JPH0354933B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0354933B2 JPH0354933B2 JP60057579A JP5757985A JPH0354933B2 JP H0354933 B2 JPH0354933 B2 JP H0354933B2 JP 60057579 A JP60057579 A JP 60057579A JP 5757985 A JP5757985 A JP 5757985A JP H0354933 B2 JPH0354933 B2 JP H0354933B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyano
- methyl
- chloroethyl
- guanidine
- methylisourea
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式：
（式中ハロは塩素又は臭素の如きハロゲン原子
を表わす）のＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２
−ハロエチル）グアニジンの新規製造法に関す
る。
を表わす）のＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２
−ハロエチル）グアニジンの新規製造法に関す
る。
産業上の利用分野
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−クロロエ
チル）グアニジンは英国特許第2041362号明細書
に対応する本出願人のユーゴスラビア特許出願第
P998／78号に初めて開示された。この化合物は
「シメチジン」の一般名で知られているＮ−シア
ノ−N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチル−５−
イミダゾリル）−メチルチオ〕エチル｝グアニジ
ンを製造する際の重要な原料である。シメチジン
は薬理活性物質であり、H2受体に対するヒスタ
ミンのきわめて活性な拮抗物質である。シメチジ
ンは胃酸の分泌を抑制する作用を有する。
チル）グアニジンは英国特許第2041362号明細書
に対応する本出願人のユーゴスラビア特許出願第
P998／78号に初めて開示された。この化合物は
「シメチジン」の一般名で知られているＮ−シア
ノ−N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチル−５−
イミダゾリル）−メチルチオ〕エチル｝グアニジ
ンを製造する際の重要な原料である。シメチジン
は薬理活性物質であり、H2受体に対するヒスタ
ミンのきわめて活性な拮抗物質である。シメチジ
ンは胃酸の分泌を抑制する作用を有する。
従来技術の問題点及びその解決策
シメチジンは英国特許第1338169号明細書に初
めて記載され、その若干の製造法はドイツ特許第
2344779号明細書に開示される。原料としてＮ−
シアノ−N′−メチル−N″−（２−クロロエチル）
グアニジンを用いてシメチジンを製造する別の方
法は前記のユーゴスラビア特許出願及び対応の米
国特許第4200761号明細書に記載されている。同
じユーゴスラビア特許出願及び対応の米国特許に
記載されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−
クロロエチル）グアニジンの製造方法はエタノー
ル性溶液中で２−クロロエチルアミンをジメチル
−（Ｎ−シアノイミド）ジチオカーボネートと反
応させ続いて中間体のＮ−シアノ−N′−（２−ク
ロロエチル）−Ｓ−メチル−イソチオウレアをメ
チルアミンと反応させて所望の生成物を得ること
に基づく。
めて記載され、その若干の製造法はドイツ特許第
2344779号明細書に開示される。原料としてＮ−
シアノ−N′−メチル−N″−（２−クロロエチル）
グアニジンを用いてシメチジンを製造する別の方
法は前記のユーゴスラビア特許出願及び対応の米
国特許第4200761号明細書に記載されている。同
じユーゴスラビア特許出願及び対応の米国特許に
記載されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−
クロロエチル）グアニジンの製造方法はエタノー
ル性溶液中で２−クロロエチルアミンをジメチル
−（Ｎ−シアノイミド）ジチオカーボネートと反
応させ続いて中間体のＮ−シアノ−N′−（２−ク
ロロエチル）−Ｓ−メチル−イソチオウレアをメ
チルアミンと反応させて所望の生成物を得ること
に基づく。
この従来法の欠点は悪臭を発し且つ有毒なメチ
ルメルカプタンを生成することであり、これは環
境汚染の原因となる。
ルメルカプタンを生成することであり、これは環
境汚染の原因となる。
今般見出された所によればＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−（２−ハロエチル）グアニジン（但
しハロは塩素又は臭素の如きハロゲン原子を表わ
す）は原料として次式： （CH3O）2C＝NON のジメチルー（Ｎ−シアノイミド）カーボネート
を用いることにより製造できる。ジメチルー（Ｎ
−シアノイミド）カーボネートは公知の化合物で
ある。その製造は例えばJ.Org.Chem.（1974）39，
1522に記載されている。
