JPH029864A - 新規な２−アゾリル−１−シクロプロピルエタノール誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「式中、ＡはＣＨまたはＮを：Ｒ１は置換されていても
よいアリール基を：Ｒ２は水系原子または置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、アルアルキル、アリールまたは複素環アルギル
基を示す。」 で表わされる新規な２−アゾリル−１−シクロプロピル
エタノール誘導体およびその塩に関する。

而して、本発明の目的は、優れた抗典菌活１（Ｌを有し
、人および動物の疾病に対し、後れた治療効果を発揮す
る新規な２−アゾリル−１−シクロプロピルエタノール ことにある。

［従来の技術］ 深在性真菌症の治療薬としては、坦在、アムホテツシン
Ｂ（米国特許第２９０８６１１号）およびフルシ１−シ
ン（米国特許第２８０２００５号）が主に使用されてお
り、ざらに、最近、アゾール系抗真菌剤として、シス−
アセチル−４−（４−［２−（２゜４−ジクロロフェニ
ル）−２−（ＩＨ）−イミダゾール−１−イルメチル）
−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ］フェニル
）ピペラジン（一般名；ケトコナゾール、米国特許第４
３５８４４９丹参照）が上市されている。

［発明か解決しようとする課題１ しかしながら、上記治療薬は、治療効果、毒性などの点
で十分なものとは貫えず、さらにはれた化合物の開発が
望まれていた。

″、課題を解決するための手段］ かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究を行った
結果、−数式［工］で表わされる新規な２−アゾリル−
１−シクロプロピルエタノール誘導体およびその塩が、
所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成する
に至った。

なあ、本明細±において特にことわらない限り、ハロゲ
ン原子とは、たとえば、フッ系原子、ｊ社累原子、臭素
原子、ヨウ素原子などを；アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ローブ
チル、イソブチル、ｓｅ叶ジブチルｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘゲチル、オクチルなどのＣ１〜
１ｏアルキル基を；アルコ１シ基とは、たとえば、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−７１−キシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘ
プチルオキシ、オクチルオキシなどのＣ１〜１ｏアルコ
キシ基を；アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ
、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチ副、
ｎ−ブチルチオ、インブチルチオ、５ｅｃ−ブチルチオ
、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ
、ヘプチルチオ、オクチルチオなどのＣ１〜１ｏアルキ
ルチオ基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ナ
フチルなどの基を；シクロアルキル基とは、たとえば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣシクロアルキル基
を：アルアル３〜８ キル基とは、たとえば、ベンジル、フェネチル、ナフチ
ルメチルなどの基を：アルケニル基とは、たとえば、プ
ロペニル、ブテニルなどのＣ３〜６アルケニル基を；ア
ルキニル基とは、たとえば、２−プロピニルなどのＣア
ルキニル基を：３〜６ ハロ低級アルキル基とは、たとえば、フルオロメチル、
クロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル
、２，２．２−トリフルオロエチルなどのハロゲン原子
で置換されたＣ　　　アルキル基１〜４ を；複素環アルキル基とは、たとえば、ピリジル、チエ
ニル、フリルなどの窒素原子、脆質原子および配素１京
子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を有する複素
環基および上述したアルキル基から成る複素環アルキル
基を；また“低級パとは、炭素１京子の数が１〜４の場
合をそれぞれ表わす。

以下に、本発明の詳細な説明する。

−数式［Ｉ］の化合物およびその塩において、Ｒ１のア
リール基は、たとえば、ハロゲン原子並びにヒドロキシ
ル、カルボキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオおよびハロ低級アルキル基などから選ば
れる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

また、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アリールまたは複素環アル
キル基は、たとえば、ハロゲン原子並びにヒドロキシル
、カルボキシル、アルコＡジカルボニル、カルバモイル キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、八日低級ア
ルキル、シクロアルキル、アルアル４ルおよびアルケニ
ル基などから選ばれる１つ以上の置換基で置換されてい
てもよい。

