濾過し、１！Ｉｄ１．
のアンプルに移した。

滅菌：１２０°Ｃで２０分間 失東拠星 ９−クロロ−１１−［［２−Ｆ（ジエチルアミノ）−メ
チル］　−１−ピペリジニルｌアセチル１−５゜１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド　［２，３−ｂｌ［１゜４１ベ
ンゾジアゼピン−６−オン２０．０■を含有する座 組成（１座剤中の 含有量） 有効成分 原剤練剤 ２０．０■ １６８０、０■ １７００、０■ 製法 微細な粉末状にした有効成分を、溶融して４０°Ｃに冷
却した原剤の練剤に懸濁する。３７°Ｃで練剤をわずか
に冷やした型に注ぐ。原剤の重量：１．７ｇ。

大嵐拠竺 ５．１１−ジヒドロ−１１−［［［２−［２−［（ジプ
ロピルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル］エチル１
アξノｌカルボニル］　　−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
ｌ［１，４］　ベンゾジアゼピン−６−オン−メタンス
ルホネートを　　する組成（１００−の滴剤溶液中 の含有量） メチルｐ−ヒドロキシベンゾ　　　　０．０３５　ｇエ
ート ［１，４］ ベンゾジアゼピン−６−オン２０■ アニス油　　　　　　　　　　　　　０．０５　ｇメン
トール　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ純粋なエタ
ノール　　　　　　　　１０．０　ｇ有効成分　　　　
　　　　　　　　　０．５ｇシクラミン酸ナトリウム　
　　　　　１．０ｇグリセロール　　　　　　　　　　
１５．　Ｏｇ蒸留水　　　　　　　　　全ｆｆ１ｏＯ，
Ｑｄ袈迭 有効成分及びシフラミン酸ナトリウムを約７０ｍ１の水
に溶解し、グリセロールを添加する。Ｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート、アニス油及びメントールをエタノールに溶
解し、この溶液を撹拌しながら前記水溶液に添加する。

最後に、溶液を水でｌＯＯ！ｎ１にし、濾過して全ての
懸濁粒子を除去する。

実妻Ｕ生■ ５．１１−ジヒドロ−１１−［［３−［３−（１ピペリ
ジニル）−プロピル］　−１−ピペリジニル１カルボニ
ル１−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］有効成分 廃剤練剤 ２０、０　ｍｇ １６８０、０■ １７００、０■ 製法 微細な粉末状にした有効成分を、溶融して４０°Ｃに冷
却した原剤の練剤に懸濁する。３７°Ｃで練剤をわずか
に冷やした型に注ぐ。原剤の重量：１．７ｇ。

尖盗斑旦 ４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−［［４−［３−（
１−ピペリジニル）プロピル１−１−ピペリジニル１ア
セチル］−１０Ｈ−チェノ　［３゜４−ｂｌ　　［１，
５１ベンゾジアゼピン−１０−オ言４１Ｍ） 有効成分　　　　　　　　　　　５．０■ラクトース　
　　　　　　　　１４８．０■ジヤガイモデンプン　　
　　　６５．０■ステアリン酸マグネシウム　　　２．
０■２２０、０■ 製送 ジャガイモデンプンを加熱することにより１０％粘滑剤
を製造する。有効成分、ラクトース及び残りのジャガイ
モデンプンを一緒に混合して、上記の粘滑剤と共に１．
５服のメツシュスクリーンを通して造粒する。得られた
顆粒を４５°Ｃで乾燥し、再び同じスクリーンを通して
磨砕し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧
縮する。

錠剤の重ｆｉ：２２０■ バンチ　　：９ａ＋ｍ 夫益斑里 ５．１１−ジヒドロ−１１−ｔ６−　（１−ピペリジニ
ル）−１−オキソ−ヘキシル１−６Ｈ−ピリド［２，３
−ｂｌ［１，４］　ベンゾジアゼピン−６−オンを含有
する滴剤 アニス油　　　　　　　　　　　　　０．０５　ｇメン
トール　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ純粋なエタ
ノール　　　　　　　　　１０．０　ｇ有効成分　　　
　　　　　　　　　　０．５ｇシクラミン酸ナトリウム
　　　　　　１．０ｇグリセロール　　　　　　　　　
１５．０　ｇ蒸留水　　　　　　　　　全量　１００．
０　ｍｌ盟製 法効成分及びシフラミン酸ナトリウムを約７０ｍ２の水
に溶解し、グリセロールを添加する。ｐヒドロキシベン
ゾエート、アニス油及びメントールをエタノールに溶解
し、この溶液を撹拌しながら前記水溶液に添加する。最
後に、溶液を水で１００　ｍｌにし、濾過して全ての懸
濁粒子を除去する。

