JPH03170429A - キノリルオキサゾール―２―オン類を用いる多剤耐性腫瘍の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、多剤耐性腫瘍の治療におけるある種のキノリ
ルーおよびイソキノリルオキサゾールー２−オン類の用
途に関するものである。

効果的な腫瘍治療法は、標準的化学療法薬に刻するある
種の腫瘍の感応性の欠如（先天性酎性）またはある種の
腫瘍が治療過程中に化学療法薬の感応性の欠如が拡大す
る能力（後天性耐性）により、しばしば妨害される．こ
の現象の原因の少なくとも一部はエネルギー依存性流出
ボンブの存在に起因していることが示されており、該ボ
ンブは化学療法薬を目標細胞から除去するように働いて
いる。

該ボンブは細胞膜の一成分であることが見いだされてい
るＰ−グリコ蛋白質からなっており、モしてＰ−グリコ
蛋白質の正常機能は毒素を細胞内から除去することであ
ると示唆されている。この理論は、Ｐ−グリコ蛋白質が
例えば肝臓、腎臓、結腸、および空腸の如き細胞内の細
胞膜成分であることが見いだされた観察によって支持さ
れている。該正常組織の細胞膜内のＰ−グリコ蛋白質が
毒素を除去するためまたは栄養分および溶解物の移送並
びに種々の蛋白質およびステロイド物質の排泄を助ける
ために働いていると示唆されている。

これらの朝織から誘導ざれたＩＩ＠＋１細胞内のＰ−グ
リコ蛋白質の生来の存在並ひに池の組織型から誘導され
る腫瘍細胞内のそれの存在により、標準的化学療注薬を
用いる療法に対する種々の腫瘍の耐性を少なくとも一部
分は説明できる。

Ｐ−グリコ蛋白質ボンブを不活性化させるための療法薬
を使用しても、多剤耐性腫瘍の治療においては効果がな
いようてある。キニジンおよびレセルピン並びにカルシ
ウム通路遮蔽剤であるヴエラバミルおよびジルチアゼム
が多剤耐性腫瘍中の薬物耐性を逆転させろと報告されて
いる。そのような薬剤は、例えばＰ−グリコ蛋白質遺伝
子の転写での妨害、Ｐ−グリコ蛋白質上の薬物結合位置
の遮蔽、または流出ボンブのエネルギー依存性駆動機構
の連結解除により機能することができるようである。

本出願人は、Ｐ　Ｋ　Ｃ　ｔｒｌｌ制活性を有するある
種のキノリルおよＵイソキノリルオキサゾールー２一オ
ン類が多剤酎性腫蕩の治療において有用であることを確
定した。本発明のキノリルーおよびイソキノリルオキサ
ゾールー２−オン類は薬物耐性を逆転させ、そしてそれ
により標準的化学療法薬が腫瘍に正常の毒性を示すこと
が可能になる。

［課題を解決する手段］ 本発明は、多剤耐性腫瘍の治療における式Ｕ ［式中、 ＲおよびＲ１は水素、Ｃ，−Ｃ６アルキル、およびフェ
ニルまたはＣ，一Ｃ３アルキルフエニルからなる群から
それぞれ独立して選択され、ここでフエニル環は任意付
加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ，一Ｃ４アルキル、および
Ｃ，−Ｃ４アルコキシからなる群から選択されたＩ、２
または３個の置換基で置換されていてもよく、そして Ｒ２は２−　３−　もしくは４−キノリル基または１−
　３−　もしくは４−イソキノリル基であり、ここでキ
ノリルまたはイソキノリル基は任意付加的に弗素、塩素
、臭素、Ｃ．−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、
ニトロおよびトリフルオロメチルまたはフェニルからな
る群から選択された１、２または３個の置換基で置換さ
れていてもよく、ここでフエニルは任意付加的に弗素、
塩素、臭素、ＣｔＣ４アルキル、およひＣ，−Ｃ４アル
コキシからなる群の一員により置換されていてもよいも
のであるか、或いは Ｒ２は５−　　６−　　７−、もしくは８−キノリルま
たはイソキノリル基である］のある種のキノリルーおよ
びイソキノリルオキサゾールー２−オン類並びにそれら
の製薬上許される塩類の使用に関するものである。

本発明は多剤酎性瞳瘍の治療において有効な薬剤として
の式Ｉの化合物の使用に関するものであり、特に式■の
化合物は標準的化学療法薬と一緒に投与される時に先天
的または後天的な薬物耐性の腫瘍の治療において使用で
きる。

ここで使用されている「Ｃ，−Ｃ３アルキル」、ｒｃ，
−ｃ，アルキル」およびｒｃ，−ｃ６アルキル」という
語は炭素数がそれぞれｌ〜３の、１〜４の、または１〜
６の、直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を意味し、そ
してそれらには例えばメチル、エチル、ｎ−プロビル、
イソブロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、
第三ブチルなと、並びにビニル、アリル、プロビニル、
ブテニル、ブタジエニル、イソブロベニルなどの如き基
が包含される。ｒｃ，−ｃ４アルコキシ」という語は炭
素数が１〜４のアルコキシ基を意味し、そしてそれらに
は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、第二ブトキシ、第三ブトキシなどが包含される。

ＲまたはＲ１が「任意付加的に置換されていてもよいフ
エニルまたはＣ　，一Ｃ３アルキルフエニル』である時
には、１、２または３個の置換基はフエニル環上のいず
れかの可能な位置にあることができる。Ｒ２が２−　３
−、もしくは４−キノリルまたは１−　３−、もしくは
４−イソキノリルである時には、任意付加的の置換基は
キノリルまたはイソキノリル環上のいずれかの可能な位
置にあることができる。

