JPH0285248A - １５―ケト―プロスタグランジンｅまたはｆ化合物からなる子宮収縮剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、１５−ケト−プロスタグランジンＥまたは
Ｆ化合物からなる子宮収縮剤に関するものである。

［従来の技術］ プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧ
として示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン
酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造
特性として、プロスタン酸骨格を有する。

（α鎖） （ω鎖） 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって１、Ｐ　Ｇ　
Ａ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＢ類、ＰＧ
Ｂ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＨ類およびＰＧＪ類に
分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在お
よび不存在によっても下付１．、．１５−ＯＨ 下付２．、．５，６−不飽和−１５−ＯＨ下付３．、．
５．６−および１７．１８−シネ飽和−１５−ＯＨとし
て、 分類される。

さらに、ＰＧＢ類は９位の水酸基の配置によってα（水
酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベー
タ配置である）に分類される。

［発明の背景コ 天然ＰＧＥ、％ＰＧＥ、およびＰ　Ｇ　Ｅ　ｓは血管拡
張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮
、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性を持つことが知ら
れている。また、天然ＰＧＦ、α、ＰＧＦ２αおよびＰ
　Ｇ　Ｆ　３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性
、子宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有すること
が知られている。さらに、ＰＧＦ、αは実際に分娩促進
剤として使用され、抗妊娠活性を持つことも知られてい
る。しかしながら、ＰＧＦ２αの使用には、それ自身の
望ましくない副作用、例えば腸管収縮および眼圧昇圧活
性のため限度がある。

また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わり
に１５位にオキソ基を持つ）プロスタグランジン類およ
び１３．１４−ジヒドロ−１５ケト−プロスタグランジ
ン類は、天然プロスタグランジン類の代謝中に酵素の作
用によって自然に産生される物質として知られている［
アクタ・フィジオロジカ・スカジナビカ（Ａｃｔａ　Ｐ
ｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａＳ　ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ）
、６６巻、５０９頁、１９６６年］。さらに、Ｉ５−ケ
ト−プロスタグランジンＦ、αは抗妊娠活性を持つこと
ら報告されている。

［発明の構成コ この発明は、 ａ）１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物類、ｂ）
１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合物類（但し、非
置換ｎ−ペンチル基である唯一の基か、プロスタン酸骨
格の１５位の炭素原子に結合しており、５位および６位
の間の結合が二重結合である場合、１３位と１４位の炭
素原子の間の結合は一重結合である） からなる群から選ばれたプロスタン酸誘導体を有効成分
とする、子宮収縮剤を提供するものである。

ここで使用した、「子宮収縮」の語は、子宮の一部また
は全部および通常子宮筋層の収縮を意味する。

「妊娠中絶」の語は、妊娠の人工中絶、受精または着床
の防止または妊娠初期〜中期の流産を色味する。

［１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物類」は１５
−ケトーＰＧＥ化合物類と略称し、１３および１４位の
間の２重粘合の存在または不存在に関係なくプロスタン
酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあら
ゆるプロスタグランジンＦ誘導体を含む。

ｒ１５〜ケト−プロスタグランジンＦ化合物類」は１５
−ケトーＰＧＦ化合物類と略称し、１３および１４位の
間の２重粘合の存在または不存在に関係なくプロスタン
酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあら
ゆるプロスタグランジンＦ誘導体を含む。

本発明のＰＧＦ類の命名に際しては式（Ａ）に示したプ
ロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本
発明では炭素数がこれによって限定されるものではない
。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を
１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に
、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω
埴土に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位
にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたもの
として命名する。同様に、炭素数がω埴土で減少４゛ろ
場合、２０位から炭素の番号を順次減し、ω鎖トで増加
する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名
オろ。また、立体配置に関しては、特にことわりのない
かぎり、上記基本骨格の何４゛る立体配置に従うらのと
する。

従って、ω鎖に１０側の炭素原子を有する１５ケト−Ｐ
ＧＥ類を１５−ケト−２０−エチルＰ　Ｇ　Ｅ類と命名
する。

」二足式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、
およびこの明細書において、特にことわらない限り化合
物は上記の配置を打するものとする。

ＰＧＥ類およびＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の１
１位に水酸基を持つ化合物を指すが、この発明の１５−
ケト−プロスタグランジンＥ化合物類および１５−ケト
−プロスタグランジンＦ化合物類は１１位に池の基を何
する化合物類まで拡張して包含する。上記化合物類は１
１−デヒドロ１１−置換化合物類と称する。

前述のように、本明細書ではＰＧＥ類およびＰＧＦ類の
命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。

これをＩ　ＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３
．１４−ジヒドｏ−１５−’ｙトー１６１”（、Ｓフル
オロ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｔは（Ｚ）−７−（（Ｉ　Ｒ，２Ｒ
，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４Ｒ，５）−４−
フルオロ−３−オキソ−１−オクヂル］−５−オキソ−
シクロペンチル）−ヘプト−５−エン酸：■３１４−ジ
ヒドロー１５−ケトー２０−エチル−１ｌ−デヒドロキ
シＩＩＲ−メチルーＰＧＥ２メヂルエステルはメチル　
７−（（ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ）３−メチル−２−［３−オ
キソ−１−デンル］−５オキソシクロベンチ・ル）−ヘ
プト−５−エノエート：１３，１４−ジヒドロ−６，１
５−ノケトＩ９−メチルーＰＧＥ、エチルエステルはエ
チル７−（（Ｉ　Ｒ，２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキノ−
２（７−メチル−３−オキソ−１−オクチル）−５オキ
ソ−シクロペンチル）−６−オキツヘブタノエートであ
る。１３．１４−ジヒドロ−１５ケト−２０−エチル−
ＰＧＦｓαイソプロピルエステルはイソプロピル（Ｚ）
−７−［（ｌＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒド
ロ−２−（３−オキソｌ−デシル）シクロペンチル］−
ヘプトー５−エノエートであり；１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト２０−メチル−Ｐ　Ｇ　Ｐ　２αメチルエ
ステルはメチル　（Ｚ）−７−［（ｌ　Ｒ，２Ｒ，３Ｒ
，５Ｓ）−３５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソ−１
−ノニル）−シクロペンチル）−ヘプト−５−エノエー
！・である。

