JPH0296600A - コラーゲン微粒子の製造方法と、それから得られる製品 - Google Patents

コラーゲン微粒子の製造方法と、それから得られる製品

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JPH0296600A
JPH0296600A JP1181612A JP18161289A JPH0296600A JP H0296600 A JPH0296600 A JP H0296600A JP 1181612 A JP1181612 A JP 1181612A JP 18161289 A JP18161289 A JP 18161289A JP H0296600 A JPH0296600 A JP H0296600A
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treatment
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JP1181612A
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Henri Dumas
アンリ　デュマ
Jean-Louis Tayot
ジャン―ルイ　タイヨ
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Imedex SA
Institut Merieux SA
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Imedex SA
Institut Merieux SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 卒業上の利用分野 本発明は、コラーゲンｊ１２　ｋ子すなわちコラーゲン
のＪＪ状１．救Ｐ−Ｌ子の製造方法に関するものである
。
従来の技術 生物学的溶液を微粒子に分割するのに最も一般的に用い
られている方法は、この生物学的溶液を疎水性のｔ目に
分散させてエマルジョン化する方法である。
その−例としては、米国特許第３．０９２．５５３号（
フィシャー（ＦＩＳＩＩＥＲ）およびウィルソン（ｌす
ＩＬｓＯＮ））を挙げることができる。この特許には、
医薬有効成分を含むゼラチン微粒子の製造方法が記載さ
れている。この方法では、ゾルの凝固温度以下の温度に
保たれた、水に対して非混和性の液体の蒸気の上から被
分割溶液を滴下する。
しかし、この方法は実施するのが難しく、しかも、多量
の冷却液（液化窒素）を必要とする。
ミャタ　テルオ（ＭＩＹＡＴＡ　ＴＩＥＲＵＯ）達はフ
ィブリル化されたコラーゲンの微粒子の製造方法を提案
している（ヨーロンパ特許第０．１１９．０７６号）。
この方法では、まず水に対して非混合性の有機溶媒（ト
ルエン−ｊＥ　タＩｔ　クロロホルム）中にコラーゲン
の酸性水溶液を分散させることによって微粒ｒを生成さ
せてエマルションを製造し、次いで、１ダｊえばアンモ
ニア水／エタノール混合物によってエマルション浴をア
ルカリ化することによって球状微粒子を凝固させている
。
この方法は多量の反応剤を必要とするため、コストがか
かる。
アメリカ合衆国特許第４．６４７．５３６号（モスハッ
ク（ＭＯ３ＢＡＣＨ）達）には、化学的エマルジョン化
によってゼラチンの球状微小キャリア（担体）を製造し
、次いで、ゲルタールアルデヒドによって架橋化する方
法が記載されている。また、ワイスマン（Ｗ［ＥＩＳＳ
ＭＡＮ）達は［ビイトロセルラ　アンドディベロップメ
ンタルバイオロジー（Ｖｉｔｒｏ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒａ
ｎｄ　　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ
