JPH03240724A

JPH03240724A - 顆粒含有錠剤

Info

Publication number: JPH03240724A
Application number: JP3608990A
Authority: JP
Inventors: Etsuo Kamata; 悦雄鎌田; Sueo Nagatomo; 末男長友
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1990-02-19
Filing date: 1990-02-19
Publication date: 1991-10-28
Anticipated expiration: 2013-07-30
Also published as: JP2781442B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、顆粒含有錠剤に関する。さらに詳しくは、コ
ーティングを施した顆粒を含有した錠剤に関する。

〔従来の技術〕

薬効成分の安定性改善、味のマスキング手段として、あ
るいは持効性医薬品の放出制御手段として、あるいは腸
溶化の手段として、医薬品はコティングを施されること
が多い。このコーティングは、錠剤、顆粒に施される場
合がほとんどであるが、顆粒に施された場合は、取り扱
い性等から、カプセルに充填しカプセル剤とすることが
ほとんどであった。コスト、飲み易さ等の面からは、カ
プセルに充填するよりも、賦形剤を添加して圧縮し錠剤
とするほうが好ましいが、持効性コーティング顆粒や、
腸溶性コーティング顆粒などのコーティングを有する顆
粒を圧縮して錠剤にすると、圧縮応力によってコーティ
ング皮膜が損傷し、胃液等の媒体中での薬物の溶出速度
が増加してしまうことが問題であった。これを防止する
ために、賦形剤として、乳糖、通常の結晶セルロース、
澱粉を大量に用いれば良い旨の記述が特開昭５３−１４
２５２０号公報にある。この中で、特に結晶セルロース
が有効であると述べられている。また、特開昭６１−２
２１１１５号公報には、錠剤に対して約１０〜約５０％
の通常の結晶セルロースを用いる方法が開示されている
。

〔発明が解決しようとする課題〕

結晶セルロースを大量に用いれば、圧縮時のコーティン
グ皮膜の損傷を押えることはできるが、従来用いられて
きた通常の結晶セルロースでは未だ充分ではなく、圧縮
時にコーティング皮膜の損傷が起こり、薬物の溶出速度
が上昇するという問題があった。例えば、特開昭６１−
２２１１１５号公報の第２図には、結晶セルロースを全
錠剤重量に対して２０％配合して腸溶性顆粒を錠剤化す
る旨の記載がある。しかし、溶出時間１時間で、薬物の
２０％程度の溶出がみられ、打錠によるコーティング皮
膜の損傷が起っており、通常の結晶セルロースでは皮膜
の損傷を抑えることは不充分であった。

〔課題を解決するための手段及び作用〕本発明の目的は
、コーティングを有する顆粒、特に持効性コーティング
あるいは腸溶性コーティングを有する顆粒が、コーティ
ング皮膜の損傷なしに圧縮され錠剤化されるために、特
定の賦形剤を配合した医薬品錠剤を提供することにある
。

即ち、本発明は、コーティングを有する顆粒に、賦形剤
として、平均粒径が３０μｍ以下であり、ＢＥＴ法によ
り測定した比表面積が１，３ｒｒｌ’／ｇ以上である特
定の結晶セルロースを配合した後、圧縮して得られる顆
粒含有錠剤に関する。

本発明により、コーティングを有する顆粒を錠剤化する
場合に、従来と比較してコーティング皮膜の損傷が極め
て小さくなり、打錠による薬物溶出速度の上昇を抑える
ことが可能となった。

以下、本発明について説明する。

本発明でいうコーティングを有する顆粒は、１つ又は２
つ以上の薬物を含有する顆粒にフィルムコーティングす
ることにより得られる。コーティング皮膜としては、持
効性皮膜、腸溶性皮膜等がある。具体的には、セルロー
ス系コーティング剤例えばエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメ
チルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートセクシネート、セルロースアセテート
フタレート、セルロースアセテート等、アクリルポリマ
ー系コーティング剤例えばオイドラギットＲ８，オイド
ラギットＬ１オイドラギ・ソトＮＥ等、あるいはシェラ
ツク、シリコン樹脂等があり、これらを単独で用いても
、２つ以上組み合わせて用いても良いが、これらに限定
されるものではない。また溶出速度調節のための水溶性
物質、可塑剤、安定化剤等を必要に応じて加えても良い
。

これらのコーティング剤は、有機溶媒に溶解させた後顆
粒にコーティングしても良いし、水に懸濁させた後顆粒
にコーティングしても良い。

本発明でいう平均粒径が３０μｍ以下であり、かつ比表
面積が１．３ｎ−１’／ｇ以上である結晶セルロース（
以下結晶セルロース微粉末と略記する）とは、リンター
、パルプなどのセルロース質を酸加水分解、アルカリ酸
化分解あるいは両者を組み合わせて分解した後精製し、
乾燥後、乾燥中あるいは乾燥前に粉砕あるいは磨砕して
得られるものであって、平均粒径が３０μｍ以下であり
、ＢＥＴ法により測定した比表面積がｔ、３ｒｒｒ／ｇ
以上であることが必要である。

