JPH0357907B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は(S)−（−）−２−アセチル−７−（２−
ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ
シ）ベンゾフラン塩酸塩（以下、(S)−（−）−ベフ
ノロール塩酸塩という）の新規な製造法に関す
る。

本発明によりえられる(S)−（−）−ベフノロール
塩酸塩はβ−アドレナリン作動神経遮断剤（以
下、β−ブロツカーという）として心臓病（不整
脈、狭心症など）や高血圧症などの予防ならびに
治療および緑内障の治療などにきわめて有用な化
合物である。

β−ブロツカーの多くは式(A)： で表わされる特異骨格を有しており、したがつて
不斉炭素原子（＊印を付した炭素原子）を中心と
する光学異性体が存在する。従来から知られてい
る多くのβ−ブロツカーにおいては(S)−立体配置
を有する光学活性体（以下、Ｓ体という）はその
鏡像異性体（以下、Ｒ体という）やラセミ体にく
らべて薬理活性が高いといわれている（たとえば
J.Med.Chem.、11、1118（1968）参照）。(S)−（−）
−ベフノロール塩酸塩もその例外ではなく、たと
えばイヌにおけるイソプロテレノールの心収縮増
強に対する拮抗作用を調べた試験では、Ｓ体はＲ
体にくらべて約40倍という高い活性が認められて
いる。したがつて光学活性な(S)−（−）−ベフノロ
ール塩酸塩を選択的に、簡便でかつ収率よく合成
しうる製造法の開発が要求されてきている。

Ｓ体のβ−ブロツカーをうるための代表的な方
法として、従来から光学活性の(D)−マンニトール
を原料として用い、その不斉炭素を目的化合物中
に組み込む方法が広く検討されてきている。かか
る従来技術の特徴は(D)マンニトールから誘導され
る種々の光学活性な反応試剤（たとえばエピクロ
ルヒドリン、メシチルオキシメチルオキシラン、
３−トシルオキシ−１、２−プロパンジオ−ルア
セトニドなどの光学活性体）を塩基性条件下でフ
エノール性化合物と反応（求核置換反応）させる
ことにある。しかしながら(S)−（−）−ベフノロー
ル塩酸塩の製造にそのような求核置換反応を応用
すると、比較的強い塩基性条件が採用されるため
か、目的とする反応成績体が収率よくえられがた
い。

本発明者らは、(D)−マンニトールの不斉炭素を
(S)−（−）−ベフノロール塩酸塩に効率よく導入す
る新規な方法として、フエノール性水酸基とアル
コール性水酸基とを酸化還元的に脱水縮合させる
反応を利用することを思いつき研究を重ねた結
果、高い光学純度を有する目的物が、簡便かつ高
収率にてえられることを見出し、本発明を完成す
るにいたつた。

すなわち本発明は式（）： で表わされる２−アセチル−７−ヒドロキシベン
ゾフランと式（）： で表わされる(S)−（−）−２−フエニル−３−イソ
プロピル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン
とを不活性有機溶媒中、トリフエニルホスフイン
およびジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存
在下で酸化還元的に脱水縮合させ、ついで塩酸で
処理することを特徴とする式（）： で表わされる光学活性な(S)−（−）−２−アセチル
−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノプロポキシ）ベンゾフラン塩酸塩の製造法に関
する。

本発明の製造法において採用されている酸化還
元的脱水縮合反応は、従来のβ−ブロツカー製造
の分野において側鎖（前記式(A)で表わされる骨格
を有する部分）の導入方法として採用されている
求核置換反応とはまつたく異なる反応様式で進行
する。すなわち、反応系が終始中性条件に保たれ
たまま反応が進行するきわめて緩和な側鎖の導入
方法である。

本発明の製造法の出発物質として用いられる前
記式（）で表わされる化合物はオルトバニリン
から容易にえられ、また前記式（）で表わされ
る化合物は(D)マンニトールから比較的工程でえら
れる。それら出発物質の脱水縮合反応に際して
は、式（）で表わされる化合物１当量に対して
式（）で表わされる化合物を0.7〜1.5当量を用
いるが、無論この範囲のみに限定されるものでは
ない。また反応試薬として用いられるトリフエニ
ルホスフイン（式（）： で表わされる化合物）およびジアルキルアゾジカ
ルボン酸エステル（一般式（）： RO₂CN＝NCO₂R （） （式中、Ｒは好ましくは炭素数１〜４）で表わさ
れる化合物）の使用量は、通常、式（）で表わ
される化合物１当量に対してそれぞれ１〜1.5当
量の間で用いるのが好ましい。またこの脱水縮合
反応は通常不活性ガス（チツ素ガス、アルゴンガ
スなど）雰囲気下、乾燥した不活性有機溶媒（た
とえばテトラヒドロフラン、クロロホルム、ベン
ゼンなど）中で行なわれる。仕込順序はとくに限
定されないが、好ましくは式で表わされる化合
物、式（）で表わされる化合物、トリフエニル
ホスフインをその順で有機溶媒中に溶解せしめた
のち、撹拌下にジアルキルアゾジカルボン酸エス
テルを徐々に滴下する方法が適当である。反応温
度は通常−20〜80℃、好ましくは０〜20℃とさ
れ、ジアルキルアゾジカルボン酸エステル滴下終
了後、同温度にて１〜５時間撹拌することにより
反応を完結させることができる。かかる脱水縮合
反応によつて式（）： で表わされる化合物が中間体として生成する。