）　Ｊ第２１巻、第７号、３９１〜４０１頁（１９８５
年）において、架橋剤とじてグルクールアルデヒドを使
用して化学的エマルジョン化によってゼラチンの微小担
体を製造する方法を記載している。
ゲルタールアルデヒドを用いて架橋すると、架橋剤が残
留する危険があり、その結果、コラーゲンが（試験管中
または生体内で）分解する過程で架橋剤が邪魔になる恐
れがある。
また、霧化またはアトマイザ−を用いて生物学的溶液を
微粒子に分割することもできる。この方法では、溶液ま
たは懸濁液の微小液滴を加熱空気流中に分散させる。こ
の方法は高温（１５０〜２００℃）で実施されるので、
コラーゲンが変性する。
最近では、ドユリンガー（ＤＵＬＬＩＮＧεＲ）、タケ
ナカ（ＴＡＫＥＮＡＫＡ）達によって、医薬有効成分を
含むコラーゲン溶液を低温粉砕する技術が報告されてい
る（日本コラーゲン協会、東京大学、１９８８年）。
しかし、この方法には幾つかの問題がある。すなわち、
得られる粉末の粒度が一定ではなく、粒子形状が必ずし
も球状にはならず、冷却液が多量に消費される。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、コラーゲンの液滴のジェットを作り、
このジェットを単にｐＨを変化させることによって水溶
液中で重合させる方法によって、上記問題点のないコラ
ーゲン微粒子を製造する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、安定性に優れ、生物分解性があり
、化学的に毒性がなく、均一に架橋された変性のないコ
ラーゲンによって構成された微粒子を提供することにあ
る。
本発明のさらに他の目的は、生物学的に活性な分子とコ
ラーゲンをカンプリングさせることが可能な反応基を表
面に有するコラーゲン微粒子を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、コラーゲン、セラチン、酸
化された天然多糖類以外には有機溶媒も架橋剤も使用せ
ずに、単にｐＨを変化させるだけで水相でコラーゲンを
重合させることによってコラーゲンの微粒子を製造する
方法を提供することにある。
課題を解決するための手段 本発明の方法は、例えば、いわゆる液滴形成法によって
コラーゲン液滴のジェットを形成する工程を含む方法に
おいて、コラーゲンの架橋を容易にするだめの処理が予
め施され且−つコラーゲンを直ちに重合することのてき
るコラーゲンの酸性溶液から上記液滴を形成し、重合に
よって凝固した粒子を溶液から分離し、この粒子を洗浄
することを特徴としている。
作用 本発明では人間または牛のコラーゲンを用いることがで
きる。このコラーゲンとしては、アンスチチュ　メリュ
（ＩＮＳＴＩＴＵＴ　ＭＥＲＩＥｔｌＸ）の名で１９８
５年９月２日に出願された特許出願束８５．１３００４
号および１９８６年４月１８日に出願された特許出願束
８６．０５５９１号に記載の■型、■型または■型の人
間のコラーゲンの水溶液または■型の牛のコラーゲンの
水溶液を使用するのが好ましい。
これらの溶液にはコラーゲンの架橋化を容易にするため
の処理を施す。この処理は、これらの溶液を適当に酸化
することで行うことができる。
他の実施態１・策では、溶液を直接酸化するのではなく
、この溶液に予め適当に酸化されたデキストラン、セル
ロース、アミドン等の多糖類を混合する。
この酸化を行うためには、アンスチチュ　メリュ（ＩＮ
ＳＴＩＴＵＴ　！、ＩＥＲＩＥＵＸ）　ｃ７）名テ１９
８６年７月１１日に出願された特許出願束８６．１０１
６０号に記載の方法を用いるのが好ましい。この出願に
記載された方法では、過沃秦酸、特に過沃素酸ナト’Ｊ
ウム塩の溶液でコラーゲンを処理する。本発明でも利用
されるこの方法の特徴は、ｐＨの作用を利用して、まず
第１段階で、（酸性のｐＨにして）架橋を開始させずに
コラーゲンを適当に酸化し、次いで、第２段階でｐＨを
