JPH0283392A - エイズウイルスに対して活性な３′‐アジド‐３′‐デオキシチミジンの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３′　−アジド−３′　−デオギシチミ／ンか
ら誘導された新規化合物並びにそれらを含む薬学的組成
物に関する。

エイズ、即ち後天性免疵不全症候１洋は血液接触或いは
性的接触により伝染されるしトロウィルス、ＨＩＶ　（
ヒ）・免疫不全ウィルス）により引き起こされる。

感染に続いて通常単核細胞病型の徴候が生ずる。

ウィルスは抗体が出現するまで活発に増殖する（セロコ
ンバージョン）。次いで、数ケ月から数年間の潜伏期間
が続き、その間に免疫系は、ウィルスかおそらく臨床的
に検出できないように極めてゆっくり増殖しながら徐々
に劣化される。この病気の進行は、その他の臨床的徴候
、特にアネルギー、体重減少、ＣＤ４リンパ球数の減少
を伴う進行性−膜化リンパ節障害（ＰＧＬ）の出現によ
り特徴付けられる。現実のエイズの最終段階は、一方に
おいて成る種の抗体の消失を伴うウィルスの活発な増殖
の再開、及び他方においてやがて致命的結果に導く一連
の日和見感染症（ウィルス性、細菌性、具間性）及び癌
（主としてカポシ肉腫）により特徴付けられる。

幾つかの細胞種が体内てＨＩＶにより感染され得るが、
しかし二つの主たる細胞腫は一方においてＢリンパ球及
びマクロファージの刺戟物質の一部の役割を果すＣＤ４
リンパ球であり、他方においてマクロファージそれ自体
である。前者におけるウィルスの増殖は細胞死に導くの
に；ｖナシ、マクロファージはそれらの感染病巣の破壊
機能により脳を含む幾つかの器官に分布するウィルスの
貯蔵器を構成する。

多くの製品がこの病気を治療することのできる薬剤とし
て提案され試験されている。これらの中で、相当な有効
性を示す唯一のものは成る種のヌクレオシド類似体であ
る。特に、ＡＺＴ、即ち３７−アジド−３′　−デオキ
シチミジンが有ｆｌｌな結果を与える。それは、逆転写
酵素、即ち細胞ゲノムに一体化されるＤＮＡに対してそ
のＲＮＡゲノムを転写することのてきるウィルスの酵素
の阻害剤である。

エイズ段階の患者に投与した際に、ＡＺＴはウィルスの
増殖の減少、ＣＤ４リンパ球数の僅かな増加、体重の再
増加及び一般的状態の実質的改良をもたらす。加えて、
ＡＺＴは血液−脳障壁を通過し、ＨｒＶ感染症に伴う痴
呆症の場合に臼益を効果を有する。これらの陽性の徴候
は、しかしながら可逆的であり、治療患者の生存期間の
増大は現在約１８ケ月と推定されている。加えて、就中
、ＡＺＴの使１月はその高い骨髄毒性、主に貧血により
制限される。

又、病気の経過に関連して、ウィルスか余り増殖しない
前に感染者を治療して免疫系を不可逆的な不均衡をもた
らす方かより得策である。

しかしながら、ＡＺＴの長期投与はその造血■１１胞に
り・■する長期間ａ工性のために行うことか困難である
。

これに対して、それらの毒性か強く減少され或いはそれ
らの活性が高められた形態でのこれらの同様な薬品の長
期投与が考えられる。

本発明の目的は特にエイズウィルスにＺ、ｔ　して活性
な分子、ＡＺＴの新規誘導体を提供することにあり、こ
れらの新規誘導体は長期治療、特に発病時点前のウィル
ス感染者の治療をｒｉＪ能にするようにＡＺＴのそれと
対比して改良された選択指数を有する。

この目的に対して、本発明の主題は、ＡＺＴの５′　−
位エステル類であり、５′　−位の基がエステル結合を
介してＡＺＴに結合されており、ｌ′１作意に保護され
たタイプの少なくとも一種の極性基、特にカルボキシル
、スルホン或いはアミン基を３釘する。

本発明によるＡＺＴ誘導体のあるものは３７°Ｃにおい
てヒト・血漿の存在下において良好な安定性を示し、且
つＡＺＴを極めてゆっくり放出し、それは生成物の毒性
を減少する効果を有する。

その他の本発明によるＡＺＴ誘心体は、同様な魔性を有
しながらＡＺＴよりらより活性である。

ＡＺＴの５′　−′位におけるヘミスクシネート誘導体
の製造はヨーロッパ特許用ＹｒｌＩＥ　Ｐ１９９．４５
１号明細書に記載されているが、この生成物はＡＺＴ前
駆体としての薬学的に許容可能なエステルとして提案さ
れている。しがしなθ＼ら、このＡＺＴの５′　−へミ
スクシニル誘導体についての本発明の目的による白°刊
な治療用途はＥＰ特許出願１９９，４５１号明細書に説
明し示唆されていない。

本発明の主題は従ってより具体的には、ド記−般式Ｉに
相当する３′　−アジド−３′　−デオキシチミジンか
ら誘導された化合物及び薬学的に許容可能な塩類： 〔式中、 Ｒ１はＨ１低級アルキル基、低級アルコキシ括、低級ヒ
ドロキシアルコキン基或いはハロケンであり、 Ｒ２はＮ３或いは−ＣＨ基であり、及びＡは少なくとも
一個の極性基、たとえばカルボキシル基、スルホン基、
或いは任意に保護されたアミン基、或いはそれらから極
性を高めるためにＡに結合して複素環を形成することの
できる低級炭化水素基による水素の置換により誘導され
た基を有する任意に置換された炭化水素基（但し、Ａは
へミスクシニル基ではない）を示す〕である。

Ｒ１の定義において、低級アルキル基は１〜５の炭素原
子を有する基を意味する。

Ａの定義において、炭化水素基は１〜２０の炭素原子を
有する基を意味し、この基は任意に置換されることか可
能であり、特に０１〜Ｃ７のアラルキル、アルキル、ア
ルコキシ、アルキル又はアリール基で置換されてよい。

当然、一般式■の化合物の中で、Ｒ１かＣＨ３に等しく
及びＲ２がＮ３に等しいＡＺＴ誘導体をより特別に挙げ
なければならない。

本発明の特別の実施態様において、 〔社に、 ｎは１〜５の整数であり、 Ｒ３は同種又は異種であり得、Ｈ或いはアルキル、アラ
ルキル或いはアルコキシアルキル等の炭化水素基（これ
らの基は任意に置換されてよい）；或いは天然タンパク
質の組成に関与するアミノ酸Ｒ３−ＣＨ（ＮＦ２）ＣＯ
ＯＨのアミノ基に対してα−位にある側鎖；或いはＮＨ
Ｒｉ　（Ｒ＝Ｈ。

アルキル、アルコキンカルボニル、ホルミル或いはアシ
ル）；或いは他の一つのＲ３は二重結ごを形成するよう
に単に結合を表わすことかでき、及び Ｘ＝Ｃ０ＯＨ，５ｏ３Ｈ或いは任意に保護されたＮＦ２
である〕。