「製薬上許される酸付加塩」という表現は、塩基化合物
の非毒性の有機または無機酸付加塩に適用されるもので
ある。適当な塩類を生成する無機酸類の例には、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、および燐酸、並びに酸金属塩類、例
えばオルト燐酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウ
ムが包含される。適当な塩類を生成する有機酸類の例に
は、モノ、ジ、およびトリカルボン酸類が包含される．
そのような酸類の例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピ
ルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒトロキシ安
息香酸、フエニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、および２
−フエノキシ安息香酸である。適当な塩類を生成するた
めの他の有機酸類は、スルホン酸類、例えばメタンスル
ホン酸および２−ヒトロキシエタンスルホン酸、である
。これらの塩類および塩基化合物は永和形または実質的
無水形のいずれかで存在することができる。酸塩類は例
えば遊離塩基を適当な酸を含有している水性もしくは水
＝アルコール性溶液または他の適当な溶媒中に溶解させ
そして溶液の蒸発により単離することまたは塩が直接分
離する場合には遊離塩基を有機溶媒中で反応させること
によるような標準的技術により分離されるか、或いは溶
液の濃縮により得られる。一般的に、本発明の化合物の
酸付加塩類は結晶性物質であり、それらは水および種々
の親水性有機溶媒中に可溶性でありそしてそれらの遊離
塩基形と比べて高い融点および増加した溶解度を示す。

本発明の化合物の例には、Ｒ基が下記に示されているよ
うな式■の化合物が包含される。

Ｒ Ｒ１ ノエニノレノＵこノレ Ｒ２ ｄ−千ノ リノレ Ｒ Ｒ１ Ｒ２ 同等にに置換されているイソキノリル誘導体類も意図さ
れる。ほとんどの治療上有効な化合物に言えるように、
特別有効なある種の副群およびある種類の方が他のもの
より好適である。この場合、Ｒ２が任意付加的に置換さ
れていてもよい２一３−、または４−キノリルである式
■の化合物が好適である。ＲがＣ，−Ｃ６アルキルであ
る化合物並びにＲ１が水素である化合物も好適である。

最も好適なものは、Ｒ２が未置換の２−、３−　または
４−キノリル基であり、Ｒがエチルまたはプロビルであ
り、そしてＲ１が水素である化合物である。

本発明の２−　３−、または４−キノリルオキサソール
−２−オン類は反応式１に示されている反応により容易
に製造することができろ。

反応経路１ （１１Ｕ （ＩＩ） Ｕ ここで、 Ｒは式Ｉ中の如くであり、 Ｒ３は式 Ｉ の 任意付加的に存在し得るＲ２置換基でありそして他の記
号は以下で定義ざれている如くである。

本質的に、反応式１は容易に人手可能な適当な２−、３
−、または４−キノリン力ルボキシアルデヒト（ＩＩ）
をテトラヒト口フラン（ＴＨＦ）中で塩化アルキルマグ
ネシウムまたは任意付加的に置換されていてもよい塩化
フエニルアルキルーマグネシウム［ＲＭｇＣｌ］と反応
させて２−　３−または４−キノリン（ｍ）を製造し、
それを次にシクロ口メタン（Ｃ　Ｈ　２Ｃ　１２）中で
塩化オキサリル（Ｃ　Ｉｃ　Ｏ　Ｃ　Ｏ　Ｃ　＋）、メ
チルスルホキシト［（Ｃ　Ｈ　３）２Ｓ　Ｏ　］および
トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を用いて酸化してキノリ
ルーアルカノン（ＩＶ）を製造することにより式ｌの２
−　３−　または４一キノリルオキサゾールー２−オン
類を製造できることを説明している。アルカノシ（ＩＶ
）は一方では当技術で周知の工程に従い臭素化されて化
合物（■ａ）を製造しそしてさらにジメチルホルムアミ
ト（ＤＭＦ）中てシアン化カリウム（Ｋ　Ｃ　Ｎ　Ｏ）
の存在下でトリエチルアミンで処理されて式Ｉの化合物
を生戊することもでき、または化合物■をエタノール（
ＥｔＯＨ）中でヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｈ２ＮＯＨ
−ＨＣＩ）およびピリジンと共に還流させることにより
オキシム（Ｖ）に転化させることもできる。次に化合物
（Ｖ）をジクロ口メタン中でｐ−ｈルエンスルホニルク
ロライドおよびトリエチルアミンと反応させて化合物（
Ｖｌ）を製造する。次に化合物（ＶＴ）をエタノール（
ＮａＯＥ　ｔ／Ｅ　ｔＯＨ）中でナトリウムエトキシト
と反応させ、その後エーテルおよび水性塩酸（Ｈ　Ｃ　
ｌ）で抽出することにより、アミン（■）を製造する。

アミン（■）を約Ｏ℃においてさらに１．１’一カルポ
ニルシイミダゾールと反応させて化合物（■ｂ）を製造
し、それを次に約１７０℃に加熱して、式■の適当な２
−　３−　または４−キノリルオキサゾール−２−オン
類を生成する。本発明の未置換の５−　　６−　　７−
または８一キノリルオキサゾールー２−オン類は反応式
２に記されている反応により容易に製造することができ
、そこでＲは式τ中の如くであり、Ｒ３は式！の任意付
加的のＲ２置換基であり、そして他の記号は反応式ｌに
間して定義されていろ如くである。