メチル−N″−（２−ハロエチル）グアニジン（但
しハロは塩素又は臭素の如きハロゲン原子を表わ
す）は原料として次式： （CH3O）2C＝NON のジメチルー（Ｎ−シアノイミド）カーボネート
を用いることにより製造できる。ジメチルー（Ｎ
−シアノイミド）カーボネートは公知の化合物で
ある。その製造は例えばJ.Org.Chem.（1974）39，
1522に記載されている。
本発明の要旨及び利点
本発明の方法によると、ジメチル−（Ｎ−シア
ノイミド）カーボネートを適当なクロロエチルア
ミン塩酸塩又はブロモエチルアミン臭化水素酸塩
と反応させてそれぞれＮ−シアノ−N′−（２−ク
ロロエチル）−Ｏ−メチルイソウレア又はＮ−シ
アノ−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−メチルイ
ソウレアにし、次いでこれをメチルアミンと反応
させて対応のＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２
−ハロエチル）グアニジンを生成する。
ノイミド）カーボネートを適当なクロロエチルア
ミン塩酸塩又はブロモエチルアミン臭化水素酸塩
と反応させてそれぞれＮ−シアノ−N′−（２−ク
ロロエチル）−Ｏ−メチルイソウレア又はＮ−シ
アノ−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−メチルイ
ソウレアにし、次いでこれをメチルアミンと反応
させて対応のＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２
−ハロエチル）グアニジンを生成する。
中間体の化合物Ｎ−シアノ−N′−（２−クロロ
エチル）−Ｏ−メチル−イソウレア及びＮ−シア
ノ−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−メチルイソ
ウレアは新規であり今まで文献には記載されてい
なかつた。
エチル）−Ｏ−メチル−イソウレア及びＮ−シア
ノ−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−メチルイソ
ウレアは新規であり今まで文献には記載されてい
なかつた。
ジメチル−（Ｎ−シアノイミド）ジチオカーボ
ネートを原料として用いる既知の方法と比較する
と、本発明の方法における反応はきわめて迅速で
温和な条件下で且つ良好な収率で行われる。本発
明の方法中では有毒で不快なメチルメルカプタン
が生成されず、これは本発明の技術的実施性につ
いて必須の重要性を有する。それ故本法は工業的
見地からは控え目であり、通常の処理装置を用い
て実施し得る。更には副生物特にメチルメルカプ
タンが大気に放出されるのを防止するための特別
の安全性の注意を必要としない。
ネートを原料として用いる既知の方法と比較する
と、本発明の方法における反応はきわめて迅速で
温和な条件下で且つ良好な収率で行われる。本発
明の方法中では有毒で不快なメチルメルカプタン
が生成されず、これは本発明の技術的実施性につ
いて必須の重要性を有する。それ故本法は工業的
見地からは控え目であり、通常の処理装置を用い
て実施し得る。更には副生物特にメチルメルカプ
タンが大気に放出されるのを防止するための特別
の安全性の注意を必要としない。
本発明の別の利点は新規な中間体化合物即ちＮ
−シアノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−メチ
ルイソウレア及びＮ−シアノ−N′−（２−ブロモ
エチル）−Ｏ−メチルイソウレアは純粋な結晶形
で調製でき、これは最終生成物の収率及び純度に
プラスの仕方で作用する。
−シアノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−メチ
ルイソウレア及びＮ−シアノ−N′−（２−ブロモ
エチル）−Ｏ−メチルイソウレアは純粋な結晶形
で調製でき、これは最終生成物の収率及び純度に
プラスの仕方で作用する。
本発明を次の実施例により説明する。
実施例 １
Ｎ−シアノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−
メチルイソウレアの製造 ２−クロロエチルアミン塩酸塩（34.8ｇ、0.3
モル）を水（120ml）に溶かし、これに水（30ml）
に溶かしたNaOH（12ｇ、0.3モル）の溶液を10〜
15℃に冷却下に添加する。反応混合物を５分間撹
拌し、ジメチル−Ｎ−（シアノイミド）カーボネ
ート（34.2ｇ、0.3モル）を少量ずつ添加する。
添加の完了後に、反応混合物を更に70分間15℃で
撹拌する。結晶の形で溶液から分離したＮ−シア
ノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−メチルイソ
ウレアを吸出し水（２×20ml）で２回洗浄し、真
空乾燥機中で40℃で乾燥させる。45.1ｇ（93％）
のＮ−シアノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−
メチルイソウレアm.p.111〜112℃が得られる。
メチルイソウレアの製造 ２−クロロエチルアミン塩酸塩（34.8ｇ、0.3
モル）を水（120ml）に溶かし、これに水（30ml）
に溶かしたNaOH（12ｇ、0.3モル）の溶液を10〜
15℃に冷却下に添加する。反応混合物を５分間撹
拌し、ジメチル−Ｎ−（シアノイミド）カーボネ
