JPH0344376A - イミダゾール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野） 本発明で得られる弐（ＩＩＩ） の化合物は、式（ＩＶ） で表わされる化合物、即ちＮ−シアノ−Ｎ゛−メチル−
Ｎ”−（２−（４−メチル−５−イミダゾリル）メチル
チオノエチル］グアニジン（一般名シメチシン）の製造
原料化合物である。

シメチジンはヒスタミンｈ受容拮抗作用のある胃および
十二指腸潰瘍治療薬である。

〔従来の技術］ 従来、弐（ＩＩ［）で表わされる化合物の製造法につい
ては、特開昭５８−１６２５７６　、同６２−１３２８
６７等が知られている。

上記の方法では式（Ｖ） （式中、Ｒ１、Ｒｔ、　Ｒｓは同一または異なってもよ
い低級アルキル基、アルケニル基、アラルキル基を示し
、Ｒ１およびＲ１は隣接する窒素原子と共に異項環を形
成してもよい、又Ｑは酸残基を示す、）の化合物を式（
＋）の化合物と反応させて式（Ｉｔ）の化合物を得てい
る。

また、他にも　（Ｉ）４−メチル−５−クロルメチルイ
ミダゾールとシステア藁ン（式（Ｉ）の化合物）を反応
させる方法 （２）過剰な濃塩酸中で４−メチルーイ【ダゾールとシ
ステアミンおよびホルムアルデヒドを閉鎖された系内に
て反応させる方法（特開昭５４−１３２５６８　）等が
知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

式（Ｖ）の化合物を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を製造
する方法においては式（ＩＩ） （式中、Ｒ１，、ｐ、は同−又は異なってもよい低級ア
ルキル基、アルケニル基、アラルキル基を示し、１？、
、　Ｒ，は隣接する窒素原子と共に異項環を形成しても
よい、） の化合物を４級アミン化する必要がある０例えば、式（
Ｖｌ）の化合物や式（Ｉ／ｌ　）のような化合物が必要
となるが、これらを得るためには、ヨウ化メチル又は硫
酸ジメチルと式（■）の化合物を反応させなければなら
ない。

しかしながら、この方法では４級化する工程が必要とな
り経済的に有利とは言えないプロセスである。

特に、式（Ｖｌ）や式（■）の化合物を用いる場合、メ
チル化剤であるヨウ化メチルや硫酸ジメチルは有毒であ
る為、製造時の保安面でも不利なプロセスである。

次に、前記の４−メチル−５−クロルメチルイミダゾー
ル及びシステアミンを出発原料とする方法も、同様な点
で不利である。なぜならば、４−メチル−５−クロルメ
チルイミダゾールの製造においては、４−メチルイミダ
ゾールとホルムアルデヒドを濃塩酸中で反応させる時に
、収率を上げるためには、常圧系、加圧系に拘らｒ、反
応系内に塩化水素ガスを導入させる必要があり、かつ反
応生成物から目的とする化合物の単離収率を上げるため
には、塩化水素含有の溶剤を必要とする等、煩雑な操作
を要するからである。

一方、４−メチル−イミダゾールとシステアミンおよび
ホルムアルデヒドを用いる方法においては、反応溶媒が
塩酸であることに限定され、また反応を閉鎖された系の
加圧下で行うことが必要であり、かつ高温反応であるた
め工業化に際して高価な装置が必要となり、経済的に有
利ではない。

（課題を解決するための手段） これまで、式（ＩＩ）の化合物を、４級アミン化するこ
となく、３級アミンのまま、式（［、）の化合物と反応
させて式（Ｉ［Ｉ）の化合物を得る合成法は報告されて
いなかった。

本発明者等は、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物
と反応させたところ、驚くべきことに高い反応率で式（
、Ｉ［ｌ）の化合物が得られることを見出した。

これにより、式（Ｉ［）の化合物を４級アくン化するこ
となく式（Ｉ［ｌ）の化合物へ導くことが可能となった
。

すなわち、本発明は式（Ｉ） ％式％（Ｉ） で表される化合物と式（ＩＩ） （式中、Ｒ＋、Ｒｔは同−又は異なってもよい低級アル
キル基、アルケニル基、アラルキル基を示し、Ｒ１，Ｒ
２は隣接する窒素原子と共に異項環を形成してもよい、
） で表される化合物とを反応させることを特徴とする式（
ＩＩＩ） で表されるイミダシールール誘導体の製造法に関するも
のである。

本発明において、式（ＩＩ）の化合物は以下の方法にま
り台底できる。

式（■） に示す化合物とホルムアルデヒド及び式（ＩＸ）（式中
、Ｒ１％　Ｒ２は、同−又は異なってもよい低級アルキ
ル基、アルケニル基、アラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２
は隣接する窒素原子と共に異項環を形成してもよい、） に示す化合物とを反応させることにより得ることが出来
る。