また、Ｒ　およびＲ２がヒドロキシル基、カルホキシル
基またはアミン基などで置換されている場合、これらの
活性基は保護されていてもよい。

ヒドロキシル基の保護基としては、通常）さ該分野で使
用されるものが挙げられ、たとえば、水またはアルコー
ルで辺理することにより容易に脱離する有機シリル基お
よびホルミル、アセチル、べンジル、トリチル、メ］−
キシメチルなどの特開昭５９−８０６６５号に記載され
た通常のヒドロキシル基の保護基が苧げられる。

カルボキシル 接触還元、化学的還元またはその他の緩和な条件でＪｉ
甲することｌこより１悦門１するエステル形成基、また
は生体内において容易に脱離するエルテル形成基、また
は水もしくはアルコールで伽理することにより容易に脱
離する有機シリル基、有機リン基もしくは有識スズ基な
どの特開昭５９−８０６６５号に記載されたカルボキシ
ル保護基が挙げられる。

また、アミノ基の保護基としては、通常当該分野°Ｃ使
用されるものが挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、トリフルオロアセチル、ベンジル、２，４−ジメト
キシベンジルおよび特開昭５９−８０６６５号に記載さ
れた通常のアミノ基の保ｅｔ％が挙げられる。

ざらに、−数式［Ｉ］の化合物の塩としては、医薬とし
て許容される塩、たとえば、通常知られているアミン基
などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシ
ル塁などの閏性基にあける塩を挙げることができる。塩
基性基における塙としては、たとえば、場巖、臭化水系
酸、硫に、リン酸、硝酸などの鉱酸との塩；酢酸、フマ
ル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒５酸、クエン酸、アス
パラギン酸などの有機カルボン蔽との塩；メタンスルホ
ン酸、ペンピンスルホン酸、［−ルエンスルホンーなど
のスルホン醒との塩を、まｌこ、惟［１阜における塩と
しては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属との塩などが挙げられる。

また、−Ｅ式ｆＩ］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、シン体、アンチ体などの幾何異性体、
光学異性体など）が存在する場合、本発明は、それらす
べての異性体を包含し、またすべての水和物、溶媒和物
および結晶形を包含するものである。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は通常、公知の反応を組み合わせることに
より製造できるが、たとえば、本発明化合物の製造法と
してつぎに示すｉｌｊｍルートが挙げられる。

○Ｈ ○Ｈ Ｈ ○）］ 「式中、Ａ，　Ｒ　　およびＲ２は前記したと同様の意
味を有し、Ｘは脱離基を；Ｒ２ａはＲ２と同様の置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキルまたはアリール基を示す。」 一般式［工ａ］、［Ｉｂ］、［ＩＩ］および［ＩＩＩ］
の化合物の塩としては、−数式［ＩＥの化合物の塩で説
明したと同様の塩が挙げられる。

ＸのＵｌｔ基としては、たとえば、ハロゲン原子：メタ
ンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなとのア
ルカンスルホニルオキシ舗；ベンゼンスルホニルオキシ
、ｐ−＋ルエンスルホニルオギシなどのアレーンスルホ
ニルオキシ基；およびメトキシスルホニルオキシなどの
アルコキシスルホニルオキシ基などが挙げられる。

本発明化合物の１′！造法を、前述の製造ルーｉへにし
たがってざらに詳細に説明する。

（１）−数式［Ｉ［］の化合物またはその塩を−・数式
［Ｉ１１］のヒドロギシアミン誘導体またはその塩と反
応させることにより、−数式［Ｉ３の化合物またはその
塩に誘導することができる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであれば特に限定されないが、たとえば、＼、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、＼、Ｎ−ジメチルアヒトア
ミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類；スルホラン；アセトニトリルなどのニトリ
ル類；ジＡキザン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類：メタノール、エタノール、エチレングリコール、エ
チレングリコールモノメチルエーテルなどのアルコール
類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類；または水などが挙げられ、これらの溶媒は二種以
上混合して使用してもよい。