同じ圧縮圧力で打錠した場合に、結晶セルロース微粉末
の平均粒径が小さいほどコーティング皮膜の破壊は小さ
くなり、溶出速度の上昇は抑えられる。これは、結晶セ
ルロース微粉末は顆粒への付着性が良く、顆粒表面が結
晶セルロース微粉末で覆われるので、顆粒同士が接触す
ることによるコーティング皮膜の破壊が少なくなるため
と推察される。また、結晶セルロース微粉末の平均粒径
が小さいほど同じ圧縮圧力で打錠した場合に高硬度の錠
剤が得られるので、同じ硬度の錠剤を得ようとする場合
に圧縮圧力を低くできるため、コーティング皮膜の損傷
はさらに小さくなると推察される。しかし、結晶セルロ
ースの平均粒径が３０μｍを超えると、従来の結晶セル
ロースを用いた場合と比べて有意な結果は得られない。

また平均粒径が３０μｍ以下であってもＢＥＴ法により
測定した比表面積がｔ、３ｒｒ？／ｇ未満では所望の結
果は得られない。また、結晶セルロース微粉末の配合量
は、錠剤重量に対して２重量％以上、好ましくは５〜５
０重量％である。

本発明でいう結晶セルロース微粉末は、例えば以下の方
法により製造されるが、これらの方法に限定されるもの
ではない。リンター、パルプなどのセルロース質を塩酸
中で加水分解、水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、酸化
分解あるいは両者の組み合わせで分解した後不溶解残渣
をろ過洗浄精製し、乾燥後粉砕あるいは磨砕後乾燥して
得る。

乾燥後粉砕する場合は、乾燥物を高速回転衝撃式あるい
は気流式粉砕機で粉砕して得る。磨砕後乾燥する場合は
セルローススラリーをボールミルで処理した後、急速に
乾燥する。さらに平均粒径の小さい粉体が得たければ、
必要に応じ粉砕工程の後で分級を行なってもかまわない
。

本発明の顆粒含有錠剤は、コーティングを有する顆粒に
結晶セルロース微粉末を配合し、必要ならば他の添加剤
および薬物を加えた後、混合、圧縮し錠剤とする。また
、顆粒含有錠剤に防湿等を目的としたフィルムコーティ
ングを施すことも自由である。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

なお、粉体および錠剤物性の測定方法を下記する。

・平均粒径（μｍ）西独ＡＬＰＩＮＥ社製エアージェットシーブによりＪＩ
Ｓ標準篩を用いて篩分し、累積５０重量％の粒度を平均
粒径とした。４００メツシユパスが５０重量％を超える
時は、４００メツシユを通過した粉体について、セイシ
ン企業製ＳＫレーザーマイクロンサイザーにより粒度分
布を求め、篩分により求めた４００メツシユ以上の粒度
分布と合わせた時の累積５０重量％の粒度を平均粒径と
した。

・比表面積（ｔｎ’／ｇ）島津製作所フローソーブ２３００を用い、吸着ガスとし
て窒素ガスを使用し、ＢＥＴ法により測定した。

・錠剤硬度（ｋｇ）フロイント産業製シュロインガー硬度計で錠剤の径方向
に加重を加え、破壊した時の荷重で表わした。繰り返し
数は１０で、その平均値をとった。

・錠剤崩壊時間（分）富山産業製崩壊度試験機ＮＴ−２Ｈ３を用い、試験液と
して日本薬局方人工胃液（以下、日周ｌ液と略記する）
を使用した。繰り返し数は６で、その平均値をとった。

・薬物溶出率（％）富山産業製自動溶出試験機ＤＴ−６００を用い、パドル
法（１００ｒｐｍ）を採用した。試験液は日周ｌ液で２
時間行ない、持効性顆粒についてはさらにその後日本薬
局方人工腸液で行なった。繰り返し数は３で、その平均
値をとった。

なお、実施例、比較例で使用した結晶セルロース試料の
平均粒径と比表面積を第１表に示す。

第　　　１　　　表＊１　旭化成工業■製、商品名：アビセル■　ＰＨ−ＭＯ６＊２　旭化成工業■製、商品名：アビセル■ＰＨ−１０１実施例１テオフィリン３００ｇ（和光紬薬製、試薬１級）、結晶
セルロース３５０ｇ（旭化成工業製、ＰＨ−１０１）、
乳糖３５０ｇ　（ＤＭＶ社製、２００メツシユ）ニ純水
７００ｇを加え、プラネタリ−ミキサー（品ハ製作所製
）で練合し、口径０．８ｍｍのスクリーンを装着したエ
ックペレッター（不二パウダル製）で押し出し、マルメ
ライザ−（不二パウダル製）で球形化した後乾燥分級し
、５００μｍ〜８４０μｍの素顆粒９００ｇを得た。