本発明において用いられる１５−ケトＰＧＥ３合物類は
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰ
ＧＥの誘導体類であり得、さらに１つの一重結合（１５
−ケトＰＧＥ３化合物類）、５位と６位の間に１つの二
重結合（１５−ケトＰ　Ｇ　Ｅ　を化合物類）、または
５位と６位および１７位と１８位の間に２つの二重結合
（１５−ケトＰＧＥ３化合物類）を有し得る。

同様に１５−ケトＰＧＥ化合物類は、（α型およびβ型
を含めて）１５−ケトＰＧＥ３化合物類、Ｉ５−ケト−
Ｐ　Ｇ　Ｆ　を化合物類または１５ケト−ＰＧＥ３化合
物類であり得る。

本発明に用い得ろ代表的な例は、１５−ケトＰＧＥ、、
１５−ケト−ＰＧＥ、、１５−ケト−ＰＧ　Ｅｓ、１３
．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ３．１３．１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ、、１３．１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−Ｐ　Ｇ　Ｅ　３．１５−ケト−Ｐ　
Ｇ　Ｆ　＋、１５−ケト−Ｐ　Ｇ　Ｆ　ｔ、１５−ケト
−Ｐ　Ｇ　Ｆ　ｓ、１３．１４−ジヒドロ−１５ケト−
ＰＧＦ、、ｌ　３，１４−ジヒドロ−１５ケト−ＰＧＦ
ｖ、１３．１４−ジヒドロ−Ｉ５−ケ）−ＰＧＥ３等お
よびそれらの誘導体である。

置換体または誘導体の例としては上記１５−ケトーＰＧ
類のα鎖末端・のカルボキシル基がエステル化された化
合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が
２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有す
る化合物、３位、６位、１６位、１７位、１９位および
／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位お
よび／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基あ
るいはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等
である。

本発明において３位、１７位および／または１９位の炭
素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４
のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があ
げられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては
、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水
酸基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子、トリフ
ルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基（この基
をもつ化合物は抗妊娠作用の発現か高く、好ましい。）
があげられる。２０位の炭素原子に結合する置換基とし
ては、Ｃ＋−ａアルキルのような飽和または不飽和の低
級アルキル基、Ｃ＋−ａアルキルのような低級アルコキ
シ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルのような低
級アルコキシアルキルを含む。６位の炭素原子の置換基
としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９
位及び／または１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級
アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有
する立体配置はα、βまたはそれらの混合物であっても
かまわない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化
合物のω鎖末端にアルコキン基、フェノキシ基、フェニ
ル基等の置換基を有するものであってもよい。

特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチル基
、エチル基などの低級アルキル基を有し、塩素、フッ素
などのハロゲン原子を有する化合物、２０位の炭素に例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する
化合物であり、また、１６位の炭素以後のアルキル鎖の
代わりにハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基等の
置換基を存することもあるフェニ・ル基あるいはフェノ
キシ基が１６位の炭素原子に結合した化合物において、
子宮収縮作用の発現性が高いので好ましい。

この発明に使用される好ましい化合物は式（１）Ａ ［式中、Ａは水素、ヒドロキノ、ハロ、低級アルキルま
たはヒドロキノ（低級）アルキル、Ｙは上記で定義され
たＡの基またはオキソ（但し、ＡおよびＺの基の内少な
くとら１つは水素以外の基である）、 Ｚ　は　−−ＣＨ２０１（、−ＣＯＣＩＬＯＩ−１、Ｃ
ＯＯＨまたはその官能性誘導体、 Ｒ１は非置換またはオキソまたはアリールで置換された
、二価の飽和または不飽和、低〜中吸脂肪族炭化水素残
基、 Ｒ３は非置換またはオキソ、ヒト〔１キノ、ハロ、低級
アルコキン、低級アルカノイルオキシ、ンクロ（低級）
アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された
、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基（但
し、ΔおよびＹが共にヒドロキシ、Ｒｌ−Ｚが−Ｃ）−
（、Ｃ１１−ＣＩ−１（Ｃｌ−１２）３ＣＯＯＩ−（お
よびＲ３は３−ヒドロキノ炭化水素残基（炭素原子数−
８）の場合、Ｒ２のαおよびβ炭素原子間の結合は一市
結合である）、 を有する。

上式中、Ｒ３およびＲ７におけろ［不飽和］の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番′号を表示して示す
。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重
結合または３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の
直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のもの
が好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ
１の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ２の場合炭
素数６〜１２の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１
〜６を有する基を包含するしのである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の１α鎖ま
たは分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、Ｌ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルコキン」の語は、低級アルキルか一ト述と同
０義である低級アルキル−０−フェニルを色味する。

１−ヒドロキン（低級）アルキル」の語は、少なくとら
１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキル
を色味し、例えばヒドロキシメチル、Ｉヒドロキノエチ
ル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−■−ヒド
ロキシエチルである。

「低級アルカノイルオキソ」の語は、式ＲＣＯ０−（こ
こで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化され
て生じるアシル、例えばアセデル）で示される基を色味
する。

「シクロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アル
キル基が閉環して生ずる基を色味ずろ。

「アリール」の語は、置換されていてもよい万古性炭素
環または複素環基（好ましくは単環性の括）を包含し、
例えばフェニル、トリル、キンリルおよびチエニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基（ここて、ハロゲン原子および低級アルキル基は
前記の色味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式Ａｒ０−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示される基を色味する。

Ｚで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は
、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルお
よびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣例される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩
、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩
（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルア
ンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば
対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩
交換によって製造し得る。

エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、ｌ−シクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ドロキンエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、ｌ−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルナル
エステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニル
エステル、トンルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３．４−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（
低級）アリールエステルがあげられる。

アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチ
ルアミド等のモノらしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイシド等のアリールアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミド等のアルキルらしくはアリールスルホニルアミド
等があげられろ。

好ましいＺ基の例は、−ｃｏｏｎ、−ｃｏｏｃＨ３、−
Ｃ００ＣＨｔ　ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ（Ｃ１１３）　＝、
ＣＯＮ　ＨＳ　０２　ＣＨ３である。

上記式（１）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のプロスタグランジン類の配置と同様か９または異
なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の
配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物
の混合物も包含する。