大施班旦 ４．９−ジヒドロ−３−メチル−４−１１−オキソ−６
−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−１−アゼピニル）−４−へキ
シニル］　　−１０Ｈ−チェノ　【３゜４−ｂｌ［１，
５］　ベンゾジアゼピン−１０−オン５０　を　　する
座 組成（１座剤中の 含有量） 有効成分　　　　　　　　　　　５０．Ｏ■座廃剤剤　
　　　　　　　　１６９５０■１７４５、０■ 製法 微細な粉末状にした有効成分を、溶融して４０°Ｃに冷
却した原剤の練剤に懸濁する。３７°Ｃで練剤をわずか
に冷やした型に注ぐ。原剤の重量：１．７４５ｇ。

大旌畳笠 １１−　　Ｅ４−　　［３−［（ジエチルアミノ）−メ
チル１−４−モルホリニル］−１−オキソブチルｌ−５
，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド　［２，３−ｂｌ［１
，４］　ベンゾジアゼピン−６−オン５■を有効成分　
　　　　　　　　　　５．０■ラクトース　　　　　　
　　　１４８．０■ジヤガイモデンプン　　　　　６５
．０■ステアリン酸マグネシウム　　　２．０■２２０
、０■ 製送 ジャガイモデンプンを加熱することにより１０％粘滑剤
を製造する。有効成分、ラクトース及び残りのジャガイ
モデンプンを一緒に混合して、上記の粘滑剤と共に１．
５　ａｕａのメツシュスクリーンを通して造粒する。得
られた顆粒を４５゛Ｃで乾燥し、再び同じスクリーンを
通して磨砕し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠
剤に圧縮する。

錠剤の重量＝２２０■ パンチ　　：９ｍ 裏旌奥Ｘ土： ５．１１−ジヒドロ−１１−［［［２−（１−メチル−
２−ピロリジニル）−エチルｌ　メチルアミノ１アセチ
ル］　−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ［１゜４１ベンゾ
ジアゼピン−６−オンを　　する　剤組成（１００ｍの
滴剤溶液中 の含有量）　　　。

アニス油　　　　　　　　　　　　　０．０５　ｇメン
トール　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ純粋なエ
タノール　　　　　　　　１０．０　ｇ有効成分　　　
　　　　　　　　　　０．５ｇシクラ壽ン酸ナトリウム
　　　　　　　１．０ｇグリセロール　　　　　　　　
　　１５．０　ｇ蒸留水　　　　　　　　　全量　１０
０．ＯａＮ盟迭 製送成分及びシフラミン酸ナトリウムを約７０−の水に
溶解し、グリセロールを添加する。ｐ−ヒドロキ・ジベ
ンゾエート、アニス油及びメントールをエタノールに溶
解し、この溶液を攪拌しながら前記水溶液に添加する。

最後に、溶液を水で１００１ｄｌにし、濾過して全ての
懸濁粒子を除去する。

尖東史大工 ５．１１−ジヒドロ−１１−［［［２−（１−メチル−
ヘキサヒドロ−ＩＨ−２−アゼピニル）エチル１メチル
ア逅ノ１−アセチル］　　−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
ｌ［１，４］　ベンゾジアゼピン−６有効成分 ラクトース ジャガイモデンプン ステアリン酸マグネシウム ５．０■ １４８、０■ ６５．０■ ２、０　ｍｇ ２２０、０　ｌｌ１ｇ 製送 ジャガイモデンプンを加熱することによりｌＯ％粘滑剤
を製造する。有効成分、ラクトース及び残りのジャガイ
モデンプンを一緒に混合して、上記の粘滑剤と共に１．
５　ｍｍのメツシュスクリーンを通して造粒する。得ら
れた顆粒を４５゛Ｃで乾燥し、再び同じスクリーンを通
して磨砕し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤
に圧縮する。