好ましくは、Ｘ−Ｃ０ＯＨ或いは１モ意に保護されたＮ
Ｆ２である。

Ｘ−Ｃ０ＯＨ，Ｒ３−Ｈである場合がより特別に挙げら
れる。

Ａ−Ｃ−が Ｃ０ＯＨＯ ＲＨＮ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ−又は （Ｒ＝Ｈ，アルキル、ホルミル、アンル或いはアルコキ
ンカルボニル） である場合も又挙げられる。

○ 本発明によるもう一つの化合物群がＡ−Ｃ−がアミノ酸
Ａ−ＣＯＯＨＸ特に天然タンパク質の組成に関与するア
ミノ酸の任意に保護された残基を表わす化合物である。

特に、式 ニオいて、ｎ−１、Ｘ＝任意に保護されたＮＦ２及びＲ
３がアミノ酸、特に天然タンパク貿の組成に関与するア
ミノ酸のアミノ基に対してα−位の側鎖を表わす化合物
が挙げられる。

場合により、上記式において、特にＡ ＣＯＯＨがＬ−ピログルタミン酸である場合に、Ｘ−Ｎ
Ｈであり、■つＲ３と環を形成する。

ＮＦ２基の保護基としてはｔＢｏｃ或いはＦｍｏ　ｃが
例示されるが、これらに限定されるものではない。

一般式Ｉの化合物は、下記一般式■の化合物を式Ａ−Ｃ
ＯＯＨのカルボン酸のエステル、或いはこの酸のハロゲ
ン塩、例えば塩化物、或いはＡかカルボキシル基を含む
場合には外部或いは内部酸無水物と反応させることによ
り製造される。適当な場合には、一般式■のその他の反
応性位置は（♀護される。

これらの反応は当業者に周知のものである。

ＡＺＴ　（−管式■の化合物）の合成は、例えばＤＲＵ
ＧＳ　ＯＦ　ＴＩＩＥ　ＰＵＴＵＲＥ、　Ｖｏｌ、　Ｉ
Ｉ、Ｎｏ、　Ｉ　２．１９８Ｇ及び又多くのその他の従
来文献に記載されている。

本発明の主題は従って又薬学的組成物であり、そのよう
な組成物は活性物質として本発明の一般式Ｉの化合物或
いはＡＺＴの５′　−へミスクシニル誘導体を含有する
。

本発明の主題は、加えて、活性物質がＡＺＴである薬学
的組成物に対比して減少した赴性或いは高められた治療
活性を有する薬学的組成物であり、これらの組成物はエ
イズの長期間治療、特にエイズウィルスに感染している
が、しかし無症候段階にある即ち発病していない血清陽
性者の治療に６用であり、この組成物は活性物質として
治療的に有効量の本発明による一般式Ｉの化合物或いは
ＡＺＴの５′　−位におけるヘミスクシニル誘導体を含
有する。

本発明による薬学的組成物、同一治療活性を得るために
必要とされるＡＺＴの瓜よりも少ないモル量の活性物質
を含有すればよく、或いは同一毒性を誘発するＡＺＴの
量よりも多いモル量の活性物質を含有することができる
。

本発明の主題は又、本発明による一般式ｌの誘導体或い
はＡＺＴの５′　−位におけるヘミスクシニル誘導体の
、エイズ、特に発病前の長期間治療に対して減少した毒
性或いは高められた治療活性を釘する薬学的組成物製造
のための使用である。

最後に、本発明の主題はＡＺＴの毒性を減少或いは活性
を向上させてＡＺＴの選択指数を改良する方法において
、エステル化をＡＺＴなどの一最大■の化合物の５′　
−位において適当な酸ＡＣＯＯＨ或いはこの酸のハロケ
ン塩、例えば、塩化物、或いは又Ａかカルボキシル基を
倉む場合には外部或いは内部酸無水物と行って一般式Ｉ
の本発明によるカルボン酸エステル或いはＡＺＴの５′
　−位におけるヘミスクシニル誘導体を得ることを特徴
とする方法である。

結果的に、本発明によりＡＺＴの５′　−へミスクンニ
ル誘導体がＡＺＴの選択指数か６．０１ＪＯのオーダー
であるのに対して２８，０００のオーダーの選択指数を
付与する相当により低い毒性を育しながらＡＺＴのそれ
と同様な活性を小すことが発見された。

本発明のその他の誘導体、例えばＡＺＴの５′ｔＢｏｃ
−バリン誘導体或−いはＡＺＴの５′へミアスパルチル
誘導体も又同様な活性を有しながらより４性か低い。更
に、ＡＺＴの５′　−・＼リン誘導体はＡＺＴと同様な
毒性をＨするか、しかしＡＺＴよりもより活性である。

本発明のその他の１１１点及び特徴は以下の非限定的具
体例により明らかとなるであろう。

例　１　５′　−へミスクシニル−３′　−アシド３′
　−デオキシチミジンの１週製 反応は次式に従って起る： しくＪｕｌ−１ 無水コＩ＼り酸（２０７ｍｇ）を、ピリジン（１０ｍｇ
）中３′　−アジド−３′　−デオキシチミジン（３６
９ｍｇ）の溶液に室温で添加する。混合液を室温で１５
時間攪拌する。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）により
追跡される反応の進行後、ピリジンは真空下に留去し、
残渣を、溶離剤系としてエーテル、メタノール及びアン
モニア溶１ｆＪｉ、（６５３５：０．５）の混合物を用
いて、シリカゲル６０上でクロマトグラフィにより精製
する。ＩＩ的主生成物自白−する両分を合一し、真空濃
縮し、凍結乾燥する。

アセトニトリル中で磨砕後、４　’５　ｉ］ｍｇの５′
へミスクシニル−３′　〜アジドー３′　−デオキシチ
ミジンを白色粉末状で得る。

（収率８９９６　）。

ＵＶ　（ＮａＣｌ　　Ｏ，９９６）（ｎｍ）λｍａＸ（
ε）２６６　（９７３０）、２０９　（９９０１）ＭＳ
　：　　３６８　（Ｍ＋１）、３５０　　′３２５２５
０　２４２．２０７．１９９　１８５’ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）７．６２（ｓ、　　ＬＨ，Ｈ−６）、　　
６．　２１　　（ｔ、　　ＩＨＨ−１’　　）、４．　
５７　　（ｍ、　　ＩＨ，Ｈ−３’　　）。

４３８　　（ｍ、　　ＩＨ，Ｈ−５’　　Ａ）、　　４
．　２３　　（ｍ。

１、Ｈ，Ｈ−５’　　Ｂ）、４．　０１　　（ｍ、　　
１Ｈ，Ｈ−４’　　）、　　２．　６４−２．　２３　
　（ｍ　　　６Ｈ，Ｈ２’　＋２ＸＣＨ２）、１．８３
　（ｓ、３ＨＣＨ３） ＩＲ：ＫＢｒ：３２００　　２８１Ｑ　　　２１１１０
１７４５、　１７０８．　１６８１１．　１６６５１５
３２、　１４７２．　１２７０．　１１５９゜１１００
ｃ＋ｎ’ 例　２　５′　−ｏ−（Ｎ−アセチル−し−ヘミアスパ
ルチル）−３′　−アントル３′−デオキシチミジン２
の、’ｕ！Ｉ製 反応は次式に従って起こる ２　（α−異性体） ２　（β−異性体） １）無水Ｎ−アセチル−し−アスパラギン酸　１５ｍ１
の無水酢酸中の５０（’ｌｌ＋ｎｇのＮ−アセチルし一
アスパラギン酸の懸局液を、水分から保護しながら透明
溶液が得られるまで５５°Ｃに加熱する（−３時間）。

