JPH0267213A - 弾性ミクロビーズを使った徐放剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、顕微鏡的寸法の多孔性高分子粒子から成る徐
放性組成物に関する。この粒子は、その気孔内部に様々
な種類の医薬、化粧品、並びに他の実用的および美学的
目的上の活性成分として有用な種々のタイプの含浸剤を
保持している。

〔従来の技術〕

気孔中に保持された活性成分を有する不活性な固体材料
の多孔性粒子から成る徐放剤は、１９８７年９月１日に
発行されたＷｏｎの米国特許筒４，６９０，８２５号、
及び１９８７年８月３１日に出願された係属出願第９１
．６４１号において開示されている（通例本出願と共に
指定される）、活性成分は、一般に液体の形態であり、
毛管力により粒子の細孔内部に保持される。細孔は相互
に連結しそして粒子表面に通じており、保持された活性
成分の十分な外部拡散を可能にする。ある場合には、製
剤が該粒子のみから成り、そして他の場合には、製剤が
塗布薬、ゲル、ローション剤または軟膏といった常用の
皮膚製剤に似た適当な賦形剤中の該粒子の分散液から成
る。どちらの場合でも、細孔からの活性成分の放出は拡
散により調節されるが、要求あり次第、放出は該製剤の
攪拌または摩擦により達成される。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記に引用した特許および特許出願において開示された
粒子は一般に硬質であるため、高圧に遭遇せず且つ硬質
粒子により生ずる多少の摩擦および磨耗が問題とならな
い通用に対するそれらの有効性に限界がある。

（課題を解決するための手段） 活性成分が含浸された多孔性粒子を含んで成る徐放剤を
、該粒子が硬質よりもむしろ弾性またはスポンジ状であ
るようにして調製できることを発見した。特に、ミクロ
ビーズ表面の外部に通ずる相互に連結した連続網状構造
の細孔を有する多孔性ミクロビーズを、それらの硬質相
当物の調製に関して開示されたものと同一かまたは類似
した技術を使って、ゴム材料から調製できることを発見
した。このようにして形成されたスポンジ状のゴム様ミ
クロビーズは、固体または半固体の含浸剤はもちろん、
毛管力により液体成分を保持することができる（例えば
固体を溶解したり分散させたりする液体または流体のキ
ャリヤー中に該ミクロビーズが分散される製剤において
有用である）。

それ自体、該ミクロビーズは、それらの硬質相当物と同
じ方法で含浸剤の徐放的放出が可能であり、そしてさら
に高圧および高温下での耐久性、並びに極度に低い磨耗
および接触に対する高度の平滑性が必要とされる系およ
び製剤を含む広範囲の適用といった追加の利点を有する
。

〔好ましい態様〕

本発明のミクロビーズは、硬化性エラストマーの形態で
ある。好ましいそのようなエラストマーは、架橋により
硬化性になるものである。例としては、イソプレンゴム
、ブタジェンゴム、クロロプレンゴム、イソブチレン−
イソプレンゴム、ニトリル−ブタジェンゴム、スチレン
−ブタジェンゴム、およびエチレン−プロピレン−ジエ
ン三元共重合体が含まれる。これらの群の中で、エチレ
ン−プロピレン−ジエン三元共重合体が好ましい。

これらのゴムにおけるジエン単量体は、直鎖ジオレフィ
ン、環状ジエンおよび二環式ジエン（ブリッジを有する
環ジエンを含む）を含む、広範囲の構造を包含する。そ
のようなジエンの例は、１，４−へキサジエン並びにそ
れの長鎖類似体および同族体、ジシクロペンタジェン、
そしてエチリデンノルボルネン（特に５−エチリデン−
２−ノルボルネン）である。後者２つは各々ブリッジを
有する環（ｂｒｉｄｇｅｄ　ｒｉｎｇ）を含み、それら
の構造は次のようである。