本発明において、式（ＩＩ）の化合物を弐（Ｉ）の化合
物１．０モルに対して０．９〜１．１　モルの比で反応
させる。

尚、式（Ｉ）及び式（Ｉｔ）の化合物は、フリー体を用
いても塩酸塩を用いてもよい。式（Ｉ）の化合物の塩酸
塩は市販品であり、容易に入手可能である。

本発明の方法は、通常溶媒中で行うが、溶媒としてはメ
タノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコー
ル類及び水又はそれらのｄ合溶媒が好ましい。

溶液のＰＨとしては、中性域又はアルカリ性域が望まし
い。

式（Ｉ）及び／または式（ＩＩ）の化合物が塩酸塩の場
合には、アルカリ金属アルコキシド、苛性アルカリ等に
より反応液を中性又はアルカリ性に保つことが望ましい
。

反応温度は一般には溶媒の還流温度までの任意の温度で
よいが、好ましくは、５０°Ｃ〜還流温度がよい。

反応時間は、温度により異なるが、通常１〜３０時間で
あり、好ましくは窒素雰囲気下で反応を行うのが好まし
い。

〔発明の効果〕

本発明の方法の第一の利点は、式（Ｉｔ）で表わされる
化合物を４級化することなく、式（Ｉ）で表わされる化
合物と反応させ、式（Ｉｌｌ）に示すイミダゾール誘導
体を高い生成率で得ることが出来る点である。

第二の利点は、４−メチル−５−クロルメチルイミダヅ
ール及びシステアミンを出発原料とする方法に比べ、本
店は有毒な塩化水素ガスを使用しなくて済み、反応生成
物から目的とする化合物の単離も通常の方法で済む点で
ある。

第三の利点は、４−メチル−イミダゾールとシステアミ
ンおよびホルムアルデヒドを出発原料とする方法に比べ
、本店は常圧反応で済み工業化に際して、高価な装置を
必要しない点である。

〔実施例〕

以下に実施例をあげて、本発明を更に詳しく説明する。

実施例−１ 反応フラスコ中でシステアミン塩酸塩４５．１ｇ（０，
４０モル）及び水酸化ナトリウム８．０　ｇ　　（０，
２０モル）を水２００ｇにとかした。次に４−メチル５
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアごツメチル）イミダゾール５５
．６ｇ（０，４０モル）を加え、還流下に７時間反応を
行った９反応後、反応液について液体クロマトグラフィ
ー分析を行ったところ、４−メチル５−（（２−アミノ
エチル）チオメチル〕イ２ダゾールの生成率は８７％で
あった。

液体クロマト分析 液体クロマト　島津　ＬＣ−５Ａ カラム　　　　Ｕｎｔｓｉｌ　Ｑ−ＣＮ４．６ΦＸ２５
０ｍｍ 移動相　　　　Ｃｌｌ３ＣＮ　：水：２０％アンモニア
水＝　９５０１ｄ：　５０ｄ　：　２５　ｇ流ｉｔ　　
　　　　１　、　Ｏｔｄ　／ｌ＊　ｉ　ｎ検出　　　　
　ＵＶ　２２８ｎａ 実施例−２ 反応フラスコ中でシステアミン塩酸塩４５．２　ｇ（０
，４０モル）を水１８０ｇにとかした０次に４−メチル
−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）イミダゾール
ニ塩酸塩８４．６ｇ　　（０，４０モル）を加え、さら
に水酸化ナトリウム３２．０ｇ　　（０，８０モル）を
加えて還流下に１８時間反応を行った。

反応液について液体クロマトグラフィー分析を行ったと
ころ、４−メチル−５−（（２−アミノエチル）チオメ
チル〕イξダゾールの生成率は７５％であった。

実施例−３ 反応フラスコ中でシステアミン塩酸塩４５．２ｇ（０，
４０モル）及びナトリウムメトキシド（２８％メタノー
ル液）３８．６ｇ　　（０，２０モル）をメタノール２
００ｇにとかした。次に４−メチル−５−（Ｎ、Ｎジメ
チルアミノメチルノイミグゾール５５．６ｇ（０，４０
モル）を加え、還流下に１５時間反応を行った。

反応液について液体クロマトグラフィー分析を行ったと
ころ、４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメ
チルコイミダゾールの生成率は５８％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ＨＳＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２（ I ） で表わされる化合物と式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一又は異なってもよい低級
   アルキル基、アルケニル基、アラルキル基を示し、Ｒ＿
   １、Ｒ＿２は隣接する窒素原子と共に異項環を形成して
   もよい。）で表される化合物とを反応させることを特徴
   とする式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表されるイミダゾール誘導体の製造法。