過剰無水物を真空下に留去する。白色践４をアセトン／
石油エーテル混合物と共に磨砕する。

３つ３ｔｎどの無水Ｎ−アセチル−し−アスパラギン酸
が得られる。

１の特性 ’　ＨＮ　ＭＲ（Ｄ　Ｎｉ　Ｓ　ＯＤ　ｅ　）１、８８
　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　、　２．８５　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　　ｈβ）、　　３．　２２　（ＩＨ，ｄｄＨβ）
、４．６１　（ＩＨ，ｍ、Ｈａ）、　　８．９２（ＩＨ
，ｍ、ＮＨ） １３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２１、５７　（ＣＨ３）　、　３４．７１　（’ＣＨ−
Ｊ）４９．４０　（ＣＨ）、１７０．１３　（Ｃｏ）１
７０．２４　（Ｃｏ）、１７１．７２　（ＣＯ）。

ピリジン（５ｍｌ　）中のＡＺＴ（２００ｍｇ；０、　
７５ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ−アセチル−し−アスパラギ
ン酸１　（１６０ｍｇ；　１．０２ｍｍｏｌ）を２５°
Ｃで２４時間攪拌する。

溶媒を減圧下に留去し、残渣をＨＰＬＣにより分析する
（　ｕ　−Ｂｏｎｄａｐａｋ　　Ｃ１８カラム、２ｍｌ
／分の流速で９；１リン酸緩衝１（Ｊｉ　（ｐＨ６，９
０）／アセトニトリル混合物で平衡化）。

ＨＰＬＣ分ｔ１分離１７のアスパルテート化合物の７二
３の存在を示す（Ｔｒ＝５．６（１及び６．６０）。

異性体混合物を０．５９６のピリジンを自白゛する５：
１０：］の酢酸エチル／アセトン／Ｈ２０混合物で溶出
するシリカゲル上のクロマトグラフィにより分離する。

２２　Ｑ　ｍｇのへミアスパルチル誘導体２（主異性体
：Ｔｒ＝５．６０分）かアセトニトリル中での磨砕後に
白色粉末状で得られる。

２の特性 ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．２４　（ＩＨ，ｍ、ＮＨ）、７．５１　（ＩＨｓ、
　Ｈ−６）　、　　６．　１３　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−１
’　）４、　６７　４．４０　（２Ｈｍ　　Ｈ−３’　
＋ＣＨ”　ａａ）　、　４．３７−４．　１５　（２Ｈ
，ｍＨ−５’） ２、５７ ２′　Ｂ） ２′　Ａ） 、３．９７　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４’　　）２−３７　
（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ２＋　Ｈ−２，３５−２，２２（Ｉ
Ｈ，ｍ、Ｈ− １、，８２（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）　。

１−＋　８０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）ＵＶ　　（ＣＨ
ＯＨ）　　：　　　λ　（ε）２６４　　（７，５４６
）、２Ｂ２　　（２，２１４）。

ＩＲ（ＫＢｒ） ３４０９．２１．１０．　１７０２　１４１２１２７１
．１０９９，５６２ｃｎ＋　’ＡＳＳ −ＦＡＢ　（＋）：　　４２５　（Ｍ＋１）、３９９゜
２７７．２５６，２２３，２０７，１８５゜１５３、　
１２７．　１１５．　９３ ＦＡＢ　　（−）：　　４２３　　（Ｍ−１）、　　３
９７゜２６６．２０５，１８３，１５６，１２５．９１
６０ｍｇのへミアスバルチル誘導体２（従異性体Ｔｒ＝
６．６０分）がアセトニトリル中での磨砕後に得られる
。総酸率：８ｏ？６（２異性体）。

２の特性（従異性体）： ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．６７　（ＬＨ，ｍ、ＮＨ）、７．５７　（ＩＨｓ、
　Ｈ−６）　、　　６．　１４　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−１
’　）　。

４．６０　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　）、４．４２４．０
４　（３Ｈ，’ｍ、　Ｈ−５′＋ＣＨ＊ａａ）３、　９
４　（］Ｈ，ｍ、　Ｈ−４’　）　、　　２．８０２、
２１　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２＋　Ｈ−２’　）　７１、
８１　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　、　１．７９　＜’３
Ｈｓ　、ＣＨ３） −ＭＡ　Ｓ　５ ＦＡＢ　（＋）　　・　４２５　（Ｍ＋１）、２７７゜
２５６．２２３　１８５ −ＩＲ（ＫＢｒ） ３８５４．３７５１，３６７６、　３６５０Ｂ３９２．
２１１０，１６８５，１４１Ｑ、１２７３．１０９５　
５５８ｃｍ　’ 例　３：５’−０−へミグルタリル−３′　−アジド−
３′　−デオキシチミジン３の調製 反応を下記の式に従って行う： ５′　−〇−ヘミグルタリルー３′　−アジド３′　−
デオキシチミジン　３ 無水グルタル酸（１３７ｍｇ；１．２闘。１）をピリジ
ン（５ｍｌ）中のＡＺＴ　（２Ｃ１０ｍｇ；　０．７５
ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。

１１ｉ合物を室温で水分から保護しながら２４時間攪拌
する。

溶媒を真空下に留去後、残渣を６０　＋　３９．　５０
．５のｘ−チル／メ９）−１／水性ＮＨＯＨ混合物で平
衡化したシリカゲルカラム」−でクロマトグラフ、ｒを
行う。

アセトニトリル中で磨砕後、？、　８　（１ｍｇのヘミ
グルタリル誘導体３が白色粉末状で得られる。

収率６１９６゜ ３の特性 ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６） ７、４５　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−６）、　６．　１２　（
ＩＨ，ｍ、　Ｈ−１’　）　、　４．４７　（ＩＨ，ｍ
、　Ｈ３’　）　　４．２５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−５’　
）。

３、　９７　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４’　）　、　　２．
　５６２、２６　（４Ｈ，ｍ、　Ｈ２’　＋　ＣＨ２）
２、　１０　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）　　１．７９　（
３Ｈｓ、　ＣＨ）　、１．７１　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２
）１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １７５、　６．　１７２．　５．　１６３．　６１５０
．３．１３５．８．　１０９．　９゜８５、　５８．８
０．６１．　６３．　１．６０．　１Ｂ５．　６．　３
４．７．　３２．　９．　２０．　６．　１２−ＩＲ（
ＫＢｒ） ３７５０．３６７６．３４２６，２９２７゜２］０９　
１７０２，１６５２，１４１０゜１２６８　１０９９ｃ
ｍ−’ ＡＳＳ −ＦＡＢ　（＋）：　　４０４　（Ｍ＋Ｎａ）３８２　
（Ｍ＋Ｈ）、３５６，２７７．２２３゜２０７．１８５
．１５３．　１３１，１２７１１５．９３ ＦＡＢ　　（−）：　　　４０２　　（Ｍ＋Ｎａ−Ｈ）
３８０　（Ｍ−Ｈ）、３５４，３２９，２９７゜２７５
．２６６．２５５，２３７，２２３２０５．１８３，１
．４５，１２５．１１３９１例　４：５’−０−スルホ
ベンゾイル−３′アジド−３′　−デオキシチミジン４
の調製 反応式は下記の通りである・ ５′−〇−スルホベンゾイルー３′　−アジド・３′　
−デオキシチミジン　４ ピリジン（５ｍｌ　）中ＡＺＴ　（２００ｍｇ；１）、
　　７５ｍｍｏｌ）及び２−スルホ安息再酸環状無水物
（２２１ｍｇ　；　１．　２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で
水分から保進しながら２４時間攪拌する。誘導体３につ
いて説明したのと同トｌな処理を行い、メタノルーエー
テルｌ昆合物中て磨砕後２８１　ｍｇのスルホベンゾイ
ル誘導体を得ることかできる。

