JPH03167168A - スルホニルヒドラジンおよびそれらの抗腫瘍剤及び抗トリパノソーマ剤としての使用 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規スルホニルヒドラジン誘導体、および抗
腫瘍剤としてのそれらの利用法に関する。本発明はまた
、メチル化剤、特にＮ−メチル−Ｎ−スルホニルヒドラ
ジン誘導体、および抗腫瘍剤または抗トリパノソーマ剤
としてのそれらの利用法にも関する。

［従来の技術］ １．２−ビス（スルホニル）−１−メチルヒドラジン系
誘導体の合成および抗癌活性については、シャイアＡ（
Ｋ、　Ｓｈｙａｍ）、フルビｊＣ−７ツ（Ｒ，Ｔ、　Ｈ
ｒｕｂｉｅｃ）、７Ａ／バヤシ（Ｒ，Ｆｕｒｕｂａｙａ
ｓｈｉ）、コスビー（Ｌ、＾。

Ｃｏ５ｂｙ）、およびサルトレッリ（Ａ、Ｃ，５ａｒｔ
ｏｒｅｌｌｉ）による報告がある［ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　ｌｅｄ、　Ｃｈｅ
ｗ、）、第３０巻（１９８７年）２．１５７〜２．１６
１ベージ］。観察された生物学的活性を説明するために
、塩基によって触媒される分解による、メチル化剤と推
定されるＲ８Ｏ２Ｎ＝ＮＭｅなる分子種の生成が仮説と
して提案されている。

ブルーセイ（ｂｒｕｃｅｉ）種とよばれるトリパノソー
マの一群は、鞭毛を有する原生動物であって、サハラ以
南のアフリカのほとんどあらゆる地域で、ヒトおよび家
畜に致命的な感染症を引き起こす［カッ７（Ｍ、　Ｋａ
ｔｚ）、デスボミエール（Ｄ、　Ｄ。

Ｄｅｓｐｏｍｍｉｅｒ）、およびグワズ（Ｒ，Ｗ、　Ｇ
ｗａｄｚ）　：　ｒ寄生生物による疾病（Ｐａｒａｓｉ
ｔｉｃ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）Ｊ、米国ニューヨーク所在
、シュプリンガー・フエルラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　
Ｖｅｒｌａｇ）社１９８２年出版；オーＡ／７−／ブ（
Ｒ，Ａ１１ｓｏｐｐ）、ホールＣＤ、　Ｈａｌｌ）、お
ヨヒショーンス（Ｔ、　Ｊｏｎｅｓ）　：ニュー・サイ
エンチスト（Ｎｅｗ　５ｃｉｅｎｔｉｓｔ）、第７巻（
１９８５年）４１〜４３ベージ；ホーア（Ｃ０Ａ、　Ｈ
ｏａｒｅ）　：アドバンセズ・イア−パラサイトロジー
（Ａｄｖ、　Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、）、第５巻（１９６
７年）４７〜９１ベージ］。αジフルオロメチルオルニ
チン（ＤＦＭＯ）を除けば、現在使用中の抗トリパノソ
ーマ薬は、２５〜８０年前に開発されたものである。初
期感染症に対する現行の治療法は、トリパノソーマ・ロ
ーデシエンセ（「Ｂツ庶曵斐ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）
に対するスラミン、およびトリパノソーマ・ガンビエン
セ（Ｔ。

助ｍｌ山担煕）に対するペンタミジンからなる［メシュ
ニク（Ｓ、　Ｒ，１ｌｅｓｈｎｉｃｋ）　：　ｒ　７７
リカトリパノソーマ症に対する化学療法（Ｔｈｅ　Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｏｆ　Ａｆｒｉｃａｎ　Ｔｒｙｐ
ａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）Ｊ　：　ｖンスフイールド（
Ｊ、Ｍ、　Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ）編、「寄生生物による
疾病（Ｐａｒａｓｉｔｉｃ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ月、米国
一’−ユーヨーク所在マーセル・デツカ−社（Ｍａｒｃ
ｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、　Ｉｎｃ、　）１９８４年出版に
掲載；アプテド（Ｆ、　１．　Ｃ，Ａｐｔｅｄ）　：「
マンソン熱帯病（Ｍａｎｓｏｎ’　ｓ　Ｔｒｏｐｉｃａ
ｌ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）　＋１８版」、英国イーストボ
ーン所在ベイリエ・チンダル（Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ　Ｔ
ｉｎｄａｌｌ）社１９８４年出版、７２〜９２ベージ；
ガッタリッジ（Ｉ、Ｅ、　Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ）およ
びターム（Ｇ、　Ｈ，Ｃｏｏｍｂｓ）　：　ｒ寄生性原
生動物の生化学（Ｔｈｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ｏｆ　Ｐａｒａｓｉｔｉｃ　Ｐｒｏｔｏｚｏａ）Ｊ、英
国ロンドン所在マクミラ７（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ）社１
９７７年出版、１〜２５ページ］。

薬剤に毒性があるため、これらの治療法には約６週間の
入院が必要である。末期の睡眠病に使用可能な薬剤は、
メラルゾプロールだけである［メシュニク：前出］。こ
の薬剤は副作用が強く、最高５％に達する患者が薬剤毒
性に起因して死亡する。スラミン、ペンタミジン、およ
びメラルゾブロールの投与は、すべて静脈内注射による
。ＤＦＭＯは、ヒトおよび動物の初期の睡眠病に有効で
あることが最近明らかにされている。

しかしながら、別の更に好ましくない薬剤、例えばプレ
オマイシンなととの併用によらない限り、末期において
は、その薬効は疑わしい［マツキャン（Ｐ、Ｐ、　Ｍｃ
Ｃａｎｎ）、パラキイ（Ｇ、Ｊ、　Ｂａｃｃｈｉ）、ク
ラークソン・ジュニア（Ａ、Ｂ、　Ｃ１ａｒｋｓｏｎ、
　Ｊｒ、）、シード（Ｊ、Ｒ，５ｅｅｄ）、ネーザン（
ｔｌ、ｃ、　Ｎａｔｈａｎ）、アモール（Ｂ、０、Ａｗ
ｏｋｅ）、ハンター（Ｓ、Ｈ，１ｌｕｎｔｅｒ）、およ
びシエルズｖ（Ａ、　Ｓｊｏｅｒｄｓｍａ）　：メディ
カル・バイオロジー（Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、）、第５９
巻（１９８３年）４３４〜４４０ページ；クラークソン
・ジュニア、パラキイ、メロウ（Ｇ、Ｈ，Ｍｅｌｌｏｗ
）、ネーザン、？−／キャン、およびシエルズマ：フロ
シーデイングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・
オブ・サイエンセズ・オブ・ザ・ユナイテド・ステーツ
・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、
　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、）、第８０巻（１９８３年）
５．７２９〜５．７３３ページ］。

［発明が解決しようとする課題］ 上記により、トリパノソーマ症の治療には、更に優れた
薬剤の開発が必要とされている。このような必要性を満
たす新規薬剤、およびそれらを用いた治療方法の提供が
本発明の目的であ［課題を解決するための手段］ 本発明は、一般式 ％式％（３） で示されるスルホニルヒドラジン化合物を提供する。式
中、Ｒは、炭素原子数１〜１０、好ましくは１〜６のア
ルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−ブチル、またはｎ−ブチルの６基を、シクロアルキ
ル基（炭素原子数３〜６が好ましい）を、あるいはアリ
ール基、好ましくは炭素原子数６〜１２の、例えばフェ
ニル、４−トリル、４−メトキシフェニル、４−クロロ
フェニル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、
ナフチル、またはビフェニルの６基を意味し、Ｘは、フ
ッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる１群から選択
されるハロゲン、特に、塩素、臭素、またはヨウ素を、
あるいは一般式Ｏ３Ｏ□Ｙとして示され、Ｙは炭素原子
数１〜１０の未置換の、または置換されたアルキル基、
あるいは未置換の、または置換されたアリール基である
とする原子団を意味する。Ｙは、メチル基であるのが好
ましいが、エチル、プロピル、イソプロピル、トリクロ
ロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−トリル
、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、および
その他の置換されたフェニルなどの基であっても良い。

好適な１化合物は、 ＣＨ３５ｏ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１）Ｎ（Ｓ０２ＣＨ３
）　２である。

本発明は、温血動物、例えばヒトを患者とする癌（例え
ば白血病、リンパ腫、乳癌、直腸癌、および肺癌）の治
療方法であって、抗腫瘍有効量の前記スルホニルヒドラ
ジン誘導体を前記患者に投与する段階を用いた治療方法
をも提供する。