錠剤の重量：２２０■ バンチ　　：９閣 大旌真ｘｍ １１−［［４−［４−［（ジエチルアミノ）−ブチル１
−１−ピペリジニル１アセチルｌ−５，１１ジヒドロ−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン５■を　有する錠剤組成（錠剤１個中の 含有量） 有効成分　　　　　　　　　　　５．　Ｏｍｇラクｌ−
−ス　　　　　　　　１４８．０■ジヤガイモデンプン
　　　　　６５．０■ステアリン酸マグネシウム　　　
２，０■２２０、０■ 製造 ジャガイモデンプンを加熱することによりｌＯ％粘滑剤
を製造する。有効成分、ラクトース及び残りのジャガイ
モデンプンを一緒に混合して、上記の粘滑剤と共に１．
５　ｍｍのメツシュスクリーンを通して造粒する。得ら
れた顆粒を４５°Ｃで乾燥し、再び同じスクリーンを通
して磨砕し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤
に圧縮する。

錠剤の重量：２２０■ バンチ　　：９ｉｕａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 I ａの縮合ジアゼピノン、並びに該化合
   物の異性体及び有機又は無機酸との生理学的に許容しう
   る塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、〕（Ｂ）は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｓ）（Ｔ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｕ）（Ｖ） で表される２価の基の一つを表し、そして Ｘ、Ｒ＾１〜Ｒ＾７及びＥは下記の意味を表し、ａ）Ｘ
   が＝ＣＨ−基を表し、〕（Ｂ）が２価の基（Ｓ）、（Ｔ
   ）又は（Ｕ）の一つを表す場合、又は〕（Ｂ）がオルト
   フェニレン基を表し、Ｘが窒素原子を表す場合、Ｅは次
   式IIで表される基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式 I ａ及びII中、Ａ＾１は炭素原子数１ないし２の
   アルキレン基を表し、 Ａ＾２は飽和複素環の窒素原子に対して２位にある場合
   には炭素原子数１ないし２のアルキレン基を表し、３位
   又は４位にある場合には単結合又はメチレン基を表し、
   そして Ｚは単結合又は酸素原子又はメチレン基又は１，２−エ
   チレン基を表し、 Ｒ＾１は炭素原子数１ないし４のアルキル基、塩素原子
   又は水素原子を表し、 Ｒ＾２は水素原子又はメチル基を表し、 Ｒ＾３及びＲ＾４は各々水素原子、フッ素原子、塩素原
   子又は臭素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基
   を表し、 Ｒ＾５は水素原子又は塩素原子又はメチル基を表し、 Ｒ＾６は水素原子又は塩素原子又は炭素原子数１ないし
   ４のアルキル基を表し、 Ｒ＾７は水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル
   基を表し、 Ｒ＾８は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし３の
   アルキル基を表し、 Ｒ＾９は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし７の
   アルキル基を表し、アルキル基は所望により２番目〜７
   番目の炭素原子が水酸基で置換されていてもよく、Ｒ＾
   ９は環の炭素原子数が３〜７であるシクロアルキル基又
   はシクロアルキルメチル基を表してもよく、該環は所望
   により水酸基で置換されていてもよく、そしてＲ＾１〜
   Ｒ＾４の全てが同時には水素原子を表さず、これらの基
   の少なくとも一つが前記の意味のうちの一つを表す場合
   には、Ｒ＾８及びＲ＾９は同一又は異なった炭素原子数
   １ないし６のアルキル基を表すに過ぎず、Ａ＾１はメチ
   レン基を表し、Ｘは窒素原子を表し；しかしながら基Ｅ
   においては、Ｒ＾８及びＲ＾９は介在する窒素原子と一
   緒になってそれらの間に所望により酸素原子又はＮ−Ｃ
   Ｈ＿３基を介在させていてもよい４〜７員の飽和単環式
   複素環式基を形成してもよい） ｂ）Ｘが＝ＣＨ−基又は窒素原子を表し、Ｒ＾１及びＲ
   ＾２が水素原子を表し、〕（Ｂ）が２価の基（Ｓ）、（
   Ｔ）、（Ｕ）及び（Ｖ）の一つを表す場合（基中、Ｒ３
   〜Ｒ＾７は前記の意味を表す）、Ｅは次式IIIで表され
   る基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式III中、Ａｓは酸素原子又は硫黄原子、又は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （基中、Ｒ＾１＾２は炭素原子数１ないし３のアルキル