収率８３％ ４の特性 ＡＳＳ ＦＡＢ　（−）＋　　４５ｆ１　１　　（Ｍ−１）。

４２４．４０７，３２９，２９８，２８０゜２１５．２
０１，１７９，１５７，１２５ＦＡＢ　（−）　　：　
　Ｄａｕｇｈｔｅｒｓｏｌ’　　４５０．　１４５０．
１，４２２．０．４０７．０゜２９６．５，２９６．１
，２６６．０，２０１゜ＩＲ（ＫＢｒ） ３２０２．２１１０，１６９９．１４３９゜１１９２．
１０８１，１０１８．７５９，６１５゜５６４ｃｍ’ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８、　０７−７、　２９　　（５Ｈ，ｍ、　　ａｒｏｍ
ａｔｉｃ＋Ｈ６）、６．２６　　（ＬＨ，ｍ、Ｈ−１’
　　）５．２９　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　　）、４．４
８　ＣＩＨ，ｍ、Ｈ−５’　　Ａ）、４．３３　　（Ｉ
Ｈｍ　　）（５’　　Ｂ）、４．０７　（ＩＨ，ｍ、Ｈ
−４’　）２．４８　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２’　　Ａ）　
　　２．　３３（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２’　　Ｂ）、１．２
６　　（３Ｈ５ＣＨ３） 例　５：　　５′　−〇−（Ｂｏｃ−Ｌ−バリル）３′
　−アジド−３′　−デオキシチミジン６及び ５’　　−０−（Ｌ−バリル）−３′　−アジド−３′
　−デオキシチミジン７のＪ、１製 反応式は下記の通りである。

５’　　−０−（Ｂｏｃ−Ｌ−）１リル）−３′　−ア
ジド−３′　−デオキシチミジン　６ ＤＭＦ（３ｍｌ）中３′　−アジド−３′　−デオキシ
チミジン（１５０ｍｇ、　０．　５６ｍｍｏｌ）及びＮ
Ｂｏｃ−Ｌ−バリンｐ−ニトロフェニルエステル（３９
７ｍｇ　；　１．　１２ｍｌｌ１ｏｌ）の溶液をＤＢＵ
（１６８μｌ）の存在下室温で２０時間攪拌する。

ＤＭＦを減圧上留去する。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ
）に溶解する。有機溶液を逐次Ｎａ２ＣＯ３（ＩＭ）水
溶液、水及び飽和ＮａＣ１水溶液で洗滌する。有機相を
乾燥し、真空下に濃縮し、シリカゲル（溶離剤：酢酸エ
チル）上のクロマトグラフィにより精製する。

このようにして、アセトニトリル中て磨砕後、５’　　
−０−（Ｂｏｃ−Ｌ−／＜リル）−３′　−ア／ドー３
′　−デオキシチミジン６を白色粉末状で１りる。

収率７１％　（１８５ｍｇ） ６の特性 ＡＳＳ ＦＡＢ　（−）：　　４６５　（Ｍ−１）、４５（１゜
３９１．３４８，２７０，２４９．２１６１８３．１５
１，１４２，１２５，９９．Ｑｌ。

ＦＡＢ（−）：ＤへＵＧＩＩＴＩ’：１７ｓ　　ＯＦ　
　４　６　５４６５．４２２．　３９１．　３４８．　
２２３−ＩＲ（ＫＢｒ） ３８５４、　３７５１．　３６７６、　３６５０３３９
７、　２９７３．　２１１０．　１７００１５６０、　
１５０８．　１４７４．　１３６７１２７３．１１５９
．１０８８ｃｍ　’’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １１、　３８　　（ＩＨ，ｓ、　　ＮＨ）、　　７．　
４４　　（ＩＨｍ、Ｈ−６）、６．　１３　　（ＩＨ，
ｍ、Ｈ１’　）、４．４４　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ＊ａａ）
４、　２８　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５’　　）、４．　００
　　（ＩＨｍ、Ｈ−３’　　）、３．８６　　（ＩＨ，
ｍ、Ｈ４’　　）、　　２．４３　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−
２’　　Ａ）。

２、　３２　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２’　　Ｂ）、　　２
．　０１（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）、　　１．８０　　（３Ｈ
，ｓ。

ＣＨ３）　、　１．３８　（９Ｈ，ｓ、　Ｃ（ＣＨ３）
　３）０、８７６　（６Ｈ，ｍ、　２　ＣＨ３）１３Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １７１、　７．　１６３．　５．　１５５．　６゜１．
５０．　２．　１３５．　７．　　ＩＯＱ、８，８３．
　５゜８０、　３．　７８．　１．　６３．　７．　６
０．　２゜５９．４．　３５．　３．　２９．４．　２
８．　０１８、　８．’１８．　３．　１１．　９５’
　　−０−（Ｌ−バリル）−３′　−アジド３′　−°
デオキシチミジン　７ ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５Ｂ）混合物（８
ｍｌ　）中の５’　　−０−（Ｂｏｃ−Ｌ−□＜リン）
−３′　−アジド−３′　−デオキシチミジン６（４４
０＋ｎｇ；０．　９４ｍｍｏｌ）の溶液を水分から（呆
護しながら室温で１時間攪拌する。溶媒を減圧ドに留去
する。残渣を３５ｍ１の水に溶解し、２×２０ｍ１の酢
酸エチルで抽出する。この水溶液を次いで水性ＮＨ４Ｏ
Ｈを添加することにより塩基性ｐＨにし、３Ｘ２０ｍｌ
の酢酸エチルで抽出する。

角“桟用を合一し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗滌し、Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシ
リカゲル上のクロマトグラフィ　（溶出　酢酸エチル／
メタノール、９１）により１１１製する。

収率７３％ ７の特性 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ） ７、　５２　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ６）　、　６．　１８　
（ＩＨｍ　　Ｈ−１’　）　　４．　５５　（ＩＨ，ｍ
）。

４、　３７　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−５’　）　、　４．　
０４　（ＩＨ，ｍ）　、　　３．　２２　（ＩＨ，ｒｎ
）　、　　２．４８　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−２’　Ａ）　
、　２．　３７　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ２’Ｂ）、１．８８
　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨ）　。

１、８３　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　、　０．９１　（
６Ｈ。

ｍ　、　２　ＣＨ３） １３ＣＮＭＲ（Ｄ〜ｌ５Ｏ−ｄ６） １７４．８，１６３．６，１５０．３ １３５．９，１０９．８．８３．４，８０．４゜６３、
　１．６０．　０．　５９．５．３５．４．３１、　７
　１９．　１．　１７．　３　１２．０例　６．　５’
−０−（Ｌ−ピログルタミル）３′　−アジド−３′　
−デオキシチミジン９の調製 反応式は下記の通りである： Ｎ　３Ｎ　、。