この発明の典型的な化合物類の例は、 １５−ケトーＰＧＥ類、１３．１４−ジヒドロ１５−ケ
トーＰＧＥ類お上び６−ケト誘導体、△２誘導体、３Ｒ
，Ｓ−メチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、１６
．１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体
、ｌ　６，１６−ジフルオロ誘導体、１７ｓ−メチル誘
導体、１９−メチル誘導体、２０−メチル誘導体および
１５−ケトＰＧＥ類、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケ
トＰＧＥ類、１５−ケトーＰＧＦ類および１３．１４−
ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＦ類の１６−デスブチル−
ー１６−ドリフルオロメチルフエノキソ誘導体である。

この発明に使用する化合物類の内のあるものは、新規で
あり、特願昭６３−’１８３２６号および特願昭６３−
、　Ｉ　０８３２９号に記載の方法によって製造し得る
。別法として、これらの化合物類は、ここで記述したの
と同様の方法または既知方法によって製造し得る。

１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト化合物類の具体的製
造法としては、合成チャー）（１）から（■）に示すご
とく、市販のコーリーラクトン（１）にコリンズ酸化し
て得たアルデヒド体（２）にジメチル゛（２−オキソヘ
プチル）ホスホネートアニオンを反応させて、α、β−
不飽和ケトン（３）を得、これを還元して対応飽和ケト
ン（４）を得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反
応させて対応ケクール（５）として保護し、次いで脱ｐ
−フェニルベンゾイル化によって対応アルコール（６）
を得、この新たに生じた水酸基をジヒドロピランで保護
し、対応テトラヒドロピラニルエーテル（７）とする。

これによって、ω鎖が１３．１４−　ジヒドロ−！５−
ケトアルキル基であるプロスタグランノンＥ類の前駆体
を得る。

」二足テトラヒドロピラニルエーテル（７）をハ；（料
・−プロスタグランジンＥ、類（Ｉ５）はテトラヒドロ
ピラニルエーテル（７）をノイソブチルアルミニウムヒ
ドリドなどを用いて還元しラクトール（８）を得、これ
に（４−カルホキノブチル）トリフェニルホスホニウム
プロミドから得たイリドを反応させ、次いでエステル化
した後、５．６−位の二ｉＦ結合と９位の水酸基とをＮ
ＢＳ又はヨウ素を用いて環化して、ハロゲン化物（１１
）を得、これをＤｒｌＪ等を用いて脱ハロゲン化して、
６−ケト体（１３）を得、ジョーンズ酸化後、保護基を
外すことによって得ることができる。

ランノンＥ、（１９）は、」二Ｊ己テトラヒドロピラニ
ルエーテル（７）を還元してラクトール（８）を得、こ
れに（４−カルボキノブチル）トリフェニルホスホニウ
ムプロミドから得たイリドを反応させてカルボン酸（１
６）を得、次いでエステル化（１７）した後、ノヨーン
ズ酸化（１８）シ、次いで保護基を外すことにより得る
ことができる。

上記テトラヒドロピラニルエーテル（７）を原ＣＩＯ。

Ｃｌ＝Ｃ１１ プロスタグランジンＥ、類と同様にし、得られた化合物
（１８）の５位−６位の二重結合を接触還元し、次いで
、保護基を、外すことにより得ることかできる。５−１
６−および７−位の炭化水素鎖Ｃ三〇 である５、６−ジヒドロ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　２類の合成は、
ドに示すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル
銅錯体を ４Ｒ−ｔ　−ブチルツメチルシリルオキノー２−シクロ
ペンテノ−１−オノに１．４−付加して生じる銅エル−
トを６−カルポアルコキノーＩ−ヨード−２−ヘキシン
あるいはこれの誘導体で捕捉ずろことにより合成し得る
。１１β型Ｐ　Ｇ　Ｅ類は合成チャート（ＩＩＩ）によ
って製造し得る。ｆ）　Ｇ　Ｆ類は、ＰＧＥ類と同様に
して合成し得ろ。

１１位の水酸基の代りにメチル基を有するＰＧ類は、１
１−トンレート体の９位の水酸基をンヨーンズ酸化して
得られるＰＧＡタイプに、ジメチル銅錯体を作用させる
ことによりＰＧＥタイプか得られる。これを例えば水素
化ホウ素ナトリウムで還元することによりＰ　Ｇ　Ｆタ
イプを合成しうる。

あるいは、不飽和ケトン（３）を還元して得られた飽和
ケトン（４）のカルボニル基を保護し、ｐフェニルベン
ゾイル基を脱離後に得られるアルコールをトシレートと
し、これをＤ　Ｂ　Ｕ処理して得られる不飽和ラクトン
をラクトールとし、ウィティヒ反応を用いてα−鎖を導
入後、得られるアルコール（９位）を酸化してＰＧＡタ
イプとし、これにジメチル銅錯体を作用させ、１１−位
にメチル基を導入することによって１１−メチルＰＧＥ
タイプが合成できる。これを例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元することにより１１−メチルＰＧＦタイプを
合成しうる。１」−ヒドロキシメヂルーＰＧＥタイプは
、ＰＧＡタイプに対するメタノールのベンゾフェノン増
感光化学付加によっても得られ、これを例えば水素化は
う素ナトリウムで還元して１１−ヒドロキシＰＧＦタイ
プを得る。

本発明化合物の合成法は、これに限定されるものではな
く、各官能基の保護方法、酸化還元法等は適宜適当な手
段を採用すればよい。

［効果］ この発明で使用する化合物は、強力な子宮収縮作用を示
すので、子宮収縮剤または医薬組成物、特に治療的流産
、人工妊娠中絶および／ま几は避妊、不完全流産におけ
ろ胎児の排出と出＋ｍ、流産後の出血、産褥出血、陣痛
促進、掻爬後の出血、分娩誘導、分娩後の子宮復位、月
経時の不正出血等の処置に用いろことができる。

これらの化合物は、上記適応に使用した場合、腸管収縮
のような副作用をほとんど完全に回避する点で優れてい
る。

この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、坐剤、卵膜
性投与などの方法で使用される。投与量は動物、ヒト、
年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投
与方法、処置期間等により変化するが、１日２から４分
割用量または持続形態で投与４−る場合０．００１〜５
００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果かえられる。