本発明の未置換の５−　　６−　　７−または８−キノ
リルオキサゾール−２−オン類は反応式２に記されてい
る反応により容易に製造することができる。

反応経路２ リ ここで、Ｒは式■中の如くてあり、Ｒ３は式■の任意付
加的のＲ２置換基であり、そして他の記号は反応式１に
関して定義されている如くである。

本質的には、反応式２は式■の５−、６−７−または８
−キノリルオキサゾールー２−オン類を反応式１に関し
て記されているのと本質的に同し方法で製造できること
を説明している。アルカノン出発物質（ＩＸ）は、ザ・
ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（
Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．）２３、］　５８４−９　
（１９５８）中に示されているＨ．ギルマン（Ｇｉｌｍ
ａｎ）およびＴ．スディ（Ｓｕｄｄｙ）による工程に従
い、５−　　６−　　７−または８一プロモキノリンを
金戊化し、そして次にそれをＮ一アルコキシーＮ−アル
キルアミンと反応させることにより、製造される。５−
、６−　７−または８−プロモキノリン化合物は、キノ
リンズ（Ｑｕｉｎｏｌ　ｉｎｅｓ）、１部、３２巻、１
００−１１７および２４７−２５８頁、Ａ．ヴアイスベ
ルゲル（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ）およびＥ．Ｃ．ティ
ラー（Ｔａｙｌｏｒ）Ｗ集、ジョーン・ウィリイ・アン
ド・サンズ、ロントン、１９７７中に見られる如きグル
ノス・ジョーンズ（Ｇｕｒｎｏｓ　Ｊｏｎｅｓ）による
「複素環式化合物の化学（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ｏｆ　｝Ｉｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎ
ｄｓ）」中に示されている下記の工程により、製造され
る。これらの工程は、反応式１中の式（■）のものの如
き２−　３−　または４−プロモキノリン類およびそれ
らの対応する２−　３−　または４ーキノリニルアル力
ノン類の製造用にも利用できる。

一方、反応式１または２の式（ＩＶ）および式（ＩＸ）
の化合物は適当なプロモキノリンを例えばＴＨＦまたは
ジエチルエーテルの如き適当な溶媒中で−７０℃〜０℃
において、好適には−５０９Ｃにおいて、ブチルリチウ
ムと反応させ、そして次にリチウム化された化合物を ［式中、Ｒは式■に記されている如くである］と反応さ
せることによっても製造できる。この反応は実施例日で
さらに特別に例示されている。化合物（ＸＩＶ）はテト
ラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）、２２、３８１５（１９８ｌ）中に示され
ている工程により製造することができる。

Ｒ１がＣ，−Ｃ．アルキルまたは任意付加的に置換され
ていてもよいＣ　，−　Ｃ　３アルキルフエニルである
化合物は、反応式１または反応式２の式Ｉの化合物を次
に当技術で周知の工程に従いテトラヒト口フラン中で水
素１ヒナトリウムおよび適当なヨウ化７ルキルまたはヨ
ウ化フエニルアルキルと反応させることにより、製造さ
れる。

同様に、専門家は式■のイソキノリン誘導体類を得るた
めにはこれらの工程を容易に改変できるであろう。

本発明のオキサゾロン誘導体類が多剤耐性腫瘍における
薬物銅性を逆転させる能力は、試験化合物がヴインブラ
スチン（ＶＢＬ）耐性腫瘍細胞ライン中での細胞生長を
減じる能力により示すことができる。

ＣＨＯＲｍ胞をＩ　Ｘ　１　０５／　３　５ｍｍの皿の
密度で平板培養しモしてＣＯ２インキュベーター中で３
７℃において一夜生育した。培地を化合物およびヴイン
ブラスチン（０．２μｇ／ｍ　Ｉ　）を含有している培
地と置き換えた．細胞をさらに７２時間生育し、そして
細胞数をトリブシウニゼーション後にクルター計数器に
より測定した。０．２μｇ／ｍのＶＢＬだけでは細胞生
育に影響を与えなかった。

４−プロビル−５−（４−キノリニル）−２　（３　Ｈ
）一オキサゾロンを用いる該研究の結果は表１にまとめ
られている。

表１ ４−プロビル−５−（４−キノリニル）−２（３Ｎ）一
オキサゾロンによるＣＨＯＲ細胞中の多剤耐性（ＭＤＲ
）の逆転１０１４９３ ５１　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　
　　９３１　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　
　　　４３０．１　　　　　　　　　　　　０　　　　
　　　　　　　　　４ここで使用されている「患者」と
いう語は、噛乳動物、例えば人間、羊、馬、牛、豚、犬
、猫、鼠およびハッカネズミを含む霊長類、を意味して
いる。

式■のオキサソロン誘導体の投与量は、使用する特定の
投与量単位、治療期間、治療する患者の年令および性、
治療しようとする腫瘍中の薬物耐性の性質および程度、
並びに選択される特定のオキサソロン誘導体に従い、広
く変えることができる。オキサゾロン誘導体は腫瘍の治
療で有用であることが知られている他の化学療法薬と一
緒に使用される。薬物耐性を逆転させるのに有効な式Ｉ
のオキサソロン誘導体の量は一般的に約１５ｍｇ／ｋｇ
〜５　０　０　ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。単位投与量
は２５〜５００ｍｇのオキサゾロン誘導体を含有するこ
とができ、そして１日当たり１回以上摂取させることが
できる。オキサゾロン誘導体は薬学的担体と共に一般的
な投与量単位形で経口的または非経口的に投与すること
ができる。