５’　　−０−（Ｌ−ピログルタミル）−３′　−アジ
ド−−３′　−デオキシチミジン　９Ｌ−ピログルタミ
ン酸（１８８＋ｎｇ：　１．４５ｍｍｏｌ）をＮ−メチ
ル−モルホリン（１６１１１１）の存在下にＤＭＦ　（
１５ｍｌ）中に溶解する。

Ｎ、Ｎ’　　−ジスクシニミジルカーボネート（３７４
ｍｇ；　１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をｌｋ分か
ら採便しながら室温で４時間攪拌する。

次に、ＤＭＦ　（９ｍｌ）中の３７−アジド−゛３′デ
オキンチミジン（３００ｍｇ；　１．１２ｍｍｏｆ）の
溶液、並び１．８−ジアザビシクロｌ：５．４゜０〕ウ
ンデス−７−エン（２１８μｍ）を添加する。

２０時間の攪拌後、溶液を減圧下にｌ農縮する。

得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ（溶離
剤、酢酸エチル／メタノール、９７・３）及びアセトニ
トリル中の結晶化により精製する。

それにより３２８＋ｎｇの５’　　−０−（Ｌ−ピログ
ルタミル）−３′　−アジド−３′　−デオキシチミジ
ンを得ることができる。

収率５９．８％ ９の特性 ’）Ｉ　Ｎ＆ｉＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）１．１．３６　
（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）、８．０２　（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）、
７．４０　（Ｉ　Ｈ，ｓ、Ｈ−６）６．１１　　（ＩＨ
，ｍ、Ｈ−１’　）、４．５８　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’
　）、４．３３　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５’　）　、　４．２
３　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ＊ａａ）　。

３．９９　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４’　）、２．６１１　、
９７　（６Ｈ，ｍ、　Ｈ２’　＋　２　ＣＨ２）　。

１　、８０　（３Ｈ，ｓ　、　ＣＨ３）ＩＲ（ＫＢｒ） ３８５４．３７５１，３６７６　３６４９３４２１．２
１０８，１７００．１５（Ｊ８１４５８．１２７２ｃｍ
’ 例　７＋　　５’　　　０−（Ｌ−ロイシル）−３′ア
ンド−３′　〜デオキシチミジンの調製 反応は下記式に従って起こる ５’　　−０−（Ｂｏｃ−Ｌ−ｏイシル）−３’−ア１
８−ジアザビシクロ［５，４，０）ウンデス−７−エン
（１６８μＩ　；　１．１２３ｍｍｏｌ）を室温で攪拌
しなからＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）１１
３’　　−アジド−３′　−デオキシチミジン（１５０
ｍｇ；０．５６１ｍｍｏｌ）及びＮＢｏｃ−Ｌ−ロイシ
ンｐ−ニトロフェニルエステル（３９５ｍｇ、　　１　
、　１２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。

室温で１５時間後、ＴＬＣ分祈（酢酸エチル）は初期生
成物の完全な転換を示す。

反応ｉＩｌを減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル（４
０ｍｌ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（ＩＭ、２Ｘ２
０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＣ１水溶液（２
０ｍｌ）で洗滌する。Ｈ桟用をＭｇＳＯ４により乾燥し
、黄色油状物が得られる迄濃縮し、浦をシリカ上のクロ
マトグラフィ　（４０ｇのシリカゲル６０　（０，０４
〜０．０６３ｍｍ）；溶離剤：酢酸エチル）により精製
する。目的生成物を、画分９〜１３を蒸発後酢酸エチル
／石浦エーテル混合物中で磨砕することにより得る。

収率：　２０１ｍｇ、７４．６％ ａｓｓ ＦＡＢ−４７９，２（Ｍ−１）、４５Ｂ、２゜４０６．
２，４０５．２，３７９．２゜３６２．１，３１０．１
，２３０．１゜２０１．９，１５７．０，１５６．０ Ｆ　Ａ　Ｂ　−（ｄａｕｇｈｔｅｒｓ　ｏｆ　　４７９
．　２）４７９．２，４３６．２，４０５．２ ３６２．１　２６６．２，２２３，２１２、］ＩＲＫＢ
ｒ　（ｃＩ−’）　： ２８７５、　２１１０ １５１８、　１４７０゜ １１６５、　１１０２゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３゜ ８、　７１　　（ＮＨ。

Ｈ）　　　６．０６（ｍ。

２９６０、　２９３５ １７４５、　１７００゜ １３６９、　１２７３ ３００ＭＨｚ）： ＬＨ）、　　７．　１７　　（ｓ、　　ＩＩＨ）、　　
４　　９２　　ｋ、ｒｎ、　　１３Ｂ６０．　３１９０
゜ Ｈ）、４．４５−４．　１５　　（ｍ、３Ｈ）　；４．
０８　　（ｍ、ＩＨ）、２．５５−２．２８　　（ｍ。

２Ｈ）、１．９５　　（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．４
９　　（ｍ、３Ｈ）、　　１．４３　　（Ｓ、９Ｈ）。

０、９５　　（ｄ、　　６Ｈ） トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中５′−０（Ｂｏｃ−Ｌ−
ロイシル）−３′　−アジド−３′デオキンチミジン（
１６０ｍｇ　；　０．　３３　′３ｍｍｏｌ）の溶液を
室温で４時間攪拌する。

反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカ上のクロマＩ・
グラフィ　（４０ｇのシリカゲル６０．溶離剤、酢酸エ
チル／メタノール：９５：５）により精製した。目的生
成物を、両分２０〜３７の蒸発後発泡体状で得る。

収率・１１２ｍｇ、　８８％ Ｍａｓｓ： ＥＩ＋：　　３８１　（Ｍ＋１）、３５５，３３８゜２
８９．２７７．２５９，２５５．２２７゜１８５、　１
８０ Ｅｌ−：　　　３７９　　（Ｍ−１）、　　２９７．　
２７５２５５、　２２７．　２０５．　１８３ＥＩ＋＋
　　　（ｄａｕｇｈｔｅｒｓｏｒ　３８１）　　：３８
１２５５、　２５０．　２２７．　２１２Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤ　Ｃｌ　３　＋　Ｄ　Ｍ　Ｓ　０　、３００１ｖｌ
　Ｈｚ　）７、　２０　　（ｓ、　　Ｈ−６）、　　６
．　０６　　（ｍ、　　Ｈ１’　　）、　　４．　３５
　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．　３０　　（ｍ。

ＩＨ）、４．　０６　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　３．　
５５　　（ｍ。

ＩＨ）、　　２．４４　　（ｍ、　　２Ｈ−２’　　）
　　、　］、　９］（ｓ、Ｍｅ）、　　１．４９　　（
ｍ、　　２Ｈ）、　　１．　７８（ｒｎ、　　ＩＨ）、
　　０．　９４　　（ｄ、　　２Ｍｅ）ＩＲ（ＫＢｒ　
　ｃｍ−１）　： ３２００、　２９６０．　２１１０．　１７３５１６９
０、　１４７０．　１２７５．　１２０５例　８：　本
発明によるＡＺＴ誘導体のｉｎ　ｖｉｔｒ。