この反応において、−数式［［Ｉ］の化合物またはその
塩の使用量は、−数式［ｆｆ］の化合物またはその塩に
対して、１〜１０倍モルである。

この反応は、通常、Ｏ〜１３０　’Ｑで、３０分〜２０
時間実施すればよい。

（２）−数式［Ｉａ］の化合物またはその塩を溶媒中、
−数式［ＩＶ］の化合物と反応させることにより、−数
式［Ｉｂ］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。

また、この反応は塩基の存在下または不存在下に行うこ
とができ、使用されるｍＷとしては、たとえば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素す１〜リウム、炭酸水系カリウムなど
の無敗塩基；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
金属水素化物；およびナトリウムエチラート、ナトリウ
ムメチラートなどの金属アルコラードが挙げられる。

この反応で用いられる）容媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば特に限定さｒＬないが、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、シフＪ−１サンなどのエーテ
ル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；＼
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、＼、Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド項：アセトンなどのケトン類；メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタノー
ルなどのアルコール類；または水などが挙げられ、これ
らの溶媒は二種以上混合して使用してもよい。

−数式［１ｖ］の化合物の使用量は、−数式［Ｉａ］の
化合物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜５倍モ
ルでおるが、塩基を適宜使用することによって一般式［
ＩＶ］の化合物の使用量を減らすことができる。

この反応は、通常、２０〜ｉｏｏ’ｃで、３０分〜２０
時間実施すればよい。

ざらに、上記した各反応で（りられた本発明化合物を脱
保護、アミン化、ハロゲン化、酸化、還元などの反応に
付すことにより、他の本発明化合物へ誘導することもで
きる。

以上のようにして得られた化合物またはその塩は、クロ
マトグラフィー、再結晶、抽出などの通常の単罷操作に
付してもよい。

つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［ＩＩ］の化合物の製造法について説明する。−数式
［ＩＩ］の化合物は、たとえば、つぎに示す製造ルー１
−にしたがって製造することができる。

（以下余白） 「式中、Ｒ１およびＡは前記したと同様の意味を有し、
Ｒはカルボキシル保ｉ％を；ＸｌおよびＸ２は同一また
は異なってハロゲン原子を示す。」 Ｒ３のカルボキシル保護基としては、通常のカルボキシ
ル基の保護基、たとえば、アルキル基などが挙げられる
。

一数式ｊＶ］、Ｆ］、［Ｖｌｉ［］、ＣＩＸＥＩＬＪ：
Ｕ７　Ｘ　Ｅの化合物の塩としては、−ｉ式［工］の化
合物の福で挙げたと同様の塩が挙げられる。

また、−数式［Ｘｌの化合物またはその塩は公知方法ま
たはそれに準じた方法によってＭＮすることができる。

ついで、−数式［ｎａ］の化合物またはその塩の製造法
を前述の製造ルートにしたがって、ざらに詳細に説明す
る。

（１）−数式［Ｘｌの化合物またはその塩に、溶媒中、
塩基の存在下に１，２−ジハロゲノエタンを反応させる
ことによって一般式［ＩＸ］の化合物またはその塩を１
野ることができる。

１．２−ジハロゲノエタンとしては、たとえば、１．２
−ジブロモエタンなどが挙げられる。

使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば狛に限定されないが、たとえば、メタノール
、エタノール、２−プロパツールなどのアルコール類ニ
ジエチルエーテル、７１〜ラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル煩：ベンゼン、トルエン、ギシレンなど
の芳香族ｖコ化水素類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、＼、＼−ジメチルアセトアミドなとのアミド類：　ａ
３　ｊ、びジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
すどが挙げられ、これらの溶媒は二種以上）足台して使
用してもよい。

また、使用されるｍＷとしては、たとえば、水駿化アル
カリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなどの無機塩基
；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化
物；およびす（〜リウムエチラート、ナトリウムメチラ
ートなどの金属アルコラードが挙げられる。