この素顆粒に、ＣＦコーティング機（フロイント産業製
、ＣＦ−３６０）を用いて、エチルセルロース（バーキ
ュレス社製、ｌ　Ｏｃｐｓ　）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（信越化学製、ＴＣ−５，６ｃｐｓ）お
よびトリアセチン（和光紬薬製、試薬特級）（重量比８
／　１　／　ｌ　）を１０重量％含んだエタノール／塩
化メチレン（１／１）溶液を、素顆粒に対して１５重量
％コーティングして、持効性タイプのコーティングを有
する顆粒（コート顆粒ｌ）を得た。溶出時間４時間後の
溶出率を第２表に示す。

次にコート顆粒１を７０％、試料（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ
）をそれぞれ２８．５％、崩壊剤（旭化成工業■製、商
品名：　Ａｃ−Ｄｉ−８ｏｎ）１．０％、ステアリン酸
マグネシウム（太平化学型）０．５％の割合で混合した
後、ロータリー打錠機（菊水製作所製、Ｃｏｒｒｅｃｔ
１２）を用いて、打錠圧４００　ｋｇ／ｃｉで圧縮し、
１０ｍｍφ、４００ｍｇ／錠の錠剤を得た。

錠剤の硬度、崩壊時間、溶出４時間後の溶出率を第２表
に示す。

比較例１．　２実施例１のコート顆粒ｌを用いて、試料（Ｄ）、（Ｅ）
について各々、実施例１の方法に準じて錠剤を作成した
。その結果を第２表に示す。

（以下余白）第表第２表から、比較例２の既存の結晶セルロースと比べ、
実施例１は溶出時間４時間後の溶出率がかなり抑えられ
ており、打錠前のコート顆粒１と比べても、打錠による
溶出率の上昇がごくわずかであった。比較例２の既存の
結晶セルロースの場合の溶出率増加の程度を１００とす
ると、試料Ａの場合の溶出率増加の程度は６と小さかっ
た。また比較例１から、平均粒径が小さくても比表面積
が１．３ｒｎ’／ｇ未満である試料りの場合は、打錠に
より溶出率がかなり上昇した。また、実施例１の結果が
示すように、平均粒径が小さくなるほど錠剤硬度が高く
なっており、比較例１．　２と同じ硬度の錠剤を得よう
とすると、より低い圧力で圧縮すれば良いのでさらに良
い結果となると考えられる。

実施例２実施例１で作成した素顆粒に流動層コーテイング機（大
河原製作所製、ＵＮＩ　ＧＬＡＴＴ）を用いてアクリル
ポリマー系コーティング剤オイドラギットＬ３０Ｄ−５
５（樋口商会製、水分散液、耐胃液コーティング剤）３
９．６部、クエン酸トリエチル（和光紬薬製、試薬特級
）１．２部、純水５９．２部を混合した液を、素顆粒に
対して１０％コーティングして、腸溶性タイプのコーテ
ィングを有する顆粒（コート顆粒２）を得た。日月Ｉ液
における溶出時間２時間後の溶出率を第３表に示す。

次にコート顆粒２を７０％、試料（Ｂ）２８．５％、ク
ロスカルメロースナトリウム１．０％、ステアリン酸マ
グネシウム０．５％の割合で混合し、実施例■に準じて
打錠した。錠剤の硬度、崩壊時間、溶出時間２時間後の
溶出率を第３表に示す。

比較例３実施例２のコート顆粒を用いて、試料（Ｅ）について、
実施例２の方法に準じて錠剤を作成した。

その結果を第３表に示す。

第　　　３　　　表第３表から、比較例３の既存の結晶セルロースと比べ、
実施例２は、溶出時間２時間後の溶出率がかなり抑えら
れており、打錠によるコーティング皮膜の破壊が少なか
った。

〔発明の効果〕

本発明の顆粒含有錠剤は、従来の結晶セルロースを含む
顆粒含有錠剤に比較して、特殊な結晶セルロースを含有
することにより、打錠時のコーティング皮膜の損傷を抑
え、打錠による薬物溶出率の上昇を１／ＩＯないし１１
５程度まで抑えることができる。これにより、従来カプ
セルに充填されていたコーティングを有する顆粒を容易
に錠剤化することができ、服用し易さ、コスト低減のメ
リットを与えることできる。

Claims

【特許請求の範囲】

１、コーティングを有する顆粒と、平均粒径が３０μｍ
以下であり、かつ比表面積が１．３ｍ＾２／ｇ以上であ
る結晶セルロースを含有することを特徴とする顆粒含有
錠剤。