の安定性 ＡＺＴ誘導体、特に本発明のヘミスクシネート及びヘミ
アスパルテート誘導体の安定性について、異った条件下
において試験を行った。

１）ＡＺＴ誘導体のｐＨ安定性 ＡＺＴ誘導体溶液（２００ｕ　ｇ／ｍｌ）と内部標準液
（２００ｕ　ｇ／ｍｌ）を異ったｐＨ値（それぞれ１．
０２．２．９．８゜９及び１１．０７のｐＨ）のグリシ
ン−ＨＣｌ緩衝液中で調製する。

これらの（Ｂ液を室温で攪拌し、アリコート（２５μｌ
）を異った時点（０，１時間、２時間、４時ｌ眠６時間
、２４時間、４８時間）で抜出し、４７５μｍのリン酸
緩衝液（０，［Ｊ２〜１、ｐＨ６，８２）で希釈し、リ
ン酸緩衝液（２０ｍ　Ｍ、ｐＨ６，８２）／１０％アセ
トニトリルで゛１４衡化されたｐ　−Ｂｏｎｄａｐａｋ
　　Ｃ１８カラム上でＨＰＬＣにより２ｍ１Ｚ分の流速
で分析する。

ＡＺＴの５′　−ヘミスクンニル及び５′　−へミアス
バルチル誘導体に対する結果を第１図〜第３図に示す。

２）ＡＺＴ誘導体のりソソーム酵素の存在下での安定性 ＡＺＴ誘導体溶液（１２０ｔｔ　ｇ／ｍｌ）及び内部標
準液（１２０μｇ／ｍｌ）をシスティン（５ｔｎ　Ｍ　
）並びにリソソーム酵素（１，２＋ｎｇ／ｍｌ）を含何
する酢酸緩衝液（４０ｍＭ、ｐＨ４，５或いは５．５）
中で調製する。最初の溶液は下記の異った殺菌溶液から
調製される。システィン及びＴＳ溶液は最後に添加され
る。

ＡＺＴの５′　−へミスクシニル誘導体に々・ｌする結
果を第４図に示す。

混合物を３７℃でインキュベートする。アリコートを異
った時点（０，１時間、２時間、４時間、６時間、２４
時間、４８時間）で抜出し、２゛δのメタノール（６０
０μｌ）で処理し、 １３、ＯＯＯＲＰＭで５分間マイクロ遠心分離する。

上澄液の一部を９０％リン酸緩衝液（２０ｍＭ。

ｐＨ６，８２）／１０％アセトニトリル混合物で！１１
衡化したμｍ　Ｂｏｎｄａｐａｋ　　Ｃ１８カラム上で
２ｍ１Ｚ分の流速でＨＰＬＣにより分（１７する。

３）ＡＺＴ誘導体の血清及び血漿の存在下における安定
性 ＡＺＴ誘導体の溶ｌＩＪ＋：　（１２０ｐ　ｇ／ｍｌ）
及び内部ｔＭ準ｌｆｋ　（１２０８ｇ　／　ｍｌ　）を
血清（或いはヒト血漿）及びＰＢＳの混合物中に調製す
る。

最初の溶液は下記の異った殺菌溶液から調製する。

混合物を３７℃でインキュベートする。アリコートを異
った時点、０．１時間、２時間、４時間、６時間、２４
時間、４８時間で抜出し、２容のメタノール（６００μ
ｌ）で処理し、１３，０００ｒｐｍで５分間マイクロ遠
心分離を行う。

上澄液の一部を９０％リン酸緩衝液（２０Ｉｌｌ〜１１
）Ｈ６，８２）／１０％アセトニトリル７昆合物て平衡
化されたμｍｎｏｎｄａｐａｋカラム上で２ｍ１／分の
ＨＰＬＣにより分析する。

ＡＺＴの５′　−へミスクンニル及び５′　−へミアス
パルチル誘導体に対する結果を第５図〜第７図に示す。

例　９：　本発明のＡＺＴ誘導体のｉｎ　ｖｉｔｒｏ活
性下記のものに対する例１及び例２の誘導体の抗ＨＩＶ
活性を確立するための実験： １、　　　ＨＩＶウィルスに感染されたＭ　Ｔ　４細飽
、及び ２、　　　ＨＩＶウィルスに感染されたＨＵＴ／７８細
胞。

１、ＨＩＶウィルスに感染されたＭＴ４細胞についての
実験 異った濃度の生成物（ＡＺＴ、５′　−ヘミスクシニル
−ＡＺＴ及び５′　−口イシル−ＡＺＴ）を１００　Ｃ
ＣＩＤ５ｏのＨＩＶ−１ウィルス（ＨＴＬＶ−ＩＩＩＢ
株）に感染された或いはされないＭＴ４細胞（マイクロ
トレイウェル当り４Ｘ１０４個）と接触させた。ＣＣＩ
Ｄ　　は５０％の細胞の感染を得るために添加されるべ
きウィルスの二（メジアン倍径細胞感染投与量）を表わ
す。

３７°Ｃての５１」間のインキュベーション後、生細胞
の数を生細胞による黄色３’　　−（４，５−ジメチル
チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾ
リウムブロマイドの青色ホルマザンへの還元に基づきｌ
ｖｌ　Ｔ　Ｔ法により求めた。抗ウィルス活性及び細胞
毒性はＥＤ　　及びＣＤ５ｏて表イつす。ＣＤ５ｏは５
０％の未感染細胞を役す投与量を表わし、Ｅ　Ｄ　５ｏ
は５０％の細胞をウィルス感へとに対して保護する投与
量を表わす。

結果を表２にＣＤ５ｏ、ＥＤ５ｏ及び選択指数を表わし
ＣＤ５ｏ／ＥＤ５ｏに等しいＳｌて表わす。

表　２二　本発明のＡＺＴ誘導体のｉｎ　ｖｉＬｒｏ活
性異っ活性度の生成物（ＡＺＴ及び５′　−へミスクシ
ニル−ＡＺＴ）を０．４の感染多重度−ＣＨＩＶ−１ウ
イスル（ＨＩ　ＬＶ−Ｉ［ＩＢＰＩ−＞に感染されたＨ
ＵＴ−７８細胞と接触させた。４日毎に３／４の培地を
新鮮な培地で置換した。１２０後、ウィルス抗原の発現
を陽性抗−ＨＩＶ−１血清を用いる間接免疫螢光法、及
びパウエルズ等（Ｐａｕｗｅｌｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、
　Ｖｉｒｏｌ、　ＭｅＬＩ＋、　ｌＥｉ、１７１〜１８
５　、（１９８７））により説明されているようなレー
ザー細胞螢光法により測定した。

結果を表３にＥ　Ｄ　５ｏ及び次式による保護効果率と
して表わす 生成物の存在下における陽性細胞数 表　　３ ＥＤ５ｏＡＺＴ−２μＭ ＥＤ５ｏ５′　−ヘミスクシニル ＡＺＴ＝１．７７μＭ ３）ＡＺＴ誘導体に関する付加的結果 ＶｉｔｒＯ活性 ３．１．１）　　ＨＩＶウィルスに感染されたＭＴ−４
細胞に対する実験 上記と同様の実験（例９．１）を２５０μ〜１チミジン
及び５００μＭの２′　−デオキシンチジンの存在下に
おいて行った。その結果、ＡＺＴはそれを生成物の活性
形態であるＡＺＴ　トリホスフェート（ＡＺＴ　　ＴＰ
）に転換するホスホリル化酵素に関してチミジンと競争
する。従って、過剰のチミジンはＡＺＴの活性を極めて
強く減少させ、それはより高いＥＤ５ｏに反映される。