この発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、乳剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微品性セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよ
うな崩壊剤、α、βまたはγシクロデキストリン、ジメ
チル−α−、ジメチルβ−、トリメチル−β−またはヒ
ドロキンプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテ
ル化ンクロデキストリン、グリコシルー、マルトシル−
シクロデキストリン等・の分枝シクロデキストリン、ホ
ルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキスト
リン、ミソプロドール、リン脂質のような安定剤を含ん
でいてもよい。」１記シクロデキストリン類を用いた場
合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定
性が増大する場合がある。また、リン脂質を用いたリポ
ソーム化することにより安定性が増大する場合がある。

錠剤または乳剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆し
てもよい。更にゼラチンのような吸収され得る物質のカ
プセル剤としてらよい。

速効性を必要とずろときは、舌下錠としてもよい。

基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。

経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般
的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。

この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による非経口投与のだめの注射剤としては無菌
の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。

水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無・菌水または無菌の注射用溶媒に溶
解して使用することもできる。

この発明の子宮収縮剤の別の形態は坐薬または腟坐薬で
ある。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤
に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度
を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させ
てらよい。

［実施例］ 以下に示す実施例を参照することによって、この発明を
さらに完全に理解することが可能である。

実施例は、例示することのみを目的とし、この発明の範
囲を限定するものではない。

［化合物の製造］ 製造例１ （３−ｍ−）リフロロメチルフェノキンー２オキソプロ
ピル）ボスホン酸ンメチルの製造。

トリフルオロメチルクレゾール８．１ｇを、水酸化ナト
リウム２ｇを含む水３０ｍ（！に溶解した。

一方、り〔１０酢酸９．４５ｇを水酸化ナトリウム１ｇ
を含む水５０ｍσに溶解し、室温でトリフルオロメチル
クレゾールの水溶液に加えた。撹拌しながら、２８時間
１１０°Ｃに加熱した。冷却後、希塩酸で酸性とし、生
じた白色沈殿をろ別し、水洗後酢酸エチルに溶解し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、ｍ−ト
リフルオロメチルフェノキン酢酸を得た。

上記のｍ　−トリフルオロメチルフェノキン酢酸をエー
テル中で、ノアジメタンを用いてメチルエステルとした
。濃縮として得られた粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。

収用ニア　３ｇ メチルホスホン酸ジメチル７．８ｇの乾燥テトラヒト〔
ｌフラン（ＴＨＦ）２００ｍＱ溶液を一７８℃に冷却し
、　ｈにｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）を滴下した。

４０分間撹拌後、ｍ−トリフルオロメチルフェノキン酢
酸メチル７３ｇの乾燥Ｔ　ＨＦ溶液を滴下した。４時間
後−７８℃に保った後、酢酸４ｇを加えた。室温とした
後、減圧濃縮し、得られた残存を酢酸エチルで抽出し、
乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた粗生成物
をクロマトグラフィーで精製しく３−ｍ−トリフルロメ
チルフェノキシ−２−オキソプロピル）ボスホン酸ジメ
チルを得た。

収量：８．３ｇ 製造例２ Ｉｓ−２−オキサ−３−オキ゛ノーｆ５Ｒ−（３オキソ
−４−ＩＩＩ＝トリフルオロメチルフェノキン−１−ト
ランス−ブテニル）−７［え−ｐ−フェニルヘンゾイル
オキシ〜ノス−ビシクロ［３，３゜０１オクタン（２３
）の製造。

ノブデル）−７Ｒ−ｐ−フェニルベンゾイルオキノーン
スービンクロ［３，３，０］オクタン（２４）の製造。

ＴＨＦ５０ｍ＆に懸蜀した水素化ナトリウム（６０％）
０．２８２ｇに前記の（３−ｔｓ−トリフルオロメチル
フェノキシ−２−オキソプロピルホスピン酸ジメヂル２
３ｇのＴＨＦ２０ｍ（！溶液を滴下後、３０分内間撹拌
し、これに先に（−）コーリーラクトン（２１）（２，
５ｇ）をコリンズ酸化して得たアルデヒド（２２）のＴ
ＨＦＨＦ溶液３０壱Ｑえた。常法の処理により、α　ρ
−不飽和ケトン（２３）を得た。

製造例３ Ｉｓ−２−オキサ−３−オキソ−０Ｒ−（３才ギソー４
−ｍ−トリフルオロメヂルフエノギ製造例２で得た不飽
和ケトン（２３）を５％パンノウム・炭素を用い酢酸エ
チル５０ｄ中で接触還元した。　収量：１．６８ｇ 製造例４ Ｉｓ−２−オキサ−３＝オキソ−６１’（−（３１１゜
８−ヒドロキシ−４−ｆｆｌ−トリフルオロメチルフェ
ノキンブチル）−７Ｒ−ｐ−フェニルベンゾイルオキシ
−シス−ピンクロ［３，３，０１オクタン（２５）の製
造。

チトン（２４）１．６８ｇをメタノール２５ｍｒｌ中で
水素化ホウ素ナトリウム（０，０２７ｇ　）で還元し、
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキンサ
ン−３：２→２：ｌ）後アルコール（２５）を得た。

収量：１．５８ｇ 製造例５ Ｉｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−［３Ｒ。

５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−Ｉｓ−トリ
フルオロメチルフェノキシブチル）−７Ｒｐ−フェニル
ベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン（２６）の製造。

アミド（ＤＭＦ）３＋ｎｆｆ中ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド１．２０ｇおよびイミダゾール１．０８ｇを
用いてシリルコーテル（２６）とした。シリカゲルカテ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキンサン＝　１
　：２）で精製した。

収ｆｆｉ：１．２８ｇ 製造例６ ！５−２−オキサー３−オキソー６Ｒ−（３Ｒ。

５−ｔ−プチルジメチルンリルオキノー４−ｍトリフル
オロメチルフェノキンブチル）−７Ｒヒドロキシ一ンス
ービシク口［３，３，０］オクタン（２７）の製造。

アルコール（２５）１．５８ｇをジメチルホルムシリル
エーテル（２６）１．９８ｇを乾燥メタノール４０ＩＩ
ＩＱに溶解し、炭酸カリウム０．３８３ｇを加え、室温
で５時間撹拌した。水冷し、酢酸０８３３３ｇを滴下後
、常法の処理により、粗生成物を得た。シリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキンサン＝　ｌ　：２
）で精製し、アルコール（２７）を得た。

