JPH03504606A - α‐アドレナリン作動性受容体拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

α−アドレナリン作動性受容体拮抗剤 及里立旦！ 本発明はａ−アドレナリン作動性受容体拮抗剤である新規な２−置換−３，４， ５，６−チトラヒドｔ７７ｔ７［４，３，２−ｅ　ｆｌ［３］ベン゛ズアゼビン 化合物に関する。 及盟二！！ 自律神経系は、コリン作動性とアドレナリン作動性の神経系に分けられる。アド レナリン作動性神経系の神経伝達物質であるノルエピネフリンは、効果器官また は神経終末における受容体（アドレノセプター）との相互作用によりその活性を 発揮する。アドレノセプターには、ａおよびβの２つの主たる型がある。一連の 作動剤および拮抗剤に対する受容体の選択性に基づき、σアドレノセプターはａ ｌおよびａ、サブタイプに細分割される。 今日、多くの実験証拠は、ａ、サブタイプが異質性アドレノセプタ一種であると いう見解を支持している。（総説として、チメルマンスおよ′びヴアン・ツヴイ ー゛テン、ジャーナノいオブ・メデイシナル。 ケミストリー、２５．１３８９　（１９８２）　　（Ｔｉｍａ＋ｅｒｍａｎｓお よびＶａｎ　Ｚｗｉｅｔｅｎ、Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）参照）。６−クロロ −９−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−３−メチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（ＳＫ＆Ｆ　　ｌｏ’４０７８）を用い る実験は、古典的アドレノセプターが異質的であり、ＳＫ＆Ｆ１０４０７８−鈍 感とＳＫ＆Ｆ１０４０７８−敏感ａ、アドレノセプターに分ける′ことができる ことを示している。後者は、種々、接合後わアドレノセプタ−（ｐｏｓｔｊｕｎ ｃｔｉｏｎａｌ　ａ、　ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）、または、好ましくは、ｕ ３アドレノセプターと称される；１９８７年７月２８日付けの米国特許第４６８ ３２２９号。 末梢血管トーンの主な調節剤の１つとして、σアドレノ七ブターは、長い間、高 血圧のような疾患の治療における用途として、血管のトーンを変え、トーン変化 における血管抵抗の変化が治療的有益性をもたらす有効な薬剤を開発する際の対 象であった。現在、臨床的使用において、ａアドレノセプターとの相互作用を介 して作用する抗高血圧化合物は、メチルドパ（闘ｔｈｙｌｄｏｐｉ）　ｓクロニ ジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｓ）およびプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）を包含する 。Ｃアドレノセプターとの相互作用を介して交感神経系のトーンを調節しようと する試みにより、＃１または＃暑アドレル七ブターといくらか選択的に相互作用 するいくつかの化合物が得られた１選択的作動剤は、優先的に＃１受審体を活性 化するアエニレ７リン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎ・）およびメトキサミン（− ・ｔｈｏｘａ■ｉｎ・）：１ｉよび優先的にｔ１８アドレノセプターを活性化す るクロニジン、ａ−メチルノルエピネフリン（ｇ−ｓｅｔｂｙＩｎｏｒ・ｐｉｎ ｅｐｈｒｉｎ・）およびドラマゾリン（ｔｒａｍａｚｏｌｉｎ・）を包含する０ 選択的ミーアドレノ七ゲター拮抗剤の例は、ｍｌアドレノ七ブタ−に対して高選 択性を有するプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）　；およびａ、−選択的遮断剤で あるヨヒンビン（ｙｏｈｉ■ｂｔｎｅ）およびう゛ウポルスシン（ｒａｕｗｏｌ ｓｃｉｎ・）を包含する。 １９８４年９月４日付の米国特許第４４６９６３４号は、＃、アドレノ七ズブタ ー親和性樹脂調製用中間体として、かつ抗高血圧剤として有用なアリルオキシ− およびアリルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１（−３−ベンズアゼピ ンを記載している。 米国特許第３８３３５９１号、第３９０４６４５号および第３９ｏａｏｏｏ号は 、以下の基本構造を有する置換化合物を開示している； これらの化合物は、處ＩＩｗＡＴ剤として有用である。 ＰＣＴ出願誉号ｗｏ　８７１００５２２は、−這の４−アミノテトラとドロベン ズ［ｃ　、　ｄ　］インドールおよび一般式：

【式中、Ａ　−Ｂ　ｇｔ、−ＣＨ ５−ＣＨ（ＮＲＲ）−Ｃ）ｉ＊＊た１ｔ−ＣＨｘＣＨｓ　−Ｎ　Ｒ−ＣＨｓを意 味する】で示されるテトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｃ、ｄｌｌイン−ルを 記載している。これらの化合物は、降圧剤として有用なドーパミン作動剤である 。 及垣立夏監 本発明は、種々の２−置換−３，４，５，６−テトラヒドロフロ

【４゜３．２− ｅｆＨ３］ベンズアゼピン化會物が、ａ−アドレノセプター拮抗剤であるか、ま たはＩ−アドレノ七ブター拮抗剤の製造において有用であるという知見にある０ 本発明の代表的な好ましい化合物はニ チークロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチルフロ〔４゜３．２−ａ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；７−クロロ−３，４ ，５，６−チトラヒドｃ１−４−メチルフロ【４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ ベンズアゼピン−２−メタノール：７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ −４−メチルフｏ【４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カル ボキシアルデヒド：７−９ＣＩＣＩ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ ルｙａ　［４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン厳メ チル；７−クロｃＩ−３，４，５，６−テトラとド”−２＋４−’；ｌｆルｙａ ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン；２−プロモー７−クロロ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７り［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［ ３］ベンズアゼピン：７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル フロ【４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸２−プ ロペニル； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ【４゜３．２−＠ ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボニトリル：７−クロロ−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ【４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズ アゼピン；７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ ル７Ｃ１［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン；７−クロロ−３， ４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７Ｃ７［４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３ ］　ペンズアセヒンー２−プロパン厳エチル：７−クロロ−３，４，５，６−テ トラヒドロ−４−メチル７０［４゜３．２−ｅ　ｒｌ　　［３］ベンズアゼピン −２−プロパツール；７−り−−−３．４，５．６−テトラヒドロ、−４−メス ルー２−【（プロ１ビルオ牛シ）メチル］７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ、［３］ ベンズｒｌ　　［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−プロペ ニルチオ）メチル】フロ［４，３，２−ｅ　１３　　［３］ベンズアゼピン： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドａ−４−メチル−２−（トリフルオロ メチル）７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ、ドロー４−メチルフロ［４゜３．２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド：Ｎ−ブチル−７− クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７’　［４，３，２−ｅ′ イ］　　［３］ベンズアゼピン＝２−カルボ、キシアミド：　・　・ Ｎ、Ｎ−ジメチル−７−クロロ−・３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ、４３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミ下ニ ツークロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチル−Ｎ−（フェニルメチ Ｊし）フロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシ アミド： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（２−フェニル エチル）７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキ シアミド： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−Ｎ−４−ジメチル−Ｎ−（２−７ ｚニルエチル）フＣ’　［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２− カルボキシアミド： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（３−フェニル プロピル）フロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボ キシアミド： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０〔４゜３．２−ｅ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−プａパン＃１フェニルメチル： ２．７−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３， ２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン：７−クロロ−２−［（４−クロロフェ ニル）メチルオキシＪ−３゜４．５．６−ｆトラヒドロ−４−）＋ルｙ口［４， ３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン： ７−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４゜３．２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール；７−クロロ−９−ジメチ ルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ａ　 ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール； ７−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール；７−シメチルアミノー３． ４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ ベンズアゼピン−２−メタノール；７−ジアツー３．４．５．６−テトラヒドｔ ｙ−４−メチｂｙａ　（４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２− カルボン酸エチル；７−クロロ−９−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラ ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２ −カルボン酸エチル： ７−クロロ−９−メチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７ ０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル； ７．９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３， ２〜ｅｒＨ３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；および ７−シメチルアミノー３．４．５．６−テトラヒドｏ−４−メチル７０Ｅ４．３ ．２−ｅ　ｆ３　　［３］ベンズアゼピン−２−カルシボン厳エチルを包含する 。 さらなる態様において、本発明は、有効量の２−置換−３，４，５゜６−テトラ ヒドｏ７０［４，３，２−ｅ　ｆＨ３］ベンズアゼピン化合物を、患者に内服投 与することからなる、ヒトを包含する哺乳動物におけるａアドレノセプターの抑 制方法を提供する。 本発明は、本発明の方法において有用な化合物および適当な医薬担体を有する医 薬組成物を包含する。好ましくは、これらの組成物は、σ−アドレノセプター拮 抗作用を生じるように用いられ、本発明の方法において有用な化合物を有効量含 有する。 ａ五〇肛返 σ−アドレノセプター拮抗剤であるか、またはａ−アドレノセプター拮抗剤の製 造において有用な本発明の化合物は、式（■）：

【式中、Ｘは水素、塩素、臭素 、フッ素、ヨウ素、ＣＦ、、炭素数１−６（Ｆ）フル＋ル、ＣＯＲ’−（Ｑ　＊ 　ＲＩ　＠、Ｃ０ＮＲ”ＲＩ、ＣＮ。 ＸＯ雪、ＮＲ”Ｒ”Ｊ、ＯＲ目、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）　、 ５（ＣＨＷ）ｓ−ｖアリール、５ｃｐｓまたはこれらの置換基の３個までのいず れか可能な組合わせ； Ｒは水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のアルクＲ’ｌｔＷ、　 （ＣＲ２）ｏ−ｘｃＷＹ　Ｚ　！りｉｔ炭素数３〜５のアルケニル、ただし、二 重結合が１−位にある場合を除く：Ｒ′ａは炭素数１〜６のアルキルまたは（ｃ Ｈｒ）□６アリール：Ｒ１１およびＲ１６は、独立して、水素、炭素数１〜６の アルキルまたは（ＣＨＷ）。−、アリール； ＲＩ：は水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ”または５Ｏ５−ＲＩＳ； Ｒｌｍは、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ＲＩ４およびＲ Ｉ８は、独立して、炭素数１〜６のアルキル（ＣＨ，）。−、アリール： Ｗは水素、Ｎ　、０　２、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ　Ｈ　ｘ　Ｃ　Ｈ　ｔ　 Ｏ　Ｈ、ＣＮ％ｃ（Ｒ”）！ＯＲ２）、ＣＨ３ＳＨ”、ＣＯＲ’、Ｃｏ２Ｒ’、 ＣＯＮＲ”Ｒ’、ＳＯ２ＮＨ”Ｒ’、ＳＯ３Ｒ’、ＳＯ．Ｒ’、ＳＯＲ＠、ＳＲ ’、Ｐ　（Ｏ　ＸＯ　Ｒ　”ＸＯ　Ｒつ、Ｐ（０）Ｒ’（ＯＲつ、Ｐ（０）Ｒ’ Ｒ’、Ｐ（ＯＸＯＲ”）ＮＲ”Ｒ’、Ｐ（ＯＸＮＲ’Ｒつコ、Ｐ（０）Ｒ’（Ｎ Ｒ’Ｒつ、塩素、臭素、７７素、ヨウ素、Ｃ　Ｆ　ｓまたは（ＣＨｘ）。−、ア リール： ＹおよびＺは、独立して、水素または炭素数ｌ〜６のアルキル；Ｒ２、Ｒ３およ びＲ４は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケニ ルまたは（ＣＨ．）。−、アリール：および Ｒ’ｔ−ｉよびＲ・は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のア ルケニルまたは（ＣＨ．）。−、アリールを意味する］で示される化合物または その医薬上貯容される塩である。 ここで用いる際、炭素数１〜６のアルキルは１〜６個の炭素原子の直鎖まｔ；は 分岐鎖アルキルを意味し、炭素数３〜５のアルケニルは３〜５個の炭素原子を有 する直鎖または分岐鎖アルケニルを意味し、アリールは非置換の、または炭素数 １〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロ、ＣＦ，またはＣＮによっ て置換されているフェニル基を意味し、「いずれか可能な組合わせ」は化学合成 により得られ、かつ安定しているフェニル基上の置換基の３個までの組合わせを 意味する。 代表的な好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ　ａ）：［式中、Ｘは水素、塩素 、臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＦｌ、炭素数１　＝　６のアルキル、ＣＯＲ”、Ｃ ０２Ｒ’°、Ｃ０ＮＲ”Ｒ”、ＣＮ。 Ｎｏ２、ＮＲ１２Ｒ’ｒ　Ｓ、　ｏ　Ｒ１２，５−７Ｌ＊ルぐアルキルの炭°素 数′１〜４）’、５（ＣＨｔ）。−、アリールまたはｓ　ＣＦ　３’：に１ヨ水 素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のアルクＲ１’１１は炭素数ｌ 二６のアルキルまたは（ＯＲ２）。−、アリール；Ｒ１１およびＲ１４は、独立 して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ”り。−、アリール： ＢＩ’２は水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ”またはｓｏ、−ＲＩＳ。 Ｒ１３は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル：Ｒ１４およびＲ ＩＳは、独立して、炭素数１〜６のアルキルまｔ；は（ＣＨ２）。−。アリール ： Ｗは水素、Ｎｏ３、炭素数１〜６のアルキル、ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ−ＣＮ、Ｃ（Ｒ ”）ｚ（ＯＲ”）、ＣＨ２５Ｒ”、ＣｏＲ２、Ｃｏ、Ｒ’、Ｃ０ＮＲ”Ｒ’、Ｓ 　Ｏｘ　Ｎ　Ｒ”　Ｒ’、Ｓ　Ｏ，ｓＲ”１．　Ｓ、０２Ｒｓ、　Ｓ　ＯＲ’。 ＳＲｓ、Ｐ（０）（ＯＲ３２（ＯＲツ、）（０）Ｒｓ（ＯＲ３）、Ｐ（０）Ｒ’ Ｒ’、Ｐ（ＯＸＯＲすＮＲ’Ｒ’、Ｐ（ＯＸＮＲ’Ｒ’）ｚ、Ｐ（０）Ｒ’（Ｎ Ｒ”Ｒ’）　、！［、臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＦｘ１たは（ＣＨ２）。−、ア リール： ＹおよびＺは、独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ”、Ｒｓおよ びＲ４は、独立して、水素、炭素数ｌ〜６のアルキノへ炭素数３〜５のアルケニ ルまたは（ＣＨＩ）。−、アリール：および Ｒ６およびＲ１は、独立して、炭素数ｌ〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケ ニルまたは（ＣＨｔ）。−、アリールを意味する］で示される化合物まｔ；はそ の医薬上許容される塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は、反応式１〜■に示されている合成経路によって製造される 。反応式！〜■における、ｗ、ｘ、ｙおよび２は、式区皮匹工（つづ＃） ４１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、． ４゜反応式ｌは、ａ−７ドレノ七ブタ−拮抗剤であり、さらに他の式（１）の化 合物の合成における中間体としても有用な、２−位の置換基がＣＯｘ　Ｃｌ（ｚ 　ＣＨｓ、ＣＨＯおよびＣＨ，ＯＨである式（Ｉ）　＋７）化合物の合成を示す 。反応式！によれば、フェノールまたは置換チオフェノールを、水素化ナトリウ ムのような塩基と、トルエンのようなＭｍな有機溶媒中にて反応させる。得られ たナトリウムフェノ５−トを、２−ハロアセト酢酸炭素数１〜４のアルキル、好 ましくは２−クロクアセト酢酸エチルと一緒に４０℃〜１２０℃、好ましくは８ ０℃にて加熱し、２−（フェノキシ）アセト酢酸炭素数１〜４のアルキル化合物 （１）を得る。置換ベンゾフラン化合物（２）は、式（１）の化合物を、強酸、 好ましくはｉＫ酸と、−４０℃から４８℃まで、好ましくはＯ＠ｃＬ二て反応さ せることにより製造する。 式（２）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくは四塩化炭素（ＣＣｌ２）中、 好ましくは還流温度にて、ハロゲン化剤、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド （ＮＢＳ）および開始剤、好ましくは過酸化ジベンゾイルと反応させて式（′） ）の化合物を得る。式（４）の化合物は、式（３）の化合物をア七トンのような 宵ａ！溶媒に溶かし、適当な塩基、好ましくは炭酸カリウム（ＫＩＣｏ、）およ びＮ−（炭素ｔ１〜６のアルキル）−アミノアセトアルデヒドジ（炭素数１〜４ のアルキル）アセタール、好ましくはメチルアミノアセトアルデヒドジメチルア セタールを加えることによって製造する。 式（４）の化合物を、酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸／無水トリ フルオロメダンスルホン厳と反応させ、式（５）のエナミン化合物を得る。式（ ５）の化合物を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、還元剤、好ま しくはジボランと反応させるか、まｔ；は接触還元して式（６）のベンズアゼピ ン化合物を得る。 その後、式（６）の化合物を、不活性溶媒、好ましくはエチルエーテル中、適当 な還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）に加えて式（７） の化合物を得る。式（７）の化合物を、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン 中、適当な酸化剤、好ましくは二酸化マンガンと反応させて式（８）のベンズア ゼピン−２−力ルポキシアルデヒド化合物を得る。 