ート（34.2ｇ、0.3モル）を少量ずつ添加する。
添加の完了後に、反応混合物を更に70分間15℃で
撹拌する。結晶の形で溶液から分離したＮ−シア
ノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−メチルイソ
ウレアを吸出し水（２×20ml）で２回洗浄し、真
空乾燥機中で40℃で乾燥させる。45.1ｇ（93％）
のＮ−シアノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−
メチルイソウレアm.p.111〜112℃が得られる。
元素分析：
計算値：
Ｃ，37.16％；Ｈ，4.99％；Ｈ，26.00％ 実測値：
Ｃ，37.02％；Ｈ，5.05％；Ｈ，26.00％ MS：ｍ／ｅ＝161（M+） NMR（CDCl3）：τ＝6.4〜6.56（ｍ，CH2CH2），
6.2（ｓ，OMe），2.3〜2.7（幅広，NH） 実施例 ２ Ｎ−シアノ−N′−（２−ブロモチエル）−Ｏ−
メチルイソウレアの製造 ２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（102ｇ，
0.5モル）を水（200ml）に溶かし、これに水（50
ml）に溶かしたNaOH（20ｇ，0.5モル）の溶液を
10〜15℃に冷却下に添加する。反応混合物を５分
間撹拌し、ジメチル−Ｎ−（シアノイミド）カー
ボネート（57ｇ，0.5モル）を少量ずつ添加する。
添加の完了後に、反応混合物を別の時間15℃で撹
拌する。結晶の形で溶液から分離するＮ−シアノ
−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−メチルイソウ
レアを吸出し水（２×30ml）で２回洗浄し真空乾
燥機中で40℃で乾燥させる。86.5ｇ（84％）のＮ
−シアノ−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−メチ
ルイソウレアm.p.129〜132℃が得られる。
Ｃ，37.16％；Ｈ，4.99％；Ｈ，26.00％ 実測値：
Ｃ，37.02％；Ｈ，5.05％；Ｈ，26.00％ MS：ｍ／ｅ＝161（M+） NMR（CDCl3）：τ＝6.4〜6.56（ｍ，CH2CH2），
6.2（ｓ，OMe），2.3〜2.7（幅広，NH） 実施例 ２ Ｎ−シアノ−N′−（２−ブロモチエル）−Ｏ−
メチルイソウレアの製造 ２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（102ｇ，
0.5モル）を水（200ml）に溶かし、これに水（50
ml）に溶かしたNaOH（20ｇ，0.5モル）の溶液を
10〜15℃に冷却下に添加する。反応混合物を５分
間撹拌し、ジメチル−Ｎ−（シアノイミド）カー
ボネート（57ｇ，0.5モル）を少量ずつ添加する。
添加の完了後に、反応混合物を別の時間15℃で撹
拌する。結晶の形で溶液から分離するＮ−シアノ
−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−メチルイソウ
レアを吸出し水（２×30ml）で２回洗浄し真空乾
燥機中で40℃で乾燥させる。86.5ｇ（84％）のＮ
−シアノ−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−メチ
ルイソウレアm.p.129〜132℃が得られる。
元素分析：
計算値：
Ｃ，29.15％；Ｈ，3.91％；Ｎ，20.39％ 実測値：
Ｃ，29.16％；Ｈ，3.91％；Ｎ，20.23％ MS：ｍ／ｅ＝205（M+） NMR（DMSO）d6：τ＝6.42〜6.65（ｍ，
CH2CH2），6.25（ｓ，OMe），1.55〜1.9（幅
広，NH） 実施例 ３ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−クロロエ
チル）グアニジンの製造 Ｎ−シアノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−
メチルイソウレア（50ｇ，0.3モル）を水性メチ
ルアミン（40％溶液60ml）に徐々に添加する。こ
の添加中に反応混合物を撹拌し温度が＋25℃以上
に上昇するのを防止するために冷却する。添加の
完了後に、反応混合物を同じ温度で更に30分間撹
拌する。反応混合物を先ず125mlのメチレンクロ
ライドで抽出し次いで別量100mlのメチレンクロ
ライドで抽出する。合したメチレンクロライド抽
出液を無水Na2SO4（20ｇ）で乾燥させる。溶剤
をロータベーパー（回転蒸発機）で35〜40℃で蒸
発させる。油状の残渣が得られ、これは水（17.5
ml）を添加し０〜５℃で撹拌すると晶出する。分
離した結晶を吸出し室温で真空蒸発器中で乾燥さ
せる。
Ｃ，29.15％；Ｈ，3.91％；Ｎ，20.39％ 実測値：
Ｃ，29.16％；Ｈ，3.91％；Ｎ，20.23％ MS：ｍ／ｅ＝205（M+） NMR（DMSO）d6：τ＝6.42〜6.65（ｍ，
CH2CH2），6.25（ｓ，OMe），1.55〜1.9（幅
広，NH） 実施例 ３ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−クロロエ
チル）グアニジンの製造 Ｎ−シアノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−
