JPH0261475B2

JPH0261475B2 -

Info

Publication number: JPH0261475B2
Application number: JP57071662A
Authority: JP
Inventors: Maachin Gurisaa Jei; Ei Shunetsutoraa Richaado; Shii Deiji Richaado
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1981-05-04
Filing date: 1982-04-30
Publication date: 1990-12-20
Also published as: AU8317682A; AU546960B2; JPS57185281A; IL65667A0; DE3272114D1; EP0064707A1; CA1167848A; ZA822987B; ES8308871A1; EP0064707B1; IL65667A; US4329471A; ATE20891T1; ES511873A0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は４−及び５−位置にアシル及び（４−
フエニル−１−ピペリジニル）メチル置換基をも
つイミダゾール類に関する。更に詳しくは、本発
明は一発式 K0673 をもつ化合物に関する。式中Ｒは水素、１〜４個
の炭素原子の低級アルキル、２〜４個の炭素原子
の低級アルカノイル、又はベンゾイルであり、
R¹は１〜４個の炭素原子の低級アルキル、フエ
ニル、ハロフエニル、メチルフエニル、メトキシ
フエニル、ジメチルアミノフエニル、ジメトキシ
フエニル、３，４−メチレンジオキシフエニル、
２−フリル、２−チエニル又はピリジルであり、
R²は水素又は１〜４個の炭素原子の低級アルキ
ルであり、Ｘは水素、ハロゲン、メチル、メトキ
シ又はトリフルオロメチルであり、Ｙは水素、ヒ
ドロキシ、シアノ、アセチル又は（C_1〜4低級アル
コキシ）カルボニルであり、Y¹は水素であるか、
又はＹとY¹は一緒に二重結合を形成する。本発
明は更に上記化合物の製薬学的に受入れられる酸
付加塩類を包含する。

上に言及された低級アルキルは、１〜４個の炭
素原子を含有する。

このような低級アルキルの例はメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、及びブチルであ
る。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ
及びプロポキシである。上に言及された低級アル
カノイル基は２〜４個の炭素原子を含有し、アセ
チル、プロピオニル及びブチリルを例としてい
る。上に言及されたハロゲンの例は弗素、塩素、
及び臭素である。ハロフエニル基の例はフルオロ
フエニル、クロロフエニル及びブロモフエニルで
ある。

本発明化合物類の製薬学的に受入れられる酸付
加塩類は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸
等のような無機酸との塩類；酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、乳酸、ピルピン酸、マロン
酸、こはく酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、
クエン酸、アスコルピン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸及びジヒドロキシマレイン酸、安
息香酸、フエニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４
−ヒドロキシ安息香酸、アントラニリル酸、桂皮
酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フ
エノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マ
ンデル酸等のような有機カルボン酸類との塩類；
及びメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン
酸のような有機スルホン酸類との塩類である。

本発明化合物類のＲが水素の場合は、次のよう
に化合物の幾つかの互変異性体型が可能である。

K0674 式中−NR³R⁴は上記のように置換１−ピペリ
ジニルであり、種々の基は先に定義されたとおり
である。これらの互変異性体は酸性であり、強塩
基と反応すると次式の製薬学的に受入れられる塩
類を生ずる。

K0675 K0676 式中種々の基は上に定義された通りであり、Ｍ
はナトリウム又はカリウムのような薬学的に受入
れられるアルカリ金属である。この開示を通じ
て、用語イミダゾール−２−オンは上に述べた互
変異性体類又は互変異性体の塩類の任意のものを
意味する。