反応式■ 反応式■は、２−位の置換基がＣＨ，ＣＷＹＺである式（りの化合物の合成を示 す。反応式■において、Ｘ％Ｗ、ＹおよびＺは式（Ｉ）−の記載と同じである。 反応式目：よれば、式（９）の化合物は、式（８）の化合物およびホスホネート またはホスホニラ：ｔ、−を、エチルエーテルのような適当な溶媒中、水素化ナ トリウムのよ゛うな塩基と反応させることにより得られる。該ホスホネートまた はホスホニウム塩は、ＷおよびＹが所望の式（１１）、の化合物におけるもので あるように選択する。ホスホネートと結合する金属カチオシ（Ｍつは、合成のこ の工程にて用し１られる塩基から誘導される。 適当な金属イオンは、リチウム、ナトリウムおよびカリウムを包含する。 ＷがＣＨＯである式（９）の化合物は、式（８）の化合物をジアルキルホスホノ アセトアルデヒドジアルキルアセタール、好ましくはジエチルホスホノアセトア ルデヒドジエチルアセタールと反応させ、つづいて酸加水分解に付すことにより 製造される。 ＷがＣＯＲ”、Ｃｏ、Ｒ’、ＳＯＲ’、ＳＯ，Ｒ’、Ｓｏ、Ｒ２、（９）の化合 物を、エタノールのような適当な溶媒中、水素畜よびする。 ＷがｄＨｏである式（９）の化合物を接触還元し、つづいて酸加好ましくはイン プロパツール中、水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物で還元し、Ｗが ＮＯ３またはＣＮである式（１０）の化合物を得る。 ＷがＣｏ、Ｈである式（１０）の化合物は、ＷがＣｏ、Ｒ″である式（ｌＯ）の 化合物を、塩酸／酢酸のような強酸で加水分解することにより製造する。ＷがＣ ０ＮＲ’Ｒ’である式（ｌＯ）の化合物は、ＷがＣｏ、Ｈである式（ｌＯ）の化 合物を、塩化チオニルのような公知のハロゲン化剤で処理し、つづいてアミン、 ＨＮＲ”Ｒ’と反応させるか、またはＷがＣｏ、Ｒ’である式（ｌＯ）の化合物 をアミン、ＨＮＲ’Ｒ’と反応させることにより製造する。 式（１０）の化合物は、適当な不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、 リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基と反応させてアニオンを得、それ をアルキルハロゲン化物またはアルキルスルホネートでアルキル化することによ り式（ｌ　ｌ）の化合物に変えることができる。 式（１２）の化合物は、式（８）の化合物を、ジメチルホルムアミドおよびエチ ルエーテルのような適当な溶媒中、臭化メチルトリフェニルホスホニウムのよう なアルキルトリフェニルホスホニウム塩および水素化ナトリウムのような塩基と 反応させることにより製造する。該ホスホニウム塩は、Ｙおよび２が所望の式（ １２）の化合物におけるものであるように選択する。式（１３）の化合物は、式 （１２）の化合物を、エタノールのような適当な溶媒中、水素および適当な触媒 、好ましくは酸化白金で還元することにより製造する。 反応式ｍは、２−位の置換基がＷ％ＣＨＩＣＷＹＺｊ（！びＣＷ　ｙ２である式 （１）の化合物の形成を示す。反応式■において、Ｘは式（りと同じである１反 応弐■によれば、式（１４）の化合物は、反応式１１式（６）の化合物を、適当 なハロホルメート、好ましくはクロロギ酸エチルと反応させることによって製造 する。また、りａロギ酸トリクロロエチルのような他のハロホルメートを用いて もよい０式（１４）の化合物を、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中 、水素化ホウ素リチウムのような適当な１元剤と反応させて式（１５）の化合物 を得る０式（１６）の化合物は、式（１５）の化合物を、適当な溶媒、好ましく は塩化メチレン中、四臭化炭素のような適当なハロゲン化剤およびトリフェニル ホスフィンと反応させることにより製造する。 さらにまた、式（１５）の化合物を、適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン中、 塩化チオニルまｔ；は塩化メタンスルホニルのような適当な試薬およびトリエチ ルアミンのような適当な塩基で処理することによりクロリドまたはスルホネート に変換してもよい。式（２２）の化合物のハライドまｔ；はスルホネート基を、 アセトニトリルのような適当な溶媒中、１ｇ−クラウン−６のようなりラウンエ ーテル触媒を用いて、求核体、例えば、シアンイオンと置換し、２−位の置換基 がｃｗｙｚで、ユニにＷがＣＮ％Ｙおよび２が、各々、水素原子である式（１） の化合物を得てもよい、この生成物を合成し、さらに２−位の置換基がｃｗｙｚ で、ここにＷがＣＮ、Ｙ８よび２が、各々、炭素数１〜６のアルキルであるか、 またはＹが水素原子および２が炭素数１〜６のアルキル基であ、る式（りの化合 物を得てもよい、これらの生成物は、前記式（りの化合物を、適当な不活性溶媒 、好ましくはテトラヒドロ７ラン中、リチウムジイソプロピルアミドのような強 塩基と反応させてアニオンを得、それをアルキルハライドまたはアルキルスルホ ネートでアルキル化することにより形成され、所望の式（りの化合物を得てもよ い。 ２−位の置換基が（ＣＨｚ）ｘｃＷＹ　Ｚ　テある式（１）　の化合物は、２− 位の置換基がｃｗｙｚである化合物の製造において記載されている方法に類似す る方法にて形成される。この場合、出発アルコールは、反応式■におけるＷがＣ Ｈ，ＯＨで、Ｙおよび２が、各々、水素原子である式（ｌ　ｌ）の化合物である 。これらの式（１１）の化合物は、適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン中、塩 化チオニルまたは塩化メタンスルホニルのような過当な試薬およびトリエチルア ミンのような適当な塩基と反応させることによりクロリドまたはスルホネートに 変換してもよい。該ノ１ライドまたはスルホネート基を、アセトニトリルのよう な適当な溶媒中、１８−クラウン−６のようなりラウンエーテル触媒を用いて、 求核体、例えば、シアンイオンと置換し、２−位の置換基が（ＣＨ，）、ＣＷＹ Ｚで、ここにＷがＣＮ％Ｙおよび２が、各々、水素原子である式（１）の化合物 を得てもよい。２−位の置換基が（ＣＨり２　ＣＷ　Ｙ　Ｚで、ここにＷがＣＮ ％Ｙおよび２が、各々、炭素数１〜６のアルキルであるか、またはＹが水素原子 および２が炭素数１〜６のアルキル基である所望の式（Ｉ）の化合物は、前記式 （１）の化合物を、適当な不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、リチ ウムジイソプロピルアミドのような強塩基と反応させてアニオンを得、それをア ルキルハライドまたはアルキルスルホネートでアルキル化することによす製造し てもよい。 二重結合が１−位にある場合を除き、２−位の置換基が炭素数３〜５のアルケニ ルである式（１）の化合物は、反応式■における、ＹおよびＺが、各々、水素原 子であるか、またはＹが水素原子で、２が炭素数１〜６のアルキル基であって、 ＷがＣＨ２０Ｈである式（１１）の化合物から製造してもよい。これら（ｌｊ） の化合物を、塩化チオニルのようなハロゲン化剤およびトリエチルアミンのよう な適当な塩基と反応させ、対応するハロゲン化物を得ることができる。これらの 化合物をリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基と反応させ、２−位の置 換基が炭素数３〜５のアルケニル（ただし、二重結合が１−位にある場合を除く ）である所望の式（Ｉ）の化合物を得てもよい。 式（１７）の化合物は、式（１６）の化合物を、１．２−ジメトキシエタンのよ うな適当な溶媒中、アルキルメルカプタンおよび適当な塩基、好ましくは水素化 カリウムと反応させることにより製造する。−゛ 式（１８）の化合物は、式（１７）の化合物を、エチルエーテルのような適当な 溶媒中、適当な試薬、好ましイは水素化アルミニウムリチウムで還元する二とに より製造する。　　　′式（１６）の化合物を、種゛々の知られている求核体、 例えば、亜硝酸エステルのよ゛うな窒素化合物；リチオ酢ｗ１ｔ−ブチルのよう な炭素化合物：フェニルスルフィン酸ナトリウムのような硫黄化合物；および亜 リン酸トリーチルの゛ようなリヅ化合物と反応させて式（１）の化合物を得るこ とができる。　′さらに、反応式■における式（７）の化合物を、塩化チオニル のようなハロゲン化剤と反応させ、エトキシカルボニル基がメチル基で置換され ている式（１６）の化合物に類似するハロ化合物を得て・もよい。式（７）の化 合物から得られるハロ化合物を、種々の窒素、反応式■ 反応式■は、２−位の置換基が水素またはハロである式（１）の化合物の製造を 示す。反応式■において、Ｘは式（１）と同じである。反応式■によれば、式（ １４）の化合物を、強酸、好ましくは酢酸中の塩酸で式（１９）の化合物に加水 分解する。式（１９）の化合物を、好ましくは、１５０℃〜２５０℃、好ましく は２００℃の温度にて銅粉末およびキノリンで処理することにより脱炭酸し、式 （２０）の化合物を得る。式（２０）の化合物を、エチルエーテルのような適当 な溶媒中、適当な試薬、好ましくは水素化アルミニウムリチウムで還元し、式（ ２１）の化合物を得る。式（２１）の化合物を臭化水素酸塩に変え、水性酢酸の ような適当な溶媒中、適当な臭素化剤、好ましくは臭素で処理して式（２２）の 化合物を得る。 ２−位の置換基がりクロである式（１）の化合物は、その塩酸塩としての式（２ １）の化合物を塩素で処理することにより同様の方法にて製造する。 ２−位の置換基が７ニニルまたはＳＲ’基である式（りの化合物は、式（２１） の化合物を、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、ブチルリ゛チウムのよ うなリチオ化剤と反応させ、対応する２−リチオ誘導体を形成させることにより 製造する。この中間体を（Ｒ’）ｌ−ジスルフィド種（ここに、Ｒ′は式（１） の化合物と同じ）と反応させ、２−ＳＲ’化合物を形成させる。また、該２−リ チオ中間体を、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＣＩりのような パラジウム触媒の存在下、塩化トリブチルスズのようなトリーフルキルスズハラ イドと友応させ、つづいてヨードベンゼンのようなアリールハライドと反応させ て、２−位の置換基がフェニルである式（１）の化合物を得る。 反応式Ｉ〜■は、Ｒがメチルである式（Ｉ）の化合物の製造を示す。Ｒがメチル 以外である式（Ｉ）の化合物は、窒素が所望により置換されるように、反応式Ｉ の式（４）の化合物を製造するのに用いるＮ−（炭素数１〜６のアルキル）アミ ノアセトアルデヒドジ（炭素数１〜４のアルキル）アセタールを選択することに より形成される。別法として、Ｒがメチル以外であるｔ、＜ｘ）の化合物は、Ｒ がメチルである式（Ｉ）の化合物を、約５０℃〜１００℃にてハロギ酸アルキル 、好ましくはクロクギ厳トリクロロエチルと反応させることにより製造し、カル バミン酸トリハａアルキルを得る。テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒 に溶かした二のカルバミン際エステルに、厳、好ましくは酢鎌、および亜鉛粉末 のような還元剤を加え、Ｒが水素である生成物を得る。その後、この化合物をへ ローＲ１化合物（こ二に、Ｒ７は炭素数２〜６のアルキルまたは炭素数３〜５の アルケニル）と反応させ、Ｒが、各々、炭素数２〜６のアルキルまたは炭素数３ −５のアルケニルである式（Ｉ）の化合物を得る。 反応式Ｉにおいて出発物質として用いる置換フェノールおよび２−ハロアセト酢 酸度素数１〜４のアルキルは商業上入手可能であるか、または公知方法により入 手可能な物質から合成することができる。加えて、反応式Ｉ〜■におし１て用い る反応体もまた、入手可能であるか、まｔ；は公知方法により入手可能な物質か ら合成すること式（Ｉ）の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される非毒性の 酸付加塩は、当該升野においてよく知られた方法により無機または有機酸を用い て形成される。適当な酸の代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息誓酸、アスコ ルビン酸、バーモ鎌、スクシン酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸 、エタンジスルホン酸、酢ｆｉ、フＯｔ’＊ン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン 酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、 グリコ−ｔｋ厳、９−アミノ安息番厳、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩 酸、臭化水素ａ、ａｍ、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸であ る。 式（Ｉ）の化合物は、ａ−アドレノセプター拮抗剤であるため、該化合物は、高 血圧、肺動脈高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血、狭心症および末梢血管疾患を 包含する血管抵抗の変化が望ましい心臓血管障害の治療に有用である。式（Ｉ） の化合物はまｔ；、良性前立腺肥大、糖尿病、緑内障、眼窩血圧、肥満症、結腸 痙撃、感応性病および老人痴呆のような中枢神経系疾患を治療するのに有用であ る。加えて、本発明の化合物は、不適当な血小板凝集により生じる疾患の治療に おいて有用である。 本発明のある種の化合物のσ−アドレノセプター活性を、以下に示すｉｎ　ｖｉ ｔｒｏ系を用いて測定した。 ａｌアドレノセプター拮抗性活性は、ウサギの大動脈を用いて測定した。雄のニ ュージランド（Ｎｅｔ　Ｚｅａｌａｎｄ）、系のホワイト・ウサギ（Ｗｈｉｔｅ 　ｒａｂｂｉｔ）　（２〜４　ｋ　ｇ）を頚部震盪により殺した。胸部大動脈４ 　部を摘出し、冷却した（１０″Ｃ）クレープスーヘンゼライト（Ｋｒ６ｂ３− Ｈｅｎｓｌｅｉｔ）溶液の皿に置いた。該組織から脂肪および連結組織を除去し 、長さが約３ｎｎのセグメントに切断した。これらのセグメントを、０．２５ｍ ｍのタングステンワイヤーで構成されたハンガーを介してｌＯの組織浴に吊り下 げた。一方のハンガーを該浴の支持体に固定し、他方を絹糸を介して応力−置換 変換器に接続した。 組織セグメントは、薬剤試験の２時間前に平衡状態とし、その間、基底張力は２ ｇｍに維持した。この平衡期間の間、組織を３０分間隔で洗浄した。該クレープ スーヘンゼライト溶液は、ニューロン摂取を遮断するためコカイン（ｃｏｃａｉ ｎｓ）　　（６μＭ）およびβ−アドレノセプターを遮断するためプロプラノロ ール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）　（１μＭ）を含有した。組織を、通常、該平 衡期間中にノルエピネフリン（０，１μＭ）で−回攻撃し、生存能力をチェック した。 ノルエピネフリンに対する累積濃度一応答曲線を、各大動脈セグメントにて得ｔ ；。ノルエピネフリンを洗い流した後、試験するａアドレノセプター拮抗剤を該 俗に加えた。該組織を３０〜６０分間拮抗剤と接触させた後、拮抗剤の存在下、 ノルエピネフリン濃度応答−曲線を繰り返した。ついで、該組織を再度洗浄し、 １０倍高濃度の拮抗剤を加えた。平衡（３０〜６０分間）後、該拮抗剤の存在下 にて第３のフルエピネフリン濃度一応答曲線を測定した。 拮抗剤についての受容体解離定数（Ｋ、）を、関連式：（ファーチゴソト・アー ル・エフ（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ、Ｒ，Ｆ　、）、ハンドブック・オブ・エクスペ リメンタル・７アーマコロジイ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　、エイチラーら（Ｅ　１ｃｈｌｅｒ、ｅｔ 　ａｌ　、）編、２８３〜３３５頁（スプリンガ−（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）　ｌ　 ９７２）　）を用いて測定、した。各拮抗剤濃度にて得られｆ；Ｋ　ｓ値を平均 化し、各寅験での平均Ｋｍを得た。 化合物のａ’２アドレノセプター拮抗性活性を、単離した、適冷モルモットの左 心房を用いて測定した。ベントパルビタールー麻酔した雄のモルモットから、心 臓を簡単に摘出した。左心房を分離し、外来組織がないように切開し、適冷チャ ンバー２　に封入した。該組織を３０パルス／分に整調し、交感神経をフィール ド刺激により６分間隔にて興奮させた。神経刺激に対する応答を、基底収縮と神 経刺＃後のピーク収縮の間の収縮応力における差異として測定する。 Ｂ−ＨＴ９２０　（公知のσ５作動剤）についての濃度一応答曲線を、各連続刺 激後、Ｂ−ＨＴ９２０の濃度を増加して投与することにより作成する。ついで、 組織を試験するａ−アドレノセプター拮抗剤と共に３０分間過冷却し、拮抗剤の 存在下にてＢ−ＨＴ９２０濃度−効果曲線を繰り返す。データは前記と同様にに １″として報告する・こめ試験系のさらなる細部は、辷−プル・ジェイ・ビイお よびアール・シイ・ペンドルトン（Ｈｉｅｂｌｓ、Ｊ、Ｐ、およびＲ、Ｇ　、　 Ｐ、ｅｎｄｌｅＬｏｎ）、アーカイブス・オブ・ファーマコロジイ（Ａｒｃｈ、 Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏ１．）、　３立旦：２１７〜２２４　（１９７９）に示さ れている。 槍、アドレノセプター拮抗剤受容体゛活性は、試験系としてイヌの伏在静脈（Ｄ 　Ｓ　Ｖ）を用いて測定した。この試験系は、シナプス後部ａｘ（α、）アドレ ノセプターを特徴とする適当な調製物を示す：サリバン・エイ・ティーおよびシ イ・エム・ドリュー（Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ａ。 Ｔ、およびＧ　、　Ｍ　、　Ｄ　ｒａｗ）、アーカイブス・オブ・ファーマコロ ジイ。 ３１４：２４９〜５８（１９８０）。麻酔したイヌから外側伏在静脈を摘出し、 該静脈を長さが４ＩＩｉ１１のセグメントに切断することによって、この試験系 を調製する。セグメントを、単離したウサギ大動脈と同様に封入する。 興味のある化合物のσ、アドレノ七ズブター拮抗剤活性、該試験化合物によって 誘発される個々の作動剤の用量一応答曲線におけるシフトを測定することにより 決定する。ａ２、ａ３作動剤、Ｂ−ＨＴ９２０を、表１に列挙した化合物を試験 するのに用いた。 前記のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験系を用いて試験した代表的な式（Ｉ）の化合物を表 １に列挙する。各試験化合物は、１以上のａ−アドレノセプターサブタイプにて 拮抗剤活性を有することが判明した。 表　　　１ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４゜３．２−ｅ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル：７−クロロ−３，４ ，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０〔４゜３．２−ｅｆコ　〔３］ベンズ アゼピン−２−メタノール；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４− メチル７０［４゜３．２−ｅ　ｆＪ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシ アルデヒド；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４ ゜３．２−ｅ　ｆＪ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチル；７−ク ロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅ　ｆＪ 　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸２−プロペニル　； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４゜３．２−ｅ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボニトリル：７−クロロ−３，４， ５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅ　ｆＪ　　［３］ベン ズアゼピン：７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ チル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン：７−クロロ−３， ４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅ　ｆＪ　［３］ベ ンズアゼピン−２−プロパン酸エチル；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ ドロ−４−メチル７０【４゜３．２−ｅｆコ　［３］ベンズアゼピン−２−グロ パノール；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−〔（ ２−プロペニルオキシ）メチル］７０［４，３，２−ｅ　ｆＪ　　［３］ベンズ アゼピン： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（プロピルオ キシ）メチル】フ’　［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズ７−クロロ−３， ４，５，６−テトラヒドクー４−メチル−２−〔（３−メチル−２−ブテニルオ キシ）メチル】フロ［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン； ７−クロ閂−３，４，５，６−テトラしドロー４−メチル−２−

【（２−プロペ ニルチオ）メチル】フＯ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（トリフルオロ メチル）フロ［４，３，２−ａ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０