本発明の好ましい態様においては、前記ゴムは、エチレ
ン−プロピレン−ジエン（ＥＰＤＭ）プレポリマ−から
調製され従来技術に従って硬化されたエチレン−プロピ
レン−ジエンゴムである。好ましいそのようなプレポリ
マーは、約１　、０００〜約３０．０００、好ましくは
約５．０００〜約１０．０００の範囲の分子量；および
約５〜約５０、好ましくは約８〜約３０の範囲のヨウ素
価（分子的の不飽和度を表わす）を有するものである。

該粒子のサイズはいろいろ異なることができるが、直径
約１〜約２００ミクロンの範囲内にあるものが、製剤が
容易で滑らかな触感を付与するという点で最も優れた結
果を提供するであろう。その球体内部の孔径もまた、広
範囲に変化し得るが、使われるポリマーの化学的特性並
びに内側に保持される補助薬の拡散特性に依存して最適
な孔径を有するであろう。従って、製剤全体にとって最
も望ましい性質を与えるような細孔容積分布の最適領域
は、系によって色々異なるであろう。しかしながら、一
般に、約０．０１〜約４．０ｃｃ／ｇ、好ましくは約０
．１〜約２．０ｃｃ／ｇの範囲の全細孔容積；約１〜約
５００ボ／ｇ　、好ましくは約２０〜約２００ｒｄ／ｇ
の範囲の表面積；および約０．００１〜約３．０ミクロ
ン、好ましくは約０．００３〜約１．０ミクロンの範囲
の平均孔径に関して最良の結果が得られる。

孔径を測定および表記する従来の方法に従って、窒素吸
着恒等式および水銀押出成形法のような技術により孔径
を測定し、そして円筒形の細孔のモデルを基準にする。

該粒子は、便利には液体−液体系における懸濁重合によ
り形成される。一般に、単量体および重合触媒（必要で
あれば）を含む溶液を作製し、これは水と不混和性であ
る。該溶液とは十分に混和性であるが水とは不混和性で
ある不活性液体を該溶液中に入れる０次いで該溶液を、
懸濁を保進するための界面活性剤および分散剤のような
添加剤を通常含む水溶液中に懸濁せしめる。所望のサイ
ズの分離した小滴に関して懸濁が確立されれば、重合を
行う（典型的には温度上昇または照射のどちらかにより
反応体を活性化することによる）。

重合が完了したら、生成した弾性固体粒子を懸濁液から
回収する。該粒子は固体の多孔質構造を有し、ポリマー
が不活性液体の周りに形成されており、それにより細孔
の網状構造を形成している。従って前記液体は、ポロゲ
ン（ｐｏｒｏｇｅｎ）または予備成形剤として働き、そ
して形成されたビーズの細孔を占有する。

ある場合には、活性成分として徐故により放出される予
定の種は、ポロゲンとして働くことができ、この場合に
は、重合のすぐ後に懸濁液から回収された多孔性ビーズ
を、表面の水分の除去に続（使用のために、およびこの
性質の更なる加工段階のために用意できる。これらの場
合、ミクロビーズ形成および活性種の封入は、単一の段
階で行われる。従ってこれは一段階法と呼ぶことができ
る。この方法において利用できる活性種は、次の基準を
満たすものである。

１、単量体混合物と十分に混和性であるか、または少量
の非水混和性溶媒の添加により十分に混和性にすること
ができる； ２、水と不混和性であるか、またはせいぜいごく少量し
か溶解できない；そして ３、単量体に関して不活性であり、そして使用されるど
んな重合触媒との接触時でもそして重合を導くのに必要
などんな条件（温度および照射等）にかけた時でも安定
である。

これらの基準を満たさない活性種については、細孔の内
側へのそれらの配置は、予備成形された乾燥多孔性重合
体ビーズの含浸により達成される。

従って、代用ボロゲンにより重合を最初に予め行い次い
でこれを除去しそして活性種により置き換えるという順
番で行われる二段階法において該製品は調製される。代
用ボロゲンとして適当な材料は、上記の基準を満たし、
そして重合が完了したら該ビーズの細孔網状構造から容
易に抽出されるという更なる特性を有する液体物質であ
ろう。これは広範囲の物質、特に不活性の、非極性有機
溶媒を包含する。最も便利な例の幾つかは、アルカン、
シクロアルカンおよび芳香族炭化水素である。