メチルイソウレア（50ｇ，0.3モル）を水性メチ
ルアミン（40％溶液60ml）に徐々に添加する。こ
の添加中に反応混合物を撹拌し温度が＋25℃以上
に上昇するのを防止するために冷却する。添加の
完了後に、反応混合物を同じ温度で更に30分間撹
拌する。反応混合物を先ず125mlのメチレンクロ
ライドで抽出し次いで別量100mlのメチレンクロ
ライドで抽出する。合したメチレンクロライド抽
出液を無水Na2SO4（20ｇ）で乾燥させる。溶剤
をロータベーパー（回転蒸発機）で35〜40℃で蒸
発させる。油状の残渣が得られ、これは水（17.5
ml）を添加し０〜５℃で撹拌すると晶出する。分
離した結晶を吸出し室温で真空蒸発器中で乾燥さ
せる。
32.3ｇ（65％）のＮ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２−クロロエチル）グアニジン、ｍ，p.80
℃が得られる。
N″−（２−クロロエチル）グアニジン、ｍ，p.80
℃が得られる。
MS：ｍ／ｅ＝160（M+）
NMR（CDCl3）：τ＝7.16（ｄ，NHMe），6.35
〜6.52（ｍ，CH2CH2）3.8〜4.2及び4.25〜
4.65（２つの幅広，2NH） 実施例 ４ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−ブロモエ
チル）グアニジンの製造 Ｎ−シアノ−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−
メチルイソウレア（20ｇ）を液体メチルアミン
（20ml）に入れて10分間氷上で撹拌する。次いで
メチルアミンを蒸発させる。19.5ｇの無色油、Rf
＝0.5（溶離剤クロロホルム：メタノール＝５：
１）が得られる、 MS：ｍ／ｅ＝204（M+） 実施例 ５ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−クロロエ
チル）グアニジンの製造 Ｎ−シアノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−
メチルイソウレア（20ｇ）を液体メチルアミン
（20ml）に入れて10分間氷上で撹拌する。次いで
メチルアミンを蒸発させる。油状残渣は０〜５℃
でアセトン（８ml）の添加により晶出させる。分
離した結晶を吸出し室温で真空乾燥機中で乾燥さ
せる。14.5ｇ（72％）のＮ−シアノ−N′−メチル
−N″−（２−クロロエチル）グアニジンが得られ
これは実施例３の目的生成物と同一である。
〜6.52（ｍ，CH2CH2）3.8〜4.2及び4.25〜
4.65（２つの幅広，2NH） 実施例 ４ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−ブロモエ
チル）グアニジンの製造 Ｎ−シアノ−N′−（２−ブロモエチル）−Ｏ−
メチルイソウレア（20ｇ）を液体メチルアミン
（20ml）に入れて10分間氷上で撹拌する。次いで
メチルアミンを蒸発させる。19.5ｇの無色油、Rf
＝0.5（溶離剤クロロホルム：メタノール＝５：
１）が得られる、 MS：ｍ／ｅ＝204（M+） 実施例 ５ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−クロロエ
チル）グアニジンの製造 Ｎ−シアノ−N′−（２−クロロエチル）−Ｏ−
メチルイソウレア（20ｇ）を液体メチルアミン
（20ml）に入れて10分間氷上で撹拌する。次いで
メチルアミンを蒸発させる。油状残渣は０〜５℃
でアセトン（８ml）の添加により晶出させる。分
離した結晶を吸出し室温で真空乾燥機中で乾燥さ
せる。14.5ｇ（72％）のＮ−シアノ−N′−メチル
−N″−（２−クロロエチル）グアニジンが得られ
これは実施例３の目的生成物と同一である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ２−ハロエチルアミンハロゲン化水素酸塩
（但しハロはハロゲンを表わす）を強塩基の水溶
液の存在下に０〜30℃の温度で次式： （CH3O）2C＝NCN のジメチルー（Ｎ−シアノイミド）カーボネート
と反応させて次式： （式中ハロは前述の如くである）のＮ−シアノ
−N′−（２−ハロエチル）−０−メチルイソウレ
アを生成し次いでこれを０〜30℃の温度でメチル
アミンと反応させて所望の生成物を得ることを特
徴とする、次式： （式中ハロはハロゲンを表わす）のＮ−シアノ
−N′−メチル−N″−（２−ハロエチル）グアニジ
ンの製造法。 ２ 無水のメチルアミン又はその水溶液を用いる
特許請求の範囲第１項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5757985A JPS61221168A (ja) | 1985-03-23 | 1985-03-23 | Ｎ−シアノ−ｎ′−メチル−ｎ″−（２−ハロエチル）グアニジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5757985A JPS61221168A (ja) | 1985-03-23 | 1985-03-23 | Ｎ−シアノ−ｎ′−メチル−ｎ″−（２−ハロエチル）グアニジンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61221168A JPS61221168A (ja) | 1986-10-01 |