１．２−ジハロゲノエタンおよび塩基の使用口は、−数
式［Ｘｌの化合物またはその塩に対して、それぞれ等モ
ル以上、好ましくは、１〜５倍モルでおる。

この反応は、通常、Ｏ〜１５０　’Ｃで、０，５〜５０
時間、好ましくは、２０〜１００°Ｃで、３〜２０Ｉ１
．￥間実施すればよい。

１序られた一般式［ＩＸ］の化合物またはその塩は、単
離ぜずに、そのままつどの反応に用いてもよい。

（２）−数式［ＩＸ］の化合物またはその塩に、溶媒中
、ジメチルオキソスルホニウムメチリドを反応ざぜるこ
とによって一数式ｒＶＭ］の化合物またはその塩を得る
ことができる。

この反応で用いられるジメチルオキソスルホニウムメチ
リドは、たとえば、ジメチルスルホキシド中、ヨウ化ト
リメチルオキソスルホニウムと水素化ナトリウムなどの
強塩基を反応させることによって生成させることができ
る。

この反応は、通常、Ｏ〜８０’Ｃ１好ましくは、１０〜
３０’Ｃで、０．５〜２４時間実施ずればよい。

なお、この反応はケトン類からエポキシ誘導体を製造す
るための自体公知の方法［参照：ジャーナル・Ａブ・ア
メリカン・クミカル・ソ１ナエティ−（、ｊ、　Ａ、　
Ｃ，Ｓ、　）８７．第１３５３頁〜第１３５８頁（１９
６５牢）］に準じて実施することができる。

１ｎられた一数式：ｖ丁］の化合物またはその塩は、単
離せずに、そのままつきの反応に用いてもよい。

（３）−数式［■］の化合物またはその塩に一役式［Ｖ
１］の化合物またはその塩を反応させることによって一
般式［Ｖｆ］の化合物またはその塩をｊｑることができ
る。

一般式［■］の化合物の塩としては、たとえば、カリウ
ムもしくはナトリウムなどのアルカリ金属との塩または
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンもしく
は１，８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏコランデク−７
−エン（ＤＢし）などの有機塩基との塩などが挙げられ
る。まフニ、これらの塩は反応系内で作ることもできる
。

この反応は溶媒の存在下または不存在に１１うことかで
き、使用される溶媒としては、反応に悪影饗を及ぼさな
いものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタノール
などのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フフン、ジオキ１ノンなどのニーデル類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセ１ヘニ
トリルなどのニトリル類；＼、＼−ジメチルホルムアミ
ド、＼。

＼−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；または
水などが挙げられ、これらの溶媒は二１以上混合して使
用してもよい。

−数式［■］の化合物またはその塩の使用層は、−ｆｒ
１式［ｖ■１の化合物またはその塩に対して、１〜１０
倍モルでおる。

この反応は、通常、Ｏ〜２００’Ｃ，好ましくは、２０
〜８０’Ｃで、１〜２４時間実施すればよい。

１ｑられだ一般式［Ｖｌｌの化合物またはその塩は、単
離ｕずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。

（４）　（ｉ）　　−服代［Ｖｌｌの化合物またはその
塩に、溶媒中、還元剤を反応させることによって、−数
式［ＩＩ］の化合物またはその塩を得ることができる。

この反応で用いられる還元剤としては、たとえば、水系
化アルミニウムリチウム、水系化アルミニウムブ用ヘリ
ウム、トリ（ｔｅｒｔ−７１〜キシ）水素化アルミニウ
ムリチウムなどの金属水系鉗化合物：および水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなとの金属水素化物が挙げられる
。

また、使用される溶媒としては、反応に恕影響を及ぼさ
ないものでおれば特に限定されないが、たとえば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフフン、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類；ベ
ンゼンなどの芳香族炭化水素類；およびシクロヘキサン
などの炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒は二種
以上混合して使用してもよい。

還元剤の使用層は、−数式［Ｖｌｌの化合物またはその
塩に対して、０．２〜５倍モルである。

この反応は、通常、−１００〜１５０°Ｃで、０．５〜
２０時間実施すればよい。

なお、この反応において、−ｉ式［Ｖｌの化合物または
その塩などが副生じた場合、常法によって単離すること
により、目的の一般式［ＩＩ］の化合物またはその塩を
得ることができる。