本発明化合物の例として、次のものがある。

４−ベンゾイル−５−〔〔４−（４−クロロフエ
ニル）−１−ピペリジニル〕メチル〕−１，３−ジ
ヒドロ−2H−イミダゾール−２−オン４−プロピオニル−５−〔〔４−（２−メチルフ
エニル）−１−ピペリジニル〕メチル〕−１，３−
ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オン５−〔〔４−（４−フルオロフエニル−１−ピペ
リジニル〕メチル〕−１，３−ジヒドロ−４−（４
−メトキシベンゾイル）−2H−イミダゾール−２
−オン５−〔〔４−（２−ブロモフエニル）−１−ピペリ
ジニル〕メチル〕−１，３−ジヒドロ−４−（４−
メトキシベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−
オン４−〔（３−ピリジルカルボニル）−５−〔〔４−
（２−メチルフエニル）−１−ピペリジニル〕メチ
ル〕−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２
−オン４−〔（４−フエニル−４−メトキシカルボニル
−１−ピペリジニル）メチル〕−５−（４−フルオ
ロベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾール−２−オン１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−〔１−〔４−（２−メチルフエニル）−
１−ピペリジニル〕エチル〕−2H−イミダゾール
−２−オン１，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾ
イル）−４−〔（４−フエニル−１，２，３，６−
テトラヒドロ−１−ピペリジニル）メチル〕−2H
−イミダゾール−２−オン５−（４−メトキシベンゾイル）−４−〔（４−ヒ
ドロキシ−４−フエニル−１−ピペリジニル）メ
チル〕−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オン１，３−ジプロピオニル−１，３−ジヒドロ−
４−（４−メトキシベンゾイル−５−〔〔４−（４−
クロロフエニル）−１−ピペリジニル〕メチル〕−
2H−イミダゾール−２−オン１，３−ジベンゾイル−１，３−ジヒドロ４−
（４−メトキシベンゾイル）−５−〔〔４−（４−ク
ロロフエニル）−１−ピペリジニル〕メチル〕−
2H−イミダゾール−２−オン１，３−ジヒドロ−１，３−ジエチル−４−
（４−メトキシペンゾイル）−５−〔〔４−（４−ク
ロロフエニル）−１−ピペリジニル〕メチル〕−
2H−イミダゾール−２−オン本発明化合物類は、式 K0677 〔式中Ｚは水素〕の化合物のような１，３−ジア
セチルイミダゾロンの臭素化によつてつくられ、
ＺがBrの場合の化合物を生ずる。反応は過酸化
ベンゾイルのような遊離基開始剤の存在下に四塩
化炭素のような適当な溶媒中でＮ−ブロモサクシ
ンイミドを使用して行なわれる。特定的なジアセ
チル出発材料は、対応する１，３−未置換イミダ
ゾロンから、塩化アセチル又は無水酢酸でのアセ
チル化によつて得られる。また使用の未置換イミ
ダゾロン類はベルギー特許第883856号で得られる
か、又は同特許に記載された同じ一般手順によつ
てこれらをつくることができる。

上で得られるブロモ化合物は、Ｎ−アセチル基
の一方又は双方を除くために酢酸中の臭化水素酸
で処理される。次に生ずるイミダゾロンを式 K0678 〔式中Ｘ，Ｙ及びY′は上で定義されたとおり〕
の適当なアミンで処理すると、本発明の所望の化
合物を生ずる。

本方法は１，３−未置換イミダゾロン類を使用
して記載されたが、対応する１，３−ジアセチル
化合物又は同様に置換された化合物類を使用する
ことも可能であるが、このような化合物を使用す
る時は、アミンがアシル基とを反応して、脱アセ
チル化したイミダゾロン及びＮ−アシルアミンを
生ずる。従つてこの反応を行い得るようにするた
めにアミンの過剰量を使用する必要があるが、使
用のアミンが容易に入手できず、安価でない時
は、望ましい方法ではない。

Ｒが低級アルカノイル又はベンゾイルを表わす
場合の化合物は、Ｒが水素を表わす場合の化合物
と過剰量の適当な酸無水物又は酸塩化物との反応
によつて得られる。

本発明化合物類は、うつ血性心不全、前部心不
全、後部心不全、左心室心不全、又は右心室心不
全を含めた心不全の処置、又は強心剤による心臓
作用の強化を必要とするその他の症状の処置に使
用できる。多くの点でこれらの化合物はジギタリ
ス状の作用をもつている。本発明化合物類は、一
次又は本態性高血圧、ホルモンで誘導される高血
圧、腎性高血圧、及び化学的に誘導される高血圧
を含めた高血圧の処置にも使用できる。最後に本
発明化合物類は、抗血栓剤としても使用できる。
これらは血小板集合を防ぐことによつて血液凝固
に影響を与える。血小板は初期症状でも閉塞段階
においても血栓症状で有力な役割を果たしてい
る。動脈血栓症、特に心筋と脳に血液を供給する
動脈は、死亡と廃疾の主導的な原因である。

本化合物類の抗高血圧作用は自然的高血圧のラ
ツト12匹の群を使用して立証された。ラツトの尾
の基部周囲の圧力カフオクルーダー（Pressure
CuffOccluder）によつて血圧を測定した。動物
の血圧測定を行ない、賦形剤中の試験化合物を50
mg／Kgの投与量で経口投与し、試験化合物の投与
後１，２，３，４及び24時間に再び血圧を測定し
た。観察された血圧の差を分析し、統計的に有意
であるかどうかを確定した。試験化合物の投与に
使われる賦形剤は、単独使用時に血圧に著しい影
響を与えなかつた。