そのような溶媒の例は、直鎖または枝分かれした鎖の５
〜１２個の炭素原子を有するアルカン、５〜８個の炭素
原子を有するシクロアルカン、ベンゼン、並びにアルキ
ル置換されたベンゼン、例えばトルエンおよびキシレン
である。他のタイプのポロゲンは、ＣＩ！　　ＣＩＳア
ルコールベンゾエート、過フフ化ポリエーテル、および
シリコーン油を包含する。シリコーン油の例は、ポリジ
メチルクロロシロキサン、ヘキサメチルジシロキサン、
シクロメチコン、ジメチコン、アモジメコン、トリメチ
ルシリルアモジメコン、ポリシロキサン−ポリアルキル
コポリマー（例えばステアリルジメチコンおよびセチル
ジメチコン）、ジアルコキシジメチルポリシロキサン（
例えばステアロキシジメチコン）、ポリクォータニウム
２１ジメチコンプロピルＰＣ−ベタイン、ジメチコンコ
ポリオールおよびセチルジメチコンコポリオールである
。

重合が完了したら、該ポロゲンは溶媒抽出、蒸発、また
は同様な従来の操作により除去され得る。

この二段階法の使用の更なる利点は、活性成分の含浸の
前に、重合化された構造から望ましくない種を除去でき
るということである。望ましくない種の例としては、未
反応の単量体、残余の触媒、並びに球面上に残っている
界面活性剤および／または分散剤が含まれる。この技術
の更なる利点は、最終的なビーズの多孔性を調節する手
段としてポロゲンの徹およびタイプを選択することが可
能になることである。従って、それらがビーズ自体の構
造に影響を及ぼすので活性種の制限によりもはや縛られ
ずに済む。これはまた、活性成分による細孔の全体の充
填よりもむしろ部分的な充填を可能にし、そして膨潤性
ポロゲンと非膨潤性ポロゲンとの間の選択により孔径お
よび分布の更なる調節を可能にする。

この二段階法におけるポロゲンの抽出および補助薬（ａ
ｄｊ　ｕｖａｎ　ｔ）とそれとの交換（即ち、乾燥ビー
ズの含浸）は、ポロゲンの化学的性質および存在する他
の種と共同したそれの挙動に応じて、種々の方法におい
て行うことが可能である。まず、好ましくは吸引濾過装
置（例えばブフナー漏斗）を使って、濾過により懸濁液
からビーズを回収する。

次いで該ビーズを適当な溶媒で洗浄し、重合体に結合し
ない有機種（水相からビーズ表面上に付着した界面活性
剤、未反応の単量体および残余の触媒を含む〕およびボ
ロゲンそれ自体を除去する。

そのような溶媒の一例は、単独または水溶液におけるイ
ソプロパツールである。洗浄が完全になれば、溶媒自体
を、好ましくは減圧下における乾燥により除去する。

ある場合には、即ち、ポロゲン、未反応単量体および水
が共沸混合物を形成するであろう場合には、代わりの抽
出方法が使われる。こういう場合には、水蒸気蒸留がビ
ーズからポロゲンを抽出する有効な手段である。これに
続いて同様に減圧下での乾燥を行う。

ビーズは乾燥され、そして代用ポロゲンおよびあらゆる
望ましくない有機物質を除いた後、常法に従って活性種
が含浸される。最も便利なそういった技術は、接触吸収
であり、これは吸収速度を高めるのに必要であれば溶媒
により手助けされる。

周囲条件で固体である活性種をまず加熱により融解し、
次いで接触吸収の間この溶融状態を維持する。含浸が起
こったら、粒子を周囲温度まで冷却し、そして溶融活性
種を固体形態に戻す。

幾つかの活性種を共融混合物において組み合わせて、溶
融液のものと同様な方法において利用できる低融点組成
物を生せしめることも可能である。

−ｉに溶融液および共融混合物は、−段階法または二段
階法のどちらでも使用できる。

重合方法、関与する種々のパラメーターおよび操作条件
は、細孔の特性並びに結果として最終製品の能力および
放出特性を調節する手段として選択されそして調整され
得る。例えば、触媒およびその量の適切な選択、と共に
補助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）および他の添加剤の使用、
並びにポロゲンの量およびタイプの選択がそのような調
節を達成する手段である。温度、攪拌の度合い、および
重合反応速度に影響を及ぼす他のどんな要因をも含むあ
る種の重合条件もまた、そのような趣旨で変更すること
ができる。