本発明は、下記の２群のメチル化剤の提供をも行う。

（１）Ｒ’ＳＯ□Ｎ（ＣＩりＮ（ＳＯ２ＣＨ３）２、す
なわち１．２□２トリス（スルホニル）−１−メチルヒ
ドラジン誘導体であって、式中、Ｒｏは、炭素原子数１
〜１０、好ましくは１〜６のアルキル基、好ましく＋４
メチル、エチル、ロープロピル、ｉ−プロピル、ローブ
チル、または１−ブチルの６基を、シクロアルキル基（
炭素原子数３〜６が好ましい）を、あるいはアリール基
、好ましくは炭素原子数６〜１２の、例えばフェニル、
４−トリル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、ナフチ
ル、またはビフェニルの６基を意味する。

（２）Ｒ’“５０２Ｎ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＩり５Ｏ２Ｒ”
、すなわち１．２−ビス（スルホニル）−１，２−ジメ
チルヒドラジン誘導体であって、式中、Ｒ”は、炭素原
子数１〜１０、好ましくは１〜６のアルキル基、好まし
くはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、またはｉ−ブチルの６基を、シクロアルキル
基（炭素原子数３〜６が好ましい）を、あるいはアリー
ル基、好ましくは炭素原子数６〜１２の、例えばフェニ
ル、４−トリル、４−メトキシフェニル、４−クロロフ
ェニル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、ナ
フチル、またはビフェニルの６基を意味する。　また、
本発明は、例えば、ヒト、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、
ラクダ、あるいはウシなどの温血動物を患者とするトリ
パノソーマ症の治療方法であって、抗トリパノソーマ有
効量の上記メチル化剤を前記患者に投与する段階を用い
た治療方法をも提供する。

更に、本発明は、温血動物を患者とするトリパノソーマ
症の治療方法であって、−最大％式％ （式中、Ｘ゛は離脱基、例えばヒドロキシル基、または
−最大ＳＯ□Ｒ゛°°で示される原子団を意味する。た
だし、Ｒ°°゛はアルキル基またはアリール基、より好
ましくは、炭素原子数１〜１０の、好ましくは１〜６の
未置換の、または置換されたアルキル基、あるいは未置
換の、または置換されたアリール基を意味する）で示さ
れる抗トリパノソーマ有効量のメチル化剤を生成し得る
化合物［メチルラジカル（Ｃ１（３”）、ジアゾメタン
（ＣＩ２Ｎ２）、またはメチルジアゾニウムＣＣｌ１ｓ
Ｎ２つの生成が可能な他の化学種も含まれる］を前記患
者に投与する段階が含まれる治療方法をも提供する。Ｃ
１１３Ｎ＝ＮＸ’を生成する化合物としては、例えば、
Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素、５−（３，３−ジメチ
ル−１−トリアゼニル）−１１（−イミダゾール−４−
カルポジ牛アミド、ストレプトシトシン、および１．２
−ビス（スルホニル）−１−メチルヒドラジン誘導体が
ある。

上記の一般式においてＲｏ、Ｒ”、およびＲ“。

で示される置換されたアルキル基、または置換された了
り−ル基に対する代表的な置換基としては、ハロゲン、
例えば塩素、フッ素、または臭素、ヒドロキシル基、お
よびニトロ基がある。

更に、アリール基を炭素原子数１〜１０のアルキル基、
あるいは炭素原子数１〜１０のアルコキシ基に置き換え
ることもできる。

本発明はまた、温血動物、例えばヒトを患者とする癌の
治療方法であって、 （ａ）−最大 ％式％） （式中、Ｒｏは炭素原子数１〜１０のアルキル基、また
はアリール基、例えばフエニ／Ｌ／、４−トリル、４−
メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフ
ェニル、４−二トロフェニル、ナフチル、またはビフェ
ニルの６基を意味する） で示される１、　２．２−　トリス（スルホニル）−１
−メチルヒドラジン誘導体と、 （ｂ）−最大 ％式％） （式中、Ｒ”は炭素原子数１〜１０のアルキル基、また
はアリール基、例えばフェニル、４−トリル、４−メト
キシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニ
ル、４−二トロフェニル、ナフチル、またはビフェニル
の６基を意味する） で示される１、２−ビス（スルホニル）−１，２−ジメ
チルヒドラジン誘導体と からなる１群から選択される抗腫瘍有効量のメチル化剤
を前記患者に投与する段階が含まれる癌の治療方法をも
提供する。

合成 ピリジンに溶かしたメチルヒドラジンを過剰量のメタン
スルホニルクロリドと反応させることによって、１−メ
チル−１，２，２−トリス（メチルスルホニル）ヒドラ
ジンを合成する。１．２−ビス（メチルスルホニル）−
１，２−ジメチルヒドラジンの調製は、メタンスルホニ
ルクロリドと、ピリジンに溶かした１、２−ジメチルヒ
ドラジンとを、約２：１のモル比で反応させて行われる
。１−（２−クロロエチル）−１，２，２−トリス（メ
チルスルホニル）ヒドラジンの合成には、下記に示した
反応式を利用する。

ＣＨｓＳＯ２Ｎ（ＣＨｔＣＨｚＣｌ　）Ｎ（ＳＯ２Ｃｌ
２　）　ｚ第２段階で、塩化リチウムに代えて臭化リチ
ウム、またはヨウ化カリウムを用いれば、それぞれ２−
ブロモエチル化、または２−ヨードエチル化類似物質が
得られる。アセトン中で１−アリールスルホニル−１−
（２−メチルスルホニロキシ）エチル−２，２−ビス（
メチルスルホニル）ヒドラジンを塩化リチウムと反応さ
せれば、対応する１−アリールスルホニル−１−（２−
クロロエチル）−２，２−ビス（メチルスルホニル）ヒ
ドラジンが合成される。

逆に、ピリジンに溶かした適当な１−アリールスルホニ
ル−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジドを過剰量
のメタンスルホニルクロリドと反応させることによって
、（メチルスルホニロキシ）エチル化合物が得られる。

１−アリールスルホニル−１−（２−ヒドロキシエチル
）ヒドラジドの製造には、シャイアム、フルビエツツ、
フルバヤシ、コスビー、およびサルトレッリ［前出］が
記載したものと同様の方法を用いる。

活性化の作用機序 １、２．２−　）リス（スルホニル）−１−メチルヒド
ラジン誘導体は、中性のｐＨ値の水溶液中では下記に示
す通り、自発的に加水分解して、１，２−ビス（スルホ
ニル）−１−メチルヒドラジン誘導体を生じるものと考
えられる。

（Ｃｉ１３ＳＯｚ）ｚＮＮ（ＣＨｓ）ＳＯ□Ｃ１１３＋
　Ｈ，Ｏ→ＣＨｓＳＯＪＨＮ（ＣＨｓ　）Ｓｏ□ＣＨｓ
　＋　ＣＨ３５Ｏ３Ｈ１、２，２−トリス（メチルスル
ホニル）−１−メチルヒドラジンの場合、この反応は緩
慢に進行する。

３７℃のリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７，６）に溶かした５
０ａｌｌのこの化合物の溶液は、毎分１％の初期速度で
加水分解する。

加水分解はＮ−２位で優先的に生起して、１．２−ビス
（スルホニル）−１−メチルヒドラジンを生じるものと
思われる。生成したスルホン酸と１，２−ビス（スルホ
ニル）−１−メチルヒドラジンとは、このような条件下
ではともにイオン化している。

これらの化合物、および関連化合物の分解を追跡するの
に、プロトンの放出を利用することができる。当初温度
が３７℃でｐＨ７，６の弱緩衝性（１１リン酸カリウム
）のフェノールレッド溶液（２１Ｕ＃）の５６０ｎｍの
吸光度の減少を追跡することによって、プロトンの放出
を検定することができる。検定の補正には、塩酸の標準
曲線を用いることができる。

このような条件下での１．２−ビス（スルホニル）−１
−メチルヒドラジンアニオンの分解は、２段階プロセス
で進行して、アルキル化剤として作用すると思われる、
Ｒ８Ｏ，Ｎ＝ＮＣＨ，なる化学種を中間体として生成す
るものと考えられる。この中間体は、下記のようにして
、求核剤、例えば水その他の生体分子をメチル化するこ
とができる。