本発明の方法によるＩ！瘍の治療では、抗腫瘍有効量の
化学療法薬を式Ｉの化合物と一緒に投与することが必要
である。本発明の方法により治療できる腫瘍には、良性
および悪性の両者の腫瘍または新生物が包含され、そし
て黒色腫、リンパ腫、白血病、および肉腫が包含される
。腫瘍の例は、皮膚腫瘍、例えば悪性黒色腫および菌状
息肉症；血液腫瘍、例えば白血病、例えば急性リンパ芽
球腫、急性骨髄球または慢性骨髄球白血病；リンパ腫、
例えばホジキン病または悪性リンパ腫；婦人科陣瘍、例
えば卵巣および子宮腫瘍；泌尿器科腫瘍、例えは前立腺
、膀胱またはこう丸のもの；軟質Ｍ織肉腫、骨性または
非骨性の肉腫；乳房腫瘍；下垂体、甲状および副腎皮質
の腫瘍；胃腸の陣瘍、例えは食道、胃、腸および結腸の
もの；膵臓および肝臓の腫瘍；喉頭乳頭腫並びに肺の腫
瘍である。もちろん、典型的に多剤耐性であるかまたは
なり始めている腫瘍が本発明の方法を用いて最も有利に
治療される。そのような腫瘍には、結腸の腫瘍、肺のｌ
Ｉ＠瘍、胃の腫瘍、および肝臓の腫瘍が包含される。

弐ｌのキノリルーおよびイソキノリルオキサゾールー２
−オン類と一緒に使用される化学療法薬は、腫瘍の治療
において普通使用されている細胞毒性薬剤である。化学
療法薬の例は、シクロホスファミド、メトトレキセート
、プレドニソン、６一メルカブトプリン、プロ力ルバジ
ン、ダウノルビシン、ヴインクリステン、ヴインブラス
チン、クロラムプシル、シトシンアラビノサイド、６−
チオクアニン、チオＴＥＰＡ、５−フルオロウラシル、
５−フルオロー２−デオキシウジリンデ、５−アサシチ
ジン、ナイト口ジエンマスタード、１．３−ビス（２−
クロロエチル）−１−ニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、（
１−（２−クロロエチル）−３−シクロへキシル−１−
ニトロソウレア（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、アトレア
マイシン、プレオマイシン、ヴインデシン、シクロロイ
シンまたはメチルグリオキサルビックス（クアニルヒド
ラゾン）（すなわちＭＧ　Ｂ　Ｇ）である。本発明の方
法で使用される化学療法薬の有効量は広く変化し、そし
てそれは例えば患者、ｕｉ　ｇ　Ｍｉ織の型およびそれ
の寸法、並びに選択される特定の化学療法薬の如き因子
に依存している。その量が有効量となり、そしてそれは
当技術の専門家により容易に決められる。一般的には、
式■のオキサゾロンと共に投与される時には比較的少量
の化学療法薬が必要となり、その主な理由は大量の化学
療法薬の添加によって薬物耐性問題は提示される必要が
ないからである。もちろん、化学療法薬の混合物を使用
することもでき、そして外科的切開および放躬線治療も
腫瘍治療における補助手段として有用である。

式Ｉの化合物および化学療法薬を一緒に投与すると述べ
たが、このことは必ずしも化合物類を同一投与量形に調
合することまたは同時に投与することを意味するもので
はない。むしろ、「一緒に」という表現は式ｌの化合物
および化学療法薬（類）を治療過程中に絹み合わせ投与
量形でまたは別個に投与することを意味している。

好適な投与方式は経口的投与である。経口的投与用には
、牙キサゾロン誘導体を固体もしくは液体の調合物、例
えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解
物、粉末、溶液、懸濁液、または乳化液、に調合するこ
とができる。固体の単位投与量形は、例えば乳糖、庶糖
、燐酸カルシウム、およびコーンスターチの如き表面活
性剤、潤滑剤、および不活性充填剤を含有している通常
の硬質または軟質殻付きセラチンからなることのできる
カプセルであってよい。他の態様では、本発明の化合物
を例えば乳糖、庶糖、およびコーンスターチの如き一般
的錠剤基質と共ｌこ、例えばアラビアゴム、コーンスタ
ーチ、またはゼラチンの如き結合剤、例えばポテトスダ
ーチ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーゴム
の如き投与後の錠剤の破壊および溶解を助けるための崩
壊剤、例えば滑石、ステアリン酸、またはステアリン酸
マグネシウム、カルシウム、もしくは亜鉛の如き錠剤顆
粒の流動性を改良しそして錠剤グイおよびパンチに対す
る錠剤物質の付着を防止するための潤滑剤、染料、着色
剤、並びに錠剤の美的性質を強化しそして患者が摂取し
易くするための香味剤と一緒にして錠剤にすることがで
きる。経口的な液体投与量形で使用するための適当な賦
形薬には、製薬上許される表面活性剤、懸濁剤、または
乳化剤を添加したまたは添加していない、希釈剤、例え
ば水およびアルコール類、例えばエタノール、ベンジル
アルコール、およびボリエチレンアルコ一ル類が包含さ
れる。

本発明のオキサゾロン誘導体類は非経口的に、すなわち
皮下に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内に、薬学的
担体を含む生理学的に許容可能な希釈剤中ての化合物の
注射可能な投与形として投与することもでき、ここて該
担体は例えば石鹸もしくは洗剤の如き製薬上許される表
面活性剤、例えはベクチン、カルボマー類、メチルセル
ロース，ヒト口キシブ口ビルメチルセルロース、もしく
はカルボキシメチルセルロースの如き懸濁剤、または乳
化剤および他の薬学的佐薬を添加したまたは添加してい
ない、殺菌性の液体または液体類の滌合物、例えば水、
食塩水、水性デキストロースおよび関連している糖請液
、アルコール、例えはエタノール、イソブロバノール、
またはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えば
プロビレングリコールまたはポリエチレングリコール、
グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチルー】
，３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例
えばボリ（エチレンーグリコール〉４００、油、脂肪酸
、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル
化された脂肪酸グリセリドである。