【４゜３．２−ａ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド；Ｎ−ブチル−７−ク ロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ａ　ｆｌ 　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド； Ｎ、Ｎ−ジメチル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ’　［４，３，２−＊　ｒｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド ： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチ ル）フ’　［４，３，２−ｍ　ｆ）　　［３］ベンズアゼピン−２−カルポキシ アミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（２−ｙｘ二Ｌ ｚｆＪｋ）ｙａ　［４，３，２−ａ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カル ボキシアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−Ｎ−４−ジメチル−Ｎ−（２−フ ェニルエチル）７０［４，３，２−ａ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カ ルボキシアミド： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（３−７エニル プロビル）７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボ キシアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドｏ−４−メチルフロ〔４゜３．２−ａ 　ｆｌ　　［３］　ベンズアゼピン−２−プロパン酸フェニルメチル； ２．７−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３， ２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン：７−クロロ−２−［（４−クロロ７； ニル）メチルオキシ１−３゜４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ、［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン； ７−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール：７−クロロ−９−ジメチ ルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　 ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール； ７−ブロモー３．４．５．６−テトラヒドａ−４−メチル７０［４゜３．２−ｅ 　ｆ３　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール；７−シメチルアミノー３． ４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ ベンズアゼピン−２−メタノール：７−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ −４−メチル７０［４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カル ボン酸エチル；７−クロロ−９−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒド ロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カ ルボン酸エチル； ７−クロロ−９−メチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル； ７．９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３， ２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；７−シメチルアミ ノー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　 　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドｌｆｆ−２，４−ジメチル７０［４， ３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピア；ｔたは２−ブロモ−７−クロロ− ３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチル７０Ｃ４，３，２−ｅ　ｆ］　　［ ３］ベンズアゼピン。 本発明のある種の化合物の抗高血圧活性を、自発的高血圧ラットモデルを用いて 測定した。このｉｎ　ｖｉｖｏ試験の細部は、ロエスラー・ジェイ・エムら（Ｒ ｏｅｓｌｅｒ、　Ｊ　、Ｍ、、　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・ファーマ コロジイ・アンド・エクスペリメンタル・セラビニ−ティックス（Ｊ　、Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、　２３６　：　１−７　（１９８６）に 示されている。 １０　　／　　での経口投与後の自発的高血圧ラットにおいて実施例２５の化合 物を試験した場合、動脈血圧の減少は観察されない。さらに高用量レベルおよび 他の投与経路を試験してみる。 化合物を医薬担体と共にカブ七ノ１錠剤または注射調製物のような都合のよい投 与形に配合した場合、新規な医薬組成物が得られる。 固体または液体医薬担体を用いることができる。固体担体は、澱粉、ラクトース 、硫酸カル／ウムニ水和物、白土、シニークロース、タルク、ゼラチン、寒天、 ペクチン、アカンア、ステアリン酸マグ不ンウムおよびステアリン酸を包含する 。液体担体は、／ロソブ、落花生油、オリーブ油、セラインおよび水を包含する 。同様に、担体または希釈剤は、単独で、またはワックスと共に、モノステアリ ン酸グリセリルまｔ二はジステアリン酸グリセリルのようないずれの徐放性物質 を有していてもよい。固体担体の量は広範に変わるが、好ましくは、投与単位当 たり、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ 、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセノ呟滅菌注射液または水性 もしくは非水性液体懸濁液もしくは溶液の形態である。 医薬調製物は、錠剤形では、混合し、顆粒化し、要すれば圧縮するか、または混 合し、充填し、適宜法成分を溶かすことからなる製薬化学の常法に従って製造し 、所望の経口または非経口生成物を得る。 医薬投与単位における本発明の化合物の投与量は、活性化合物０゜０１−１００ 　ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＯ、ｌ−５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される効能を 有する非毒性量である。選択用量を、１日に１〜６回、治療を必要とするヒト患 者に、経口的、直腸的、局所的、吸入により、または注射により、または点滴に より連続的に投与する。 しかしながら、患者にとっては経口投与が都合がよいため、経口投与が好ましい 。 以下の実施例は、式（１）の化合物の調製例を示す。該実施例は、前記および以 下のクレームにおける発明の範囲を限定する意図ではない。 ３．２−ｅ　ｆ］　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル１）２−　 （４−クロロフェノキシ）アセト酢酸エチル水素化ナトリウム／鉱油の６０％分 散液（４０ｇ、１モル）を乾燥石油エーテルで洗浄し、乾燥トルエン（７００ｍ ｌ）に懸濁させた。該懸濁液をアルゴン下にて撹拌し、撹拌トルエン（３００ｍ ｌ）中、４−クロロフェノール（１２８，６ｇ、１モル）の溶液を、注意して滴 下処理した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、８０℃に加温し、２−クロロアセ ト酢酸エチル（１６５ｇ、１モル）で滴下処理し、８０〜８５゛Ｃの内部温度を 維持した。得られた溶液を８０°Ｃにて４時間撹拌し、冷却し、氷で注意して処 理した。有機相を水（３Ｘ２００ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム（２Ｘ７５ｍ ｌ）、水（２０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油を真空下にて蒸発させ［沸点１２６ −＋３２°Ｃ（０，１ｍｍ）］　、２−　（４−り００フエノキシ）アセト酢酸 エチル９５ｇ（３７％）を得た。 ２−（４−クロロフェノキシ）アセト酢酸エチル（９０，３ｇ。 ０．３５３モル）を、０°Ｃにて撹拌した硫酸（２４０ｍｌ）に滴下した。得ら れた懸濁液を０℃にて３．５時間撹拌し、クラッシュ氷上に注ぎ、該混合物を０ ．５時間撹拌した。該混合物をトルエンで抽出し、有機相を５％炭酸水素ナトリ ウムおよび水で洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮 した。粗製生成物をシクロヘキサンから再結晶し、５−クロロ−３−メチル−２ −ベンゾフランカルボン酸エチル５４．５ｇ（６５％）：ｉｄ点８０〜四塩化炭 素（７５０ｍｌ）中、５−クロロ−３−メチル−２−ベンゾフランカルボン酸エ チル（５２，５ｇ、０．２２モル）、Ｎ−７’ロモスクンンイミド（３９，１５ ｇ、　０．２２モル）および過酸化ベンゾイル（０，４ｇ）の混合物を１０時間 撹拌し、還流した。該混合物を冷却し、濾過し、＃液を濃縮した。粗製生成物を ヘキサンから再結晶し、３−ブロモメチル−５−クロロ−２−ベンゾフランカル ボン酸エチル５２．８ｇ（８７％）、融点１１２〜１１４℃を得を二。 乾燥アセトン（６００ｍｌ）中、３−ブロモメチル−５−クロロ−２−ベンゾフ ランカルボン酸エチル（５２，７５ｇ、０．１６６モル）、メチルアミノアセト アルデヒドジメチルアセタール（１９６０ｇ、０．１６７モル）および炭酸カリ ウム（４５ｇ）の混合物をアルゴン下にて３０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮 しｔ；。残渣をエチルエーテルおよび水の間に分配し、有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、濃縮して５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエ チル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］−］２−ベンゾフランカルボン酸エチル 融点５８〜６０℃を得た。 ｖ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　 　［３］　ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル５−クロロ−３−［Ｎ−（２ ，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］−］２−ベンゾフラ ンカルボン酸エチル８゜５ｇ、２４ミリモル）を、水浴中、アルゴン下にて撹拌 した、無水トリフルオロメタンスルホンａ（３ｍｌ）およびトリフルオロメタン スルホン酸（３Ｃ１ｍｌ）の混合物に１０分間Ｉこわたって加え、内部温度を２ ５〜３０℃の間に維持した。該混合物を０．５時間＆拝し、エチルエーテル（７ ５０ｍｌ）および氷水（２００ｍｌ）の撹拌混合物中に注ぎ、水相を炭酸カリウ ムで注意してｐＨ９，５まで塩基性化した。相を分離し、水相をエチルエーテル （２Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機相を合し、硫酸マグ不ソウムで乾燥し、濾 過し、濃縮して７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルを得を二。 ｖｉ）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３， ２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸玉二土 乾燥テトラヒトσ７ラン（５０ｍｌ）中、７−りｏｏ−３，４−ジヒドロ−４− メチルフロ　［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン 酸エチルの溶液を、ボラン／テトラヒドロ７ラン（ＬＭ、ｌｏｏｍｌ、０．１モ ル）に加え、アルゴン下、０℃にて撹拌した。得られた溶液を３．５時間還流し 、冷却し、エタノールで注意して処理して蒸発させた。残渣を無水エタノール（ １２５ｍｌ）中にて１．５時間還流して濃縮した。残りの油をエチルエーテル（ ５００ｍ　ｌ）と−緒に撹拌し、該混合物を濾過した。濾液を塩化水素で処理し 、得られた固体をエタノールから再結晶し、７−クロロ−３，４，５，，６−テ トラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン −２−カルボン酸エチル塩酸塩：融点２４４〜２４７°Ｃを得た。 実施例２ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４゜３．２−ｅ 　ｆ〕　［３］ベンズアゼピン−２−メタノールエチルエーテル（１００ｍｌ） 中、実施例１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ チルフロＥ４．３．２−ｅｆ］　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ ル（５，１ｇ。 １７．４ミリモル）の溶液を、エチルエーテル（２００ｍｌ）中、水素化アルミ ニウムリチウム（０，８５ｇ、２３ミリモル）の懸濁液に滴下し、０°Ｃにて撹 拌した。該混合物を２時間還流し、冷却し、水（０，９ｍ１）、１５％水酸化ナ トリウム（０，９ｍ１）および水（２，７ｍ＋）で注意して処理した。得られた 懸濁液を１５分間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて７−りａロー３．４．５． ６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズア ゼピン−２−メタノール２．５ｇ（５７％）：融点１２４〜１２８℃を得た。該 遊離塩基をエチルエーテルに溶かし、塩化水素で処理して７−クロロ−３，４， ５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３゜２−ｅｆｌ　　［３］ベンズ アゼピン−２−メタノール塩酸塩：融点２２０〜２２３°Ｃを得た。 衷施匝ニ チークロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチル７０［４゜３．２−ｅ ｆ　　　３　　ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒドジクロロメタン（ｌ ｏｏｍｌ）中、実施例２にて製造しｆ；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ ドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メ タ／−ル（２，５ｇｓ　１０ミリモル）の溶液を、アルゴン下、活性化二酸化マ ンガン（２５ｇ）と−緒に２時間撹拌した。混合物を＃過し、濾過ケーキをジク ロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して７−クロｌ：’−３．４．５．６−テト５ に一ドａ−４−ｉチルｙｏ　［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン −２−カルボキシアルデヒド２．２ｇ（８８％）：融点ｌＯＯ〜１０２℃を得ｌ ；。該遊離塩基を塩化水素で処理し、エチルエーテルから再結晶し、該塩酸塩： 融点〉２４０℃（分解）を得た。 実施例４ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ　４゜３．２−ｅ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸６Ｎ塩ｒａ（１０ｍｌ）およ び酢１ｍ（１０ｍｌ）中、実施例１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピ ン−２−カルボン酸エチル（Ｉｇ、３ミリモル）の懸濁液を６時間加熱還流し、 冷却し、濾過して７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ Ｅ４．３．２−ｅ　ｆ）［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸塩酸塩０．６４ ｇ（７１％）：融点〉２６０℃（分解）を得た。 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ　４゜３．２−ｅ 　ｒ］　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチルナトリウム（４３ｍｇ 、１．９ミリモル）８よびメタノール（５ｍ＋）から製造したナトリウムメトキ シドの溶液を、メタノール（５ｍ＋）中、実施例１にて製造した７−クロロ−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３ ］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル（０，５ｇ１１．７ミリモル）の溶液 と反応させた。該混合物を３時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、残渣を水および 塩化メチレンの間に分配しｔ；。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、メ タノールに溶かして塩化水素で処理した。該粗製塩酸塩をまずメタノールーユチ ルエーテルから、ついでエタノールから再結晶し、７−クロＣ７−３，４，５， ６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズア ゼピン−２−カルボン酸メチル塩酸塩０．１６　ｇ　：融点２２３〜２２４℃（ 分解）を得た。 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０４゜３．２−ｅ　 ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔ−ブチル実施例１にて製造し た７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２− ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル（３，９ｇ％　１３． ３ミリモル）、５Ａモレキユラーシープ（５０ｇ）、ｔ−ブタノール（２１ｍｌ ）および乾燥トルエン（２５０ｍｌ）の混合物を、カリウムｔ−ブトキシド（０ ，５ｇ）と反応させ、８０℃にて４時間撹拌した。さらにカリウムｔ−ブトキシ ド（０，２ｇ）を加え、２時間後、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を水 およびエチルエーテルの間に分配した。有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮して結晶 固体を得、それを石油エーテルでトリチュレートし、７−クロ１７−３．４．５ ．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズ アゼピン−２−カルボン酸ｔ−ブチル１．７ｇ（４０％）：融点８３〜８６°Ｃ を得た。 実施例７ 塩化７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチルフロ４．３．２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボニルおよび ７−クロロ′−３．４，５．６−チトラヒドロー４−メチル７０［４゜３．２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズア５ゼピンー２−力、ルポン酸２−プロペ丑 実施例４にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボンａ（０， ３ｇ、１ミリモル）および塩化チオニル（３０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流 しｔ；。該混合物を濃縮し、残渣をヘキサンでトリチニレートした。該残渣をク ロロホルムで処理して濃縮し、トルエンで処理して濃縮し、塩化７−クロロ−３ ，４，５゜６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３ ］ベンズアゼピン−２−カルボニル塩酸塩０．２４ｇを得た。 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、塩化７−クロロ−３，４，５゜６−テトラ ヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆ）　　［３］ベンズアゼピン−２ −カルボニル塩酸塩０．２２ｇ　（０，７ミリモル）の懸濁液を撹拌し、アリル アルコール（０，２ｍ＋％　１．５ミリモル）およびトリエチルアミン（０，２ ｍｌ、１．４ミリモル）と反応させた。該混合物を４時間撹拌し、水中に注ぎ、 クロロホルムで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＷＬａナトリウムで乾燥し、濾 過して濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（６０：４０）で溶出するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する７ラクシ３ンを合し、 エーテル性塩化水素で処理して濃縮した。該粗製塩酸塩をメタノールから再結晶 し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２ −ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸２−プロペニル塩酸塩： 融点２１２．５〜２１４．５℃を得た。 実施例８ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドローＮ、Ｎ、４−トリメチル７０［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシ１上上 ０℃にて撹拌した、塩化メチレン（３］ｍｌ）中、実施例７にて製造した塩化７ −クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　 ｆｌ　　［３］　ペンズアセヒンー２−カルボニル塩酸塩（０．２ｇ）の懸濁液 に、ジメチルアミンを５分間吹き込んだ。該混合物を１時間撹拌し、１０％水性 水酸化ナトリウムおよび水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下にて濃 縮して７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドローＮ，Ｎ，４ートリメチル７ ０［４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド７ −りクロー３．