中性またはアルカリ性にしてコラーゲンの架橋を開始さ
せる。
本発明の方法では、コラーゲン溶液を過沃素酸によって
適当に酸化させる。この酸化は、濃度が１０−１〜１０
−’Ｍの範囲になるまで過沃素酸溶液をコラーゲン溶液
に添加することによって実施される。
この処理の終了時には、較正された（直径が一定の）液
滴を製造するための出発溶液として使用可能な酸性の酸
化コラーゲン溶液が得られる。
生成した液滴をｐｌ＋が中性または塩基性の緩衝水溶液
中で回収すると、コラーゲンの架橋が直ちに起こる。
池の実施態様を用いることによって、上記コラーゲンの
予備処理を不要にすることもできる。この場合には、酸
性の天然コラーゲン液滴を、表面重合を直ちに行わせる
ことが可能な中性または塩基性の溶液中で回収すること
によって、形状が安定し且つ特定の特性を有する粒子を
得ることができる。
以下、本発明方法を実施する装置を概略的に示した添付
図面を参照する。以下の説明によって本発明はより明ら
かとなろう。
過沃素酸溶液を用いて予め酸化処理された、または、酸
化処理されていないコラーゲン溶液を閉じたタンク１の
中に入れ、このタンク中に圧縮空気を送る。この圧縮空
気は濾過器２によって濾過され、マノメータ３によって
圧力が測定される。
加圧されたコラーゲン溶液は、柔軟な管４中を通って送
られる。この管４の出口部には細い毛細管が設けられて
いて、酸化されたコラーゲン溶液はこの毛細管を通って
層流で流出する。
この毛細管は、可変の水平振動を伝達する振動機５に連
結されている。この振動機５は、低周波発生機６と増幅
器７とに接続されている。
この振動作用によって、所定周波数でコラーゲン結合が
切断され、その結果、空気中で一定直径の球状粒子が連
続的に形成される。
ストロボスコープ８を用いることによって、特に、大流
量で流れる球状粒子の球形度を調節することができる。
この球状粒子を、コラーゲン液滴を直ちに重合し得る緩
衝水溶液中で回収する。この緩衝溶液は容器９に入れら
、磁気撹拌器１０によって撹拌されている。
従って、温度を変化させたり、有機溶媒を用いることは
全く不必要である。また、本発明方法でよ蛋白質が変性
しな５１のて、コラーゲンの三重ラセン構Ｊ告を完全に
維持することができる。
次ｊこ、二の安定した球状粒子を濾過または遠心分、１
Ｊ（ｕによって回収し、万一残留する可能性のある１乏
応′ｌ？りと暖術液とを除去するために蒸留水で洗浄す
る。
こうして得られた球状粒子は、はぼ一定の球状で、その
平均筒ｉ条は通常５０μｍから２ｍｍの範囲にある。
これろの球状Ｆｎ子は変性しておらず、均一に架橋して
おり、生物分解性があり、化学的に毒性のないコラーゲ
ンによって構成されている。
また、この微粒子は、その表面に反応基（コラーゲンの
酸化によって生成した過剰なアルデヒド基）を有し、こ
の反応基は生物学的に活性な物質とのカンプリングに使
用することができる。
本発明方法は、従来方法と比較して下記のような利点が
ある； （１）直径が一定の微粒子を多量に製造することがてき
る。
（２）連続して自動的に・製造することができろ。
（３）少量の材料と、反応剤で実施できる。
（４）有機溶媒や、クルクールアルデヒドのような架橋
剤の使用が必要でない。
（５）　　コラーゲンの変性がない。
本発明方法によって得ちれた微粒子は多くの分’Ｊ’ｌ
Ｆに適用することができる。適用例としては、以下のも
のを挙げることができる： （ａ）　　架橋反応に使われなかった過剰なアルデヒド
基とのカンプリングを利用して、有効主成分を担持する
マイクロキャリア（微小担体）として使用できる。
（ｂ）　　コラーゲンのマトリックス中に有効成分を包
含させることによって、有効成分を徐々に放出する徐放
性または遅効性医薬品の製造に応用することができる。
この応用は、本発明方法の変性が無いという特徴によっ
て、有効主成分が熱的に不安定性であったり、溶媒と反
応する場合に、特に有効である。