従って、ＡＺＴ誘導体はその活性を次いてＡＺＴ　　Ｔ
Ｐにホスホリル化されるＡＺＴの放出に負い、チミジン
の過剰又は誘導体のＥＤ５ｏをＴＲさせる効果を有する
。チミジンは使用濃度において細胞毒性であるから、こ
の毒性を防止するために２′　−デオキンシチジンを添
加する必要かある。

結果を表４に示す。

表　４・　チミジンの不存在下及び存在下におけるＨＩ
Ｖ−１ウイルスに感染されたＭＴ ４細胞に対するＡＺＴ及び５′　−ヘミスクンニルＡＺ
Ｔのｉｎ　ｖｊｔｒｏ活性３．１．２）　　ＨＩＶウィ
ルスに感染されたヒト末梢血液リンパ球に対する実験 リンパ球はＰｉｃｏｌｌ勾配上の分離及び付着細胞の除
去により血小板濃縮物から抽出した。３日間のフィトヘ
マグルチニンによる刺戟後、それらをインターロイキン
−２（ＩＬ−２）を含Ｈする培地に移り、ＨＩＶ−１ウ
イ／ｌ、ス（ＨＩ　ＬＶ　−ＩＩＩＢ株）に感染させた
。感染時に異った濃度のＡＺＴ及び５′　−ヘミスクシ
ネート誘導体を細胞に添加した。

感染後３日後に、培地をＩＬ−２を自白゛し、半分の細
胞に対しては所望ｌｋ度の生成物を＠何し、他の半分に
対しては如何なる生成物も最早倉Ｈしない新鮮な培地で
置換した。細胞培地はその後３〜４日毎にＩＬ−２を含
有し、生成物を所望濃度で含有する或いはしない新鮮な
培地で置換した。

ウィルスの増殖に引続いて培養上澄液におけるウィルス
抗原のアッセイを行った（ｌｎｎｏｔｃｓｔ　ＩＩＩＶ
Ｏｒｇａｎｏｎ　Ｔｅｋｎｊｋａ　）　ｏ　ＦＱ養１４
日目のＥＤ５ｏとして表わされる結果を表５に示す。

表　５：　　ＨＩＶ−１ウイルスに感染されたヒト末梢
血液リンパ球に対するＡＺＴ及び５′　−へミスクシニ
ルＡＺＴのｉｎ　ＶｉｔｒＯ活性（１４日Ｉ」）３．２
）ＨＩＶウィルスに感染されたＭＴ−４実験処方は例９
３．１）及び９３）と同様である。結果を表６に示す。

表　６　　チミジンの不（ｊ注下及び存在下におけるＨ
ＩＶ１ウィルスに感染されたＭＴ−４細胞に対するＡＺ
Ｔ及び本発明による誘導体のｉｎ　ｖｉｔｒｏ活性５′ （ｔＢｏｃ−バリル） ＡＺＴ： る。

５′−バリル−ＡＺＴ・ この誘導体はＡＺＴのそれより２倍高い活性を示すが、
しかし対照的に毒性は後者と同様である。

５′　−へミアスパルチル−ＡＺＴ　（主異性体）：こ
の誘導体はへミスクンニル誘導体のそれと同様な選択指
数を有する。

例１０．　本発明によるＡＺＴ、Ｊ導体のｉｎ　ｖｉｖ
。

活性 ＡＺＴ及び本発明によるその誘導体をＭＳＶウィルス（
モロネイ肉腫ウィルス）に感染されたＮＭＲ１ｖウス（
２日令マウス）内て１ｎｖｉｖｏて試験した。薬物は２
５μｌ／ｇ体重の８二て５０間１１１１１２腔内に投与
する。薬物の最初の投与後２時間後にウィルスを動物の
左足に接種する。動物は次の三つの基準に従って５０日
間毎口追跡する生存率、腫瘍の出現及び体重（毒性）。

結果を表７及び第８図〜第１１図に示す。

この誘導体の挙動はへミスクシニルのそれに以％ＩＬＳ
−生存率メンアン長さの増加率生存率Ｔのメジアン長さ 生存率。のメジアン長さ 生存率のメジアン長さは、その時間内に尚十分のマウス
か生存している時間を意味する。

％ＩＴＬ−腫瘍の出現時間の増加率 腫瘍、出現のメジアン時間 腫瘍出現のメジアン時間 Ｔ＝灰処 理一対照 例１１：　　ＡＺＴの５′　−ヘミスクシニル誘導体の
毒性 １　）　Ｉｎ　ｖｉＬｒｏ毒性 １．１）連続細胞系に対す毒性 ＡＺＴの５′　−へミスクシニル誘導体の毒性を評価す
る目的で、異った連続細胞系について実験を行った。

ＡＺＴ及び異った濃度のその５′　〜へミスクシニル誘
導体を増殖期の細胞と接触させた。生細胞の数は培養１
．２．３及び４［１目にＭＴＴ法により求めた。細胞毒
性をＭ１定しＣＤ５ｏで表わす。

用いた連続細胞系は次の通りであるニ ー浮澹液中細胞： Ｔ−４ ＨＵＴ−７８ＣＤ４ヒトリンパ球系 Ｍｏ１ｔ　　４（クローン８） Ｕ−９３７ヒト単細胞系 ＨＰ−１ 一付着細胞： Ｈｅｐ−Ｇ２： ヒト悪性肝癌 Ｈｅ１）−２：　　ヒト類表皮腫 結果を表８に示す。全ての試験細胞系に対して５′　−
へミスクシニル誘導体はＡＺＴより毒性が低いことが判
る。

１．２）骨髄細胞に関する毒性 健常供与者から採取された骨髄試料から細胞を単離した
。それらを異った濃度でのＡＺＴ及び５′　−へミスク
ンニル−ＡＺＴの存在下において顆粒球−マクロファー
ジコロニー刺戟因子（ＧＭＣ５Ｆ）を自白−する苧固体
培地（寒天）中で培養した。コロニーを発生した細胞の
数を７　ＩＩ口にコロニーシ１゛数により求めた。

誘導体のＨ２性はＡＺＴのそれよりも１０倍のオーダー
で低い。

２）誘導体のｉｎ　ｖｉｖｏ毒性 ＡＺＴ及びその５′　〜へミスクシニル誘導体を５０令
のＮＭＲＩマウスの腹腔内に投与、シた（１００ｘｌｌ
／ｇ体重）。動物を二つのハク、生ａ率及び体重に従っ
て２５日間毎日追跡した。