Ｒ８０ｔＮ−Ｎ（ＣＨｓ）ＳＯＪ−Ｉ−Ｒ３Ｏ□Ｎ＝Ｎ
ＣＨｓ　＋　Ｒ３０ｚ　−Ｒ３Ｏ，Ｎ＝ＮＣＨ３＋　Ｈ
ｔＯ→Ｒ５０２−＋８２＋ＣＨ，Ｏ）ｌ＋Ｈ＋ｐＨ７，
４〜７．６．３７℃における１、２−ビス（スルホニル
）−１−メチルヒドラジンの水との反応を、プロトン放
出またはメタノール生成を手掛かりとして追跡すること
ができる。メタノール生成は、アルコール酸化酵素を用
い、結果的な酸素消費をギルソン酸素記録計を用いて定
量することによって、これを検定することができる。こ
の検定の補正には、メタノール標準曲線を用いることが
できる。水との１．２−ビス（スルホニル）−１−メチ
ルヒドラジンの反応は、１．２．２−トリス（メチルス
ルホニル）−１−メチルヒドラジンの加水分解に比して
、比較的急速に進行する［３７℃のリン酸緩衝食塩水（
ｐｌｆ７．６）に溶かした５０μＭの１．２−ビス（メ
チルスルホニル）−１−メチルヒドラジン溶液は、毎分
１２〜１５％という初期速度で分解する］。フリーラジ
カルの作用機序によっても、ＲＳＯ，Ｎ＝ＮＭｅは、よ
りわずかではあるが分解し、かつメチルラジカルの生成
によりでもメチル化されることがある。

１−（２−クロロエチル）−１，２，２−トリス（メチ
ルスルホニル）ヒドラジンは、１．２．２−トリス（ス
ルホニル）−１−メチルヒドラジン誘導体と類似の方式
で加水分解され、かつ塩基触媒による脱離を受けること
が期待される。この場合に生成されるクロロエチル化化
学種、ＣｌＣｌｌ２ＣＨ２Ｎ＝ＮＳＯ□ＣＨ３は、下記
のような二官能アルキル化剤として作用するものと予測
される。

ＣＩＣＨｚＣＨＪ＝ＮＳＯ２ＣＨｓ＋にｕＨ→ＣＩＣＨ
２ＣＨ２ＮＬｌ　＋　ＣＨ３ＳＯ２−＋　Ｎ２　＋　Ｈ
”ＩＮｕ’ｕ Ｎｕ’　ＣＨ２ＣＨ２Ｎｕ （式中、ＮｕおよびＮｕ’は生物学的求核剤、例えば第
一または第二アミン、スルフヒドリル基またはカルボキ
シル基などを意味する）Ｒ”　５０２Ｎ（ＣＨ３）Ｎ（
ＣＨ３）ＳＯ□Ｒ”なる一般的構造の化合物は、下記の
ようないくつかの機序によってメチル化剤として作用す
ることができる。

（１）下記の通り、加水分解によって１．２−ジメチル
ヒドラジンを生成し、次いで酸化によって１．２−ジメ
チルジアゼンを生じる。

Ｒ６Ｏ！Ｎ（ＣＬ）Ｎ（ＣＨｓ）ＳＯ，Ｒ、ＣＨ，ＮＨ
ＮＨＣＨ３→ＣＨ３，Ｎ＝ＮＣＨ３ ＣＨ３Ｎ＝ＮＣＨ３→ＣＨｓ”＋Ｎｚ＋ＣＨｓ”（２）
Ｎ−脱メチル化によって１．２−ビス（スルホニル）−
１−メチルヒドラジンを生じる。

処方および投与方式 本発明は更に、活性成分として前記スルホニルヒドラジ
ン誘導体、前記１．２．２−　）リス（スルホニル）−
１−メチルヒドラジン、あるいは前記１゜２−ビス（ス
ルホニル）−１，２−ジメチルヒドラジンを、無菌また
は生理的等張水溶液の形態で含有する製剤組成物を提供
する。

また、本発明は、前記スルホニルヒドラジン誘導体、前
記１．２．２−トリス（スルホニル）−１−メチルヒド
ラジン、あるいは前記１．２−ビス（スルホニル）−１
，２−ジメチルヒドラジンからなる単位置投与形態の医
薬品をも提供する。今後はこれらの成分をすべて「活性
成分」または「活性化合物」と称する。

本発明は更に、前記スルホニルヒドラジン、前記１．２
．２−　）リス（スルホニル）−１−メチルヒドラジン
、あるいは前記１．２−ビス（スルホニル）−１゜２−
ジメチルヒドラジンからなる錠剤（医用トローチおよび
顆粒を含む）、カブレット、糖衣錠、カプセル、丸薬、
アンプル、または座薬形態の医薬をも提供する。今後は
これらの成分をすべて「活性成分」または「活性化合物
」と称する。

本明細書で用いられる「医薬品Ｊとは、医学的投与に適
した、物理的に独立した密集部分を意味する。本明細書
で用いられる［単位置投与形態の医薬品］とは、医学的
投与に適した、物理的に独立した密集単位であって、そ
れぞれ本発明の活性化合物の１日分の投与量、あるいは
その複数倍（４倍以下〕または複数分の１（４０分の１
以上）を、製薬用担体とともに、または被覆物の内部に
、含有する単位を意味する。医薬品が一日投与量を含有
するか、あるいは、例えばその１７２．１／３、または
Ｌ／４を含有するかは、それぞれ、当該医薬品が１日に
つき１回投与されるか、あるいは、例えば２回、３回、
または４回投与されるかによるものとする。

本発明の製剤組成物は、例えば、水性または非水性の希
釈剤、シロップ、顆粒剤、あるいは粉末中に分散させた
、活性成分の懸濁物、溶液、あるいは乳濁物の形態を取
ることができる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、および丸薬を形成するのに適
した製剤組成物（例えば顆粒剤）に用いられる希釈剤は
、下記のうちの１種またはそれ以上であり得る。すなわ
ち、 （ａ）賦形薬および増量剤、例えば澱粉、蔗糖、マンニ
ット、あるいはケイ酸： （ｂ）結合剤、例えばカルボキンメチルセルロース、お
よびその曲のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチ
ン、あるいはポリビニルピロリドン： （Ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン： （ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、あるいは
炭酸水素ナトリウム； （ｅ）溶解抑制剤、例えばパラフィン：（ｆ）吸収促進
剤、例えば第四アンモニウム化合物； （ｇ）界面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリ
ンモノステアラード： （ｈ）吸着性担体、例えばカオリン、あるいはベントナ
イト （ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネンウム、あるいは固体ポリエチレ
ングリコール。

本発明の製剤組成物を用いて形成される錠剤、糖衣錠、
カプセル、カブレット、および丸薬は、慣用のコーティ
ング、被覆物、または保護基質を伴うことができ、これ
に遮光性薬剤を含有させても良い。これらを用いて、活
性成分のみが放出され、あるいは、好ましくは腸管の特
定の部分において、場合によっては長時間にわたって放
出されるように構成することができる。コーティング、
被覆物、および保護基質には、例えば重合物質、あるい
はろうを用いることができる。

活性成分を上記の希釈剤の１種または数種とともにマイ
クロカプセルに封入された形態に作ることもできる。

座薬を形成するのに適した製剤組成物に用いられる希釈
剤としては、例えば通常の水溶性希釈剤、例えばポリエ
チレングリコール、および脂肪［例えば、カカオ油や高
級エステル（例えば炭素原子数１４のアルコールと炭素
原子数１６の脂肪酸とのそれ）］、およびこれら希釈剤
の混合物を用いることができる。

溶液、あるいは乳濁液とした製剤組成物には、例えば、
慣用の希釈剤、例えば溶剤、可溶化剤、あるいは乳化剤
を含有させることができる。この種の非制約的な特定例
としては、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば
アメリカホトイモ油）、グリセリン、テトラヒドロフル
フリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソ
ルビトールの脂肪酸エステル、あるいはこれらの混合物
がある。

非経口投与のためには、溶液および乳濁液は、無菌であ
り、かつ適切であれば血液と等張でなければならない。

懸濁液とした製剤組成物には、常用の希釈剤、例えば、
液体希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレン
グリコール、界面活性剤（例えばエトキノル化インステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンツルピント、お
よびソルビタンエステル）、微結晶性セルロース、メタ
水酸化アルミニウム、ヘントナイト、寒天、トラガカン
ト、あるいはそれらの混合物を含有させることができ名
。

また、本発明の製剤組成物はすべて、これに香料および
調味用添加物（例えば、ペパーミント油およびユーカリ
油）、並びに甘味料（例えば、サッカリンおよびアスパ
ルテーム）はもとより、着色剤、および防腐剤を含有さ
せることもできる。

本発明の製剤組成物には、組成物の総量に対して０．５
〜９０重量％の活性成分を含有させるのが一般的である
。

更に、本発明の製剤組成物および医薬品には、他の製剤
学的活性化合物を含有させることもできる。

本発明の医薬品を構成する独立した密集部分は、その形
状または包装の効力によって、これを医学的投与に適合
させるのが一般的であって、例えば、次のいずれの形態
とすることもできる。

すなわち、錠剤（医用トローチおよび顆粒錠を含む）、
丸薬、糖衣錠、カプセル、座薬、およびアンプルがそれ
である。これらの形態の中には、活性成分の遅延放出を
目的として作られるものがある。カプセルのように、医
薬品部分を物理的に独立かつ密集させる保護被覆物を含
むものもある。