（ｉｉ）　　また別法として、−数式Ｉ　Ｖｌ　］の化
合物またはその塩に、上記（１）で説明した還元条件の
うち、激しい条件で還元を行うことにより、−数式［Ｉ
Ｉ］のアルデヒド体で止まることなく、アルコール体、
すなわち、−数式［Ｖｌの化合物またはその塩を１ｑる
。

ついで、得られた一般式［Ｖｌの化合物またはその塩に
潴化剤を反応させることによって、−数式［■］の化合
物を１ｑることかできる。

−数式［Ｖｌｌの化合物またはその塩を還元することに
より１ｑられた一般式［Ｖｌの化合物またはその塩は、
単離せずに、そのままつきの反応に用いてもよい。

また、酸化反応は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティー（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）８７．１４
２１４頁〜第４２１６頁（１９６５年）などに記載の方
法に準じて行うことができる。

上記した各反応において、各々の生成化合物が保護基を
有する場合、通常の脱保護反応にｆ（」シてもよい。

以上のようにして１ｑられた化合物またはそのＪ甚は、
カラムトクロマトグラフィー、再結晶、抽出などの通常
の単離精製操作に付してもよい。

この反応で１ｑられる一般式［Ｉ［］の化合物またはそ
の塩は、中間体として有用である。

本発明化合物を医薬として用いる場合、２薬上許容され
得る賦形剤、担体、希釈剤などを〕？宵月い、常法にし
たがって錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤
、細粒剤、粉末剤、学則、炊高剤または注射剤などに調
製すればよい。また、投与方法、投与量および投与回数
は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択する
ことかでき、通常成人に対しては、経口的投与により、
体重１Ｋｇ当り約０．０５〜２００　ｍｙ１日を１回〜
数回に分割して投与すればよい。

「発明の効果１ つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。

なお、以下の薬理試験に使用する被検化合物Ｎαは、実
施例番号を引用した。

１、感染治療実険 実験的にカンジダ・アルビカンス０Ｎ−２８に感染さけ
たマウスを用い、本発明化合物の経口投与による治療効
果を測定した。

１群５匹のＩＣＲ系雄性マｒクス（体ｆｆ１１７〜２１
ｇ）にカンジダ・アルビカンス０Ｎ−２８３，２Ｘ１０
６細胞／′匹をマウス尾静脈投与し、感染を惹起した。

感染２時間後、マウス１匹当たり本発明化合物０．１ｍ
ｇを１回経口投与し、１０日間生死を観祭し、平均生存
日数より治療係数を求めた。対照化合物として、ケトコ
ナゾールを用いた。

その結果を表−１に示す。

なお、表−１においては、ケトコナゾールをｉｏｏとし
た場合の本発明化合物の相対治療係数を表わした。

表−１ 表−１から明らかなように、本発明化合物は、ｂれた治
療効果を発揮する化合物である。

（以下余白） ［実施例］ つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げてざらに詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

なお、参考例および実施例で用いられている略語はそれ
ぞれつきの意味を有する。

Ｅｔ；エチル ＩＰＥ　　ニジイソプロピルエーテル ＩＰＡ　：イソプロビルアルコール また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、特に
ことわらないかぎり、メルク社製のシリカゲル［キーゼ
ルグル６０、アート、　７７３４（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　６０．Ａｒｔ、７７３４）］を用いた。

ざらに、溶出溶媒における混合比はすべて容母比でおる
。

参考例１ ＼、Ｎ−ジメチルホルムアミド５００威に、４−クロロ
ベンゾイル酢酸エチルエステル５０．Ｏｔｊおよび１，
２−ジブロモエタン５０．０ｇを加え、室温で炭故カリ
ウム７３．２ｇを添加した後、６０〜７０℃で４時間撹
拌する。反応終了後、水２１および西￥酸エチル２１を
加え、６Ｎ塩酸でｐＨ７，０Ｇこ調整する。