４，５．６−チトラヒドロー４−メチル７０［４。 ３、２二二ロ−はＬユニ０Δχヱニ辷ゴ晟！土？　７　ｔリップ７−クロロ−３ ．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４。 ３、２−ｅｆ［３　　ベンズアゼピン−２−カルボニトリル実施例３にて製造し た７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４．３．２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド（０．６５ｇ， ２．６ミリモル）を、エタノール（２５ｍｌ）中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ ０．３６ｇ，５．２ミリモル）の溶液に加え、３０分間撹拌した。該混合物を濾 過し、７−り四ロー３．４．５．６−チトラヒドロー４−メチルフロ［４．３。 ２−ｅｆ］　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒドオキシム 塩化メチレン（５０ｍｌ）中、７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４ −メチルフロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシ アルデヒドオキシム塩酸塩およびトリエチルアミン（０．８２ｇ，８．１ミリモ ル）の混合物を撹拌し、−７８°ＣＩ；冷却し、塩化メチレン（５ｍｌ）中、無 水トリフルオロメタンスルホン酸ＣＯ−７３ｇ，２．６ミリモル）の溶液で１０ 分間にわたって添加処理した。該混合物を２５℃まで２時間にわたって加温し、 水（３Ｘ１０ｍ＋）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して濃縮した。 残渣をエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトゲラフイーに付した。 生成物を含有するフラクションをプールし、エーテル性塩化水素で処理し、７− クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ａ　ｆ ｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボニトリル塩酸塩０．２５ｇ（３４％） ：融点〉２７５℃（分解）を得た。 ！良！上皇 ２−ア七チル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ　 ４．３．２−ｅｆ　　　３　　ベンズアゼピン実施例９にて製造した７−クロロ −３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　 ［３］ベンズアゼピン−２−カルボニトリルを、テトラヒドロ７ラン中、臭化メ チルマグネシウムと反応させて２−アセチル−７−クロロ−３，４，５，６−テ トラヒドロ−４−メチル７’　［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピ ン−を得る。 実施例１１ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４゜３．２〜Ｌ ＬＬＬ３　　ベンズアゼピン塩化メチレン（２５ｍｌ）中、実施例６にて製造し た７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２− ａ　ｒｌ【３］ベシズアゼビン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（０，８ｇ、２゜５ ミリモル）の溶液をクロロギ酸エチル（１，２ｇ％　１１ミリモル）と反応させ 、アルゴン下にて２４時間加熱還流した。該混合物を濃縮し、塩化メチレンで処 理して濃縮した。残渣をエチルエーテルに溶かし、濾過し、濾液を濃縮して７− クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロフロ［４，３ ，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔ−ブチル０．５ｇ （５２％）：融点１２２〜１２４℃を得た。 ７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロ７’　［ ４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（ ０，５ｇ％　１．３ミリ七Ｊりを、アルゴン下、０℃にてトリフルオロ酢酸（１ ５ｍｌ）に溶かし、１時間撹拌した。該混合物を氷で処理し、得られた固体を濾 過し、洗浄し、空気乾燥し、７−クロロ−４−二トキ７カルポニルー３．４．５ ．６−テトラヒドロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２ −カルボン酸０．３５ｇ（８３％）：融点２５０〜２５５℃を得Ｉ；。 キノリン（５ｍｌ）中、７−りロロー４−エトキシカルボニル−３，４，５，６ −テトラヒドロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カ ルボン＊（０，３５ｇ、１．１ミリモル）および活性化銅粉末（１ｇ）の混合物 を、アルゴン下、２００℃にて３０分間加熱した。該混合物を冷却し、エチルエ ーテルで希釈し、濾過し、濾液を希塩酸、水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗 浄した。濾液を乾燥し、濃縮して７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４ ゜５．６−テトラヒドロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン０゜ ３ｇ　（１００％）を得た。 エチルエーテル（１５ｍｌ）中、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４ ，５，６−テトラヒドロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン （０，３ｇ１１．１ミリモル）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（６０ｍ ｇ）と反応させ、１６時間撹拌した。該混合物を冷却し、水（０，０７ｍ１）、 １５％水性水酸化ナトリウム（０，０７ｍ１）および水ＣＯ−Ｃ０−２ｌで連続 的に処理した。 混合物をエチルエーテルで希釈し、撹拌して濾過しｔ；。濾液を濃縮し、塩化水 素で処理し、７−り四ロー３．４．５．６−チトラヒドロー４−メチル７０［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン塩酸塩９５ｍｇ（３５％）：融点 〉２６０℃を得た。 実施例１２ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，４−ジメチルフロ４．３．２ −ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン無水エタノール（１００ｍｌ）中、寅！ｆ ｌ１２）二て製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドｅ７−４−メチ ル７０［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール塩酸塩 および酸化白金（０，１６ｇ）の混合物を、水素（３０ｐｓｉ）下にて１時間振 盪した。該混合物を濾過し、濃縮して遊離塩基に変え、エチルエーテルで溶出す るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフラクションをプ ールし、塩化水素で処理し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２， ４−ジメチル７０［４，３，２−ｅｆｌ　［３］ベンズアゼピン導酸塩０．２１ ｇ（３３％）、融点〉２６０℃を得を二。 実施例１３ ７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０．４ ．３．２−ｏｆ　　　３　　ベンズアゼピン　　−２゜水素化ナトリ９ム／鉱油 の６０％分散液（１，０ｇ、２５．ミリモル）を乾燥石油エーテルで洗浄し、乾 燥、ジメチルホルムアミド（５（１０，７ｇ、３０ミリモル）と反応させた。該 反応物を４５分間撹拌し、ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、実施例３１二 で製造しｔニア−クロＯ−３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチルフロ［４ ゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルホキ／アルデヒド（４ ，５ｇ、１８ミリモル）の溶液を１０分間にわたって加えｊ；。 該反応物を１時間撹拌し、氷水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。合しｌ； 有機相を硫酸マグネシウムマ乾燥して濃縮しｔ；。残りの固体をヘキサン（２０ ０ｍｌ）に溶かし、−２０℃に冷却した。上澄液をデカントし、濃縮し、エーテ ル性塩化水素で処理しｔ；。該粗製生成物をア１．七トンから再結晶し、７７ダ ロロー２−エチニル−３゜４．５．８−テトラヒドロ−４−メチルフｏ　（４， ３；２、−ｅｆＪ、　　［３］ベンズアゼピン塩酸塩１．５ｇ（３０％）：融点 〉２５０℃（分屏）実施例１２の一般的操作Ｃ；従い、７−りクロー３．４，５ ．６−チトラヒドロー４−メチル７０［４，３，２−ｅ、ｆｌ、［，３］ベンズ アゼピン−２−メタノール塩酸塩の代わりに、７−クロロ−２−エチニル−３， ４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベ ンズアゼピン塩酸塩を用い、アセトンからの再結晶後、７−クロロ−２−エチル −３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　 ［３］ベンズアゼピン塩酸塩０．１６ｇ（５７％）：融点２３４℃を得た。 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（２−メチルプ ロピル）７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　［３］ベンズアゼピンブチルリチウム／ ヘキサ７　（２，６Ｍ、１．３ｍｌ、３．４ミリモル）の溶液を、アルゴン下、 −１５°Ｃにて撹拌した、新たに蒸留しｔ：テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中 、ヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホニウム（１，５ｇ、３．４ミリモル） の懸濁液に加えた。 該混合物を一１０’ｃ〜−１５°Ｃにて２０分間撹拌し、テトラヒドロ７ラン（ １５ｍｌ）中、実施例３にて製造した７−クロロ−３，４゜５．６−テトラヒド ロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カ ルボキシアルデヒド（０，８ｇ、３．２ミリモル）の溶液で１０分間にわたって 滴下処理した。該反応物を２時間撹拌し、エタノール（３ｍ　ｌ　）でクエンチ して濃縮した。残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、有機相を蒸発させた 。残渣をクロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生 成物を含有するフラクションを合し、蒸発させ、エチルエーテルに溶かし、塩化 水素で処理して７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２− （２−メチル−１−プロペニル）７０［４゜３．２−ｅｆｌ［］ベンズアゼピン 塩酸塩：融点２７０−２７２’ｃ　（分解）を得た。 実施例１２の操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドｏ−４−メ チルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール塩 酸塩の代わりｔ二、７−クロロ−３，４，５，８−テトラヒドロ−４−メチル− ２−（２−メチル−１−プロペニル）７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベ ンズアゼピン塩酸塩を用いて、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４ −メチル−２−（２−メチルプロピル）７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ ベンズアゼピン塩酸塩を得る。 実施例１５ ７．９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３， ２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル実施例１の一般 的操作に従い、４−クロロフェノールの代わりに、２．４−ジクロロフェノール を用いて、７．９−ジクロロ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−４−メチル７０ ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル塩厳 塩を得る。 五箆男土１ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０４ユ３．２−ｅｆ 　　　３　　ベンズアゼピン−２−プロパン酸エチル水素化ナトリウム／鉱油の ６０％分散液（０，８２ｇ、２０．５ミリモル）をヘキサンで洗浄し、エチルエ ーテル（２１０ｍｌ）に懸濁させた。該懸濁液をアルゴン下にて撹拌し、ホスホ ノ酢酸トリエチル（４，５ｇ、２２ミリモル）と反応させた。得られた混合物を １時間撹拌し、エチルエーテル（２５０ｍｌ）中、実施例３にて製造しｔニア− クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆ ｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド １、５時間撹拌し、水（２５ｍｌ）でクエンチした。有機相を水で洗浄し、［酸 マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色固体を得、それをヘキサンでスラリー状に し、（Ｅ）−３−　（７−クロロ−３．４。 ５、６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ペン ズアセヒン−２−イル）−２−プロペン酸エチル５．２ｇ（８１％）：融点１１ ８〜１２１”Ｃを得た．該遊離塩基を塩化水素で旭理し、エタノールから再結晶 し、該塩酸塩：融点〉２６０℃（分解）を得た。 実施例１２の一般的操作に従い、７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドｃｙ −４−メチルフロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタ ノール塩酸塩の代わりに、（Ｅ）　−３−　（７−クロロ−３．４．５．６−テ トラヒドロ−４−メチル７０［４．３．２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン− ２−イル）−２−プロペン酸エチル塩酸塩を用いて、７−クロロ−３．４．５． ６−テトラヒドロ−４−メチル７’　［４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズ アゼピン−２−プロパン酸エチル塩酸塩０．１５ｇ（４９％）：融点１７０〜１ ７３℃を得を二。 実施例１７ ツークロロ−３．４．５．６−チトラヒドロー４−メチルフロ〔４。 ３、２−ｅ　ｆ３　　ｒ３］ベンズアゼピン−２−プロパツール実施例２の一般 的操作に従い、７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［ ４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルの代わ りに、７−クロロ−３．４・５・６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４．３． ２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−プロパン酸エチルを用い、７−ク ロロ−３．４，５。 ６−テトラヒドロ−４−メチルフＯ　［４，３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズ アゼピン−２−プロパツール塩酸塩１．９ｇ（７６％）：融点２０８〜２１０℃ を得を二。 ラヒドロー４ーメチル７０［４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピアー クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（２−プロペニル） フロ［４，３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン実施例１７にて製造しｆ −、７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４．３．２ −ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−プロパツール塩酸塩ヲ、クロロホル ム中、塩化チオニルおよびトリエチルアミンと反応させて７−クロロ−２−（３ −クロロプロピル）−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４．３ ．２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン塩酸塩を得る。 ７−クロロ−２−（３−クロロプロピル）−３．４．５．６−テトラヒドロ−４ −メチル７０［４．３．２　　ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン塩酸塩を遊離 塩基に変え、テトラヒドロ７ラン中のリチウムジイソプロピルアミドでル理し、 ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（２−プロペニ ル）７０［４．３．２−　　ｅｆｌ［３］ベンズアゼピンを得る。 実施例１９ ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドローσ，ａ，４　　ｈリメチ１１７口 ［４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−アセトニト塩化チオニ ル（３０ｍｌ）中、実施例２にて製造した７−クロロ［３］ベンズア、上ピン− ２−メタノール（−Ｃ１，０１モル）の溶液を、アルゴン下にて加熱還流し、冷 却し１、濃縮して７−クロロ−２−クロロメチルー３．４．５．６−チトラヒド ロー４−メチル７０Ｅ４．３゜２−ｅｆ］　　［３］ベンズアゼピン塩酸塩を得 た。 乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）中、７−クロロ−２−クロロメチル−３，４， ５，６−テトラヒドロ−４−メｔルア０［４，３，２−ｅｆ］　　［３］ベンズ アゼピン（５，０ミリモル）、シアン化カリウム（１９ミリモル）およびＪ８− クラウン−６（０，１ミリモル）の混合物を室温にて激しく撹拌する。反応混合 物を濾過し、その体積の２／３１：ａ縮し、５％炭酸水素ナトリウムで塩基性化 し、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して７−クロロ−３゜４． ５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　（３］ベン ズアゼピン−２−アセトニトリルを得る。 −７８°Ｃでの無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、７−クロロ−３，，４ ，５，６〜テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］　 ベンズアゼピン−２−アセトニトリル（３，０ミリモル）の溶液をリチウムジイ ソプロピルアミド（６，０ミリモル）と反応させる。該混合物を撹拌し、乾燥テ トラヒドロ７ラン（５ｍｌ）中、ヨウ化メチル（６，０ミリモル）の溶液を滴下 処理する。該反−テルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して７−クロロ−３，４ ，５゜６−テト？ヒドロ−σ、ａ、４−トリメチル７０［４，，３，２−、ｅ　 ｆ、］［］３］ベンズアゼピンー２−アセトニトリを得る。 実施例２０ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドローσ、ａ、４−トリメチル７０［４ ，３，，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−ブタンニド旦 実施例１９の一般的操作に従い、７−クロロ−３、４，５，、６−テトラヒドロ −４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタ ノールの代わりに、実施例１７にて製造した７−りクロー３．４．５．６−チト ラヒドロー４−メチルフロＣ４，３，２−ｅｆ］　　［３４ベンズアゼピン−２ −プロパツールを用し゛て、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドローａ、 σ、４−トリメチル７０［４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２ −ブタンニトリルを得る。 実施例２１ （２−プロピルオキシ）メチル］フロＣ４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズ アゼピン １．２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中、水素化カリウム／鉱油の３５％分散 液（Ｉｇ、８．３ミリモル）を撹拌し、１．２−ジメトキシエタン（３５ｍｌ） 中、実施例２にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ チル７０［４，３，２−ｅ　ｆ３［３］ベンズアゼピン−２−メタノール（２， １ｇ、８．３ミリモル）の溶液と反応させた。該混合物をアルゴン下にて２０分 間撹拌し、１．