ＥＰＤＭゴムにとって好ましい重合触媒および硬化系は
、フリーラジカル開始剤、特に過酸化物タイプのフリー
ラジカル開始剤である。過酸化物タイブの開始剤の例は
、ｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾエート、ｔｅｒ　ｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド、ｔｅｒ　ｔ−ブチルペルアセ
テート、２，５−ジ（ベンゾイルペルオキシ）−２，５
−ジメチルヘキサン、ジーｔｅｒｔ　−ブチルジペルオ
キシアゼレート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ−２−エ
チルヘキサノエート、ｔｅｒ　ｔ−アミルペルオクトエ
ート、２，５−ジ（２−エチルヘキサノイルペルオキシ
）−２，５−ジメチルヘキサン、およびｔｅｒ　ｔ−ブ
チルペルオキシネオデカノエートである。ペルオキシエ
ステルタイプの開始剤が好ましい。多くの場合、過酸化
物の架橋効率を高めるために、添加剤として反応混合物
中に多官能価の活性オレフィンを含めることが有利であ
ろう。例としては、ジメチルオールプロパントリメタク
リレート、トリメチルオールプロパントリメタクリレー
ト、エチレングリコールジメタクリレート、トリアリル
シアヌレート、アクリル酸亜鉛、Ｎ、Ｎ’−メタ−フェ
ニレンジマレイミドおよびポリブタジェンが挙げられる
。好ましいそのようなオレフィンは、ジメチルオールプ
ロパントリメタクリレートおよびトリメチルオールプロ
パントリメタクリレートである。加えて、加工助剤とし
て金属石けんを含めてもよい。例としては、ナトリウム
、カリウム、マンガン、鉛、アルミニウム、マグネシウ
ム、亜鉛、カルシウム、バリウム、コバルト、ニッケル
、銅、鉄およびセシウムのナフテン酸塩；並びに、マグ
ネシウム、亜鉛、マンガン、カルシウム、バリウム、ビ
スマス、鉛、コバルト、鉄およびジルコニウムのオクタ
ン酸塩が挙げられる。好ましい金属石けんは、ナフテン
酸コバルト、ナフテン酸マンガンおよびオクタン酸ビス
マスである。

細孔の内側に置かれる活性種は、細孔内への吸収を容易
にするために溶媒中に溶解され得る。これらの溶媒は、
粒子自体に関して不活性でなければならない。与えられ
る系にいずれの溶媒が最も適するかは、粒子として使わ
れる材料はもちろん活性種にも依存するであろう。そし
て、その選択は当技術分野の人々の能力の十分範囲内で
ある。

使われる系に依存して適当と思われる有機溶媒の例は、
液体石油、石油エーテル、エタノール（特にメントール
およびチモールに適当）、高級アルコール（特にカンフ
ァーに適当）、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸
ジイソプロピル、および鉱油である。

吸収が起こったら、溶媒′を蒸発させるかまたは、所望
であれば、細孔内部に吸収された物質と共に残しておく
ことができる。他の配合する材料、例えばキャリヤーま
たは補助薬等もまた存在することができ、そして目的の
活性種およびいずれかの存在する他の材料と共に、ビー
ズ上またはビーズ中に混入されるだろう。

活性種は、含浸された粒子の全重量の約５％〜約６５％
を含んで成るであろう。

〔実施例］ 以下の実施例は、厳密に例示の目的で提示され、そして
決して本発明を制限するものでも限定するものでもない
。

容器に１００．０ｇのトルエンおよび２０．０ｇのＴＲ
ＩＬＥＮＥ’　６５　（即ちジエンとしてジシクロペン
タジェンを有するエチレン−プロピレン−ジエンエラス
トマー）を入れた。該エラストマーは、Ｕｎｉｒｏｙａ
ｌ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｉｎｃ、　
Ｍｉｄｄｌｅｂｕｒｙ。

Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔの製品であり、そして比重０．
８４、分子量（粘度平均分子量）　６５００、ブルック
フィールド粘度６０°Ｃで５６０．０００ｃｐｓおよび
１００’Ｃで６７．０００ｃｐｓ　、ヨウ素価１９、並
びにエチレン：プロピレン比４Ｂ　：　５２の液体であ
る。該エラストマーが十分に溶解するまで混合物を加熱
した。生じた溶液（１００重量部）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ルペルベンゾエート（５部）、６％ナフテン酸コバルト
（１部）およびトリメチルオールプロパントリメタクリ
レート（５部）と−緒にする。

Ｍａｒａｓｐｅｒｓｅ＠Ｎ　−２２（リグノスルホネー
ト分散剤、５．７重量部）、アラビアゴム（５，７部）
および水（４７０部）を混合し、そして溶解するまで攪
拌することにより分散溶液を調製した。さらに２００部
の水を添加し、そして生じた溶液を９７．３部の最初の
溶液と一緒にした。

ることは、 当業者には明らかであろう。

を用いて懸濁液にした。このミキサーの使用により５０
ミクロンよりも小さい小滴サイズが得られた。次いでさ
らなる量のｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾエート（７，５
部）、６％ナフテン酸コバルト（１部）およびトリメチ
ルオールプロパントリメタクリレート（７，５部）を添
加し、そして温度を６５°Ｃに上げた浴温中に浸した反
応容器を使って攪拌を続けた。