本発明の医薬品の好適な一日投与量は、１日あたりの活
性成分の量が、体表面積１ｍ２あたり６０〜６００＋１
１９となる量である。しかしながら、時には上記の投与
量を逸脱することが必要なこともあり、特に、治療の対
象となるヒトまたは動物の性状、これら治療対象者の個
別的反応、活性成分を投与する際の処方物の形態、投与
を実施する際の与え方、および投与がなされる、疾病の
進行または休止の時点の関数として、そのようにする必
要が生じ得る。したがって、場合によっては、上記の最
低投与率以下で用いて充分なこともある一方で、所望の
結果に到達するには上記の上限を越えなければならない
場合もある。投与量が比較的大量である場合は、１日に
ついて数回の個別的投与分に分割する方が賢明であると
思われる。

上記製剤組成物および医薬品の装造は、公知の技術によ
る何らかの方法、例えば、活性成分を希釈剤と混合して
、製剤組成物（例えば顆粒剤）を形成させ、次いで、こ
の組成物から医薬品（例えば錠剤）を形成させることに
よって実施される。

本発明は、前述の温血動物の疾病の治療方法であって、
前記の動物に本発明の活性化合物を単独で、または希釈
剤との混合物として、あるいは本発明による医薬品の形
態で投与する段階が含まれる方法を提供する。

活性化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋向、腹腔
内、皮下、または静脈内〕、経直腸的、あるいは局所的
に投与されるが、経口的または非経口的に投与されるの
が好適であり、舌下投与または静脈内投与が特に好適で
あると認識される。したがって、好適な製剤組成物また
は医薬品は、例えば経口的または非経口的投与に適した
ものである。本発明の方法による投与は、経口的投与、
あるいは非経口的投与が好適である。

トリパノソーマ症の治療 本発明の対象の一つとして、メチル化剤の投与によるト
リパノソーマ症の治療がある。この種のメチル化剤は、
致命的な疾病をヒトに生起させるトリパ／ンーマ・ロー
デシエンセ、およびトリパノソーマ・ガンビエンセに対
し、また、獣医学的に重大な意義を有するトリパノソー
マ・ブルーセイ（Ｔ、　ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソー
マ・エバンシ（Ｔ、　ｅｖｒ、ｎ５ｉ）、およびトリパ
ノソーマ・エキペルドラム（Ｔ、　ｅ　ｕｉ　ｅｒｄｕ
ｍ）に対して効果的である［ホーア（Ｃ，Ａ、　Ｈｏａ
ｒｅ）　：前出］。

本発明に用いるためのメチル化剤には、シャイアム（Ｋ
、　Ｓｈｙａｍ）らの論文［前出］に掲載されたものも
ある。

本発明に用いるためのメチル化剤の非制約的な例として
は、 Ｃ１１３ＮＨＮＨ２、Ｃ１（３Ｎｌ−ＩＮＩＩｃＨ３、
ＣＨ３ＳＯ□ＮＣＣＨ３）ＮＨ８Ｏ□Ｃ１（３、Ｃ１１
ｆｆ５０２Ｎ（ＣＩ＋３）Ｎ１１Ｓ０２Ｃ６１１イーｐ
−０Ｃ１１，、（Ｃ１ｌ、）２ＳＯ，、ＣＩ！３Ｓ０２
０Ｃ１１３、Ｎ−メチル−ニトロン尿素、プロカルバジ
ン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼニル）１１
１−イミダゾール−４−カルボキンアミド、およびスト
レプトシトシンがある。

これらの薬剤の中には、明らかな毒性の徴候を生じるこ
とのない一回投与量で、トリバ／ソーマ・ローデシエン
セ保有マウスの３０日間「治癒例」が得られたものもあ
った。

一般に、反応性のメチル基を欠いているが、構造的に、
対応するＮ−メチル類似物質とはその他のすべての点が
同一である化合物、あるいは、メチル基を含むが、好都
合な離脱基を欠いている化合物は、抗トリパノソーマ剤
としては不活性である（添付第３表参照）。ある水溶液
の「熟成」の際のメチル化剤の失活は、これらの薬剤が
自発的に分解して、反応性のメチル基を生成する尺度で
あるメタノールの生成とは、速度論的に強い相関関係が
ある。このような知見は、これらの化合物に見られる生
物学的活性には、メチル化が不可欠であるということの
強力な証拠となる。

メチル化剤には、投与量に応じてトリパノソーマに対す
る２様の主作用があると思われる。

大量の場合は、はとんど瞬間的にその細胞分裂が阻害さ
れるらしく、細胞は、複数の核とキネドプラストとを有
する移行形態へと変形する。

このような細胞は、４８〜７２時間で血流中から消失す
る。少量を反復的に投与した場合、形態学、ＮＡＤＨジ
アホラーゼの陽性度、およびその他の生化学的・生理学
的基準で判定される限りは、メチル化剤は、細胞集団の
全体を短縮かつ肥満した体型に分化するよう誘導する（
短縮肥満型は、摂食中のツェツェ蝿に取り込まれ、ある
いは適当な培養条件下に置かれない限りは、それ以上分
化することができない）。短縮肥満型は非分裂性に分化
した細胞であって、宿主哺乳類に感染することはない。

この後者の特性を利用して、これらの薬剤をトリパノソ
ーマの分化の研究に有用な生化学的手段とすることがで
きる。その理由は、これらの化合物を用いることによっ
て、トリパノソーマの集団全体の適度な同期的分化を誘
導することが可能となり、このような方法を用いて、分
化の初期段階における事象を研究することができるから
である。本明細書に記載の多数のメチル化剤を用いた大
量−回投与方式および少量反復投与方式の結果、双方と
も治癒例を得ることが可能である。

ＤＰＩｉＯもまた、トリパノソーマ・ブルーセイの分化
を誘導することが判明している［シフイン（Ｂ。

Ｆ、　Ｇ１ｆｆ１ｎ）、マッキ＋　７ＣＰ、Ｐ、　１ｌ
ｃｃａｎｎ）、ビタンティ（＾Ｊ、　Ｂｉｔａｎｔｉ）
、およびバラキイ（Ｃ，Ｊ。

Ｂａｃｃｈｉ）　：ジャーナル・オン・プロトゾーオロ
ジ−（Ｊ、　Ｐｒｏｔｏｚｏｏｌ、　）、第３３巻（１
９８６年）２３８〜２４３ページ］。この作用は、一般
的にポリアミンの枯渇によるものであるとされている。

しかしながら、ＤＦＭＯは、脱炭酸化Ｓ−アデノシルメ
チオニン（ＤＳＡＭ）およびＳ−アデノシルメチオニン
（ＳＡＷ）の１．０００倍の増加をも引き起こす［フヱ
アラム（Ａ。

Ｈ，Ｆａｉｒｌａｍｂ）、ヘンダーソン（Ｇ、Ｂ、　Ｈ
ｅｎｄｅｒｓｏｎ）、パラキイ（Ｃ，Ｊ、　［３ａｃｃ
ｈｉ）、およびセラーミ（＾。

Ｃｅｒａｍｉ）　：モレキュラー・アンド・バイオケミ
カル・バラサイトロジー０１ｏ１．　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、　）、第７巻（１９８３年）２０
９〜２２５ページ］。

これらの後者の代謝生成物は、弱い化学的メチル化剤で
あり、それゆえ、部分的にはＤＦｌｉＯの分化作用の原
因となり得る。ＤＦＭＯ投与の結果としてのポリアミン
、およびトリバッチオンの枯渇は、競合する求核剤の濃
度を低下させることによって、ＳＡＭおよびＤＳＡＭの
メチル化剤としての作用を強化し得る。ポリアミンの枯
渇によって、核酸が一層メチル化され易くなる可能性も
ある［ブルデマン（Ｒ，Ｌ、　Ｗｕｒｄｅｍａｎｎ）お
よびゴールド（Ｂ、　Ｇｏｌｄ）　：ケミカル・リサー
チ・イン・トキシコロジ−（Ｃｈｅｍｉｃａｌ、　Ｒｅ
ｓ、　Ｔｏｘｉｃｏｌ、）、第１巻（１９８８年）１４
６〜１４７ページ］。ＳＡ組よまた、多くのメチル化酵
素に利用されるメチル基供与体でもあり、それゆえ、酵
素を介したメチル化反応もまた、その影響を受ける可能
性がある。

トリパノソーマ症が蔓延している地域では、他の薬剤投
与経路はしばしば問題を生じることから、経口的に活性
のある抗トリパノソーマ剤が望ましい。メチル化剤は、
一般的には変異原性を有するものの、既存の治療法が奏
功しなかった、複合的薬剤耐性を示すトリパノソーマ症
の場合は、これらの化合物は極めて効果的となり得る。