収量：１．２１ｇ 製造例７ ＩＳ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３ｒ（。

５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ｔａ−トリ
フルオロメチルフェノキシブチル）−７Ｒ−（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシ−シス−ビシクロ［３，３，
０］オクタン（２８）の製造。

収ｆｆｉ：１．４０ｇ 製造例８ Ｉｓ−２−オキサ−３Ｒ，Ｓ−ヒトａキシ−６Ｒ−（３
１１，５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ４−ｍ−）
リフルオロメチルフェノキシブチル）−７Ｒ−（２−テ
トラヒドロピラニル）オキシ−ビシクロ［３，３，０］
オクタン（２９）の製造。

テトラヒドロピラニルエーテル を乾燥トルエン２５ｔｈ（ｌ中Ｄ　Ｉ　ＢＡＣ−Ｈ（１
．５−Ｍ，２．９ａ＋＆　　）を用いて、ラクトール（
２９）とした。

収量：１．４０ｇ アルコール（２７）１．２１ｇをジクロロメタン８〇−
中、ジヒドロビラン（４ｍ１２）および触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸を用いてテトラヒドロピラニルエーテ
ル（２８）とした。

製造例９ １３、１４−ジヒドロ ｔ　５Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキンー１６−デスブチル−ー１６トリ
フルオロメチルフェノキン−１１１（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキノーＰＧＦ。

α（３０）およびそのメチルエステル（３Ｉ）の製造。

水素化ナトリウムとＤＭＳＯから得たメチルスルフィニ
カルバニオンに（４−カルボキノブチル）トリフェニル
ホスホニウムプロミド（４，３３ｇ）のＤＭＳＯ溶液を
加えて得たイリドにラクトール（２９）のＤＭＳＯ溶液
を加えた。３時間後、常法処理により、１３．１４−ジ
ヒドロ−１５ｆｌ、５−Ｌ−プチルジメチルンリルオキ
ノー１６−ゾスブヂルー１６−ｍ−トリフルオロメチル
フエノキシー１１Ｒ−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ−ＰＧＦ、α（３０）を得た。

を且生ｆｌ（３０）をジアゾメタンで処理し、１３Ｉ４
−ジヒドロ−１５１１，５−ｔ−ブヂルノメチルンリル
オキンー１６−デスブチル−ー１６−ｍトリフルオロメ
チルフェノキン−１１Ｒ−（２＝テトラヒドロピラニル
）オキシ−ＰＧＦ２α　メチルエステル（３１）を得た
。

製造例１０ １３．１４−ジヒドロ−１５Ｒ，Ｓ−ヒドロキン１６−
デスブチル−ー１６−ｔｎ−トリフルオロメチルフェノ
キシブチル−１１Ｒ−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キソ−ＰＧｒ；”、αメチルエステル（３２）の製造。

メチルエステル（３１）０．６７ｇをＴ　ＨＦに溶解し
、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、Ｉ＋＋
＋＆）を加え、室温で１２時間反応した。常法処理によ
り得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、ジオール（３２）を得た。

収量：０．２２７ｇ 製造例１１ １３　■４ スブヂル−１６ ノキシブチル ニル）オキノーＰ　Ｇ　Ｅ　を 製造。

ジヒドロ １Ｒ １５−ケトー！６−デ トリフルオロメチルフエ （２−テトラヒドロビラ メチルエステル（３３）の ジオール（３２）０．２２７ｇをアセシト３０ｍ１２中
、−１８〜−２０℃でジョーンズ酸化した。常法の処理
後に得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、ジケトン（３３）を得た。

収ｆｆｉ：０．＋３５ｇ 製造例１２ １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−ー１６−ｍ−トリフルオロメチルフェノキン−Ｐ　Ｇ
　Ｅ　２メチルエステル（３４）の製造。

ジケトン（３３）０．１３５ｇを酢酸：ＴＨＦ：水（３
：Ｉ：Ｉ、１５ｄ）に溶解し、４０〜４５°Ｃに４時間
保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、＋３゜！４−ジヒドロー１
５−ケトー１６−デスブチル−ー１６−＠−）リフルオ
ロメチルフェノキシＰＧＥ２（３４）を得た。

収ｌ：ｏ、０８６ｇ 製造例１３ １３．１４−ジヒドロ−１５−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−１
６−デスブチル−ー１６−ｒａ−トリフルオロメチルフ
ェノキン−１１１−（２−テトラピラニル）オキシ−Ｐ
ＧＥ、α（３５）の製造。

カルボン酸（３４）０．３２７ｇのＴＨＦ溶液にテトラ
ブチルアンモニウムフルオリド（１−Ｍ。

０．５５−）を加え、２日間撹拌した。常法処理により
得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、ジオール（３５）を得た。

収ｆｎ：０．１５２ｇ 製造例１４ １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−−１６−信−トリフルオロメチルフェノキシ− オキシ−ＰＧＥ．（３６）の製造。

上記ジオール（３　５）Ｏ．１　５　２ｇをコリンズ酸
化した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、ジケトン（３６）を得た。

収量：０．１０３ｇ 製造例１５ １　３、１　４〜ジヒドロ−■５ーケトー１６ーゾスブ
チルー１６−ｍ−トリフルオロメチルフェノキン−ＰＧ
Ｅ，（３７）の製造。

上記ジケトン（３　６）０．１　０３ｇを酢酸−Ｔ　Ｉ
−ＩＦ−水（３：Ｉ：Ｉ、２０１１１＋２）に溶解し、
３５〜４５℃に３．５時間保った。常法の処理により得
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６デスブチル＝
１６−ドリフルオロメチルフエノキシーＰＧＥｔを得た
。

収量：０．０３７３ｇ し製剤例コ 製剤例１ メタノール（ＩＯｍｌ）に１６−デスブチル−ー１３１
４−ジヒドロ−１５−ケト−　１６−（ｍ−トリフルオ
ロメチル）フェノキシ−ＰＧＦ，αメチルエステル（５
０ｍｇ）を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール（１
８．５ｇ）と混合した。混合物をふるい（孔径二３０開
）に掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるい
に掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル（アエロジル、
２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル
（１００）に充填した。

カプセルは、１カプセル当たり０．５Ｂの１３。

１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−＋６
−ｍ−トリフルオロメチルフェノキノルＰＧＦ２αメチ
ルエステルを含有する腸溶性カプセルである。