   基を表す）で表される基を介在させていてもよい直鎖又
   は分岐鎖の飽和の炭素原子数３ないし７のアルキレン基
   を表し、 Ｚ＾１は単結合又は酸素原子又は硫黄原子又はメチレン
   基又は１，２−エチレン基を表し、Ｒ＾１＾０は分岐鎖
   又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭
   素原子数の合計が８以下であるシクロアルキル基又は（
   シクロアルキル）アルキル基、炭素原子数が９以下であ
   り、所望によりフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子
   及び／若しくはメチル基、メトキシ基若しくはトリフル
   オロメチル基により置換されていてもよいアルアルキル
   基、炭素原子数が７以下である脂肪族アシル基、又は所
   望によりフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子及び／
   若しくはメチル基、メトキシ基若しくはトリフルオロメ
   チル基で置換されたベンゾイル基を表し、Ｒ＾１＾１は
   分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし６のアルキル
   基を表すが、Ｒ＾１＾０が上記の脂肪族アシル基又は所
   望により置換されたベンゾイル基を表す場合には水素原
   子をも表し、 しかしながら、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は介在する窒
   素原子と一緒になって所望によりアミノカルボニル基、
   ジメチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボ
   ニル基で置換されていてもよく、及び／又は酸素原子を
   介在させていてもよい５−、６−又は７−員の飽和単環
   式の環を形成して しかしながら、Ｒ＾１＾１はさらにＮＲ＾１＾２基と一
   緒になって５−、６−又は７−員の飽和複素環式基が形
   成されるように、Ａ＾３−鎖の炭素原子に結合していも
   よい） ｃ）式 I ａにおいてＸが窒素原子を表し、〕（Ｂ）が
   オルトフェニレン基を表し、Ｒ＾１〜Ｒ＾４が水素原子
   を表す場合には、Ｅは次式IVで表される基を表し、 −Ａ＾４−ＣＨ＿２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−Ａ＾５（IV）
   （式中、Ａ＾４は次式； ▲数式、化学式、表等があります▼又は−Ｏ− で表される基を表し、 Ａ＾５は次式； ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を表し、 Ｒ＾１＾３は水素原子又は炭素原子数１ないし３のアル
   キル基を表し、 Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は各々同一又は異なって水素
   原子、炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数
   の合計が７ないし９であるフェニルアルキル基、所望に
   より水酸基で置換された５〜７員のシクロアルキル基を
   表し、 ｎは０、１又は２の数を表し、 Ｒ＾１＾６は水素原子、水酸基、炭素原子数１ないし３
   のアルキル基又は次式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは前記の意味を表し、Ｒ＾１＾８及びＲ＾１
   ＾９は各々炭素原子数１ないし３のアルキル基を表す）
   で表される基を表し、そして Ｒ＾１＾７は直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１ないし３の
   アルキル基又は炭素原子数の合計が７ないし９であるフ
   ェニルアルキル基を表す） ｄ）式 I ａにおいてＸが＝ＣＨ−基を表し、〕（Ｂ）
   が２価の基（Ｕ）（基中、Ｒ＾６及びＲ＾７は前記の意
   味を表すが、Ｒ＾６はさらにフッ素原子又は臭素原子を
   表してもよい）を表し、さらにＲ＾１及びＲ＾２が水素
   原子を表す場合には、Ｅは次式Ｖで表される基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中；Ｒ＾２＾０は水素原子又は炭素原子数１ないし
   ３のアルキル基を表し、 Ｒ＾２＾１は水素原子又は炭素原子数１ないし４のアル
   キル基を表し、 Ｒ＾２＾２は所望によりフェニル基で置換された炭素原
   子数１ないし３のアルキル基、又は所望により水酸基で
   置換された５〜７員のシクロアルキル基を表すか、又は Ｒ＾２＾１及びＲ＾２＾２は介在する窒素原子と一緒に
   なって所望によりジアルキルアミノアルキル基、水酸基
   もしくはアルキル基で置換された５〜７員の飽和単環式
   基、又は４位がアルキル基、フェニルアルキル基又はフ
   ェニル基で置換された１−ピペラジニル基を表し、上記