メチル化剤の、既存の抗トリパノソーマ剤に勝る明確な
利点としては、（ａ）高い治療指数、（ｂ）経口的な活
性、（Ｃ）作用機序の新規性、（ｄ）広範な抗トリパノ
ソーマ活性スペクトル、および、（ｅ）好都合な薬物動
態をあげることができ、上記の利点によって、これらの
化合物は、農業並びに臨床の双方における発展に資する
ことが期待される。

［実施例］ 以下、非制約的な実施例について説明する。

融点は、トーマスーツ−バーの毛細管融点測定装置を用
いて測定したもので、補正はなされていない。プロトン
磁気共鳴スペクトルは、パリアン（Ｖａｒｉａｎ）社の
ＥＭ−３９０型分光計を用い、テトラメチルシランを内
標準としてＷａ１１定したもの。

元！　分析は、バロン・コンサルティング社（Ｂａｒｏ
ｎＣｏｎｓｕｌｔｉｎｇ　Ｃｏ、　：米国コネチカット
州オＬ／ンシ所在）がこれを実施し、データは理論値の
０．４％以内であった。

流側１〜６〕 ９週型 乾燥ピリジン（４０＋ｏｌ）に溶かした２−ヒドロキシ
エチルヒドラジン（６，０Ｂｙ、０．０８３１）の水冷
撹拌溶液に、温度を０〜５℃に保ちつつ、メタンスルホ
ニルクロリド（４１，２ｇ、０．３６Ｍ）を滴下して加
える。この温度範囲で、反応混液を更に３時間撹拌し続
けた後、フリーザ（−１０℃）中に４８時間放置する。

次いで、氷と濃塩酸の混合液（１００ｍｌ！、体積比１
：１）を用いてこれを摩砕する。濃密な半固形物が分離
し、フラスコの底に沈澱する。

固体が分離することもあり、これを濾過した後、下記の
処理を施す。すなわち、透明な上清を注意深く棄却し、
半固形物を氷酢酸（１５０ａ＋１）中で６０℃に加熱し
、次いで、５℃に冷却する。分離した固体を濾取し、冷
水酢酸（２０ａ１）で洗浄した後、乾燥させる。ノリッ
ト・ニー（Ｎｏｒｉｔ＾）を脱色剤として用いたエタノ
ール−アセトン混合液（体積比１：３）から再結晶させ
て、標記化合物９．６ｇ（３１％）を得る。融点＝１６
０〜１６２℃、実験式：　（ＣｓＨｕＮｚＯ＊Ｓ＜）Ｃ
，Ｈ，Ｎ、　’Ｈ−ＮＭＲのδ値（アセトン−ｄｓ）　
：　４．５および４．１（２ｔ、　４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２
）、３．６［ｓ、　６Ｂ、　Ｎ”（ＳＯ，ＣＨ３）、］
、３．３［ｓ、　３Ｈ，Ｎ’ＳＯ□Ｃ１（、］、３．２
［ｓ、　３Ｈ，ｏｓｏ２ｃＨ，］。

■−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−トルエンス
ルホニル）ヒドラジド（６，９９，０，０３Ｍ）と乾燥
ピリジン（１２ｍｇ）の水冷撹拌混合液に、温度を０〜
ｌＯ℃に保ちつつ、メタンスルホニルクロリド（１４，
１ｇ、０、１２Ｍ）を滴下して加える。この温度範囲で
、反応混液を更に３時間撹拌し続けた後、フリーザ（−
１０℃）中に４８時間放置する。次いで、氷と濃塩酸の
混合液（１００ｍｌ’、体積比１：１）を用いてこれを
摩砕する。濃密な半固形物が分離し、フラスコの底に沈
澱する。透明な上清を注意深く棄却し、残渣をエタノー
ル（１００ｍｌ）とともに煮沸する。エタノール混合液
が冷えない間に、分離した固体を濾取し、エタノールで
洗浄、次いで乾燥させる。エタノールとアセトンの混合
液（ノリット・ニー８−）から再結晶させて標記化合物
４、７９（３４％）を得る。融点：１５３〜１５５℃、
実験式：％式％ ｄａ）ニア、９および７．４（２ｄ、　４Ｈ１芳香族Ｈ
）、４．４および４．０（２ｔ、　４ＨＳＣＨ，Ｃｌ２
）、３．６［ｓ、　６１−１、Ｎ（Ｓ（ｌｚ（Ｊｂ）２
］、３．０［ｓ、３Ｈ，Ｏ３Ｏ□Ｃ１３］、および２．
４［ｓ、　３１１、芳香族ＣＨ，］。

１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニルスルホニ
ルヒドラジド（１０，ｈ、０．０５Ｍ）とメタンスルホ
ニルクロリド（２９，６ｇ、０．２６１）を乾燥ピリジ
ン（２５ｍｇり中で反応させ、２．２−ビス（メチルス
ルホニル）−１−（２−メチルスルホニロキシ）エチル
−１−（４−１−ルエンスルホニル）ヒドラジンについ
て記載したのと同一の要領で（上記実施例２を参照）、
生成物を単離する。

収量：　３．１９（１４％）、融点：１０７〜１０８℃
、実験式：％式％ ｄｓ）：８．０および７．７（ｄおよび酊、５１１、芳
香族■）、４．３および４．０（２ｔ、　４ＨＳＣＨ２
ＣＨ２）、３．６［ｓ、　６Ｈ１Ｎ（ＳＯｚＣＨｓ）ｚ
ｌ、３．０［ｓ、３Ｈ１ＯＳＯ２ＣＨ３］。

１−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］ヒドラジド（１０，０９，０，
０４Ｍ）と乾燥ピリジン（２５ｍｇ）の水冷撹拌混合液
に、温度を０〜５℃に保ちつつ、メタンスルホニルクロ
リド（２９，６９，０，２６＆りを少量ずつ加える。こ
の温度範囲で、反応混液を更に２時間撹拌し続けた後、
フリーザ（−１０℃）中に４８時間放置する。次いで、
氷と濃塩酸の混合液（１００ｍｇ、体積比１：１）を用
いてこれを摩砕する。透明な上清を棄却し、分離した濃
密な半固形物をエタノール（１００ｍｇ）とともに煮沸
し、５℃に冷却する。分離した黄色固体を塩化メチレン
（２００ｍｇ）とともに撹拌し、濾過する。濾液を真空
中で蒸発させて、完全に乾燥させると粗製の標記化合物
が得られる。これをエタノールとアセトンの混合液（ノ
リット・ニー）から再結晶させる。

収量：　６．　ＴｑＣ３４％）、融点＝１４４〜１４５
℃、実験式：％式％（ ンーｄ６）　：　７．９および７．１（２ｄ、　４８、
芳香族Ｈ）、４．３および４．０（２ｔ、４１１、Ｃ１
１２ＣＩ＋２）、３．９［ｓ、　３ｎ、０ＣＩＪ３］、
３．６［ｓ、６Ｌ　ＮＣ３Ｏ２ＣＨｓ）２］、３．０［
ｓ、　３Ｈ１０ＳＯ＋Ｃｆｂ］。

スルホニロキシ）エチルヒドラジンの調製乾燥ピリジン
（２Ｏｎ＋４’）に溶かした１−［（４−クロロフェニ
ル）スルホニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）ヒド
ラジド（１２，５ｑ、０．０５Ｍ）の水冷撹拌混合液に
、温度を０〜１０℃に保ちつつ、メタンスルホニルクロ
リド（２３，６８９，０，２１Ｍ）を滴下して加える。

この温度範囲で、反応混液を更に２時間撹拌し続けた後
、フリーザ（−１０℃）中に４８時間放置する。次いで
、氷と濃塩酸の混合液（１００ｍｇ、体積比１：１）を
用いてこれを摩砕する。分離した固体を濾取し、クロロ
ホルム（３００ｍｇ）を加えて１０分間撹拌した後、ノ
リット・ニーで処理して濾過する。濾液を真空中で蒸発
させて完全に乾燥させると、固体が得られる。これを酢
酸エチル−石油エーテル（ノリット・ニー）の混合液か
ら再結晶させて、標記化合物６．３９（２６％）を得る
。

融点：１５２〜１５３℃、実験式：　（Ｃ＋　ＩＨＩ７
ＣＩＮ２０９Ｓ４）Ｃ，Ｉｌ、Ｎ、　’Ｈ−ＮＭＲのδ
値（アセトン−ｄｓ）　：　８．１および７．７（２ｄ
、４Ｈ，芳香族Ｈ）、４．５および４．１（２ｔ。