本発明の非経口的調合物中で使用できる油類の例は、石
油、動物性、植物性または合成源のもの、例えば南京豆
油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリー
ブ油、石油、および鉱油である。適当な脂肪酸類にはオ
レイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が包
含される．適当な脂肪酸エステル類は例えばオレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソブロビルである。適当な
石鹸には脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリ
エタノールアミン塩類が包含ざれ、そして適当な洗剤に
はカチオン系洗剤、例えはジメチルジアルキルアンモニ
ウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類、お
よびアルキルアミンアセテートｆｆ、アニオン系洗剤、
例えばアルキル、アリール、およびオレフィンスルホネ
ート類、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノ
グリセリトサルフエート類、並びにスルホスクシネート
類、非イオン系洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂
肪酸アルカノールアミト類、およびボリオキシエチレン
ボリブロピレン共重合体、並びに両性洗剤、例えばアル
キルーベーターアミノブ口ビオネート類、および２−ア
ルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びに混
合物が包含される。本発明の非経口的組成物は典型的に
は，Ｗ液中に約０．５〜約２５重量％の式Ｉのオキサゾ
ロン誘導体を含有しているであろう。防腐剤およＵ緩衝
剤も有利に使用することができる。注射位置における刺
激を最少にするかまたは排除するためには、該紹成物は
約１２〜約１７の親水性一親油性均ｆｆｉ（Ｈ　Ｌ　Ｂ
　）を有する非−イオン系表面活性剤を含有することが
できる。そのような調合物中の表面活性剤の量は約５〜
約１５重量％の範囲である。

表面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一或分てあっても
よく、または希望するＨＬＢを有する２丁重以上の成分
類の混合物であってもよい。非経口的調合物中で使用さ
れる表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類群、例えばモノオレイン酸ソルビタン並ひ゛
に酸化エチレンと酸化プロピレンおよびブロビレングリ
コールの縮合により製造された疎水性高分子量との高分
子量付加物、である。

下記の個々の例は本発明の化合物の合成を説明するため
に示されているが、それらは本発明の範囲を何ら限定す
るものと解釈すべきではない。

例１ １−ブチルー４−キノリンメタノール（ＩＩＩ）機械的
スタラー、滴下漏斗、還流コンデンサー（全てアルゴン
下で乾燥されている）、および温度計を備えた１リット
ルの３首フラスコ中に、１５．０ｇ（０．０９５４Ｍ）
の４−キノリンカルボキシアルデヒトおよび４００ｍｌ
の乾燥テトラヒＦ口フラン（ＴＨＦ）を加えた。混合物
をトライアイス／メタノール浴中での攪拌により−７０
℃に冷却した。塩化ブチルマグネシウム（１００ｍｌ、
２Ｍ）を漏斗を通して速い滴下速度で約４５分間にわた
り加え、そして混合物を−７０℃において約１時間その
まま攪拌した。次に、１００ｍｌの飽和塩化アンモニウ
ム（Ｎ？４４ＣＩ）を漏斗を通して滴々添加し、そして
混合物を自然に室温に暖め、生じた半一固体物質を真空
下で濾別し、そして約１００｛κ１のＴＨＦで洗浄した
。ＴＨＦＦｉ’を一緒にし、飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。無機物
質を珪藻土を通して真空濾別し、そして溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフイー
にかけ（１：１酢酸エチル／ヘキサン）、そして溶媒の
蒸発後に約５．０ｇの精製された標記化合物を回収した
。

例２ １−（４−キノリニル）−１−ペンタノン（ＩＶ）機械
的スタラー、滴下漏斗、還流コンデンサー（全でアルゴ
ン下で乾燥されている）、および温度計を備えた１リッ
トルの３首フラスコ中に、５０ｍｌの乾燥ジクロ口メタ
ンおよび３　．７　９　ｍｌ（０　．０４３Ｍ）の塩化
オキサリルを加えた。生じた混合物をドライアイス／メ
タノール浴中で攪拌して−７０℃の温度を保った。メチ
ルスルホキシド（６．１７ｍｌ、０．０４３Ｍ）を滴々
添加し、次に９，２６ｇ（０．０４３Ｍ）の例１の化合
物の乾燥ジクロ口メタン（ＣＨ２Ｃ１２）中溶液を加え
、そして混合物を約１５分間にわたりそのまま冷時攪拌
した．次にトリエチルアミン（３　５　．６　ｍｌ）を
加え、そして混合物を約１時間にわたりそのまま冷時攪
拌した。混合物を自然に室温に暖めた後に、それを約６
００ｍｌの水を含有しているフラスコ中に注いだ。

Ｃ　Ｈ　２Ｃ　Ｉ２層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃ
１２（２１ｐ、それぞれ１００巾１〉で抽出した。一緒
にしたＣＨ２Ｃ１。層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、
そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。例ｌ中の如
くして、無機物質を濾別し、そして溶媒を蒸発させて、
残渣を与え、それをフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。蒸発後に、９．０ｇの標記化合物が得られた。