（Ｃ）　　微粒子の重合中に他の組織分子（グリコース
アミノグリカン、フィブロネクチン等）を含有させるこ
とによって、インビトロでの細胞培養で用いるマイクロ
キャリア（微小担体）として使用することができる。
（ｄ）　　同心な二重毛細管を用いて、マイクロキャリ
ア（微小担体）中に細胞を包含させることもできる。
有効主成分を構成する物質は、コラーゲンの初期溶液に
適当な濃度で溶解しているのが好ましい。
細かい粒状をしているその全ての他の生物学的物質（止
血扮、生理衛生用品または化粧品等）に対して本発明の
微粒子を応用することができる。
以下、本発明方法の実施例を説明するが、これらの実施
例は、本発明を何ら限定するものではない。
実施例１ 出発溶液は、若い子牛の皮膚のコラーゲンを部分的に脱
架橋化して得られたテロペプチドを含まないラセン型を
維持した牛のｌ型コラーゲンの酸性水溶液である〈サド
ソク（ＳＡＤＵＣ）社から市販されているトリラシェヌ
（ＴＲＩＬＬＡＧＥＮ巳））。
この溶液の１％蒸留水溶液１５０ｍｆを、遮光状態で、
２０℃で、オルト過沃素酸によって２時間酸化し、最終
濃度を５・１０−３Ｍにする。
この溶液を内径が２８０　ｔ−ｔ　ｍの毛細管を備えた
製置に入れ、５ｍｌ／分の速度で微粒子を製造する。
（すなわち、直径６００μｍ１体積１．１　Ｘ　１０−
’ｃｆｆｌの球状粒子の場合、１５．０００球／分であ
る）。
３０分間で、旋回された１１　新液中で球状粒子を回収
する。緩ｆｌｉ液は領０５Ｍの（Ｎａ２ＣＯ３＋　Ｎａ
　ＨＣＯ２）であり、ｐＨは９．３である。
操作パラメータは、以下の通りである：濾過後の加圧空
気の圧力　：　　ｌ　　ａｌｊｍ振動機の周波数　　　
　　：５００１社得られた球状粒子を濾布で回収し、蒸
留水で洗浄する。最終生成物は、直径約６００μｍの透
明球の懸濁液であり、体積は１８０ｍ１である。
実施例２ 実施例１の操作を繰り返す。得ろれた球状粒子の１懸濁
液を一連のアセトン浴で脱水し、次いで、層流排気フー
ド（無菌または有閑）下で脱水する。
最終生成物は、約１．２ｇの粒状粉末である（粒度（ま
、・１００μｍであり、［伍めて親水性である）実施例
３ 出発溶液は、ＩＩＩ＋Ｉ型の人間の胎盤コラーゲンの１
％酸性溶液である。この溶液を過沃素酸で酸化し、実施
例１　（または実施例１＋２）と同じ処理をする。
実施例４ 架橋剤として、酸化した■型コラーゲンを使用する。
この酸化した１％■型コラーゲンを、■型（または■型
＋■型）コラーゲンの１％水溶液中に約２０％の比率で
添加する。以下、実施例１　（または実施例１＋２）と
同じ操作をする。
実施例５ 酸化した■型コラーゲンの代わりに酸化したデクストラ
ンを使用して、実施例、１と同じ操作をする。
デクストランは、ＩＶ型コラーゲンと同様−」酸化原理
によって酸化される。例えば、蒸留水中のデクストラン
５００の５％溶液を、遮光状態で、過沃素酸で最終濃度
が２・１０−２Ｍとなるまで２時間酸化する。
この溶液を、＋４℃に維持した０、２μｍのマイクロフ
ィルタを通過させて殺菌する。この溶液は架橋剤として
使用できる。
その他に使用可能な多糖類：セルロース、アミドン 実施例６ 出発溶液は、■型の牛のコラーゲン溶液〔０，５％の天
然コラーゲン水溶液、フランスのサドック（ＳＡＤ［Ｉ
Ｃ）社のバンコジエヌ（ＰＡＮＣ［１ＧＥＮε）］であ
る。
以下、実施例１　（または実施例１＋２）の操作を繰り
返す。
実施例７ 出発溶液は、■型子Ｉ型の人間の胎盤コラーゲンの酸性
溶液である（天然コラーゲンの１％蒸留水溶液）。
この溶液を内径が４００μｍの毛細管を備えた装置に入
れ、９雁／分の速度で微粒子を製造する。
（すなわち、直径１ｍｍの球の場合、約１７．０００球
／分である）。
操作パラメータは、以下の通りである：濾過した加圧空
気の圧力　：　　１．１ａｔｍ振動機の周波数　　　　
　：２１５１しこの球状粒子を、ｐＨ１０，５のアンモ