   のアルキル部分は各々１〜３個の炭素原子を含み、そし
   てｍは１、２又は３の数を表す） ｅ）式 I ａ中、Ｘが＝ＣＨ−基又は窒素原子を表し、
   〕（Ｂ）が２価の基（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、
   及びさらに２価の基； ▲数式、化学式、表等があります▼ （基中、Ｒ＾１〜Ｒ＾７は前記の意味を表すが、Ｒ＾６
   はさらにフッ素原子又は臭素原子を表しても良く、そし
   てＲ＾２＾５は水素原子又はメチル基を表す）を表す場
   合には、Ｅは次式VIで表される基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａ＾６及びＡ＾７は直鎖の飽和の炭素原子数１
   ないし４のアルキレン基を表し、Ｒ＾２＾３及びＲ＾２
   ＾４は水素原子又は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１
   ないし４のアルキル基又は所望によりさらに水酸基で置
   換されていてもよい炭素原子数４ないし７のシクロアル
   キル基を表し、 〕（Ｂ）が２価の基（Ｔ）を表し、Ｒ＾５が水素原子を
   表す場合には、Ｒ＾１は塩素原子を表すことができず、
   そして 〕（Ｂ）が２価の基（Ｖ）を表す場合にはＸは窒素原子
   を表すことができない） ｆ）式 I ａ中、Ｘが＝ＣＨ−基、窒素原子又はさらに
   次式； ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を表し、〕（Ｂ）が２価の基（Ｓ）、（Ｔ
   ）、（Ｕ）又は（Ｖ）を表し、ただしＸが次式； ＝ＣＨ−又は▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を表す場合には〕（Ｂ）は２価の基（Ｖ）
   のみを表し、Ｒ＾１及びＲ＾２が水素原子を表し、そし
   てＲ＾３〜Ｒ＾７が前記で定義した意味を表し、そして
   Ｒ＾６がさらにフッ素原子又は臭素原子を表す場合には
   、Ｅは次式VIIで表される基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ａ＾８及びＡ＾９は直鎖又は分岐鎖の飽和の炭
   素原子数１ないし４のアルキレン基を表し、Ｚ＾１′は
   酸素原子又は炭素原子数１ないし３のアルキレン鎖を表
   し、 Ｒ＾２＾６は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし
   ７のアルキル基、炭素原子数の合計が８以下であるシク
   ロアルキル基又は（シクロアルキル）アルキル基又は水
   素原子を表し、そしてＲ＾２＾７は分岐鎖又は非分岐鎖
   の炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数の合
   計が７以下であるシクロアルキル基を表す〕、並びに一
   般式 I ｂの縮合ジアゼピノン又は該化合物のジアステ
   レオマー及びエナンチオマー、並びにこれらの化合物と
   有機又は無機酸との生理学的に許容しうる塩の中枢神経
   系の障害の治療のための使用法。▲数式、化学式、表等
   があります▼（ I ｂ） 〔式中、〕（Ｂ）は次式； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｓ）（Ｔ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｕ）（Ｖ） 又は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｗ） で表される２価の基の一つを表し、 Ｘ＾１及びＸ＾２は各々＝ＣＨ−基を表すか、又は〕（
   Ｂ）が上記の基（Ｓ）、（Ｕ）又は（Ｗ）の意味を表す
   場合には、Ｘ＾１及びＸ＾２は各々窒素原子を表すか又
   はＸ＾１若しくはＸ＾２の一方のみが窒素原子を表して
   もよく、 Ｒ＾１〜Ｒ＾２及びＲ＾２＾５は式 I ａで定義した意
   味を表し、一方Ｒ＾６はさらにフッ素原子又は臭素原子
   を表してもよく、 そしてＥは ａ）次式VIIIで表される基 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾２＾８は水素原子又はメチル基を表し、Ｄ
   は次式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を表し、 Ａ＾１＾０は直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２ないし７の
   アルキレン基を表し、基Ｄ中、 Ｚ＾１は前記式 I ａで定義した意味を表し、Ａ＾１＾
   １は直鎖又は分岐鎖の飽和の炭素原子数１ないし５のア
   ルキレン基を表すか、又はＡ＾１＾１が飽和複素環式基
   の窒素原子に対して３位にある場合は単結合を表しても