例３ １−（４−キノリニル）−１−ペンタノンオキシム（Ｖ
） 機械的スタラー、滴下漏斗、還流コンデンサー（全でア
ルゴン下で乾燥されている）を備えた５００ｍｌの３首
フラスコ中に、８．３ｇ（０．０３８９２Ｍ）の例２の
化合物、４．１　２ｇ（０．０５８４Ｍ）のヒトロキシ
ルアミン塩酸塩、４０ｍｌの乾燥ピリジン、および約２
００ｍｌの乾燥エタノールを加えた。混合物を６時間還
流させ、次に溶媒を蒸発させて、残渣を与え、それを約
４００ｍｌのエーテルおよび２００ｍｌの水で処理した
。エーテル層を分離し、水で数回洗浄し、飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥
した。

無機物質を濾別し、そして溶媒をＭＲさせると、８．４
２ｇ　（９４．７％）の標記化合物が得られた。

例４ ｌ一（４−キノリニル）−１−ペンタノン一〇−［（４
−メチルフェニル）スルホニル］オキシム（Ｖｌ）アル
ゴンが充填されている２５０ｍｌのエルレンマイヤーフ
ラスコ中に、８　．４　２　ｇ　（０　．０　３　６　
９２Ｍ）の例３の化合物および約１３Ｏｎ＋Ｉの乾燥Ｃ
Ｈ２Ｃ１。を加えた。攪拌しそして氷／メタノール浴中
で約Ｏ℃に冷却しながら、約２０ｍｌのトリエチルアミ
ンを５分間にわた０加え、次に１０．５５ｇ（０　．０
　５　５　４Ｍ）の塩化トルエンスルホニルを加え、そ
して混合物を３時間にわたりそのまま攪拌した。次に溶
液を蒸発乾固して、残渣を与え、それをエーテルおよび
水で処理した。エーテル層を分離し、そして水相をエー
テルで２回以上抽出した。一緒にしたエーテル層を希水
酸化ナトリウムで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し
、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。無機物質を真
空を用いて濾別し、そして溶媒を蒸発させると、１５．
１ｇの標記化合物が得られた。

例５ １−アミノーｌ一（４−キノリニル）−１−ペンタノン
（■） 機械的スタラー、滴下漏斗、還流コンデンサー（全てア
ルゴン下で乾燥されている）を備えた２５０ｍｌの３首
フラスコ中に、６０＋＋ｌの乾燥エタノールを加えた。

攪拌しながら、２．５５ｇ（０．１１１Ｍ）のナトリウ
ム球を加え、そしてそのままアルゴン下でナトリウムが
溶解するまで攪拌し続けた。１５．１ｇの例４の化合物
のエタノール中溶液を次に加え、そして７昆合物を室温
て４時間攪拌した。混合物を次に１２００ｍｌの無水エ
ーテルを含有しているフラスコ中に注いだ。生じた沈澱
を真空下で珪藻土を通して濾別し、そして濾液を２Ｎ塩
酸（３回、それぞれ１７０ｍｌ）で抽出した。抽出物を
蒸発させると、１９．８８の標記化合物が得られた。

例６ Ｎ−［２−オキソー１−プロビル−２−（４−キノリニ
ル）エチル］一１Ｈ−イミダソールー１−カルポキシア
ミト（■ｂ） 例５の化合物（１９．８ｇ）を約３００ｍｌの水中に溶
解させ、そして溶液を機械的スタラーおよび温度計を備
えた１リットルの３首フラスコ中に重力により濾過した
。溶液を氷／メタノール浴中て攪拌しなから０℃に冷却
し、そして２　９　．８　７　ｇ（０．１８５Ｍ）の１
，１′一カルポニルジイミダゾールを５分間にわたり加
えた。混合物を約１５分間にわたりそのまま冷時攪拌し
た。生じた沈澱を約５００ｍｌの酢酸エチル中に加え、
そして水から分離した。溶液を飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして無機物質を
真空下で珪藻土を用いて濾別した。溶媒を蒸発させると
、標記化合物が得られた。

例７ ４−プロビル−５−（４−キノリニル）−１−（３Ｈ）
一オキサソロン（１） 例６の化合物（１２ｇ）を真空下で約３０分間にわたり
１７０℃に加熱し、自然に室温に冷却し、そして水で洗
浄した。水を傾斜させ、そして残渣をＣ　Ｈ　２Ｃ　Ｉ
２（　２　０　ｍｌ）で処理した。ＣＨ２Ｃ１２を蒸発
させると、７．８ｇの残渣が得られた。生成物をシリカ
上で酢酸エチルを用いて溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させ、残渣を４８
ｍｌの熱い５０％エタノール中に溶解させ、濾過し、そ
して自然に室温に冷却した。沈澱を真空濾過により集め
、そして真空下で７８℃において乾燥すると、１　．９
　７ｇ（２　１％）の標記化合物が得られた。融点、１
８８−１９０℃、分解：　Ｃ　１５Ｈ　１４Ｎ　２０　
２に対する計算分析値：Ｃ，７０．８５　；　Ｈ，５．
５５　；　Ｎ，１　１　．０２　；実測分析値：　Ｃ，
７　１．１　０　：　Ｈ．５．７３　；Ｎ，１０．７６
　。

例８ １−（３−キノリニル）−１−アタノン乾燥３首フラス
コ中にアルゴン下で−５０℃において、ｎ−ブチルリチ
ウム（０．００２５Ｍ、０．０　２　１　ｍｌ）を１５
０ｍｌのジエチルエーテルに加えた。ｌ欠に２ｍｌのＴ
ＨＦ中の４．１　６ｇの３−プロモキノリンを、攪拌し
そして温度を−６０℃〜−５５℃に保ちながら、滴々添
加した。溶液を３０分間攪拌し、２．３ｇのＮ−メチル
ーＮ−メＩ・キシプチルアミドを−５０℃において滴々
添加し、そして溶液をさらに３０分間攪拌した。次に溶
液を自然にＯ℃に暖め、そして１時間撹拌した。反応を
塩化アンモニウムの飽和溶液で冷却し、ＴＨＦ層を分離
し、食塩水で洗浄し、分離し、そして硫酸マグネシウム
上で乾燥した。珪藻土を通して濾過し、次に濃縮し、モ
してＨＮクロマトグラフィー（３５％の酢酸エチル７６
５％のＣＨ２ＣＩ）にかけると、合計２．０３ｇ（５１
％）の標記化合物が得られた。