６５°Ｃでの３０分の撹拌の後、湯浴の温度を約２時間
１１０°Ｃに上げてトルエンを除去した。次いで残存し
ている混合物をフィルターに通し、１０ミクロンよりも
小さい平均粒径を有する粗多孔質ゴムビーズの微細粉末
を取り出した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、固体弾性粒子の外部に通じる実質的に連続した網状
   構造の細孔を有する前記固体弾性粒子を形成するための
   方法であって、 （ａ）エチレン−プロピレン−ジエンエラストマープレ
   ポリマーを、前記プレポリマーに関して不活性である実
   質的に水不混和性の液体と一緒にして、均質な実質的に
   水不混和性の液体溶液を形成せしめ； （ｂ）前記液体溶液を水溶液中に分散させて懸濁液を形
   成せしめ； （ｃ）前記懸濁液中の前記プレポリマーを重合させ、前
   記水不混和性の液体種を含有する固体弾性粒子を形成せ
   しめ； （ｄ）前記懸濁液から前記固体弾性粒子を回収し；そし
   て （ｅ）前記固体弾性粒子から前記水不混和性の液体種を
   抽出する； ことを含んで成る方法。 ２、前記エチレン−プロピレン−ジエンプレポリマー中
   のジエンが、ジシクロペンタジエンおよび５−エチリデ
   ン−２−ノルボルネンから成る群から選択されたメンバ
   ーである、請求項１に記載の方法。 ３、前記エチレン−プロピレン−ジエンプレポリマーが
   、約１０００−約３０，０００の範囲の分子量および約
   ５〜約５０のヨウ素価を有する、請求項１に記載の方法
   。 ４、前記段階（ｃ）が、ｔ−ブチルペルベンゾエートお
   よびｔ−ブチルヒドロペルオキシドから成る群から選択
   された過酸化物フリーラジカル開始剤の存在下で前記プ
   レポリマーを加熱することを含んで成る、請求項１に記
   載の方法。 ５、前記段階（ｃ）が、ｔ−ブチルペルベンゾエートお
   よびｔ−ブチルヒドロペルオキシドから成る群から選択
   された過酸化物フリーラジカル開始剤、並びにそれの架
   橋効率を高めるのに有効な量の多官能価の活性オレフィ
   ンの存在下において、前記プレポリマーを加熱すること
   を含んで成り、ここで前記多官能価の活性オレフィンが
   トリメチルオールプロパントリメタクリレートおよびジ
   メチルオールプロパントリメタクリレートから成る群か
   ら選択される、請求項１に記載の方法。 ６、前記段階（ａ）が、ナフテン酸コバルト、オクタン
   酸マンガンおよびオクタン酸ビスマスから成る群から選
   択された金属石けんと前記プレポリマーとを一緒にする
   ことを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。 ７、前記水不混和性の液体種が、アルカン、シクロアル
   カンおよび芳香族炭化水素から成る群から選択されたメ
   ンバーである、請求項１に記載の方法。 ８、前記固体弾性粒子が、約１ミクロン〜約２００ミク
   ロンの平均直径、約０．０１ｃｃ／ｇ〜約４．０ｃｃ／
   ｇの全細孔容積、約１ｍ＾２／ｇ〜約５００ｍ＾２／ｇ
   の表面積、および約０．００１ミクロン〜約３．０ミク
   ロンの平均孔径を有する、請求項１に記載の方法。 ９、活性物質の徐放剤であって、該製剤は固体弾性粒子
   の外部に通ずる実質的に連続した網状構造の細孔を有す
   る該固体弾性粒子を含んで成り、前記細孔は前記活性物
   質が含浸されており、そして前記固体弾性粒子は、 （ａ）エチレン−プロピレン−ジエンエラストマープレ
   ポリマーを、前記プレポリマーに関して不活性である実
   質的に水不混和性の液体と一緒にして、均質な実質的に
   水不混和性の液体溶液を形成せしめ； （ｂ）前記液体溶液を水溶液中に分散させて懸濁液を形
   成せしめ； （ｃ）前記懸濁液中の前記プレポリマーを重合させ、前
   記水不混和性の液体種を含有する固体弾性粒子を形成せ
   しめ； （ｄ）前記懸濁液から前記固体弾性粒子を回収し；そし
   て （ｅ）前記固体弾性粒子から前記水不混和性の液体種を
   抽出する； ことにより形成される、活性物質の徐放剤。 １０、前記固体弾性粒子が、約１ミクロン〜約２００ミ
   クロンの平均直径、約０．０１ｃｃ／ｇ〜約４．０ｃｃ
   ／ｇの全細孔容積、約１ｍ＾２／ｇ〜約５００ｍ＾２／
   ｇの表面積、および約０．００１ミクロン〜約３．０ミ
   クロンの平均孔径を有する、請求項９に記載の製剤。 １１、前記エチレン−プロピレン−ジエンプレポリマー
   中のジエンが、ジシクロペンタジエンおよび５−エチリ
   デン−２−ノルボルネンから成る群から選択されたメン
   バーである、請求項９に記載の製剤。 １２、前記エチレン−プロピレン−ジエンプレポリマー
   が、約１０００〜約３０，０００の範囲の分子量および
   約５〜約５０のヨウ素価を有する、請求項９に記載の製
   剤。 １３、前記段階（ｃ）が、ｔ−ブチルペルベンゾエート
   およびｔ−ブチルヒドロペルオキシドから成る群から選
   択された過酸化物フリーラジカル開始剤の存在下で前記
   プレポリマーを加熱することを含んで成る、請求項９に
   記載の製剤。 １４、前記段階（ｃ）が、ｔ−ブチルペルベンゾエート
   およびｔ−ブチルヒドロペルオキシドから成る群から選
   択された過酸化物フリーラジカル開始剤、並びにそれの
   架橋効率を高めるのに有効な量の多官能価の活性オレフ
   ィンの存在下において、前記プレポリマーを加熱するこ
   とを含んで成り、ここで前記多官能価の活性オレフィン
   がトリメチルオールプロパントリメタクリレートおよび
   ジメチルオールプロパントリメタクリレートから成る群
   から選択される、請求項９に記載の製剤。 １５、前記段階（ａ）が、ナフテン酸コバルト、オクタ
   ン酸マンガンおよびオクタン酸ビスマスから成る群から
   選択された金属石けんと前記プレポリマーとを一緒にす
   ることを更に含んで成る、請求項９に記載の製剤。 １６、前記水不混和性の液体種が、アルカン、シクロア
   ルカンおよび芳香族炭化水素から成る群から選択された
   メンバーである、請求項９に記載の製剤。