ニア水溶液（０，ＩＮ−ＮＨ，ＯＨ）中で回収する。天
然コラーゲンの球状粒子は瞬間的にゲル化する。
得られた球状粒子を濾布で回収し、蒸留水で洗浄する。
最終生成物は、直径約１　［＋１１１１の乳白色のコラ
ーゲンの球状粒子の懸濁液である。
実施例８ 実施例７で得られた球状粒子を、実施例２と同じ操作で
、アセト、ンで脱水する。
実施例９ 出発溶液をＩ型の牛のコラーゲン酸性溶液にする。
実施例７　（または実施例７＋８）と同じ操作をする。
実施例１０ 実施例１、実施例３〜７のいずれかによって製造された
球状粒子を凍結乾燥させて、水の吸収能力が大きい粉末
に細粉砕する。
実施例１１ 実施例１の出発溶液を実施例１と同様に、オルト過沃素
酸で酸化する。
次に、この溶液を、滴下装置を用いて、球状液滴すなわ
ち球状粒子にする。直径が約２ｍｍの球を実、施例１と
同様に旋回中の緩衝液中で回収する。
実施例１２ 出発溶液は、１型の牛のコラーゲン酸性溶液である。実
ｂａ例９と同様に操作するが、振動によってではなく、
通常の滴下装置で、直径が２．５ｍｍの球を製造する。
実施例１３ 出発溶液の１型の牛のコラーゲン酸性溶液中に、化粧品
の有効成分を導入することを除いて、実施例１２と同様
に操作する。この有効成分は、ディスミュターゼスーパ
ーオキサイドであり、その濃度はこの溶液中で１０　［
１，Ｉ、　／ｍｊｌ’である。
製造された球にはこのディスミュターゼスーパーオキサ
イドが含まれている。
実施例１４ 出発溶液は、■型の牛のコラーゲン酸性溶液である。
内径４００μｍの毛細管を備えた装置にこの溶液を導入
して、直径約１．１ｍｍの微粒子を９ｍｅ／分の速度で
製造する。
操作パラメータは、以下の通りである：濾過した加圧空
気の圧力　：　　ｌ　　ａｔｍ振動機の周波数　　　　
　：２００ｆｌｚ得られた球状粒子を、ｐＨ９，３の炭
酸塩および／または燐酸塩緩衝液中で回収し、実施例１
と同様に洗浄する。
最終生成物は、直径０．９〜１．３ｍｍのわずかに乳白
色の球状粒子の懸濁液である。
実施例１５ コラーゲン球の製造時に、コラーゲン球中に燐酸カルシ
ウムの結晶を形成することができる。
これは、例えば、以下の方法によって実施できる： 実施例１４と同様に操作する。
得られた球状粒子の懸濁液を、同じ重屯の０．５Ｍ塩化
カルシウム（（：ａＣｌ。）溶液中に添加する。約３０
分間接触させた後、球状粒予審を濾布で回収する。
塩化カルシウムが含浸された球状粒子を、０．５Ｍ燐酸
水素二ナトリウム（Ｎａｚ　ＨＰ　Ｏ４）溶液中に注入
する。
球状粒子を燐酸水素二ナトリウム溶液中に注入すると直
ちに、球状粒子中に燐酸カルシウム結晶が生成する。
一連の脱イオン水の浴で球を洗浄する。
球は白色で、燐酸カルシウムの結晶がコラーゲン分子間
に均一に閉じ込められている。この結晶によって、球の
物理的耐久性が向上する。
実施例１６ 出発溶液を■型の人間の胎盤コラーゲンの１．５％酸性
溶液にすることを除いて、実施例１と同様に操作する。
実施例１７ 放射線照射した後、加熱することによって、コラーゲン
球を均一に収縮させて、コラーゲン濃度の高くすること
ができる。
これは、例えば、以下の方法で実施てきる：実施例３の
方法て１寸られた架橋された■＋Ｉ型のコラーゲン球に
、Ｔ線を照射量が２．５Ｍｒａｄとなるように照射する
ことによって、水性懸濁液中で殺菌する。
この照射後、この球状粒子懸濁液を７２時間、３７℃に
加熱する。
形態を観察すると、変形を起こさずに、約１．５の係数
で球が収縮するのが見られる。すなわち、照射前の平均
直径は６００μｍであったが、照射後に３７℃で７２時
間加熱した後は、平均直径が４００　Ａｌｍとなった。
この操作によっても、球の形状は保持することができる
ので、収縮前に有効成分を添加して自発的に球内に移動
させ、有効成分が収縮後に閉じ込めることができる。従
って、徐放性を付与することができる。
【図面の簡単な説明】
添付図面は、本発明の方法を実施する装置の概略図であ