製剤例２（注射用粉末） （玉虫部） デスブチル−１６−ｍ−　トリフルオロメチルフェノキ
ン−ＰＧＦ，αメチルエステルツイン８０ マンニトール 滅菌水 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、 から凍結乾燥して注射用粉末をｉｌｌた。

製剤例３（注射用溶液） （重Ｍ部） １３、１４−ジヒドロ−１５−ケトル１６デスブチルー
１６−ｍ−　トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＦ，
αメチルエステル　　　０．２非イオン性界而活性剤　
　　　　　　　　　２注射用滅菌水　　　　　　　　　
　　　　９８上記成分を混合してから凍結乾燥して注射
可能な溶液を得た。

製剤例′４（経口投与用粉末） １３、　１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６（重程１部
） １３．１４−ンヒトロ用５−ケトー１６デスブチル川６
−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−１）　Ｇ　Ｐ　
、αメチルエステル　　　５軽量無水けい酸　　　　　
　　　　　　　　５アビセル　　　　　　　　　　　　
　　　　２０ラクトース　　　　　　　　　　　　　　
　　７０上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。

製剤例５（ゼラチン軟カプセル） （重量部） １３、１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６デスブチルー
１６−＋ｎ−１−リフルオロメチルフェノキン−ＰＧＦ
２αメチルエステル　　　１バナセート（Ｐａｎａｓａ
ｔｅ）　　　　　　　　　　　８９９上記成分を混合し
て、ゼラチン軟カプセルに充填した。

上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

［生物学的試験］ 試験例Ｉ（子宮収縮） 被検動物として発情期のラット（雌、約１５０ｇ）を用
いた。

ラットを放血致死後、子宮を取り出し、長さ１５×２．
５ｃｍ程度切り取り、タイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液の
入ったマグヌス管につるした。

摘出した子宮が安定するまで約５分間休止さけた後、オ
キノトンン（Ｏｘｙｔｏｃｉｎ月」Ｕで何回か収縮させ
る。安定した子宮運動が得られた後、供試薬剤を投与す
る。供試薬剤の収縮は、オキノトンン１ｍＵの収縮を１
００とした比率で表した。結果を第１表（１５−ケトー
ＰＧＥ誘導体）および第２表（１５−ケトーＰＧＦ誘導
体）に示した。

第１表 Ｘ−１：　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧ
Ｅ、エチルエステル Ｘ−−２：　　１３，１４−ジヒドロ−＋５−ケト−△
２ＰＧＥ。

Ｘ−３：　　Ｉ　３，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケ
トＰＧＥ、エチルエステル Ｘ−４：　　＋１３，１４−ジヒドｏ　−６，１５−ジ
ケト−ＰＧＥ、エチルエステル Ｘ−５：　　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト
Ｐ　Ｇ　Ｅ　＋　ｎ−ブチルエステル Ｘ−６：　　１３．１４−ノヒト’ｏ　−６，１５−ジ
ケト１６Ｒ３−メチル−ＰＧＥ、メチルエステルＸ−７
・　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト１６Ｒ，
Ｓ−メチル−ＰＧＥ、エチルエステルＸ４：　　１３．
１４−ジヒドロ−６，Ｉ５−ジケト１６．１６−シメチ
ルーＰＧＥ、エチルエステルＸ−９：　　１３．１４−
ジヒドロ−６，１５−ノケト１６Ｒ５−フルオロ−ＰＧ
Ｅ、エチルエステルＸ−１０：　　１３．１４−ジヒド
ロ−６，！５−ジケト−■９−メチル−ＰＧＥ、メチル
エステルＸ−＋１：　　１３　１４−ジヒドロ−６，１
５−フケ１１９−メチルーＰＧＥ、エチルエステルＸ−
１２：　　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケ）−
ＩＩ−デヒドロキン−ＩＩＲ−ヒドロキシメチル−１９
−メチル−ＰＧＥ、メチルエステルＸ−１３：　　１３
，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−２０−メチル−
ＰＧＥ、エチルエステルＸ−＋４：　　１３，１４−ジ
ヒドロ−６，１５−ジケ）−１１−デヒドロキシ−１１
Ｒ−メチル−ＰＧＥ１エチルエステル Ｘ−１５：　　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケ
ト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−１１−デヒドロキシ−１１
Ｒ−メチル−ＰＧＥ、エチルエステルＸ−１６：　　１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト■フＧＥ２ Ｘ−１７：　　１３．＋４−ジヒドロ−１５−ケトＰ　
Ｇ　Ｅ　ｔメチルエステル Ｘ−１８：　　１３．１４−ジヒドロ−＋５−ケト〜Ｐ
　Ｇ　Ｅ　２エヂルエステル Ｘ−１９コ　１３．１４−ジヒドロ−夏５−ケトー３Ｒ
，Ｓ−メチル−ＰＧＥ、メチルエステルＸ−２０：　　
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト１６Ｒ，Ｓ−メチル
−ＰＧＥ、メチルエステルＸ−２１：　　１３．１４−
ジヒドロ−１５−ケト３　ｆｌ、Ｓ、　１６１Ｎ、Ｓ−
ジメチル−ＰＧＥ、メチルエステル Ｘ−２２：　　冒３．＋４−ジヒドロー１５−ケト−１
６，１６−シメチルーＰ　Ｇ　Ｅ　ｔエチルエステルＸ
−２３：　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−ＰＧＥ、エチルエステルＸ−２４
：　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト１６Ｒ，Ｓ−
フルオロ−ＰＧＥｔ Ｘ−２５：　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト１６
Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ、メチルエステルＸ−２６：
　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト１６Ｒ，ｓ−フ
ルオロ−ＰＧＥ、エチルエステルＸ−２７：　　１３，
１４−ジヒドロ−１５−ケト１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−１
１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ２エヂルエ
ステルＸ−２８：　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト１１−デヒドロキシ−１１１１−メチル−ＰＧＥ。

エチルエステル Ｘ−２９：　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト１６
．１６−シメチルー２０−メトキン−ＰＧＥ。

メチルエステル Ｘ−３０：　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト２０
−エチル−ＰＧＥ、エチルエステルＸ−３１：　　１３
　１４−ジヒドロ−１５−ケト２０−エチル−１１−デ
ヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ、メヂルエステル Ｘ−３２・　＋３１＝１−ジヒドロ−１５−ケト２Ｏ−
ｎ−プロピル−ＰＧＥ２メチルエステルＸ−３３：　　
１５−ケト−１６Ｒ，ｓ−フルオロＰＧＥ、メチルエス
テル Ｘ−３４：　　ＰＧＥ。