例１の４−キノリン力ルポキシアミドおよび／または塩
化プチルマグネシウムを下記の出発物質で置換し、そし
て例１−７に示されている工程に従うことにより、同様
な方法で下記の最終的生成物を製造できた。

Ａ．６−または８−メトキシー４−キノリンカルボキシ
アルデヒトおよび塩化メチルマグネシウムから、５−（
６−または８−メトキシ−４−キノリニル）−　１　−
（３　Ｈ）一オキサゾロンを生成した。

８．２−キノロリンカルボキシアルデヒドおよび塩化メ
チルマグネシウムから、５−（２−キノリニル）−１−
（３Ｈ）一オキサゾロンを生威した。

Ｃ．７−または８−クロロ−４−キノリンカルボキシア
ルデヒドおよび塩化プロビルマグネシウムから、４−エ
チル−５−（７−または８−クロロ−４−キノリニル）
−１−（３Ｈ＞−オキサゾロンを生成した。

Ｄ．６．８−ジクロｃ２またはジプロモ−４−キノリン
カルボキシアルデヒドおよび塩化ブチルマグネシウムか
ら、４−プロビル−５−（６．８−ジクロ口またはジブ
ロモ−４−キノリニル）−　１　−（３　Ｈ）一オキサ
ゾロンを生威した。

Ｅ．７−または８−ニトロ−４−キノリンカルボキシア
ルデヒトおよび塩化ベンチルマグネシウムから、４−ブ
チルー５−（７−または８−ニトロ−４−キノリニル）
−１　−（３　Ｈ）一オキサゾロンを生成した。

Ｆ．７−トリフルオ口メチル−４−キノリンカルボキシ
アルデヒドおよび塩化ヘキシルマグネシウムから、４−
フエニルー５−（５．８−ジメトキシー４−キノリニル
）−　１　−（３　Ｈ）一オキサゾロンを生成した。

Ｇ．５．８−ジメトキシー４−キノリンカルボキシアル
デヒドおよび塩化ベンジルマグネシウムから、４−フエ
ニルー５−（５．８−ジメトキシ−６−ニトロ−４−キ
ノリニル）−　１　−（３　Ｈ）一オキサソロンを生威
した。

Ｈ．５．８−ジメトキシー６−ニトロ−４−キノリンカ
ルボキシアルデヒドおよび塩化エチルマグネシウムから
、４−メチル−５−（５．８−ジメトキシ−６−ニトロ
−４−キノリニル）−１−（３Ｈ）ーオキサゾロンを生
成した。

Ｔ．６−メトキシー８−ニトロ−４−キノリンカルボキ
シアルデヒドおよび塩化プロビルマグネシウムから、４
−エチル−５−（６−メトキシ−８ニトロ−４−キノリ
ニル）−１−（３Ｈ）一オキサゾロンを生成した。

Ｊ　．５　．６−ジメトキシー８−ニトロ−４−キノリ
ンカルボキシアルデヒドおよび塩化ペンチルマグネシウ
ムから、４−プチルー５−（５．６−ジメトキシ−８−
二トロ−４−キノリニル）−１−（３Ｈ）一オキサゾロ
ンを生成した。

Ｋ．５−メチル−４−キノリン力ルボキシアルデヒドお
よび塩化ベンジルマグネシウムから、４−フェニルー５
−（５−メチル−４−キノリニル）−１−（３Ｈ）一オ
キサゾロンを生成した。

Ｌ　．２　−　（４−メトキシ）フエニルー４−キノリ
ンカルボキシアルデヒドおよび塩化３，５−ジメトキシ
ベンジルマグネシウムから、４−（３．５−ジメトキシ
フエニル）−　５−［１−（４−メトキシフエニル）−
４−キノリニル）−１−（３Ｈ）一オキサゾロンを生成
した。

Ｍ．６．８−ジメトキシー４−キノリンカルボキシアル
デヒドおよび塩化４−メチルベンジルマグネシウムから
、４−（４−メチルフエニル）−　５　−　（６．８−
ジメトキシー４−キノリニル）−１−（３Ｈ）一オキサ
ゾロンを生成した。

Ｎ．４−キノリン力ルボキシアルデヒドおよび塩化プロ
ビルマグネシウムから、４−エチル−５−（４−キノリ
ニル）−１−（３Ｈ）一オキサソロン（融点２７３−７
６℃）を生成した。

０．４−キノリン力ルボキシアルデヒドおよび塩化ペン
チルマグネシウムから、４−ブチルー５−（４−キノリ
ニル）−１−（３Ｈ）一オキサゾロン（Ｍ！点１　９Ｂ
−９８℃）を生成した。

Ｐ．３−キノリンカルボキシアルデヒトおよび塩化プチ
ルマグネシウムから、４−プロビル−５一（３−キノリ
ニル）−１−（３Ｈ）一オキサゾロン（融点１９３−９
５゜Ｃ）を生成した。