る。 （主な参照番号） ■・・・タンク ３・・・マノメーク ５・・・振動機 ７・・・増幅器 ９・・・容器 ・濾過器 ・管 ・低周波発生は ・ストロボスコープ ・磁気撹拌器 代 理 人

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）較正された液滴のジェットを形成する工程を含む
    コラーゲン微粒子の製造方法において、上記液滴をコラ
    ーゲンの酸性溶液から形成し、この液滴をｐＨが中性ま
    たは塩基性の緩衝水溶液中で回収することによってコラ
    ーゲンを直ちに重合させ、凝固した粒子を溶液から分離
    し、この粒子を洗浄することを特徴とする方法。
  2. （２）上記コラーゲンの酸性溶液に、架橋を容易にする
    ための処理を予め施しておくことを特徴とする請求項１
    に記載の方法。
  3. （３）上記のコラーゲンの架橋を容易にするための処理
    が、上記コラーゲンの酸性溶液の全部または一部を酸化
    させる処理であることを特徴とする請求項２に記載の方
    法。
  4. （４）上記コラーゲンの架橋を容易にするための処理が
    、上記コラーゲン溶液に予め酸化された多糖類を混合す
    る処理であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  5. （５）上記多糖類が、デクストラン、セルロース、アミ
    ドンからなる群から選択されることを特徴とする請求項
    ４に記載の方法。
  6. （６）上記の酸化が、過沃素酸溶液による処理によって
    実施されることを特徴とする請求項３から５のいずれか
    １項に記載の方法。
  7. （７）有効主成分を構成する物質が、上記コラーゲンの
    酸性溶液中に添加されていることを特徴とする請求項１
    から６のいずれか１項に記載の方法。
  8. （８）上記液滴が、振動によって作られることを特徴と
    する請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
  9. （９）上記液滴が、滴下装置によって作られることを特
    徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
  10. （１０）上記粒子中に、燐酸カルシウムの結晶を形成さ
    せることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に
    記載の方法。
  11. （１１）上記粒子に放射線を照射し、次いで、加熱する
    ことによって粒子の収縮を促進させることを特徴とする
    請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. （１２）請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法
    によって得られることを特徴とするコラーゲン微粒子。
  13. （１３）請求項１２に記載のコラーゲン微粒子を用いた
    徐放性医薬有効主成分の担持用マイクロキャリア粒子。
  14. （１４）請求項１２に記載のコラーゲン微粒子を用いた
    細胞培養用マイクロキャリア粒子。
  15. （１５）請求項１２に記載のコラーゲン微粒子を用いた
    化粧品のベース材。
  16. （１６）上記化粧品がファンデーションまたは皮膚浄化
    剤であることを特徴とする請求項１５に記載のベース材
    。
  17. （１７）請求項１２に記載のコラーゲン微粒子を用いた
    癒創剤。
  18. （１８）請求項１２に記載のコラーゲン微粒子を用いた
    止血剤。
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