２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中、ヨウ化アリル（１，４ｇ。 ８．３ミリモル）の溶液と反応させ、１６時間撹拌した。該混合物を水（３ｍｌ ）で処理し、濃縮し、エチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をクロロホルム−メタノールんの混合物（９ ５：５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有 する７ラクシヨンをプールし、濃縮して塩化水素で処理した。該粗製塩酸塩をア セトンから再結晶し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル −２−［（２−プロペニルオキシ）メチル］７０［４，３゜２−ｅｆ］　　［３ ］ベンズアゼピン塩酸塩１−２ｇ（４５％）：融点１′９０〜１９３℃を得た。 実施例２２ ７−クロロ−３、４、５’＋　６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（プロピ ルオキシ）メチル］７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン 実施例１２の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ− ４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノ ール塩酸塩の代わりに、実施例１９にて製造した７−クロロ−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−プロペニルオキシ）メチル１７０［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン塩酸塩を用い、アセトンからの再 結晶後、７−りａロー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル−２−〔（プ ロとルオキシ）メチル】ア’　［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ペンズアゼヒ ンＷｊｌｊｉｌ：融点２１０〜２１１”Ｃを得た。 ！！舅λ」− ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（３−メチル− ２−ブテニルオキシ）メチル　７’　［４，３，２−ｅｆ　　３　ベンズアゼピ ン 実施例２１の操作に従い、ヨウ化アリルの代わりに、臭化３−メチル−２−ブテ ニルを用いて、７−りｏｃｙ−３，４，５，５−テトラヒドロ−４−メチル−２ −［（３−メチル−２−ブテニルオキシ）メチルｌ　７ｏ　［４，３，２−ｅ　 ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン塩酸塩：融点１７０〜１７５℃を得た。 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−２−プロペニル チオ）メチル］７０［４，３，２−ｅ　ｆ’　　３　　ベンズアゼピン 実施例１１の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドｃｒ −４−メチル７ｏ　［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カル ボン酸【−ブチルの代わりに、実施例１にて製造した７−りｏｏ−３，４，５， ６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズア ゼピン−２−カルボン酸エチルを用い、エタノールからの再結晶後、７−クロロ −４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒド’７’　［４，３，２ −ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル２．８５ｇ（５３ ％）：融点１７５〜１７７℃を得た。 テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３ ，４，５，６−テトラヒドロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼピン −２−カルボン酸エチル（４ｇ、１４ミリモル）の溶液を、アルゴン下にて撹拌 し、２Ｍ水素化ホウ素リチウム／テトラヒドロ７ラン（８，５ｍ＋、１７ミリモ ル）と、つづいてホウ酸トリメチル（０，７ｍ＋）と反応させた。該混合物を１ ８時間撹拌し、冷却し、１０％水酸化ナトリウムで処理して濃縮した。 残渣を水およびエチルエーテルの間に分配し、有機相を乾燥し、濃縮して７−ク ロロ−４−二トキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロフロ［４，３， ２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール２．９ｇ（８３％）： 融点１３８〜１４３℃を得た。 塩化メチレン（１２５ｍｌ）中、７〜クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４ ，５，６−テトラヒドロフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン −２−メタノール（１，７ｇ、５．５ミリモル）オよび四臭化炭素（２，４ｇ、 ７．２ミリモル）の溶液を０°Ｃにて撹拌し、トリフェニルホスフィン（２，２ ３ｇ、８．５ミリモル）と反応させた。該混合物を０°Ｃにて２０分間撹拌し、 濃縮し、残渣をクロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーｊ二 付し、２−ブロモメチル−７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４，５， ６−テトラヒドロ７０［４，３’、２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピンｌ。 ２ｇ（６０％）：融点１０４〜１０９°Ｃを得た。 実施例２１の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ− ４−メチルフロ［４，３，２ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノー ルおよびヨウ化アリルの代わりに２−ブロモメチル−７−クロロ−４−エトキシ カルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［ ３］ベンズアゼピンおよびアリルメルカプタンを用い、７−クロロ−４−エトキ シカルボニル−３゜４．５．６＝テトラヒドロ−２−［（２−プロペニルチオ） メチル］フ’　［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン０．５５ｇ（ ５６％）を得た。 実施例１１の一般的操作に従い、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４ ，５，６−テトラヒドロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピンの代 わりに、７−りａロー４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒドロ −２−［（２−プロペニルチオ）メチル１７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３ ］ベンズアゼピンを用い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ チル−２−［（２−プロペニルテオ）メチル１２０Ｃ４，３，２−ｅ　ｆｌ　　 ［３］ベンスアゼ２−ブロモ−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４ −メチル７０（４，，２’−ｅｆ］　　［３］ベンズアゼピン酢ｒｉｉ　（２５ ｍ　ｌ　）　８よび水（３ｍ１．）中、実施例１１にて製造しｌ二７−りロロー ３．４．５．．６−チトラヒドロー４．−メチル７０［４゜３．２　ｅｆ］　　 ［３：ベンズアセビン臭化水素酸塩（０，３，ｇ、１ミリモル）の溶液を臭素（ ０，１６ｇ、・１ミリモル）と反応させ、１６時間撹拌した。混合物を、酢酸（ Ｉ　ｍ　ｌ　）中の臭素（０，０８ｇ１０．５ミリモル）と反応させ、■拝して 濃縮した。粗製生成物をエタノールから再結晶し、２−ブロモ−７−・クロロ− ３゜４，５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロＥ４．３．２−ｅ　ｆｌ　　（ ３’Ｊ　ベンズアセビン臭化水素酸塩Ｑ、２ｇ、融点〉２３０°Ｃ（分解）を得 た。 実施例２６ ツークロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチル−２−（トリフルオロ メチル）フロ１４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン酢酸（４５ｍｌ ）中、実施例１１にて製造した７−クロロ−・４−エトキ／カルボニル− ｅｆ］　　［３］ベンズアゼピン（１．０ｇ、３．６ミリモル）の溶液を、酢酸 −，（、、５　ｍ　ｌ　）中の臭素（：０　、　６　ｇ　、、、　３　、、６ミ リモル）の溶液と反応させた。該混合物を３時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し た。残渣／カルボニル−　：３，　４　、−５　、　６−テトラヒドロ７０［、 ４．３．２．−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン０．６０ｇ：融点１１５〜１１７° ｃｔｃ得た。 ジメチルホルムアミド（ｌｏｍｌ）中、２−ブロモ−７−クロロ−４−エトキシ カルボニル−３．４．５．６−テトラヒドロ７０［４。 ３、２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン（０．３０ｇ，　０．８４ミリモル ）、ヨウ化トリフルオロメチル（０．６６ｇ，３．４ミリモル）および活性化銅 粉末（０．４　ｇ）の混合物を、ス９テンレススチール圧力容器中、１５０°Ｃ にて２４時間加熱した。該混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（ １００ｍｌ）の混合物で希釈しｌ：。 ｆ＃通過後頁機層を不（２ズ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥 してＪｋ縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、７−クロロ −４−エトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−３．４．５．６−テトラ ヒドロ７０ｒ４．３．２−ｅ　ｆｌ　　ｆ３１ベンズアゼピン０．０６ｇを得に 。 実施例１１の一般的操作に従い、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３．４ ，５．５−テトラヒドロフロ［４，３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン の代わりに、７−クロロ−４−エトキンカルボニル−２−トリフルオロメチル− ３．４，５．６−テトラヒドロ　［４．３。 ２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピンを用い、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ ％酢酸ユチル／ヘキサン）Ｉ：付した後、７−クロロ−３、４．５．６−テトラ ヒドロ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）７０　［４，３．２−ｅ　ｆ ｌ　　［３］ベンズアゼピン塩酸塩：融点２５６〜２６０℃を得を二。 実施例２７ ツークロロ−３．４．５．６−チトラヒドロフロー４−メチル−２−二トロア０ （４．３．２−ｅ　ｆ）　　［３］ベンズアゼピン実施例２５の一般的操作に従 い、臭素の代わりに硝酸を用いて、７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ −４−メチル−２−二トロフロＣ４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピ ンを得る。 実施例２８ ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ７０［４．３．２−ｅｆ］Ｃ３　ベ ンズアゼピン−２−カルボン酸エチル実施例２４の一般的操作に従い、クロロギ 酸エチルの代わりに、クロロギ酸トリクロロエチルを用いて、７〜クロロ−３． ４，５．６−テトラヒドロ〜４−　０リクロロエトキシ力ルポニル）７０［４。 ３、２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル（８３％） ：融点１５４〜１５６℃を得た。 テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）および酢酸（２　０ｍ　ｌ）中、７−クロロ −３．４．５．６−テトラヒドロ−４−（トリクロロエトキシカルボニル）７０ ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアセ１’　シー２−カルボン際エチル （５，０ｇ％　１１ミリモル）の溶液を粉末亜鉛（５，０ｇ）と反応させて３時 間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をエチルエーテルを撹拌 し、１０％水際化ナトリウムで塩基性化した。該混合物を濾過し、有機相をａｍ マグネシウムで乾燥し、濃縮して７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロフ ロ［４，３，２−ｅ　ｒｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル２ −３ｇ（７４％）：融点１１２〜１１５℃を得た。 実施例２９ ７−クロロ−４−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ７０４゜３．２−ｅ　 ｆ　　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール乾燥テトラヒドロフラン（２５ ｍ　ｌ）中、実施例２８にて製造しｔ；７−りクロー３．４．５．６−チトラヒ ドロ７０［４，３，２−ｅｆｌ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル（ ０，７５ｇ、　２．７ミリモル）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）の溶液を撹 拌し、塩化アセチル（１，０ｇ、１２．７ミリモル）と一度に反応させた。２θ 分後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を７七トン中にてスラリー化した。濾 過を行い、４−アセチル−７−クロロ−３，４，５゜６−テトラヒドロ７０［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼビジー２−カルボン酸エチル０−５４ ｇ（７５％）：融点１５４〜１５６℃を得た。　　　　′ テトラヒドロ７ラン（２５ｍｌ）中、４−アセチル−７−りａロー３．４．５． ６−テトラヒドロフＣＦ　［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３１ベンズアゼピン− ２−カルボン酸エチル（０，５４ｇ、１．ロアミリモル）の溶液を、エチルエー テル（２５ｍｌ）中、水素化アルミニウムリチウム（０，１２６ｇ１３−３ミリ モル）の撹拌懸濁液に滴下した。 水および水性水酸化ナトリウムで後旭理した後、該生成物を、ｌＯ％エタノール ／塩化メチレンで展開するシリカゲル上の調製薄層クロマトグラフィーにより精 製し、無色油として７−クロロ−４−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ７ ０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール０．１６ ｇ（２２％）を得た。 ７−クロロ−４−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロフロ［４゜３．２−ｅ ｆ［３ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド実施例３の一般的操作に従い 、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノールの代わりに、実施例２７に て製造した７−クロロ−４−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ７０［４， ３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノールを用い、７−クロロ −４−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロフ’　［４，３，２−ｅ　ｆｌ［ ３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド０．１６ｇ（１００％）：融点 ６０〜６２°Ｃを得た。 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチルフロ［４゜３．２−ｅ ｆ［３］ベンズアゼピン および ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−（２−プロペニ ル）７０［４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン実施例２８の一般的 操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルの代わり に、７−クロロ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２，４−ジメチル７０［４， ３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピンを用いて、７−クロロ−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−２−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズ アゼピンを得る。 乾燥アセトン中、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル７０ ［４，３，２ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピンの溶液を、炭酸カリウムおよび ヨウ化アリルと反応させ、７−クロロ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２−メ チル−４−（２−プロペニル）７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ペンズア ゼピンヲ得る。 実施例３２ ３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅｆ［３］ベン ズアゼピン−２−カルボン酸エチル無水エタノール（２００ｍｌ）中、実施例１ にて製造した７−りロワー３．４．５．６−チトラヒドロー４−メチル７０［４ ，３，２−ｅ、、ｆｌ　　［３］、ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル（６ ，２ｇ。 １９ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（，０，、８ｇ　）の混合物を、 水素下（４０ｐｓｉ）、６０°Ｃにて５時１間振盪した。該混合物を冷却し、酸 洗浄二酸化ケイ素濾過剤（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　）、を介して濾過し、濃 縮して３，４．−５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ ｌ　　・［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩：融点＞２００’ ＣＧ分解）を得た。 実施例３３ ３．４，５．６−テトラビトロ−４−メチルーフ−二トロ７０［４゜３．２−ｅ ｆＬ　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル硫ａ（４０ｍ１．）中、実 施例３２にて製造しｆ：　３　、４　、５　、６−テトラヒドロ−４−メチル７ ０［，４，３，２、ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル 塩酸塩（５，７ｇ、１９ミリモル）の溶液を０°Ｃにて撹拌し、７０％硝酸（１ ，７ｇ、１９ミリモル）と反応させた。該混合物を０°Ｃにて３０分間撹拌し、 ２５°Ｃに３０分間加温しｔ；。該混合物を氷上に注ぎ、炭酸ナトリウム固体で ｐＨ９に調整し、塩化メチレン（７５０ｍ、りで希釈して濾過した。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物をエタノールから再結晶し、３ −　、４．５−、６−テトラヒドロ−４−メチル−７＝、ニトロ’７０［４，３ ，２，７，ｅ、、４１　［３］ベンズアゼ！ピーン、−２−カルボン酸エチル１ ．Ｌｇ（３３％）：融点１１９〜１２１ｐを得た。 ４　実施例３４ ７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４゜３．２−ｅ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル実施例１２の一般的操 作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４， ３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール塩酸塩の代わりに 、実施例３３にて製造した３、４．５．６−テトラビトロ−４−メチルーフ−二 トロ７０［４，３゜２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ ルを用いて、７−アミノ−３，，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［ ４，３゜２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル：融点１ １５〜１１８°Ｃｆ！−得を二。 