本化合物類の強心作用は次の手順によつて例証
された。

ウオールトン・ブロデイーひずみゲージアー
チを麻酔ずみの犬の心臓に外科的に移植し、心臓
収縮力を測定した。動物の生きている徴候が10分
間安定であつた後、試験化合物の静脈内投与を
0.3mg／Kgの投与量で開始し、効果が見えない場
合は１、３及び10mg／Kgと投与量を高めて続け
る。本発明化合物類のような活性化合物は、この
方法で測定される心臓収縮力を高め、真の陽性の
変力効果、或いは強心効果を表わす。

本発明化合物類の抗血栓作用は次の手順で立証
される。

クエン酸を加えた血小板の豊富なヒトの血漿に
アデノシン二燐酸を加えると、血小板の典型的な
集合が起る。抗血栓作用は、クエン酸化された血
小板の豊富なヒトの血漿に、試験化合物を３，
10，30及び100μg／mlの濃度で加え、続いてアデ
ノシン二燐酸を加え、血小板集合の阻害程度を観
察する。

望んでいる効果を達成するために種々の方法で
化合物を投与できる。化合物を単独でも、薬学調
製剤の形ででも、処置しようとする患者に経口又
は非経口的に、すなわち静脈内又は筋肉内に投与
できる。化合物の投与量は高血圧、心不全又は血
栓の程度及び投与方法によつて変わる。経口投与
には、化合物の抗高血圧有効量は、１日当り患者
の体重Kg当り約0.1mgないし約50mg、好ましくは
１日当り患者の体重Kg当り約５mgないし約30mgで
ある。

非経口投与には、化合物の抗高血圧有効量は、
１日当り患者の体重Kg当り約0.01mgないし約50
mg、好ましくは１日当り患者の体重Kg当り約0.1
mgないし約20.0mgまでである。経口又は非経口投
与には、化合物の強心有効量は１日当り患者の体
重Kg当り約0.1mgないし約50mgまで、好ましくは
１日当り患者の体重Kg当り約0.1mgないし約20.0
mgである。経口又は非経口投与には、化合物の抗
凝集有効量は１日当り患者の体重Kg当り約0.1mg
ないし約100mgまで、好ましくは１日当り患者の
体重Kg当り約0.1mgないし約50mgである。

経口投与には、単位適量は例えば活性成分10〜
100mgを含有する。非経口投与には、単位適量は
活性成分５ないし50mgを含有する。化合物を毎日
くり返し投与するのが好ましく、患者の症状と投
与方法によつて変わる。

本明細書で使用される用語の患者は、温血動
物、例えばにわとりと七面鳥のような鳥類及び霊
長類、人間、羊、馬、乳牛と雄牛、豚、犬、猫、
ラツト及びはつかねずみのような哺乳類を意味し
ている。

経口投与には、化合物をカプセル、ピル、錠
剤、トローチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液
のような固体又は液体調整剤に処方できる。固体
単位適量形式は、例えば潤滑剤と乳糖、庶糖及び
とうもろこし殿粉のような不活性充填剤を含有す
る通常のゼラチン型のものでありうる、カプセル
形であり得る。もう一つの実施態様では、アラビ
アゴム、とうもろこし殿粉又はゼラチンのような
結合剤、じやがいも殿粉又はアルギニン酸のよう
な崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤と組み合せた乳糖、庶
糖、及びとうもろこし殿物ような慣用の錠剤基剤
と一緒に本発明化合物類を錠剤化できる。

非経口投与には、水や油のような無菌液体の薬
学担体に表面活性剤その他の薬学的に受入れられ
る助剤を添加して、又は添加せずに、この担体を
伴つて生理学的に受入れられる希釈剤中における
化合物の溶液又は懸濁液の注射できる適量として
化合物を投与できる。これらの調製剤中に使用で
きる油の例は、石油、動植物又は合成起源のも
の、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。
一般に、水、食塩水、デキストロース水溶液及び
関連の糖溶液、エタノール、及びプロピレングリ
コールやポリエチレングリコールのようなグリコ
ール類を注射液用の液体担体として使用できる。
特に好ましいものは、エタノール水溶液や、アル
カリpHのプロピレングリコール−エタノール水
溶液のような上の担体を組み合わせたものであ
る。

化合物をデポ注射又は移植調製剤の形で投与で
きる。これらは活性成分の持続的な放出を可能と
するような方法で処方できる。活性成分は、ペレ
ツト又は小円筒形に圧縮され、デポ注射又は移植
片として皮下又は筋肉内に移植できる。移植片は
生物により分解可能な重合体又は合成シリコーン
類、例えばシラスチツク、すなわちダウ・コーニ
ング社の製造によるシリコーンゴム、のような不
活性材料を使用できる。