| JPH0354933B2 true JPH0354933B2 (ja) | 1991-08-21 |
Family
ID=13059758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5757985A Granted JPS61221168A (ja) | 1985-03-23 | 1985-03-23 | Ｎ−シアノ−ｎ′−メチル−ｎ″−（２−ハロエチル）グアニジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61221168A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3014353A1 (de) * | 1980-04-15 | 1982-01-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Trisubstituierte cyanguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
-
1985
- 1985-03-23 JP JP5757985A patent/JPS61221168A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61221168A (ja) | 1986-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| US20230174583A1 (en) | Preparation of cyclosporin derivatives | |
| KR100434991B1 (ko) | N-메틸-n'-니트로구아니딘의 제조 방법 | |
| EP0322335A1 (en) | New-quanidino-thiazol compounds, their preparation, and use as intermediates of famotidine process | |
| US4865765A (en) | Ursodeoxycholic acid derivatives and their inorganic and organic salts having therapeutic activity, and process for preparing the same | |
| FI59086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,5-disubstituerade bensamider | |
| JPH0354933B2 (ja) | ||
| KR0147820B1 (ko) | 치환 에텐류의 제조방법 | |
| CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
| US4855439A (en) | Process for the preparation of cimetidine | |
| JPH0153272B2 (ja) | ||
| US5591859A (en) | Process for the production of 2-cyanoiminothiazolidine | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| US8084638B2 (en) | Sulfanyl derivatives and their use as synthesis intermediates | |
| US4200761A (en) | Process for preparing N-cyano-N'methyl-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl} guanidine | |
| DE69527802T2 (de) | Verfahren zur herstellung von benzyl-substituierten rhodanin derivaten | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| JPS63201165A (ja) | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| US5840972A (en) | Process for preparing NG -monoalkyl-L-arginine and related compounds | |
| US3810900A (en) | Pyridine bis(dithiocarbamate)derivatives and preparation thereof | |
| EP0215639A2 (en) | Propionamidine derivatives | |
| SU791230A3 (ru) | Способ получени бетаина пиридилалкилсульфоновой кислоты | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| EP0276574B1 (en) | Alpha-acyloxyketone derivatives |