実施例３５ ７−シメチルアミノー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３ ，２−：　ｒ］　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸工二土 エタノール（２００ｍ　ｌ）中、実施例３３にて製造した３、４．５゜６−テト ラヒドロ−４−メチルーフ−ニトロフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズア ゼピン−２−カルボン酸エチル（０，８ｇ、２．６ミリモル）の懸濁液を、塩化 水素（０，７ｇ）、３７％ホルマリン（３ｍｌ）および酸化白金（１５０ｍｇ） と反応させた。該混合物を、水素下（４０ｐｓｉ）にて２時間振盪した。該混合 物を濾過し、真空下にて濃縮し、残渣をトルエンに溶かし、真空下にて濃縮した 。 該残渣をエタノールに溶かし、塩化水素で処理し、７−シメチルアミノー３，４ ．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベン ズアゼピン−２−カルボン酸エチルジ塩酸塩０゜７ｇ（７０％）：融点〉２２０ °Ｃ（分解）を得た。 実施例３６ ３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチルフＯ［４，３，２−ｅ　ｆｌ［３］ ベンズアゼピン−２−メタノール実施例２の一般的操作に従い、７−クロロ−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３ ］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルの代わりに、実施例３２にて製造した ３゜４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，，３，２ｅｆｌ　　［３ ］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルを用い、アセトンからの再結晶後、３ ．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ ベンズアゼピン−２−メタノール塩酸塩０．６ｇ：融点２１６〜２１８℃を得ｔ ；。 実施例３７ ツーフルオロ−３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチル７０［４゜３．２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル、７−フルオロ−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅｆｌ［３ベンズ アゼピン−２−メタノール、および ７−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０４゜３．２−ｅ ｆ　　　３　　ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド実施例１の一般的操 作に従い、４−クロロフェノールの代わりに、４−７Ｊｋ７Ｆ　Ｃ７７ｇ　／− ＆を用い、７−フル第１７−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［ ４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルを得る 。 実施例２の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４ −メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン 酸エチルの代わりに、７−フルオロ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−４−メチ ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ ルを用い、７−フルオロ−３，４゜５．６−テトラヒドクー４−メチル７０［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　［３］ベンズアゼピン−２−メタノールを得る。 別法として、実施例１１の一般的操作に従い、７−クロロ−３゜４．５．６−テ トラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン −２−カルボンｒｊ１ｔ−ブチルの代わりに、実施例３３にて製造した３、４． ５．６−テトラヒドｏ−４−メチル−７−二トロフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　 　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルを用い、４−エトキシカルボニ ル−３，４，５，６−テトラヒドロー７−二トｃ１７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ 　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル：融点１７２〜１７３℃を得 ｆ二。 実施例３４の一般的操作に従い、３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチＪレ ーアーニトロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カル ボン酸エチルの代わりに、４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−テトラヒ ドロー７−ニトロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼピン−２−カル ボン酸エチルを用い、７−アミノ−４−エトキシカルボニル−３，４，５，６− テトラヒドロ７０Ｌ４゜３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カル ボン酸エチル二融点１４２〜１４４℃を得た。 エタノール（８ｍｌ）中、７−アミノ−４−エトキシカルボニル−３，４，５， ６−テトラヒドロフ’　［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２− カルボン酸エチル（０，９ｇ、２．７ミリモル）の懸濁液を５℃にて撹拌し、６ ０％０％ホラフッ素酸（ｆ　ｌ　ｕｏｂｏｒ　１ｃａｃｉｄ）　　（２，２５ｍ 　ｌ）と反応させた。該混合物を１０分間撹拌し、亜硝酸ブチル（０，４５ｇ） と反応させ、３０分間撹拌し、０℃にて４時間放置した。該溶液をエチルエーテ ル（２５０ｍｌ）で希釈し、３℃にて１６時間放置した。得られた混合物から有 機相をデカントし、残渣を塩化メチレンＪ二溶かし、真空下Ｉ；で濃縮し、テト ラフルオロホウ酸２．４−ビス（エトキシカルボニル）−３，４，５，６−テト ラヒドロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−７−ジアゾニ ウムを得た。 テトラフルオロホウｇ１２．４−ビス（エトキシカルボニル）−３゜４．５．６ −テトラヒドロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−７−ジ アゾニウム（０，９５ｇ、２．２ミリモル）を、アルゴン下、１４５〜１５０℃ にて４５分間加熱した。残渣をエチルエーテルでスラリー状にして濾過した。濾 液を真空下にて濃縮し、残渣をエタノールから再結晶し、４−エトキシカルボニ ル−７−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ 　　［３］　ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル：融点１４２〜１４３℃を 得を二。 実施例２の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトンー２−カル ボン酸エチルの代わりに、４−エトキシカルボニル−７−フルオロ−３，４，５ ，６−テトラヒドロ７０［４，３，２−ｅ　Ｃ３［３］ベンズアゼピン−２−カ ルボン酸エチルロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３， ２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール塩酸塩：融点〉２２８℃ を得た。 実施例３の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４ −メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノー ルの代わりに、７−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０ ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノールを用い、７ −フルオロ−３，４，５，６−テトラヒド９−４−メチルフロ［４，３，：２− ；　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルホキ／アルデヒドを得る。 実施例３８ ７−ブロモ−３，４，，５，６−テトラヒド１、ロー４−メチル７０［４゜３． ２−ｅｆ、［３ベンズアゼピン−１２−カルボン酸エチル！ｉ！施例１の一般的 操ｆ′ＦＪ二従い、４−クロロフェく−ルの代わりに、４−プロモツェノールを 用い、７一プロ号−：％、、ＩＩ、５．６−テト５ラヒドロ−４−メチル７０［ ４，，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルを得 る。　　　　　　。 別法として、実施例３９の一般的操作に従い、塩酸、の代わりｌ二臭化水素酸を 、シアン化ナト？ウム／ンアン化第−銅の代わりに臭化第一銅を用いて、７−ブ ロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メテルフロ［，４，３，２−ｅ　ｆ ｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル：融点９０〜９２°Ｃを得 た。 実施例３９ ７−ノアノー３．４，５．６−チトラヒドロー４−メチルフロ［４゜３．２−ｅ 　ｆ）　　Ｃ３］　ベンｉ７ゼピンー２−カルボン酸エチル、７−ノアノー３． ４，５．６−チトラヒドロー４−メチル、２０［４゜３．２＝ｅ・ｒ］　［３］ ベンズアゼピン−２−メタノール、・　　　　　　　　　　および　　　　　　 　゛　・７−ジアツー３．、４　、５、−６−テトラヒドｒｙ−４−メチル７０ ［４゜３．２・−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド 実施例３４にて製造した７−アミノ−３、−４１’５　、・６−テトラしドロー ４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　、［３］’ベンズアゼピン−２＝カ ルボン酸エチル（０，２２ｇ、０．８ミリモル）を、０℃にて水（６ｍｌ）ｊ； よび３Ｎ塩ａ（３，１ｍ１）の混合物ｊこ溶かした。この溶液を、水（６ｍｌ） 中、硝酸ナトリウム（０，１２，６ｇ、　　１．８ミリモル）の溶液で滴下処理 した。Ｉ　Ｏ，分後、ジアゾニウム塩を含有する得られた溶液を、トルエン（ｌ ・５ｍ４）ならびに水（１，０ｍ１）中、シアン化ナトリウム（０，３ｇ、６． １ミリモル）８よびシアン化第−銅（０，１２ｇ、　４．３ミリモル）の溶液の 混合物に６０℃にて滴下した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、冷却し、飽和 炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で塩基性化しｔ：。水層をトルエンで抽出し、 合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した・溶媒を蒸留し、残渣をンリカゲル クロマトグラフィ−（５％エタノール／塩化メチレン）を用いて精製し、７−ジ アツー３．４．５．６−テ２トラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−＠　ｆ ｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エステルを得た。該遊離塩基を塩 化水素と反応させ、７−ンアノー３．４．５．６−チトラヒドロー４−メチル７ ０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３，］］ベンズアゼピンー２−カルボン酸エス テル塩酸塩融点〉２５８℃を得た。 実施例２４の一般的操作に従い、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４ ，５，６−テトラヒドロフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン −２−カルボン酸エチルの代わりに、７−シアツー３．４．５．５−テトラヒド ロ−４−メチル７０（４，３，２−ｅｆコ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン 酸エチルを用い、７−ジアツー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０ ［４，３，２−ｅ　ｆｌ〔３］ベンズアゼピン−２−メタノールを得る。 実施例３の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドａ−４ −／チル７ｏ　（４，３，２−ｅ　ｆｌ　　Ｌ３］　ペンズアセヒンー２−メタ ノールの代わりに、７−ジアツー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７ ０［４，３，２−ｅｆｌ−［３］ベンズアゼピン−２−メタノールを用い、７− ジアツー３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ　ｆ 　］　、　［］３］ベンズアゼピンー２−カルボキシアルデヒを得る。 実施例４０ ９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ〔４゜３．２−ｅ ｆ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル、９−クロロ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−メチルフロ〔４゜３．２−ｅｆコ　［３］ベンズアゼピン −２−メタノール、および ９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４゜３’、２− ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルポキシアルデヒドりに２−クロロ７ ニノールを用いて、９−クロΩ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ’　［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸二チル、 ９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノールおよび９−クロロ−３，４， ５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベン ズアゼピン−２−カルボキシアルデヒドを得る。 ！星■１ニ チークロロ−３，４，５，６−チトラヒドローＮ、Ｎ、４−）ジエチル７０４３ ．２−ｅｆ３　　ベンズアゼピン−２−スルホンアミド 実施例１１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ ルフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピンを、過剰のクロロスル ホン酸と反応させ、該混合物を氷水中に注意して注ぎ、ジメチルアミンと注意し て反応させ、７−クロロ−３，４，５゜６−テトラヒドＯ−Ｎ、Ｎ、４−トリメ チル７ｏ　ｆ４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼピン−２−スルホンアミド ヲ得ル。 鼠箆！ユ１ （７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０４゜３．２−ｅ 　ｆ　　　［３３ベンズアゼピン−２−イル　ホスホン酸ジェ二土 実施例２５にて製造した２−ブａモー７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド ロ−４−メチルフｅ’　［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピンを、エ チルエーテル リン酸ジエチルと反応させ、（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４ −メチル７０（４，３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−イル）ホ スホン酸ジエチルを得る。 寒履亘互ニ ツークロロ−３．４，５．６−チトラヒドロー４−メチル−２−（メチルチオ） ７０　４．３．２−ｅｆ　　　３　　ベンズアゼピンＳｅｃーブチルリチウム／ ヘキサン（１．３ＭＳ　１．３ｍ１％　１。 ７ミリモル）を、アルゴン下、−７８℃にて撹拌した、テトラヒドロフラン（ｌ ｏｍｌ）中、実施例２５にて製造した２−プロモー７−クロロ−３．４．５．６ −テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３。 ２−ｅｆｌ　　［３］ペンズアゼピ／．（０．５ｇ，１　、７ミリモル）の溶液 に加えた。 得られた混合物をジメチルジスルフィドと反応させ、７−クロロ−３．４，５． ６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（メチルチオ）７０［４．３．２−ｅ　ｆ ｌ　　［３］ベンズアゼピンを得る。 ５！施例４４ ７−クロｅｌ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル−２−フニニルフロ 　４，３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン実施例４３の一般的操作に従 い、メチルジスルフィドの代わりに、塩化トリブチルスズを用いて、トリブチル −［２−（７−クロロ−３、４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４． ３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼピン−２−イル）］ススタチンを得る。該ト リブチル−［２−（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７ ０Ｅ４．３．２−ａ　ｆＥ　［３］ベンズアゼピン−２−イル）コスタンナンを 、ヨートヘンゼンおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉｔ ）と反応すせて７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル−２− フニニル７０［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼピンを得る。 実施例４５ ７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドローａ．４ージメチル７０［４．３． ２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール水素化ホウ素ナトリウ ムを、０℃にて撹拌した、メタノール中、実施例１Ｏにて製造した２−アセチル −７−クロｅｌ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４．３．２ −ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピンの溶液に加える。該混合物を２時間撹拌し 、水で希釈し、エチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し 、真空下にて濃縮し、７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドローσ。 ４−ジメチル７０［４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタ ノールを得る。 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドローａ、ａ、４−）ジメチル７０［４ ，３，２−ｅ　ｆＪ　　［３ベンズアゼピン−２−メタノール臭化メチルマグ不 ンウム／テトラヒドロフランを、アルゴン下にて撹拌した、テトラヒドロフラン 中、実施例１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ チル７０［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ ルの溶液、に加える。該混合物を１時間撹拌し、水酸化アンモニウムで塩基性化 し、ニチルエーテルタ抽出する。有機相をＷＬ厳マグネシウムで乾燥し、真空下 にて製綱し、油を得、それをメタノール−塩化メチレンで溶出するシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、７−クロロ−３゜４．５．６−テトラヒドローａ 、ａ、４　　）ジメチル７０［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン− ２−メタノールを得る。　　。 実施例４７ ツークロロ−２−［（４＝　Ｃクロロ７ニニル）メチルオキシ］メチル］　−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロＥ４．３．２−ｅｆｌ　　ｆ３］ ベンズアゼピン 実施例２１の一般的操作に従い、ヨウ化アリルの代ゎ’１１：塩化４−クロロベ ンジルを用いて、７−クロロ−２−［［４−（クロロフェニル）メチルオキシ］ メチル］　−３，４、’５’、６−チトラヒドロー４−メチル７０［４，３，２ −ｅ、ｆＪ　　［３］ベンズ−アゼピン塩酸塩：融点１９５〜１９７°Ｃを得た 。　　　　　′３．２−ｅ　ｆ’ｌ　　　３］ベンズアゼピン−２−カルボキシ アミド、Ｎ−ブチル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル フロ［４，３，２−ｅ　ｆＪ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド 、 ７−クロ゛ロー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ’−（）７−ク ロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（２−７二二ルエチル ）７０ｒ４．