Ｑ．４−イソキノリンカルポキシアルデヒトおよび塩化
ブチルマグネシウムから、４−プロビル−５−（４−イ
ソキノリニル）−１−（３Ｈ）一オキサソロン（融点１
　２２−２４℃）を生成した。

例２の化合物を１−（３−キノリニル）−１−ペンタノ
ンで置換し、そして例１−７に示されている工程ζこ従
うことにより、４−プロビル−５−（３−キノリニル）
−（３Ｈ）一オキサゾロンが製造された。

同様な方法で、例２の１−（４−キノリニル）−１−ベ
ンタノンを下記の出発物質で置換し、そして前記の章に
示されている工程に従うことにより、下記の最終的生成
物を製造できた。

Ｒ．１−（５−キノリニル）−１−ベンタノンから、４
−プロビル−５−（５−キノリニル）−１−（３Ｈ）一
オキサゾロンを生成した。

３．１−（６−キノリニル）−１−ブタノンから、４−
エチル−５−（６−キノリニル）−　１　−（３　Ｈ）
一オキサゾロンを生成した。

Ｔ．］−（７−キノリニル）一１−エタノンから、５−
（７−キノリニル）−１−（３Ｈ）一オキサゾロンを生
成した。

Ｕ．１−（８−キノリニル）−１−フェニルエタノンか
ら、４−フェニル−５−（８−キノリニル）−１−（３
Ｈ）一オキサソロンを生成した。

Ｖ．ｌ−（５．８−ジメトキシー３−キノリニル）−１
−ブロバノンから、４−メチル−５−（５．８−ジメト
キシ−３−キノリニル）−１−（３Ｈ）一オキサゾロン
を生成した。

下記の個々の例は本発明の組成物を説明するために示さ
れているが、それらは本発明の範囲を何ら限定するもの
と解釈すへきではない。

例９ ４−メチル−５−（３−キノリニル）−１−（３Ｈ）一
オキサソロン　　　　　　　　　２５０ｍｇ澱粉　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ滑石　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇマグネシウム　
　　　　　　　　　　　　　ＩＯｍｇから、錠剤を製造
した。

例１０ ４−フエニル−５−（２−キノリニル）一ｌーぐ３Ｈ）
一オキサソロン　　　　　　　　　４００ｍｇ滑石　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇナトリウム
力ルボキシメチルセルロース　　４０ｍｇ１）！３粉　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇから、
カプセルを製造した。

ここに示ざれている本発明の精神または範囲から逸脱し
ない限り本発明の改変を行えることは、当技術の専門家
には明白であるはずである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、多剤耐性腫瘍の治療を必要としている患者の該腫瘍
   の治療方法において、患者に薬物耐性を逆転させるのに
   有効な量の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ＲおよびＲ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、およ
   びフェニルまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルフェニルから
   なる群からそれぞれ独立して選択され、ここでフェニル
   環は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群か
   ら選択された１、２または３個の置換基で置換されてい
   てもよく、そして Ｒ＾２は２−、３−、もしくは４−キノリル基または１
   −、３−、もしくは４−イソキノリル基であり、ここで
   キノリルまたはイソキノリル基は任意付加的に弗素、塩
   素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルコキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルまたはフェ
   ニルからなる群から選択された１、２または３個の置換
   基で置換されていてもよく、ここでフェニルは任意付加
   的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、およ
   びＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群の一員により置
   換されていてもよいものであるか、或いは Ｒ＾２は５−、６−、７−、もしくは８−キノリルまた
   はイソキノリル基である］の化合物およびそれらの製薬
   上許される塩類を、抗腫瘍有効量の化学療法薬と一緒に
   、投与することからなる方法。 ２、Ｒ＾２が５−、６−、７−、または８−キノリル基
   である、請求項１記載の方法。 ３、Ｒ＾２が任意付加的に置換されていてもよい２−、
   ３−、または４−キノリル基である、請求項１記載の方
   法。 ４、ＲおよびＲ＾１が水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項
   ３記載の方法。 ５、ＲがＣ＿１−Ｃ＿６アルキルでありそしてＲ＾１が
   水素である、請求項４記載の方法。 ６、Ｒ＾２が未置換の２−、３−、または４−キノリル
   基である、請求項３記載の方法。７、Ｒ＾２が４−キノ
   リニルであり、Ｒがプロピルであり、そしてＲ＾１が水
   素である、請求項６記載の方法。 ８、腫瘍が結腸、肺、肝臓または胃の腫瘍である、請求
   項１−７記載のいずれか一に記載の方法。 ９、化学療法薬がダウノルビシン、ヴィンクリスチン、
   ヴィンプラスチン、プレオマイシン、またはアドリアマ
   イシンである、請求項１−７記載のいずれか一に記載の
   方法。 １０、薬物耐性腫瘍の治療薬を製造するための、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ＲおよびＲ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、およ
   びフェニルまたはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルフェニルから
   なる群からそれぞれ独立して選択され、ここでフェニル
   環は任意付加的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群か
   ら選択された１、２または３個の置換基で置換されてい
   てもよく、そして Ｒ＾２は２−、３−、もしくは４−キノリル基または１
   −、３−、もしくは４−イソキノリル基であり、ここで
   キノリルまたはイソキノリル基は任意付加的に弗素、塩
   素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルコキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルまたはフェ
   ニルからなる群から選択された１、２または３個の置換
   基で置換されていてもよく、ここでフェニルは任意付加
   的に弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、およ
   びＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシからなる群の一員により置
   換されていてもよいものであるか、或いは Ｒ＾２は５−、６−、７−、もしくは８−キノリルまた
   はイソキノリル基である］の化合物類およびそれらの製
   薬上許される塩類の用途。