４１１、ＣＨｚＣｌｌＪ、３．６［ｓ、６Ｈ，Ｎ（ＳＯ
２ＣｔＩ３）２］、３．１［ｓ。

３＋１、Ｏ８Ｏ□Ｃ１＋３］。

実施例７　：　１−（２−クロロエチル）−１，２，２
−トリス（メこの化合物は、２．２−ビス（メチルスル
ボニル）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］
−１−（２−メチルスルホニロキシ）エチルヒドラジン
について記載したのと同様な要領で（実施例５）、乾燥
ピリジン（１５ｍｆ）に溶かした１−［（４−ブロモフ
ェニル）スルホニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）
ヒドラジド（５，２９，０，０１８Ｍ）をメタンスルボ
ニルクロリド（９，０９，０，０７９Ｍ）と反応させる
ことによって調製される。

収量：　２．５９（２７％）、融点＝１５４〜１５５℃
、実験式：％式％（ ］ ］ Ｂ、　　１−（２−ハロゲン化エチル）−１，２，２−
トリス（スルホニル）ヒドラジン誘導体し実施例７〜１
４］１−（２−メチルスルホニロキシ）エチル−１，２
，２トリス（メチルスルホニル）ヒドラジン（２，０９
，０、００５１）、塩化リチウム（２，０９，０，０４
７Ｍ）、および乾燥アセトン（５０ｍｇ）の混合液を９
６時間還流させつつ加熱する。反応混液を室温に冷却し
、濾過した後、濾液を真空中で蒸発させ、完全に乾燥さ
せる。残渣をクロロホルム（１０ｈｌ）とともに５０℃
に加熱し、濾過した後、濾液を真空中で蒸発させ、完全
に乾燥させる。残渣をエタノールから再結晶させると、
標記化合物１．１ｇ（６５％）が得られる。

融点：１５４〜１５５℃、実験式’　（Ｃ８Ｈ１３ＣＩ
Ｎ２０６Ｓ３）Ｃ。

Ｈ，Ｎ、　’Ｈ−ＮＭＲのδ値（ＣＤＣｌ２）　：　３
．６〜４．０（ｍ、　４Ｈ。

ＣＨ２ＣＨ２）、３．５［ｓ、　６Ｌ　Ｎ２（ＳＯ□Ｃ
１１３）２１．３．２［ｓ。

３１−１．　Ｎ’ＳＯ□ＣＨ３］ ■−（２−ブロモエチル）〜１．２．２−　トリス（メ
チルスルホニル）ヒドラジンの調製は、対応する２−ク
ロロエチル類似物質の場合と同様の要領で、■（２−メ
チルスルホニロキシ）エチル−１，２，２−１−Ｉ）ス
（メチルスルホニル）ヒドラジンを乾燥アセトン中で臭
化リチウムと４８時間反応させて行われる。

収率：３５％、融点＝１４７〜１４８℃、実験式：％式
％） ］ １−（２−ヨードエチル）−１，２，２−トリス（メチ
ルスルホニル）ヒドラジンの調製は、対応する２−クロ
ロエチル類似物質の場合と同様の要領で、■−（２〜メ
チルスルホニロキシ）エチル−１，２，２−トＩＪス（
メチルスルホニル）ヒドラジンをアセトン中でヨウ化カ
リウムと４８時間反応させて行われる。

収率・６６％、融点：１３６〜１３８℃、実験式：％式
％）： ］ ラジンの調製 ２．２−ビス（メチルスルホニル）−１−（２−メチル
スルホニロキシ）エチル−１−（４−トルエンスルホニ
ル）ヒドラジン（２，０９，０，００４３Ｍ）、乾燥塩
化リチウム（２，０９，０，０４７Ｍ）、および乾燥ア
セトン（５０ｍｌ）の混合液を４日間還流させつつ加熱
する。

反応混液を濾過した後、濾液を真空中で蒸発させ、完全
に乾燥させる。残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）とと
もに４０℃に加熱し、濾過した後、濾液を蒸発させて完
全に乾燥させる。残渣をエタノール（１５０ｍｅ）とと
もに煮沸してから１０℃に冷却する。析出した未反応の
スルホン酸塩を濾過によって除去し、濾液を真空中で蒸
発させて完全に乾燥させる。得られた残渣をクロロホル
ム−石油エーテル（ノリット・ニー）の混合液から再結
晶させて、標記化合物１．２ｇ（６９％）を得る。

融点・９９〜１０１℃、実験式：（ＣＨＩ（＋□ＣｌＮ
２Ｏ，Ｓ３　）Ｃ。

１１、Ｎ、　’＋１−ＮＭＲのδ値（ＣＤＣ１３）・７
．９および７．４（２ｄ。

４１１、芳香族旧、３．６〜３．９（ｍ、４Ｈ，ＣＬＣ
１１２）、３．５［Ｓ、６１１、（ＳＯ２Ｃ１＋３　）
２］、および２．４［ｓ、　３Ｈ，芳香族ＣＬ］ ンの調製 ２．２−ビス（メチルスルホニル）−１−（２−メチル
スルホニロキシ）エチル−１−フェニルスルホニルヒド
ラジン（２，Ｏｑ、０．００４４１１）、乾燥塩化リチ
ウム（２，に、　０．０４７Ｍ）、および乾燥アセトン
（５０ｍｆｌの混合液を還流させつつ５日間加熱する。

反応混液を濾過した後、濾液を真空中で蒸発させ、完全
に乾燥させる。残渣にクロロホルム（１００ｍｌりを加
え、混合液を１０分間撹拌してから濾過する。

濾液を蒸発させて完全に乾燥させた後、得られた半固形
残渣を最小量のエタノールに煮沸によって溶解させ、次
いで濾過する。これを冷却し、標記化合物を白色結晶と
して得る。

収量　０．６８ｇ（３９％）、融点、１１４〜１１５℃
、実験式：　（ＣＩＯＩＩＩＳＣＬＮ２０６Ｓ３）Ｃ，
Ｉｔ、　Ｎ、　’ｌｌ−Ｎ１！Ｒのδ値（アセトン−ｄ
ａ）：８．０および７７（ｄおよびｍ、　５Ｈ１芳香族
＋１）、３．６〜４．０（ｎ＋、　４Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ＋
２）、および３４６［４３，６１１，２ＣＩ＋３］ 以下、上記と同様な手順を用いて、１−（２−クロロエ
チル）−１，２，２−トリス（スルホニル）ヒドラジン
誘導体を合成する［実施例１２〜１４コ。

収率：６８％、融点：１０９〜１１０℃、実験式。

（Ｃ＋＋Ｈ＋７ＣＩＮ２（ｈｓ３）Ｃ，ｔＬＮ、　’Ｈ
ＮＭＲのδ値（ＣＤＣ１３）　ニア、９および７．０（
２ｄ、　４Ｈ１芳香族１１）、３．９［ｓ、３Ｈ。

ＱＣ）＋　３］、３．５〜３．８（ｍ、　４１１、Ｃ）
ＩｚＣＨｚ）、および３．５［Ｓ、６Ｈ１（ＳＯ２Ｃ１
＋３　）　２　］収率４６９％、融点。１２２〜１２３
℃、実験式、（Ｃ＋ｏｌｌｕＣ１２Ｎ２０ｓＳ＋）Ｃ，
ＩＩ、　ＮＳ’１１−ＮＭＲのδ値（ＣＤＣ１３）　ニ
ア、９ｔ−；ヨヒ７．５（２ｄ、　４１１、芳香族＋（
）、３．６〜４．０（ｍ。

４Ｈ１Ｃ）Ｉ２ＣＨ２）、および３．５［ｓ、　６ｆ（
、２ＣＨ３］収率：４５％、融点＝１１７〜１１８℃、
実験式：％式％（ ］ １．２−ジメチルヒドラジンニ塩酸塩（２，６９，０、
０２１１）を水冷乾燥ピリジン（６ＩＩｌｌ）に懸濁さ
せ、混合液を１０分間撹拌する。この混合液に、温度を
０〜１０℃に保ちつつ、メタンスルホニルクロリド（５
，ｋ、０．０４３Ｍ）を小量ずつ加える。０〜５℃にて
更に１時間撹拌し続けた後、フリーザ（−１０℃）中に
１晩放置する。冷希塩酸を用いて反応混液のｐＨをｐＨ
１に調整する。分離した固体を濾取し、エタノール（ノ
リット・ニー）から再結晶させると、標記化合物１．４
９（３２％）が得られる。