３．２−ｅ　ｆＪ　　１３１ベンズアゼヒン−２−カルボキンアミ ド、 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−Ｎ。４−ジメチル−Ｎ−（２−フ ェニルエチル）フロ［４，３，２−ｅ　ｆＪ　　［３］ベンズアゼピン−２−カ ルボキンアミド、および７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ ル−Ｎ−，（３−７ニニルプロビル ン−２−カルボキンアミド 実施例８の一般的操作に従い、ジメチルアミンの代わりに、各々、アンモニア、 ブチルアミン、ベンジルアミン、フエ・不チルアミン、Ｎ−メチルフェネチルア ミン ミンを用いてニ チークロロ−３．４．５．６−チトラヒドロー４−メチル７０［４。 ３、２−ｅ　ｆＪ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド：融点２３ ０℃、 Ｎ−ブチル−７−りクロー３．４，５．６−チトラヒドロー４−メチルフロに． ３．２−ｅ　ｆＪ　　Ｅ３Ｅベンズアゼピン−２−カルボキシアミド：融点１　 １　１　”Ｃ、 ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチ ル）７０［４．３．２−ｅ　ｆＪ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシア ミド：融点１４７℃、 ７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（２−７二二ル エチル）７０［４．３．２−ｅ　ｆＪ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキ シアミド：融点１３８．５〜１３９．５℃、７−クロロ−３．４．５．６−テト ラヒドロ−Ｎ。４ージメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）７０［４，３．２− ｅ　ｆＪ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド塩酸塩：融点２２５ ℃、および７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（３ −フェニルプロピル）７０［４．３．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン− ２−カルボキシアミド塩酸塩：融点２４４〜２４６℃を得た。 実施例４９ ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４。 ３、２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−プロパン酸フェニルメ１土 ベンジルアルコール（２ｍｌ）中、実施例１６にて製造した３−（７−クロロ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０〔４゜３・２−ｅｆｌ　　［３ ］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチルの溶液を、水素化ナトリ ウム／鉱油の６０％分散液（１４ｍｇ）と反応させ、１６時間撹拌した。該混合 物を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６ −テトラヒドａ−４−）チルｙａ　（４，３，２−ｅｆｌ　　（３］ベンズアゼ ピン−２−イル）−２−プロペン酸フェニルメチル：融点２４０”Ｃを得を二。 実施例１６の一般的操作に従い、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３゜４．５．６− テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピ ン−２−イル）−２−プロペン酸エチル塩酸塩の代わりに、（Ｅ）−３−（７− クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆ ｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸フェニルメチル塩酸 塩を用い、７−クロロ−３、４、、５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４ ，３，２−ｅ　ｆ］工３コベンズアゼピン−２−プロパン６７二二ルメチル塩ａ ＊：Ｍ点１７：２”Ｃ（分解）を得た。 ！！烹工旦 ２１，７−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０４．３． ．２−ｅイ　　［３ベンズアゼピン５ｅｃ−ブチルリチ９ム／ヘキサン（１，３ Ｍ％　１．３ｍｌ、１゜７ミヅモル〕を、アルゴン下、−７８℃にて撹拌した、 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、実施例２５にて製造した２−プロモー７− クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３゜２−ｃｆｆ ｌ　　ｊ３］ベンズアゼピン（０，５ｇ％　１．７ミリモル）の溶液に御又た。 該溶液を１０分間撹拌し、テトラヒドロ７ラン（５ｍｌ）中、Ｎ−クロロスクシ ンイミド（０−２４ｇ、　　１．８ミリモル）の溶液ｊ＆応させ、１５分間撹拌 し、２５℃に加温して４５分間撹拌した。該混合物を水で処理し、真空下にて濃 縮し、エチルエーテルと水の１間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 し、真空下にて濃縮した。残渣を、エタノール−塩化メチレンで溶出する調製／ す力ゲルプレート上のクロマトグラフィーに付し、２，７−ジクロロ−３，４， ５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベン ズアゼピンＣｌ２ｇ：融点５６〜５８°Ｃを得、それをエチルエーテルに溶かし 、塩化水素で処理し、２．７−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４− メチル７０［４，３，２−ｅｆｌ　　［３］ベンズアゼピン塩酸塩０．１６ｇ　 （３３％）：融点〉３３８℃を得た。 実施例５１ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−９〜ニトロ７０［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン実施例３３の一般 的操作に従い、３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２− ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩の代わりに、 実施例１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル ７０［４，３，２−ｅｆｌ　　工３］ベンズアゼピンー２−カルボン酸エチル塩 酸塩を用い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−９−二 トロア０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボンｆｊ Ｊ。 エチル：融点１２４〜１２５°Ｃを得た。 実施例５２ ９−アミノ−７−りクロー３．４．５．６−チトラヒドロー４−メチルフロ［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル 実施例３４の一般的操作に従い、３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルー フ−ニトロフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボ ン酸エチルの代わりに、実施例５１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−メチル−９−二トロア０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルを用い、９−アミノ−７−りクロー３． ４．５．６−チトラヒドロー４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルニ融点１７２〜１７５℃を得た。 実施例５３ ７．９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３， ２−ｅ　ｆｌ　　（３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル５Ｉ！施例３９ の一般的操作に従い、７−アミノ−３，４，５，６７ｔトラヒドロ−４−メチル ７Ｆ、［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ ルの岱わりに、実施例５２にて製造しｔ：９−アミノ−７−クロロ−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ、ｆ）Ｅ３Ｅベンズアゼ ピン−２−カルボン酸エチルを、ンアン化ナトリウム／シアン化第−銅の代わり に塩化第一銅を用い、７．９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４− メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［、Ｈベンズアゼピン−２−カルボン酸 エチル塩酸塩：融点〉２４７°Ｃを得た。 実施例５４ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−９−（メチルアミノ ）フロｒ、４．３．２−ｅ　ｆ’）　　［３，、）ベンズアゼピン−２−および −４−メチルフロＥ４．３，２　　、ｅ　ｆ　　　Ｃ３ベンズアゼピン−２−４ −メチル−７二二トロ７０［４，３，，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン −２−カルボン酸エチルの代わりに、実施例５１１；で製造した７−クロロ−３ ，４，，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−９−ニドａ７ｃｙ　［４，３，２ −ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルを用いて混合物を 得、それを酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ）で溶出する調製シリカゲルプレー トキのクロマトグラフィーに付し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ −４−メチル−９−（メチルアミノ）７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベ ンズアゼピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩：融点〉２４０°Ｃ（分解）、およ び７−クロロ−９−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ ル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３１ベンズアゼピン−２−カルボン厳エチ ル塩厳塩：融点１２５〜１２７℃を得た。 ５！施例５５ ７−シメチルアミノー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３ ，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアｔ”　ヒン２　　／　９　／　−ルアープロ モー３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４゜３．２−ｅｆ［３ベ ンズアゼピン−２−メタノール、および７−クロロ−９−ジメチルアミノ−３， ４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆ　　　［３］ ベンズアゼピン−２−メタノール 実施例２の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４ −メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン 酸エチルの代わりに、各々、実施例３５にて製造した７−シメチルアミノー３． ４．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ ベンズアゼピン−２−力Ｊレポン酸エチルを、実施例３８にて製造した７−ブロ モ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロＣ４，３，２−ｅ　ｆｌ　 　Ｃ３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル、または実施例５４にて製造し ｔ；７−りｏｏ−９−ジメチルアミ／−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ チル７０［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エ チルを用いニ アージメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０Ｅ４．３ ．２−ｅ　ｆｌ　　［３］ペンズアゼピ＞−２−）タノールシ塩酸塩：融点〉２ １５°Ｃ１ ７−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４゜３．２−ｅ 　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン−２−メタノール塩厳塩：融点〉２２８℃、お よび ７−クロロ−９−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ／ ｌ／７ｍｌ　［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３コベンズアゼピン−２−メタノー ル塩厳塩：融点〉１４５℃を得た。 実施例５６ 本発明の化合物を投与する経口投与形は、成分を以下の表■に示充填することに より得られる。 ７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル７０［４ ，３，２−ｅ　ｆｌ　　　　　　５０ｍｇ［３］ベンズアゼピン ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇラクトース　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ罠厘亘呈ユ シュークロース、ｉａ力ルンウムニ水和物および以下の表■に示す式（１）の化 合物を混合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリー ニングし、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニング して錠剤に圧縮する。 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４＝メチルフロＥ４．３．２−ｅ 　ｆｌ　　［３］ベンズ　　　　　１００ｍｇアゼピン−２−プロパツール Ｎｉｌカルシウムニ水和物　　　　　　　　　　　　　　１５０ｒｎｇシューク ロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ澱粉　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇステアリン酸　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ実施例５８ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−プロペ ニルオキシ）メチルＪフロ［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］ベンズアゼピン（ ７５ｍｇ）を規定塩水２５ｍ１に分散させて注射調製物を製造する。 式（１）の化合物の均等物は、ヒトを包含する哺乳動物に投与後、十分な速度お よび十分な量にて式（１）の化合物に代謝されるか、またはいずれかの式（１） の化合物の活性代謝産物に代謝され、式（１）の化合物の生理活性を付与する化 合物を意図する。かかる化金物はまた、本発明の医薬組成物に含め、本発明の方 法ｌ：用いることができる。 本発明の好ましい具体例が前記に示されているが、本発明はここに開示されてい る教示に限定されるものでなく、以下の請求の範囲内とするすべての修飾する権 利をも保有している。 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘは水素、塩素、臭素、フッ 素、ヨウ素、ＣＦ３、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ ＯＮＲ１４Ｒ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１２、Ｓ−アルキル（ アルキルの炭素数１〜４）、Ｓ（ＣＨ２）０−６アリール、ＳＣＦ３またはこれ らの置換基の３個までのいずれか可能な組合わせ； Ｒは水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル； Ｒ１はＷ、（ＣＨ２）０−２ＣＷＹＺまたは炭素数３〜５のアルケニル、ただし 、二重結合が１−位にある場合を除く；Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキルまたは （ＣＨ２）０−４アリール；Ｒ１１およびＲ１４は、独立して、水素、炭素数１ 〜６のアルキルまたは（ＣＨ２）０−６アリール； Ｒ１２は水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ１４またはＳＯ２−Ｒ１５； Ｒ１３は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ１４およびＲ １５は、独立して、炭素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ２）０−６アリール； Ｗは水素、ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ １３）２（ＯＲ２）、ＣＨ２ＳＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、 ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ３Ｒ２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＲ５、Ｐ（Ｏ）（Ｏ Ｒ３）（ＯＲ４）、Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＯＲ３）、Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（Ｏ Ｒ２）ＮＲ３Ｒ４、Ｐ（Ｏ）（ＮＲ３Ｒ４）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＮＲ３Ｒ４）、 塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＦ３または（ＣＨ２）０−５アリール； ＹおよびＺは、独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ２、Ｒ３およ びＲ４は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケニ ルまたは（ＣＨ２）０−６アリール；および Ｒ５およびＲ６は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケ ニルまたは（ＣＨ２）０−６アリールを意味する］で示される化合物またはその 医薬上許容される塩。 ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｘは水素、塩素、臭素、フ ッ素、ヨウ素、ＣＦ３、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、 ＣＯＮＲ１５Ｒ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、Ｓ−アルキル （アルキルの炭素数１〜４）、Ｓ（ＣＨ２）０−４アリールまたはＳＣＦ３；Ｒ は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル； Ｒ１はＷ、（ＣＨ２）０−２ＣＷＹＺまたは炭素数３〜５のアルケニル、ただし 、二重結合が１−位にある場合を除く；Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキルまたは （ＣＨ２）０−４アリール；Ｒ１１およびＲ１４は、独立して、水素、炭素数１ 〜６のアルキルまたは（ＣＨ２）０−４アリール； Ｒ１２は水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ１４またはＳＯ２−Ｒ１５； Ｒ１３は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ１４およびＲ １５は、独立して、炭素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ２）０−４アリール； Ｗは水素、ＮＯ２、炭素数１〜６のアルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ １３）２（ＯＲ２）、ＣＨ２ＳＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、 ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ３Ｒ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＲ５、ＳＲ５、Ｐ（Ｏ）（Ｏ Ｒ３）（ＯＲ４）、Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＯＲ３）、Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、Ｐ（Ｏ）（Ｏ Ｒ２）ＮＲ３Ｒ４、Ｐ（Ｏ）（ＮＲ３Ｒ４）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＮＲ３Ｒ４）、 塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＦ３または（ＣＨ２）０−６アリール： ＹおよびＺは、独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ２、Ｒ３およ びＲ４は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケニ ルまたは（ＣＨ２）０−４アリール；および Ｒ５よびＲ６は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケニ ルまたは（ＣＨ２）０−５アリールを意味する］で示される化合物またはその医 薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＮまたはＮＲ１２Ｒ１３からなる群 より選択される１個または２個の置換基である請求項１記載の化合物。 ４．ＲがＣＨ３または水素、Ｘが７−位または７．９−位である請求項３記載の 化合物。 ５．７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，４−ジメチルフロ［４， ３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピンまたはその医薬上許容される塩である請求 項４記載の化合物。 ６．２−プロモ−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピンまたはその医薬上許容される塩であ る請求項４記載の化合物。 ７．７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２ −ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；７−クロロ−３，４， ５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼ ピン−２−メタノール；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ ルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド ；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２− ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチル；７−クロロ−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピ ン−２−カルボン酸２−プロペニル； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアセピン−２−カルボニトリル；７−クロロ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４ ，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン；７−クロロ−３，４，５，６−テトラ ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−プロ パン酸エチル；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［ ４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−プロパノール；７−クロロ−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−プロペニルオキシ）メ チル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（プロピルオ キシ）メチル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（３−メチル −２−プテニルオキシ）メチル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピ ン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−プロベ ニルチオ）メチル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（トリフルオロ メチル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド；Ｎ−ブチル−７−クロロ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベ ンズアゼピン−２−カルボキシアミド； Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルポキシアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチ ル）フル［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（２−フェニル エチル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミ ド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−フ ェニルエチル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキ シアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（３−フェニル プロピル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシア ミド： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３１ベンズアゼピン−２−プロパン酸フェニルメチル； ２，７−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３， ２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン；７−クロロ−２−［（４−クロロフェニル） メチルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２ −ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２− ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−メタノール；７−クロロ−９−ジメチルアミ ノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３ ］ベンズアセピン−２−メタノール； ７−プロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−メタノール；７−ジメチルアミノ−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピ ン−２−メタノール；７−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；７− クロロ−９−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル； ７−クロロ−９−メチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル； ７．９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３， ２−ｅｆ］［３］べンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；または ７−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３ ，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル またはその医薬上許容される塩である請求項４記載の化合物。 ８．請求項１記載の化合物と適当な医薬担体とからなる医薬組成物。 ９．化合物が、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，４−ジメチル フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピンである請求項８記載の医薬組成 物。 １０．化合物が、２−プロモ−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４ −メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピンである請求項８記載の 医薬組成物。 １１．化合物が： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；７−クロロ−３，４，５， ６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン −２−メタノール；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド；７ −クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチル；７−クロロ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアセピン− ２−カルボン酸メチル；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ ルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸２−プロベ ニル； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボニトリル；７−クロロ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４ ，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン；７−クロロ−３，４，５，６−テトラ ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−プロ パン酸エチル；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［ ４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−プロパノール；７−クロロ−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−プロペニルオキシ）メ チル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（プロピルオ キシ）メチル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（３−メチル −２−プテニルオキシ）メチル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピ ン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−プロペ ニルチオ）メチル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（トリフルオロ メチル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド；Ｎ−ブチル−７−クロロ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベ ンズアゼピン−２−カルボキシアミド； Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベシズアゼピン−２−カルボキシアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチ ル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（２−フェニル エチル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３｝ベンズナゼピン−２−カルボキシアミ ド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−フ ェニルエチル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキ シアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（３−フェニル プロピル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシア ミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−プロパン酸フェニルメチル； ２，７−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３， ２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン；７−クロロ−２−［（４−クロロフェニル） メチルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２ −ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２− ｅｆ］［３］べンズアゼピン−２−メタノール；７−クロロ−９−ジメチルアミ ノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３ ］ベンズアゼピン−２−メタノール； ７−プロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−メタノール；７−ジメチルアミノ−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ペンズアゼピ ン−２−メタノール；７−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；７− クロロ−９−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル； ７−クロロ−９−メチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル； ７．９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３， ２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；または ７−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３ ，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルである請求項９記載 の医薬組成物。 １２．有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与すること からなる哺乳動物におけるａ−アドレナリン作動性受容体の拮抗方法。 １３．化合物が、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，４−ジメチ ルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピンである請求項１２記載の方法 。 １４．化合物が、２−プロモ−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４ −メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピンである請求項１２記載 の方法。 １５．化合物が： ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；７−クロロ−３，４，５， ６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン −２−メタノール；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド；７ −クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチル；７−クロロ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン− ２−カルボン酸２−プロペニル； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボニトリル；７−クロロ−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ペンズアゼピン； ７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４ ，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン；７−クロロ−３，４，５，６−テトラ ヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−プロ パン酸エチル；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［ ４，３，２−ｅｆ］［３］べンズアゼピン−２−プロパノール；７−クロロ−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−プロペニルオキシ）メ チル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（プロピルオ キシ）メチル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（３−メチル −２−プテニルオキシ）メチル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピ ン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−プロペ ニルチオ）メチル］フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（トリフルオロ メチル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド；Ｎ−ブチル−７−クロロ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベ ンズアゼピン−２−カルボキシアミド； Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（フェニルメチ ル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（２−フェニル エチル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミ ド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−フ ェニルエチル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキ シアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−Ｎ−（３−フェニル プロピル）フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシア ミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−プロパン酸フェニルメチル； ２．７−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３， ２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン；７−クロロ−２−［（４−クロロフェニル） メチルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２ −ｅｆ］［３］ベンズアゼピン； ７−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２− ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−メタノール；７−クロロ−９−ジメチルアミ ノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３ ］ベンズアゼピン−２−メタノール； ７−プロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅ ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−メタノール；７−ジメチルアミノ−３，４，５ ，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］べンズアゼピ ン−２−メタノール；７−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル フロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；７− クロロ−９−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル； ７−クロロ−９−メチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフ ロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル； ７，９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３， ２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；または ７−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルフロ［４，３ ，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルである請求項１２記 載の方法。 １６．有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与すること からなる哺乳動物における血圧を低下させる方法。 １７．有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与すること からなる哺乳動物における末梢血管の治療方法。 １８．有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする動物に投与すること からなる哺乳動物における良性前立腺肥大の治療方法。