有機層を分取し、水および飽和食塩水で′Ａ頁次洗）争
した後、無水＠酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残預物をカラムクロマ１〜グラフ
イー（溶出溶媒：トルエン）でｍＷすれば、油状の１−
（４−クロロベンゾイル）−１−エトキシカルボニルシ
クロプロパン４８．０９　（収率８６％）を１ｑる。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１： ２９６０、１７２５．１６７５．’１５８ＯＮＭＲ（Ｃ
Ｉ）ＣＩ３　）　　δ（直；１．００（３Ｎ、　ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．４０〜１．６５（４Ｈ，ｍ）４、０
６（２ｔｌ、　ｑ、　Ｊ＝７１−１ｚ）　、　７．１０
〜８．００（４Ｎ、　ｍ）同様にして、表−２の化合物
を１ユた。

参考例２ 乾燥ジメチルスルホキシド２００　ｄに水素化ナトリウ
ム（純度６０％）７．６ｙを加え、撹拌下、２０’Ｃで
ヨウ化１〜リメチルオキツスルホニウム４１．８Ｌ：Ｊ
を分割添加し、２０〜２５°Ｃで水素の発生が止むまで
反応させる。ついで、同温度で１−（４−クロロヘンジ
イル）−１−エトキシカルボニルシク［１プロパン４０
．０７を加え、３時間撹拌する。反応終了後、反応液を
水６００威および酢酸エチル６００ｍ１の混合溶媒に加
え、２Ｎ塩酸でｐＨ６，０に調整した後、有機層を分取
する。ついて、有機層を水洗し、無水ＦＶ！′ｉｎマグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に）ｄ媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出）容媒
：トルエン）で精製すれば、油状の２−（４−クロロフ
ェニル）−２−（１−エトキシカルボニルシクロプロパ
ン−１−イル）オキシラン３２．１７（収率７６％）を
得る。

ＩＲに−ト）ｃｍ−１： ２９Ｂ０．１７２０．１４８Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値： ０、７０〜１．７０（７Ｈ，…）、　３．０２（２１−
１，Ｓ）。

４．１２（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈ２）、７．１０〜７．５
０（４Ｈ，Ｓ）同様にして、表−３の化合物を１ｑた。

（以下余白） 参考例３ ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−エトキシカル
ボニルシクロプロパン−１−イル）オキシラン２６．７
７をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２６０　ｄに溶解さ
せた後、１，２．４−ｔ−リアゾールのナトリウム塩１
８７を加え、６０〜７０°Ｃで５時間撹拌する。反応終
了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水２０
０　ｄおよび酢酸エチル２００　ｔｒｄｔを加えて溶解
させた後、２Ｎ塩酸でｐＨ６，０に調整する。有機１畜
を分取し、水洗した後、無水硫信マグネシウムで乾燥し
、減圧下に溶媒を留去する。冑られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製１
れば、１−（４−クロロフェニル）−１−（１−エトキ
シカルボニルシクロプロパン−１−イル）　−２−（１
，２，４−ト１ノアゾールー１−イル）エタノール１０
．８ｙ　（収率３２，１％）を得る。

融点；７３〜７６℃（再結晶溶媒：ＩＰＥ）ＩＲ（Ｋ［
３ｒ）　ｃｍ−１； ３２８０、２９５０．１７１０．１５０５．１４８５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ１直； ０．５０〜１．５５（７Ｈ，ｍ）　４．０４（２１１，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）４、７４（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝１４１
１ｚ）　、　４．９５　（ＩＨ，ｂｓ）。

５．３６（１１，ｄ、Ｊ＝１４＋１ＺＬ７．２７（２）
１．ｄ、Ｊ＝９１１７）。

７、５４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ７）、　７．８７（Ｉ
Ｈ，Ｓ）　、　８．１３（ｌｔｌ、　ｓ）同様にして、
表−４の化合物を得た。