Ｘ−３５：　　ＰＧＥ、メチルエステルＸ−３６＋　　
１３　１４−ジヒドロ−１５−ケト１６Ｒ，Ｓ−フルオ
ロ−２０−メチル−ＰＧＥ、メチルエステル Ｘ−３７：　　１３．１４−ノヒト（７−１５−ケト△
”ＰＧＥ。

Ｘ−３８：　　１３．＋４−ジヒドロ−１５−ケト２０
−メチル−ＰＧＥ Ｘ−３９：　　１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロＰ　
Ｇ　Ｅ　ｔ Ｘ−４０：　　１３　１４〜ノヒドロ−１５−ケト１６
Ｒ，Ｓ−−フルオロ−ＰＧＥ Ｘ−４１：　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト１６
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ、メチルエステルＸ−４２・
　Ｘ３１４−ジヒドロ−１５−ケト１６．１６−ノフル
オローＰ　Ｇ　Ｅ　ｔＸ−４３：　　１３．１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト１６−デスブチル−ー１６−ｍ−）リ
フルオロメチルフェノツキ−ＰＧＥ。

Ｘ−４４：　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト１６
−デスブチル−ー１６−ｍ−トリフルオロメチルフェノ
ンキーＰＧＥ２ 第２表 Ｙ−１＋　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
　Ｆ　ｔα Ｙ−２＋　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧ
Ｆ、αメチルエステル Ｙ−３：　　Ｉ　３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰ
ＧＦ、αエチルエステル Ｙ−４：　　Ｉ　３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−９
β−ＰＧＦｔαメチルエステル Ｙ−５：　　ｌ　３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６，１６−’、’メチルーｐａｒ；’ｔαエチルエステ
ルＹ−６＋　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
ａｎ、ｓ−フルオロ−Ｐ　Ｇ　Ｆ　ｔαＹ−７：　　１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケトーＩＧＲ，Ｓ−フルオ
ロ−Ｐ　Ｇ　Ｆ　ｔαメチルエステルＹ−８：　　１３
　１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオ
ロ−ＰＧＦ、αメチルエステルＹ−９：　　１３．１４
−ジヒドロ−１５−ケトー！６Ｒ，Ｓ−フルオロー２−
デヒドロキノ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＦ、αメチルエス
テルＹ−１０：　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
１６ｆｔ、Ｓ−フルオロ−２０−メチル−ＰＧＦ２αメ
チルエステル Ｙ−１１・　１３．１４−ジヒドロ−！５−ケト２０−
エチルー１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＦ、αＹ−１２・
　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト２０−エチル−１
６ＩＩＳ−フルオローｒ’ＧＰ２αメチルエステル Ｙ−１３：　　１３，１４−ジヒドロ−！５−ケト２０
−エチルー１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＩＩ−デヒドロキン
＝ＩＩＲ−メチルーＰＧＦ２αメチルエステル Ｙ−１４：　　１３　　＋４−ジヒドロ−１５−ケト２
０−メトキン−ＰＧＦ、αメチルエステルＹ−＋　５：
　　ｌ　３．＋　４−ジヒドロ−１５−ケト２０−メチ
ル−ＰＧＦ２αメチルエステルＹ−１６：　　１３，１
４−ジヒドロ−１５−ケト２０−エチル−ＰＧＦ、α Ｙ−１７：　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト２０
−エチル−ＰＧＦ２αメチルエステルＹ−１８：　　１
３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ　
Ｇ　Ｆ　ｔαエチルエステルＹ−１９：　　１３　１４
−ジヒドロ−１５−ケト２０−エチル−ＰＧＦ、αイソ
プロピルエステルＹ−２０：　　Ｉ　３．＋４−ジヒド
ロ−１５−ケト２０〜エチル−ＰＧＦ、αｎ−ブチルエ
ステルＹ−２１：　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト２０−エチル−１１−デヒドロキシ−＋１Ｒ−メチル
−ＰＧＦ、αメチルエステル Ｙ−２２：　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト２Ｏ
−ｎ−プロピル−Ｐ　Ｇ　Ｆ　ｔαメチルエステルＹ−
２３：　　１３．＋４−ジヒドロ−・＋５−ケト２Ｏ−
ｎ−ブチル−ＰＧＦ、αメチルエステルＹ−２４：　　
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト１６−デスブチル−
ー１’６−ｒａ　−）リフルオロメチルフェノキシ　−
ＰＧＦ２αメチルエステルＹ−２５：　　・＋５−ケト
−１６Ｒ，Ｓ−フルオロＰＧＦ、αメチルエステル Ｙ−２６：　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ
Ｆ、αエチルエステル Ｙ−２７：　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト２０
−エチル−ＰＧＦ、αメチルエステルＹ　−２８：　　
Ｐ　Ｇ　Ｆ　。

Ｙ−２９：　　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト１６
−デスブチル−ー１６−ｍ−トリフルオロメチルフエノ
ンキーＰＧＦ２α Ｙ−３０：１５−ケト−１７Ｓ−メチル−１）ＣＦ、α
エチルエステル 試験例２（腸管収縮作用・参考例） ウィスター系雄うット上り回腸を摘出し、マグヌス管内
につるした。アセデルコリンｌＸｌ０−ｌ１ｇ／　ｍ（
ｌて数回収縮させ、同じ大きさの収縮か２回以上得られ
た後、被験薬の投与を行った。披験薬による腸管の収縮
はアセチルコリンＩ　Ｘ　Ｉ　Ｏ−８ｇ／ｍ（ｌによる
収縮を１００％とした比率で表わし、５０％の収縮を示
す濃度をＥＣ５ｏ値とした。結果を第３表に示す。

試験例３（眼圧亢進作用・参考例） 日本産白色種の雄性ウサギを塩酸オキシブプロ力インで
点眼麻酔したのち、空圧圧平式電子眼圧計を用いて眼圧
を測定した。披験薬はエタノールに溶解後、生理食塩水
で少なくとも５０倍以上希択し、Ｉ　ｍｇ／ｋｇ宛ウサ
ギの耳静脈内へ投与した。