前記式（）で表わされる化合物は単離精製す
ることもできるが、本発明の製造法においてはと
くにその必要はなく、前記脱水縮合反応によつて
えられた残渣をそのまま常法にしたがつて塩酸で
処理することにより、オキサゾリジン環の加水分
解と塩酸塩への変換が同時に進行して目的とする
式（）で表わされる(S)−（−）−ベフノロール塩
酸塩がえられる。

本発明の製造法を反応式で表わせばつぎのごと
く表現できる。

（反応式） 本発明の製造法によれば、式（）で表わされ
る目的化合物を式（）で表わされる化合物基準
で約65〜80％の高収率でうることができる。

つぎに参考例および実施例をあげて本発明の製
造法をより詳細に説明するが、本発明はそれらの
実施例のみに限定されるものではない。

参考例 １ （(S)−（−）−２−フエニル−３−イソプロピル
−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジンの製
造） (D)−マンニトールからL.M.Weinstockらの方
法（J.Org.chem.、41、3121（1976）参照）を参考
にして製造された(S)−３−イソプロピルアミノ−
１、２−プロパンジオール25ｇをベンズアルデヒ
ド24ｇおよび無水硫酸マグネシウム５ｇとともに
塩化メチレン100ml中に共存させ、室温でかつチ
ツ素雰囲気下で24時間撹拌した。反応終了後、硫
酸マグネシウムを別し、液を減圧下で濃縮し
た。えられた濃縮残渣を減圧蒸留に付し、沸点
141℃／１mmHgの留分を集めて目的とする(S)−
（−）−２−フエニル−３−イソプロピル−５−ヒ
ドロキシメチルオキサゾリジン34ｇを無色の油状
物としてえた（収率約85％）。

この生成物をガスクロマトグラフイーに付して
分析したところベンズアルデヒドを約５％含有す
るものであつた。

旋光度：〔α〕²⁴ _D−13.5°（Ｃ＝1.00、MeOH） 質量スペクトル：ｍ／ｅ 221（M⁺）、220、190、
162、143、100、72 実施例 １ （(S)−（−）−ベフノロール塩酸塩の製造） () 前記参考例１でえられた(S)−（−）−２−フ
エニル−３−イソプロピル−５−ヒドロキシメ
チルオキサゾリジン22ｇ（約0.01モル）、２−
アセチル−７−ヒドロキシベンゾフラン21ｇ
（約0.012モル）およびトリフエニルホスフイン
31.5ｇ（約0.012モル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン300mlに溶解させ、ついでチツ素ガス雰囲
気下で反応液温度を０〜20℃に保ちながらジエ
チルアゾジカルボン酸エステル21ｇ（約0.012
モル）を滴下した。滴下終了後、さらに10〜20
℃で３時間撹拌して反応を完結させた。つぎに
反応液を減圧下で濃縮し、えられた残渣にエー
テル300mlを加え、氷冷した。析出した沈澱を
過して除き、液を減圧下で濃縮した。

() （）でえられた残渣をメタノール200ml
中に溶解させ、ついで濃塩酸15mlを加え、室温
下で10時間撹拌した。そののちメタノールを減
圧下で留去し、残渣に水250mlを加えた。この
水溶液をクロロホルムで洗浄し（100ml×２
回）、ついで減圧下で蒸発乾固させ、さらにイ
ソプロピルアルコール100mlを加え、加熱して
溶解させたのち、放冷すると目的とする(S)−
（−）−ベフノロール塩酸塩が沈澱した。このも
のはさらにイソプロピルアルコールから再結晶
して精製した。

収量29.3ｇ（収率74.4％） 融点：152〜153℃ 元素分析値：C₁₆H₂₁NO₄・HCl（分子量327.45と
して） 理論値（％）：C58.43 H6.67 N4.14 実測値（％）：C58.62 H6.76 N4.27 旋光度：〔α〕²⁴ _D−14.9°（Ｃ＝1.00、MeOH） 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）：3375、
3100〜2900、2800〜2400、1680cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（溶媒：D₂O、内部標準：
TMS）：δ1.55（6H、ｄ）、2.52（3H、ｓ）、3.50
（2H、ｄ）、3.65（1H、ｍ）、4.25（2H、ｄ）、
4.45（1H、ｍ）、6.9〜7.3（3H、ｍ）、7.45（1H、
ｓ）ppm 質量スペクトル：ｍ／ｅ 291（M⁺）、276、247、
176、161、102、73 実施例 ２ （(S)−（−）−ベフノロール塩酸塩の製造） ジエチルアゾジカルボン酸エステル21ｇに代え
てジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル24.3
ｇ（約0.012モル）を用いたほかは実施例１と同
様にして実験を行ない、目的化合物をえた。

収量27.4ｇ（収率69.5％） 生成物の物理化学的データは実施例１でえた生
成物のそれに一致した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフラン
   と(S)−（−）−２−フエニル−３−イソプロピル−
   ５−ヒドロキシメチルオキサゾリジンとを不活性
   有機溶媒中、トリフエニルホスフインおよびジア
   ルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下で酸化
   還元的に脱水縮合させ、ついで塩酸で処理するこ
   とを特徴とする光学活性な(S)−（−）−２−アセチ
   ル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
   ミノプロポキシ）ベンゾフラン塩酸塩の製造法。