参考例４ ｌ−（４−クロロフェニル）−１−（１−エトキシカル
ボニルシクロプロパン−１−イル）−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）エタノール１０．０９を乾
燥エチレングリコールジメチルエーテル１００　ｍに溶
解させた後、水系化アルミニウムリチウム２．２６９を
−５０〜−４０°Ｃて加え、ついで、−４０〜２５℃で
３時間撹拌する。反応終了後、反応液を水３００　ｍお
よび酢酸エチル３００７の混合溶媒に加え、２Ｎ塩發で
ｐＨ６，０に調整する。不溶物をン戸去した後、有殿層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
ｆｉ１ｍマグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、１昇られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール−５０：１〜２０：
１）で：精製すれば、表−５の化合物を得る。

参考例５ ｌ−（４−クロロフェニル）−１−（’ｌ−ヒトロギシ
メブルシクロプロパン−１−イル）−２−（１，２，４
−１〜リアゾール−１−イル）エタノール５．０　ｇを
ジメチルスルホキシト６０ｄに溶解さＵた後、照水へ１
酸２０威を加え、至温て２０時間撹拌する。

反応終了後、水３００　ｄを加え、同温度で２時間撹拌
する。ついで、反応液に酢酸エチル２００威をｈａえ、
有慝層を分取し、水および飽和食塩水で順次）先）子し
た１稔、無水硫酸マグネシウムで９乞燥し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶ｔＩＸ：クロロホルム：メタノール−５０
：１）で：悄↑ソすれば、１−（４−クロロフェニル）
−１−（１−ホルミルシクロプロパン−１−イル）　−
２−（１，２，４−ト１ノアゾールー１−イル）エタノ
ール２．５７　（収率５０，３％）を得る。

なあ、１ｑられた化合物の物性（融点、ＩＲ，ＮＭＲ）
は参考例４で冑られだ化合物の物性と一致した。

実施例１ ｌ−（４−クロロフェニル）−１−（１−ホルミルシク
ロプロパン−１−イル）　−２−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）エタノール５００　ｍ３および塩酸
ヒドロキシイミノ１５０１ｎ３をエタノール１０威に加
え、５時間連流させる。反応終了後、反応液を水５０ｒ
ｄおよびりＤロボルム５０威の混合溶媒に加え、有機層
を分取し、水およしｔ飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、１ｕられた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール−５０：’Ｉ）で情製
覆れば、１−（４−クロロフェニル）−１−’１−（ヒ
ドロキシイミノメチル）シクロプロパン−１−イル］−
２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノー
ル３５０　ｍｇ（収率６６．６％）を得る。

融点；１６５〜１６６°Ｃ （再結晶溶媒；ベンゼン−酢醒エチル）ＩＲ（にＢｒ）
鍋−１； ３２５０、１５００．１４４０．１１３５Ｎ）Ｉｔ（（
ＣＤＣｌ２）δ値； ０．３０〜１．３０（４Ｎ、ｍ）、４．６３（１）１．
ｄ、Ｊ＝１４）１ｚ）。

４、９０（１Ｈ，ｂＳ）、　５　。０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）。

７、１６（１１−１，ｓ）　、　７．２０〜７．　Ｇｏ
（４Ｈ，ｍ）　。

７、８９（１Ｈ，Ｓ）、　８．１０（ＩＨ，ｂＳ）、　
８．１５　（ＩＨ，Ｓ）実施例２〜１１ 実施例１と同様にして、表−７の化合物を得た。

実施例１２ １−（４−クロロフェニル）−１−（１［（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチルオキシ）イミノメチル］シク
ロプロパン−１−イル）−２−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）エタノール２４０　ｔｎ３をトリフル
オロ酢１４．８　ｍに加え、０〜５°Ｃで３時間撹拌す
る。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、水２０ｍ１お
よびクロロホルム２０ｍ１を加え、炭酸本来ナトリウム
でＤｔ＋３．５に調整する。有薇層を分取し、水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
吃燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジ
イソプロピルエテルで精製すれば、１−（４−クロロフ
ェニル）−１−（１−［（カルボキシメチルオキシ）イ
ミノメチル］シクロプロパン−１−イル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール１３０　
ｍ３　（収率６２．５％〉を得る。