融点：１６８〜１６９℃、実験式：　（ＣＪ＋ｚＮｚＯ
１Ｓ２）Ｃ，Ｈ。

ＮＳ’Ｉｆ−ＮＭＲのδ値（ＣＤＣＩｓ）　：　３．１
［２ｓ、　１２Ｈ。

２（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１（ｓ）］ Ｄ、　１−メチル−１，２，２−トリス（メチルスルホ
ニル）ヒドラジン 実施例１６ 乾燥ピリジン（３０ｍｇ）に溶かしたメチルヒドラジン
（４，６９，０，１Ｍ）の水冷撹拌混合液に、温度を０
〜１０℃に保ちつつ、メタンスルホニルクロリド（４４
，６９，０，３９Ｍ）を滴下して加える。反応混液をフ
リーザ（−１０℃）中に２日間放置する。次いで、氷と
濃塩酸の混合液（１０ｈｌ、体積比１：１）を用いてこ
れを摩砕する。形成された沈澱を回収し、冷水で洗浄し
て乾燥させる。この生成物をクロロホルム（２０ｈａ）
とともに撹拌した後、濾過する。未溶解物質は主として
１．２−ビス（メチルスルホニル）−１−メチルヒドラ
ジンからなるので、これを棄却し、濾液に脱色用炭素で
加えて濾過する。濾液を真空中で蒸発させて完全に乾燥
させると、黄色固体が得られる。これをエタノーノ収ノ
リット・ニー）から２回再結晶させると、標記化合物５
．１９（１８％）が得られる。

融点：１２３〜１２４℃、実験式：　（Ｃ４Ｈ１２Ｎ２
０８Ｓ３）Ｃ，Ｈ。

Ｎ、　’Ｈ−ＮＭＲのδ値（アセトン−ｄｓ）　＋　３
．６［ｓ、　６１、Ｎ２（ＳＯ２ＣＨ３）２］、３．５
（ｓ、　３Ｈ１Ｎ−ＣＨ，）、３．２（Ｓ、　３Ｈ。

Ｎｌ５Ｏ□ＣＨ３）。

実施例１７：抗腫瘍活性 シャイアム（Ｋ、　Ｓｈｙａｍ）、コスビー（Ｌ、　Ａ
、　Ｃｏ５ｂｙ）、およびサルトレッリ（Ａ、Ｃ，５ａ
ｒｔｏｒｅｌｌｉ）の論文［ジャーナル・オン・メディ
シナル・ケミストリー（ＪｏＭｅｄ、）、第２８巻（１
９８５年）５２５〜５２７ページ］に記載の要領で、数
種類の化合物、例えば１．２−ビス（メチルスルホニル
）−１−メチルヒドラジン、■−メチルー１．２．２−
トリス（メチルスルホニル）ヒドラジン、１．２−ビス
（メチルスルホニル）−１，２ジメチルヒドラジン、お
よび１−（２−クロロエチル）−１，２，２−トリス（
メチルスルホニル）ヒドラジンの腫瘍阻害特性を、Ｌ１
２１０なる白血病の担癌マウスの生存期間に対するこれ
らの薬剤の効果を測定することによって判定した。結果
を添付の第１表にまとめた。

メチル化剤は、この腫瘍に対して少なからぬ活性を示し
たが、［ＭｅＳ０２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１）Ｎ（ＳＯ□
１ｌｅ）　２］なるクロロメチル化剤には、非常に優れ
た活性があり、６日間にわたる体重１ｋｇあたり４０お
よび６０ｍ９という投与量で、Ｌ１２１０白血病の６０
日間「治癒例」をもたらした。ＭｅＳＯｚＮ（ＣＨｚＣ
ＨｚＣｌ）Ｎ（ＳＯ□Ｍｅ）２のクロロエチル基をブロ
モエチル基またはメチルスルホニルオキシエチル基に置
き換えても、Ｌ１２１０に対する活性は保持され、この
ような化合物については、それぞれ２１３％および１９
８％という最大％Ｔ／Ｃ値が得られた。クロロエチル基
をヨードエチル基に置き換えると、活性は失われた。

ＭｅＳＯｚＮ（ＣＩＩ□Ｃ８２Ｃ８２Ｃ１）Ｎ（ＳＯｚ
　２の体重ＩＪ９あたり１．２９という腹腔内−回投与
量、あるいは６日間にわたる体重１ｋｇあたり２００＋
１１９という腹腔内−日投与量が正常マウスに生起した
致死率はゼロである。したがって、この化合物は、Ｌ１
２１０およびＰ−３８８なる白血病に対するその相対的
に優れた薬効、およびその相対的な毒性の欠如からして
著しく有望であると認められる。

実施例１８：抗トリパノソーマ活性 １１ｅｓｏ、Ｎ（ｌｌｅ）Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）　２、ｉ［
ｅｓＯＪ（Ｍｅ）Ｎ（Ｍｅ）ＳＯｚＭｅなど数種類のメ
チル化剤の抗トリパノソーマ特性を、マウスに非回帰性
疾病を引き起こすトリパノソーマ・ローデシエンス（Ｙ
　Ｔａｔ　Ｌ　ｌ）？Ｊニル多悪態性１系統に感染した
、ＣＤ−１系マウスの生存期間に対する効果の測定によ
って判定した。

血流および体液中のこの寄生虫密度は、１日につきほぼ
１０倍ずつ増加し、寄生虫保有量が細胞数で１〜２ｘｌ
Ｏ’／ｍｌ！を上回ると動物は死亡する。

１匹の生存寄生虫に感染することによって、マウスはお
よそ９〜１０日で死に至る。

グルコース含有リン酸緩衝食塩水に混入させた１個体あ
たり１０６匹のトリパノソーマをマウスに腹腔内投与に
て感染させる。この寄生虫密度は、感染後４日で宿主を
死亡させる密度である。感染の３日後には、寄生虫の密
度は血液１ｍｌあたりの細胞数が１〜３　ｘｌＯ’とな
り、放置した場合にはわずか２４時間しか生き延びるこ
とはできないはずであるが、この時点で、適当なビヒク
ルに溶解させた薬剤の一回投与量をこれらのマウスに（
腹腔内）投与する。マウスがこの未投与対照群の生存日
数を越えて生き延びた日数を、抗トリパノソーマ活性の
尺度として用いた。投与群のマウスにおける寄生虫血症
の程度を一定期間ごとに測定して、寄生虫に関連する死
と薬剤毒性に関連する死とを区別した。毒性による死は
認められなかった。検出可能な寄生虫血症なしに３０日
間延命したマウスは、治癒したものと見なした。トリパ
ノソーマ保有マウスの生存期間に対する、各種メチル化
剤の一回投与量の効果を第２表にまとめた。

上記の通り、反応性に富むメチル基を欠くが、その他の
面では構造的に同一であるか、あるいは反応性に富むメ
チル基を含んでいるが、有効な離脱基を欠く化合物は、
不活性であって、リン酸緩衝食塩水中でメタノールを生
成することができなかった。

強力に競合する求核剤が存在しない水溶液においては、
これらの薬剤もメタノールを生成した。このアルコール
の形成を、これらの化合物が自発的に分解して、反応性
に富むメチル基を生成する速度の尺度として用いた。１
．２−ビス（メチルスルホニル）−１−メチルヒドラジ
ンの緩衝水溶液（ｐＨ７，６）におけるメタノールの形
成を長時間検定したところ、１５分以降はそれ以上アル
コールは生成されず、分解はこの時間内に完了すること
が判明した。この結果は、これと同じ溶液の熟成の際の
生物学的活性の失活と相関関係があり、１５分間の熟成
後には、抗寄生虫活性は基本的にすべて失われた（すな
わち、０．１．５、および１５分の熟成後には、抗トリ
パノソーマ活性のそれぞれ０１２１．７３、および９７
％が失われた）。このような知見は、これらの化合物に
認められる生物学的活性にはメチル化が不可欠であるこ
との強力な証拠となる。この仮説の裏付けとして、構造
的には無関係のメチル化剤ではあるが、エチル化剤では
ない多数の化合物に、顕著な生物学的活性があることが
見出された（第２表）。

構造と活性の間に明確な関係が存在しないのは、おそら
く、生体内の検査系に持ち込まれる多数の変数によるも
のであって、アルキル化化学種の安定性並びに生成速度
以外の諸元の変動の反映であるとも考えられる。

代表的な薬剤である１、２−ビス（メチルスルホニル）
−１−メチルヒドラジンについて、数種類の別のトリバ
ノンーマの生物種に対する活性も検査してみた。トリパ
ノソーマ・ローデシエンセと同様に、ヒトに致命的な疾
病を引き起こすトリパノソーマ・ガンビエンセ、また、
トリパノソーマ・ブルーセイ・ブルーセイ（Ｔ、　ｂｒ
ｕｃｅｉｂｒｕｃｅｉ）、）リバノソーマ・エバンシ、
および、獣医学的に重要な種であるトリパノソーマ・工
キペルドゥムに対しても活性が証明された。

本発明の化合物の何種類かは、抗トリパノソーマ活性に
ついて検査した治療指数の方が、抗腫瘍活性についての
それよりも著しく高かった。

例えば、ｌ、　２．２−１−リス（メチルスルホニル）
−１−メチルヒドラジンについては、ＬＤ、。の約１０
％で治癒例が得られたのに、公表されているＬＤ、。の
５０％のストレプトシトシンを与えられた動物は、対照
動物よりも４〜５日間長く生き延びたに過ぎなかった。