結果を第３表に示す。

第３表 ＊半＋：　ＥＣ５ｏ＜　Ｉ　Ｏ−７ →−：ｌＯ−’≦ＥＣ５ｏ≦１０−’ １０−’＜　Ｅ　Ｃｓ。

Ｈ−１−：　３例中少なくと６１例以上に眼圧上界が認
められた。

、眼圧」１昇を認めず。

上記の結果から、この試験で使用した化合物類は、１５
−ヒドロキノ型ＰＧＥ類またはＩ）　Ｇ　Ｆ類によって
起こる腸管収縮および眼圧ブ［進を付随さ仕ることなく
特異的に子宮を収縮する活性を持っていることがわかっ
た。

試験例４（抗妊娠） ゴールデンハムスター（雌、９週令）に、膣の粘性物質
中に精子が観察された日（１日目とした）から数えて妊
娠の第４．５および６日目に試験化合物類を皮下に投与
した。８日目に、動物を役し、妊娠の持続または中絶を
、子宮内着床徴候の存在または不存在によって決定した
。妊娠中絶が処置動物の５０％で起こる用量として抗妊
娠のＥＤ５゜値を計算した。結果を第４表に示した。

試験例５（腸管収縮・参考例） 切片をウィスターラット（雄）の回腸から切断し、マグ
ヌス管につるした。アセチルコリン（ＩＸＩＯ”−８ｇ
／　ｍｌ）を投与することによって、切片を数回収縮さ
せ、同程度の強さの２回かまたはそれ以上の収縮が得ら
れた後、試験化合物を与えた。試験化合物によって得ら
れた収縮は、アセチルコリン（Ｉ　ｘ　Ｉ　Ｏ−ｌ１ｇ
／ｍｌ）による収縮を１００％とし、これに対す比率で
表し、５０％収縮の濃度とじてＥＣ，、値を計算した。

結果を第４表に示した。

第４表 作用を有することを示している。

上記結果によると、試験で使用された化合物か、天然の
ＰＧＦ２αて処置した場合に見られるような腸管収縮を
付随することなしに強い抗妊娠活性を示すことかわかっ
た。

＊　モ＋　　ＥＣ５゜≦１０−７ ＋　　　　：　　　１０−７＜Ｅｌ）ｓｏ　≦　１０　
６ｔｏ−”＜ＥＤ、。

同様に、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧＦ、α
メチルエステルは、腸管収縮なしに５０から５００μｇ
／ハムスター（ＥＤ、。値）で抗妊娠作用を示した。

１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−ー１６−ｍ−トリフルオロメチルフェノキノーＰ　Ｇ
　Ｅ　ｔか５００μｇ／ハムスターの用量で投与された
場合、着床の徴候のないことが、６匹の動物の内２匹に
観察され、胎児の死亡か６匹の動物の内の４匹に観察さ
れた。このことは抗妊娠合成チャートエ （つづき） （Ｉ２） ８８６士又はＭＯ 合成チャート１ （工６）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ａ）１５−ケト−プロスタグランジンＥ化合物類
   、ｂ）１５−ケト−プロスタグランジンＦ化合物類（但
   し、非置換ｎ−ペンチル基である唯一の基が、プロスタ
   ン酸骨格の１５位の炭素原子に結合しており、５位およ
   び６位の間の結合が二重結合である場合、１３位と１４
   位の炭素原子の間の結合は一重結合である） からなる群から選ばれたプロスタン酸誘導体を有効成分
   とする、子宮収縮剤。 （２）妊娠中絶のための、請求項１記載の剤。 （３）プロスタン酸誘導体が、プロスタン酸骨格のα鎖
   の終端でカルボキシ（−ＣＯＯＨ）基を有する、請求項
   １記載の剤。 （４）プロスタン酸誘導体が、６，１５−ジケト−プロ
   スタグランジンＥ化合物または６，１５−ジケトプロス
   タグランジンＦ化合物である、請求項１記載の剤。 （５）プロスタン酸誘導体が、１６−（低級）アルキル
   プロスタグランジンＥ化合物または１６−（低級）アル
   キルプロスタグランジンＦ化合物である、請求項１記載
   の剤。 （６）プロスタン酸誘導体が、１６−ハロ−プロスタグ
   ランジンＥ化合物または１６−ハロ−プロスタグランジ
   ンＦ化合物である、請求項１記載の剤。 （７）プロスタン酸誘導体が、２０−（低級）アルキル
   −プロスタグランジンＥ化合物または２０−（低級）ア
   ルキル−プロスタグランジンＦ化合物である、請求項１
   記載の剤。（８）プロスタン酸誘導体が、１５−ケト−
   １６−アリールオキシ−プロスタグランジンＥ化合物ま
   たは１５−ケト−１６−アリールオキシ−プロスタグラ
   ンジンＦ化合物である、請求項１記載の剤。 （９）プロスタン酸誘導体が、１５−ケト−１６−デス
   ブチル−１６−アリールオキシ−プロスタグランジンＥ
   化合物または１５−ケト−１６−デスブチル−１６−ア
   リールオキシ−プロスタグランジンＦ化合物である、請
   求項８記載の剤。 （１０）プロスタン酸誘導体が、１３，１４−ジヒドロ
   −１５−ケト−１６−デスブチル−１６−アリールオキ
   シ−プロスタグランジンＥ化合物または１３，１４−ジ
   ヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−アリー
   ルオキシ−プロスタグランジンＦ化合物である、請求項
   ８記載の剤。 （１１）プロスタン酸誘導体が、１３，１４−ジヒドロ
   −１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロ
   メチルフェノキシ−プロスタグランジンＥ化合物または
   １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
   −１６−トリフルオロメチルフェノキシ−プロスタグラ
   ンジンＦ化合物である、請求項８記載の剤。 （１２）プロスタン酸誘導体が、１３，１４−ジヒドロ
   −１５−ケト−１７−オキサ−プロスタグランジンＥ化
   合物または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−
   オキサ−プロスタグランジンＦ化合物である、請求項１
   記載の剤。 （１３）遊離形態、Ｏ−保護形態、生理学的に許容し得
   る塩の形態または生理学的に許容し得、および生理学的
   に加水分解し得るエステル形態の１３，１４−ジヒドロ
   −１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロ
   メチルフェノキシ−プロスタグランジンＥ＿２。