融点：　１５２．５〜１５３．５°Ｃ （再結晶溶媒；ベンゼン−酢酸エチル）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１： ３４４０、１７２０．１２３５．１１３０．１０９Ｏ１
０９ＯＮ）ＩＲ（ＣＤＣＩ３−Ｄ　ｄ６）δ値；０．３
０〜１．５０（４Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）４、
６９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４１１ｚ）、　ｂ、　０５（
１１−１，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）７、１０〜７．７０（
５ｔｌ、　ｍ）、　７．８３（ＩＨ，Ｓ）、８．３５（
ＩＨ，Ｓ）実施例１３ １−（４−クロロフェニル）−１−（１−，１（カルボ
キシメチルオキシ）イミノメチル１シクロプロパン−１
−イル）　−２−（Ｌ２，４−トリアゾール−１−イル
）エタノール１５０ｍｙおよびＮ−ヒドロキシスクシン
イミド５２ｍｇを無水ジオキサン４，５ｍｌに溶解させ
、＼、＼−−ジシクロへキシルカル小ジイミド９４ｍ３
を加えた後、竿部で３時間反応ざヒる。ついで、２８％
アシアンモニア、５ｍｆを力口え、同温度で２００時間
反応せる。反応終了後、不溶物をン戸去し、水２０ｄお
よび酢酸エチル２Ｏｒｒ＆を加え、有賎層を分取し、水
および飽和含塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、（ｑられた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（）容出）容媒；クロロホルム
：メタノール−１０：１）で精製すれば、１−（４−ク
ロロフェニル）−１−（１−［（カルバモイルメチルオ
ギシ）イミノメチルコシクロプロパン−１−イル）　−
２−（Ｌ２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール
１４０　ｍ’ｊ　（収率９３．６％）を１稈る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１； ３３００、１６７０．１０９Ｏ ＮＭＲ（１０９ＯＮ　）δ値； ０、５０〜１．５０（４１１，ｍ）、　４．４３（２Ｎ
、　Ｓ）４．６５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．９
８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

５．００（ＩＨ，ｂｓ）、　６．１９（２Ｈ，ｂｓ）。

７、２０〜７．７０（５Ｈ，ｍ）　、　７．８１　（Ｉ
Ｈ，Ｓ）、　８．１１（ＩＨ，Ｓ）実施例１４ １−（４−クロロフェニル＞１Ｃ１−（ヒドロキシイミ
ノメチル）シクロプロパン−１−イル］−２−（１，２
，４−トリアゾール−１−イル）エタノール２００ｍｙ
および水酸化カリウム３８ｍ９をアセトン４ｄ＜、：懸
濁させ、竿部で２時間撹拌する。

ついで、ジメチル硫酸９０ｍ’Ｊを加え、同温度で２時
間撹拌する。反応終了後、反応液に水２０ｍＱおよび酢
酸エチル２０ｄを加え、有殿層を分取し、水および飽和
含塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。ｊｑられた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタ
ノール−１００：１）で精製すれば、１−（４−クロロ
フェニル）−１−１１−（メＩ・キシイミノメチル）シ
クロプロパン−１−イル’ｊ　−２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）エタノール１４０　ｍｇ　（収
率６７．０％）を１ｑる。

なあ、得られた化合物の物性（融点、（Ｒ，ＮＭＲ）は
実施Ｂ’ｉ　２で１１７られた化合物の物性と一致した
。

実施例１５〜１６ 実施例１４と同様にして、表−８の化合物を１９だ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、ＡはＣＨまたはＮを；Ｒ＾１は置換されていて
   もよいアリール基を；Ｒ＾２は水素原子または置換され
   ていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
   ロアルキル、アルアルキル、アリールまたは複素環アル
   キル基を示す。」 で表わされる２−アゾリル−１−シクロプロピルエタノ
   ール誘導体およびその塩。