予備実験の結果から、１．２−ビス（メチルスルホニル
）−１−メチルヒドラジン、１．２．２−トリス（メチ
ルスルホニル）−１−メチルヒドラジン、１．２−ビス
（メチルスルホニル）−１，２−ジメチルヒドラジンに
は、これを水溶液として経口投与した場合、第２表に記
載の活性に匹敵する活性がある。水溶液中での１．２−
ビス（メチルスルホニル）−１−メチルヒドラジンの分
解は、酸性溶液として投与することでこれを抑えること
ができる。経口的に活性を有する抗トリパノソーマ剤が
望ましい。それというのも、トリパノソーマ症が蔓延し
ている地域では、他の薬剤投与経路はしばしば問題を生
じるからである。

本明細書および特許請求の範囲は、具体例を用いて説明
されているが、これらは何ら本発明を制約するものでは
ないこと、および、本発明の精神および対象範囲から逸
脱することなく、これに各種の改良および変更を加える
ことができることはおのずと明らかであるものと思われ
る。

［政府の権利］ 本発明は、米国公衆衛生総局の助成金弟ＣＡ−０２８１
７号による米国政府の財政援助を受けてなされた。した
がって、米国政府は、本発明に関して一定の権利を主張
することができる。

第２表 第３表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ＲＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｘ）Ｎ（ＳＯ＿２ＣＨ
   ＿３）＿２（式中、Ｒは炭素原子数１〜１０のアルキル
   基、またはアリール基を、Ｘは、フッ素、 塩素、臭素、およびヨウ素からなる１群か ら選択されるハロゲン、あるいは一般式 ＯＳＯ＿２Ｙで示される原子団を意味する。ただし、Ｙ
   は炭素原子数１〜１０の未置換の、または置換されたア
   ルキル基、あるいは未置 換の、または置換されたアリール基を表す）で示される
   スルホニルヒドラジン誘導体。 （２）Ｘがフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる
   １群から選択されるハロゲンである請求項（１）記載の
   スルホニルヒドラジン誘導体（３）Ｒがメチル基（ＣＨ
   ＿３）であり、Ｘが塩素である請求項（１）記載のスル
   ホニルヒドラジン誘導体。 （４）Ｙがメチル基である請求項（１）記載のスルホニ
   ルヒドラジン誘導体。 （５）温血動物を患者とする癌の治療方法であって、抗
   腫瘍有効量の請求項（１）記載のスルホニルヒドラジン
   誘導体を前記患者に投与する段階が含まれることを特徴
   とする癌の治療方法。 （６）スルホニルヒドラジン誘導体が式 ＣＨ＿３ＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃｌ）Ｎ（ＳＯ
   ＿２ＣＨ＿３）＿２で示される化合物である請求項（５
   ）記載の癌の治療方法。 （７）固体、液体、または液化気体である希釈剤と混合
   した抗腫瘍有効量の請求項（１）記載のスルホニルヒド
   ラジン誘導体が活性成分として含まれることを特徴とす
   る製剤組成物。 （８）無菌の生理的等張水溶液の形態をなす請求項（７
   ）記載の製剤組成物。 （９）単位置投与形態の抗腫瘍用医薬であって、抗腫瘍
   有効量の請求項（１）記載のスルホニルヒドラジン誘導
   体と、不活性製薬用担体とからなることを特徴とする抗
   腫瘍用医薬。 （１０）錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、アンプル、あ
   るいは座薬の形態をなす請求項（９）記載の抗腫瘍用医
   薬。 （１１）一般式 Ｒ′ＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）Ｎ（ＳＯ＿２ＣＨ＿３）＿
   ２（式中、Ｒ′は炭素原子数１〜１０のアルキル基、ま
   たはアリール基を意味する） で示される１，２，２−トリス（スルホニル）−１−メ
   チルヒドラジン誘導体。 （１２）固体、液体、または液化気体である希釈剤と混
   合した抗腫瘍有効量または抗トリパノソーマ有効量の請
   求項（１１）記載の１，２，２−トリス（スルホニル）
   −１−メチルヒドラジン誘導体が活性成分として含まれ
   ることを特徴とする製剤組成物。 （１３）無菌の生理的等張水溶液の形態をなす請求項（
   １２）記載の製剤組成物。 （１４）単位置投与形態をなす抗腫瘍用医薬であって、
   抗腫瘍有効量の請求項（１１）記載の１，２，２−トリ
   ス（スルホニル）−１−メチルヒドラジン誘導体と、不
   活性の製薬用担体とからなることを特徴とする抗腫瘍用
   医薬。 （１５）錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、アンプル、あ
   るいは座薬の形態をなす請求項（１４）記載の抗腫瘍用
   医薬。 （１６）一般式 Ｒ″ＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）Ｎ（ＣＨ＿３）ＳＯ＿２Ｒ
   ″（式中、Ｒ″は炭素原子数１〜１０のアルキル基、ま
   たはアリール基を意味する） で示される１，２−ビス（スルホニル）−１，２−ジメ
   チルヒドラジン誘導体。 （１７）固体、液体、または液化気体である希釈剤と混
   合した抗腫瘍有効量または抗トリパノソーマ有効量の請
   求項（１６）記載の１，２−ビス（スルホニル）−１，
   ２−ジメチルヒドラジン誘導体が活性成分として含まれ
   ることを特徴とする製剤組成物。 （１８）無菌の生理的等張水溶液の形態をなす請求項（
   １７）記載の製剤組成物。 （１９）単位置投与形態をなす抗腫瘍用医薬であって、
   抗腫瘍有効量の請求項（１６）記載の１，２−ビス（ス
   ルホニル）−１，２−ジメチルヒドラジン誘導体と、不
   活性の製薬用担体とからなることを特徴とする抗腫瘍用
   医薬。 （２０）錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、アンプル、あ
   るいは座薬の形態をなす請求項（１９）記載の抗腫瘍用
   医薬。 （２１）温血動物を患者とするトリパノソーマ症の治療
   方法であって、 （ａ）一般式 Ｒ’ＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）Ｎ（ＳＯ＿２ＣＨ＿３）＿
   ２（式中、Ｒ′は炭素原子数１〜１０のアル キル基、またはアリール基を意味する） で示される１，２，２−トリス（スルホニル）−１−メ
   チルヒドラジン誘導体と、 （ｂ）一般式 Ｒ″ＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）Ｎ（ＣＨ＿３）ＳＯ＿２Ｒ
   ″（式中、Ｒ″は炭素原子数１〜１０のア ルキル基、またはアリール基を意味す る） で示される１，２−ビス（スルホニル）−１，２−ジメ
   チルヒドラジン誘導体と からなる１群から選択される抗トリパノソーマ有効量の
   メチル化剤を前記患者に投与する段階が含まれることを
   特徴とするトリパノソーマ症の治療方法。 （２２）温血動物を患者とするトリパノソーマ症の治療
   方法であって、一般式 ＣＨ＿３Ｎ＝ＮＸ′ （式中、Ｘ′は離脱基、メチルラジカル、 ジアゾメタン、またはメチルジアゾニ ウムを意味する） で示されるメチル化剤を生成し得る抗トリパノソーマ有
   効量の化合物を前記患者に投与する段階が含まれること
   を特徴とするトリパノリーマ症の治療方法。 （２３）離脱基がヒドロキシル基（ＯＨ）または一般式
   ＳＯ＿２Ｒ’’’ （式中、Ｒ’’’はアルキル基またはアリ ール基を意味する） で示される原子団である請求項（２２）記載のトリパノ
   ソーマの治療方法。 （２４）化合物が、Ｈ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素、５
   −（３，３−ジメチル−１−トリアゼニル）−１Ｈ−イ
   ミダゾール−４−カルボシキアミド、ストレプトゾトシ
   ン、および１，２−ビス（スルホニル）−１−メチルヒ
   ドラジンからなる１群から選択さ れる請求項（２２）記載のトリパノソーマ症の治療方法
   。 （２５）温血動物を患者とする癌の治療方法であって、 （ａ）一般式 Ｒ’ＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）Ｎ（ＳＯ＿２ＣＨ＿３）＿
   ２（式中、Ｒ’は炭素原子数１〜１０のアル キル基、またはアリール基を意味する） で示される１，２，２−トリス（スルホニル）−１−メ
   チルヒドラジン誘導体と、 （ｂ）一般式 Ｒ’’ＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）Ｎ（ＣＨ＿３）ＳＯ＿２
   Ｒ’’（式中、Ｒ’’は炭素原子数１〜１０のア ルキル基、またはアリール基を意味す る） で示される１，２−ビス（スルホニル）−１，２−ジメ
   チルヒドラジン誘導体と からなる１群から選択される抗腫瘍有効量のメチル化剤
   を前記患者に投与する段階が含まれることを特徴とする
   癌の治療方法。