結果を表９に示す。処理マウスは対照例と体重増加にお
いて有意差を示さなかった。

表　９：　５日令のＮＭＲＩマウスの腹腔内に投与した
ＡＺＴ及び５′　−ヘミスクンニルＡＺＴのｉｎ　ｖｉ
ｖｏ毒性

【図面の簡単な説明】

第１図〜第７図ははｐＨによる（第１図〜第３図）、リ
ソソーム酵素の存在下における（第４図）及び面詰及び
血漿の存在下における（第５図〜第７図）本発明の化合
物の安定性曲線を示すグラフである。 第８図〜第１１図は例１０においてフ照主れ、第８図及
び第９図はＭＳＶウィルスに感染されＡＺＴで処理され
た（第８図）及び本発明のそのヘミスクシネート誘導体
で処理された（第９図〕マウスの生存曲線を示すグラフ
である。 第８図中 Ｏ＝対照 ・＝５ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＴ ムｆｆｉ　２５　ｍｇ／　ｋｇ／日のＡＺＴ■＝　１２
５　ｍｇ／　ｋｇ／日のＡＺＴ第９図中 〇一対照 ・−６、８ｍｇ／　ｋｇ／　Ｉ−１の５′　−ヘミスク
シニル−ＡＺＴ ムー３４ｍｇ／ｋｇ／目の５′　−ヘミスクシニルＡＺ
Ｔ 閣＝　１７０　ｍｇ／　ｋｇ／日の５′　−ヘミスクシ
ニル−ＡＺＴ 第１０図及び第１１図はＭＳＶウィルスに感染されたＡ
ＺＴで処理された（第１０図）及び本発明のその５′　
−ヘミスクシネート誘導体で処理された（第１１図）マ
ウスにおける腫瘍の出現にに−ｒする曲線を示すグラフ
である。 第１０図中： 〇一対照 ・＝　５　ｍｇ／　ｋｇ／　ｌ」のＡＺＴム＝　２５　
ｍｇ／　ｋｇ／　Ｉ］のＡＺＴ■＝　１２５　ｍｇ／　
ｋｇ／日のＡＺＴ第１第１中 ・＝　６　、　　８　ｍｇ／　ｋｇ／日の５′　−へミ
スクシニル−ＡＺＴ ム＝３４ｍｇ／ｋｇ／日の５′　−ヘミスクシニルＡＺ
Ｔ ＠　＝　１　７　０　ｍｇ／　ｋｇ／日の５′　−ヘミ
スクシニル−ＡＺＴ 出願人代理人　　佐　　藤　　−　　雉！’ーヘミ７７
３＝／ムーａｚｒｃ６／．）へｓ．ｔ＋５Ｐ−Ａｚｒ（
１１１４１式すｆ）（’／．）ヘミＡｓＰ−Ａｚｒ（Ｉ
Ｉｉｌｔｉ４バ６１０）Ａ２１Ｚｌｉｉ　イ４ス （０ム） 、ｔ＋ｚｒＸ＃４停 （’／、） ５′−ヘミ’７ＺｉＸｔｌテ７ムーＡ２Ｔ（Ｉｌｌ！１
４１）（Ｚ）伍ｂＴろンク７の叡 伍存　Ｔるマクλ／ｌ数 ０！ｌ叱ｂ−を長しｔｌ＝マウλシず欠〃更鷹ρパｔす
ｔ７＝７７ハ数

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 I に相当する３′−アジド−３′−デ
   オキシチミジンから誘導された化合物及びその薬学的に
   許容可能な塩類： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＿１はＨ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
   ヒドロキシアルコキシ基或いはハロゲンであり、 Ｒ＿２はＮ＿３或いは−ＣＮ基であり、及びＡは少なく
   とも一個の極性基、特にカルボキシル基、スルホン基、
   或いは任意に保護されたアミン基、或いはそれらから極
   性を高めるためにＡに結合して複素環を形成することの
   できる低級炭化水素基による水素の置換により誘導され
   た基を有する任意に置換された炭化水素基（但し、Ａは
   ヘミスクシニル基ではない）を示す〕。 ２、Ｒ＿１が−ＣＨ＿３であり、Ｒ＿２がＮ＿３である
   請求項１に記載の化合物。 ３、▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学
   式、表等があります▼を表わす請求項１及び２のいずれ
   かに記載の化合物 〔式中、ｎは１〜５の整数であり、 Ｒ＿３は同種又は異種であり得、Ｈ或いはアルキル、ア
   ラルキル或いはアルコキシアルキル等の炭化水素基（こ
   れらの基は任意に置換されてよい）；或いは天然タンパ
   ク質の組成に関与するアミノ酸のアミノ基に対してα−
   位にある側鎖；或いはＮＨＲ基（Ｒ＝Ｈ、アルキル、ア
   ルコキシカルボニル、ホルミル或いはアシル）；或いは
   他の一つのＲ＿３は二重結合を形成するように単に結合
   を表わすことができ；及びＸ＝ＣＯＯＨ、ＳＯ＿３Ｈ或
   いは任意に保護されたＮＨ＿２である〕。 ４、極性基Ｘ＝ＣＯＯＨ或いは任意に保護されたＮＨ＿
   ２である請求項１〜３いずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ＿３＝Ｈ及びＸ＝ＣＯＯＨである請求項３に記載
   の化合物。 ６、▲数式、化学式、表等があります▼が ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ を表わす請求項３に記載の化合物 〔式中、Ｒ＝Ｈ、アルキル、ホルミル、アシル或いはア
   ルコキシカルボニル〕。 ７、▲数式、化学式、表等があります▼が、アミノ酸Ａ
   −ＣＯＯＨ、特に天然産物の組成に関与するアミノ酸の
   任意に保護された残基を表わす請求項１及び２のいずれ
   かに記載の化合物。 ８、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ において、ｎ＝１、Ｘ＝任意に保護されたＮＨ＿２及び
   Ｒ＿３が天然タンパク質の組成に関与するアミノ酸のア
   ミノ基に対してα−位の側鎖を表わす請求項７又は３に
   記載の化合物。 ９、下記一般式IIで表わされる化合物を式Ａ−ＣＯＯＨ
   のカルボン酸のエステル、この酸のハロゲン塩、及び内
   部或いは外部酸無水物よりなる群から選ばれる試薬と反
   応させることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記
   載の化合物の合成方法：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼II １０、活性物質として請求項１〜８のいずれかに記載の
   化合物の一つ或いはＡＺＴの５′−位におけるヘミスク
   シニル誘導体を含有する薬学的組成物。 １１、エイズの長期治療のための及び特に発病前のエイ
   ズウィルスに感染した血清陽性個人の治療のためのＡＺ
   Ｔのそれに対比して減少した毒性或いは高められた治療
   活性を有する薬学的組成物であって、前記請求項のいず
   れかに記載の化合物或いはＡＺＴの５′−ヘミスクシニ
   ル誘導体を治療的に有効量含有することを特徴とする組
   成物。 １２、同一治療活性を得るために必要とされるＡＺＴの
   モル量に対比して減少した量の活性物質のモル量、或い
   は同一の毒性を誘発するＡＺＴのモル量に対比してより
   多量を含有する前記請求項に記載の薬学的組成物。 １３、請求項１１或いは１２に記載の薬学的組成物の製
   造のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物或い
   はＡＺＴの５′−ヘミスクシニル誘導体の使用。 １４、ＡＺＴの毒性減少或いは活性の向上及びＡＺＴの
   選択指数の改良方法において、ＡＺＴなどの一般式IIの
   化合物の５′−位において請求項９に記載の適当な酸で
   エステル化を行い請求項１〜８いずれかに記載のカルボ
   ン酸エステル或いはＡＺＴの５′−ヘミスクシニル誘導
   体を得ることを特徴とする方法。