   よく、 Ｒ＾２＾９は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし
   ４のアルキル基を表し、 Ｒ＾３＾０は所望により２〜７番目の炭素原子が水酸基
   で置換されていてもよい分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子
   数１ないし７のアルキル基を表すか、又は環に３〜７個
   の炭素原子を有するシクロアルキル基又はシクロアルキ
   ルメチル基を表してもよく、そして Ｒ＾２＾９及びＲ＾３＾０は介在する窒素原子と一緒に
   なって所望により酸素原子又は基； ▲数式、化学式、表等があります▼ を介在させていてもよい４〜７員の飽和の単環式複素環
   式基を表し、そして Ｒ＾３＾１は分岐鎖又は非分岐鎖の炭素原子数１ないし
   ６のアルキル基を表す） ｂ）次式IXで表される基 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｚ＾１は前記で定義した意味を表し、Ａ＾１＾
   ２は酸素原子又は硫黄原子を介在させていてもよく、又
   はメチルイミノ基若しくはエチルイミノ基を介在させて
   いてもよい直鎖又は分岐鎖の飽和の炭素原子数２ないし
   ７のアルキレン基を表し、そして Ｒ＾２＾９＾′及びＲ＾３＾０は、Ｒ＾２＾９＾′がさ
   らにベンジル基を表しうるという点でＲ＾２＾９と異な
   ること以外は前記で定義した意味を表し、しかしながら
   、Ｒ＾３＾０はさらに基； ▲数式、化学式、表等があります▼ と共に飽和の５、６又は７員の複素環式基を形成するよ
   うにアルキレン橋を介してＡ＾１＾２に結合してもよい
   ） ｃ）次式Ｘで表される基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＾３＾０′は炭素原子数１ないし３のアルキ
   ル基を表し、 Ｒ＾３＾１は所望により２番目の炭素原子から水酸基で
   置換された直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１ないし８のア
   ルキル基、シクロアルキル部分が３〜８個の炭素原子を
   有し、メチル基又は水酸基で置換されていてもよいシク
   ロアルキル基又はシクロアルキルメチル基、アルキル部
   分が１〜３個の炭素原子を含み、フェニル基がハロゲン
   原子若しくはメチル基、メトキシ基若しくはトリフルオ
   ロメチル基によりモノ若しくはジ置換されていてもよく
   、フェニル環の置換基が同一でも異なっていてもよいフ
   ェニルアルキル基を表すか、又はＲ＾３＾０′及びＲ＾
   ３＾１は介在する窒素原子と一緒になって６〜８員の飽
   和単環式環を形成し、該環の既に存在する窒素原子との
   間に少なくとも２個の炭素原子が存在するメチレン基が
   、酸素原子又は所望によりアルキル基、フェニルアルキ
   ル基若しくはフェニル基で置換されてもよいイミノ基と
   置き換えられていてもよく、該アルキル部分は１〜３個
   の炭素原子を含んでいてよく、フェニル環はハロゲン原
   子又はメチル基トキシ基又はトリフルオロメチル基でモ
   ノ又はジ置換されていてもよく、該置換基は同一又は異
   なってよく、 Ａ＾１＾３は所望により２重結合を有する炭素原子数５
   ないし８のアルキレン基を表し、ただし、半環性カルボ
   ニル基と次式； ▲数式、化学式、表等があります▼ の基の窒素原子との間には少なくとも５個の炭素原子が
   存在する） ｄ）次式Ｘ I で表される基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｚ＾１は前記で定義した意味を表し、Ａ＾１＾
   ４は直鎖の飽和の炭素原子数１ないし６のアルキレン基
   を表し、 Ｒ＾３＾２及びＲ＾３＾３は６個以下の炭素原子を有す
   る同一又は異なったアルキル基を表すか、又はそれらの
   間の窒素原子と一緒になって所望により窒素原子又は次
   式； ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を介在させうる４〜７員の飽和の単環式のヘテロ脂
   肪族環を形成してもよい）を表す〕（２）アルツハイマ
   ー症の治療のための請求項（１）記載の一般式 I ａ及
   び I ｂの縮合ジアゼピノンの使用法。 （３）パーキンソン症の治療のための請求項（１）記載
   の一般式 I ａ及び I ｂの縮合ジアゼピノンの使用法。 （４）鎮吐剤としての、請求項（１）記載の一般式 I
   ａ及び I ｂの縮合ジアゼピノンの使用法。 （５）老人医療における脳血流の促進及び片頭痛の治療
   のための脳血流の促進のための請求項（１）記載の一般
   式 I ａ及び I ｂの縮合ジアゼピノンの使用法。 （６）請求項（１）〜（５）に特定した効果を有する薬
   剤組成物を製造するための請求項（１）記載の一般式
   I ａ及び I ｂの縮合ジアゼピノンの使用法。