以下は本発明の実施に使用できる例示的な薬学
処方剤である。錠剤処方剤の調製１錠当りａ）１，３−ジヒドロ−４−〔（４−メトキシベ
ンゾイル）−５−〔（４−フエニル−１−ピペリ
ジル）メチル〕−2H−イミダゾール−２−オン
塩酸塩 100mg ｂ）とうもろこし殿粉 15mg ｃ）乳糖 33.5mg ｄ）ステアリン酸マグネシウム 1.5mg非経口処方剤の調製ａ）１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベ
ンゾイル）−５−〔（４−フエニル−１−ピペリ
ジニル）メチル〕−2H−イミダゾール−２−オ
ン 0.100g ｂ）水酸化ナトリウム 0.025g ｃ）エタノール 1.516g ｄ）プロピレングリコール 8.264g ｅ）注射用水全体で20.000ml 次の実施例は本発明に使用される化合物類の調
製を例示するために記載されているが、いかなる
形においても限定的に考えられてはならない。

調製例１１，３−ジヒドロ−４−メチル−2H−イミダ
ゾール−２−オン98.1g（１モル）、無水塩化アル
ミニウム266.7g（２モル）及びニトロベンゼン500
mlのかきまぜた混合物に、塩化ｐ−フルオロベン
ゾイル158.6g（１モル）を10分間にわたり滴加す
る。混合物を60〜65℃で６時間かきまぜ、次いで
氷２Kg上に注ぐ。生成する沈殿物をろ過によつて
分離し、ジエチルエーテルと水で洗い、ジメチル
ホルムアミドから再結晶させると、１，３−ジヒドロ−４−（４−フルオルベンゾ
イル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オ
ンを生ずる。融点289−292℃。

１，３−ジヒドロ−４−メチル−2H−イミダ
ゾール−２−オンと適当な酸塩化物を使用して上
の手順をくり返すと、次の化合物が得られる。

１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（メ
チルスルホニル）ベンゾイル〕−2H−イミダゾー
ル−２−オン１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オ
ン，イソプロパノール−水から再結晶後、融点約
257〜258℃（分解）４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチ
ルイミダゾール−２−オン、融点約250〜254℃。

１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−チ
オフエンカルボニル）−2H−イミダゾール−２−
オン融点約212〜215℃。この場合、混合物を氷水
へ注いでから得られる材料を酢酸エチルへ抽出
し、酢酸エチル溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させ
る。

１，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−
２−オン。エタノール−水から２回再結晶後、融
点約257〜259℃。

１，３−ジヒドロ−４−（２−フロイル）−５−
メチル−2H−イミダゾール−２−オン。メタノ
ールから２回再結晶後、融点約124〜216℃。

１，３−ジヒドロ−４−（３，４−メチレンジ
オキシベンゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾ
ール−２−オン、融点約293〜296℃（分解）１，３−ジヒドロ−５−エチル−４−（４−メ
トキシベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン、融点約132℃（分解）。

１，３−ジヒドロ−５−メチル−４−（４−ピ
リジンカルボニル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン、融点約296℃（分解）。

４−アセチル−１，３−ジヒドロ−５−メチル
イミダゾール−２−オン、融点約314〜316℃。

調製例２１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オ
ンのナトリウム塩は、メタノール100ml中の１，
３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−
５−メチル−2H−イミダゾール−２−オン7.0g
から、ナトリウムメトキシド1.6gの添加によつて
つくられる。このナトリウム塩8.0g、ジメチルス
ルホキシド120ml、粉末水酸化ナトリウム15.2g、
及び沃化メチル19.5gから混合物をつくる。この
混合物を室温で60分かきまぜ、次に水800ml中に
注ぐ。生ずる混合物を塩化メチレンで抽出し、溶
媒を抽出液から蒸発させると固体を生ずる。これ
をエーテルから結晶化させると、融点109〜111℃
の１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−１，３，５−トリメチル−2H−イミダゾ
ール−２−オンを生ずる。

調製例３ジメチルスルホキシド30ml中における１，３−
ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−５−
メチル−2H−イミダゾール−２−オン2.0gに水
素化ナトリウム0.29gと沃化メチル1.22gを加え
る。混合物を22℃で30分かきまぜ、塩化メチレン
中に注ぎ、水で洗う。塩化メチレン溶液を乾燥
し、溶媒を蒸発させると油が残り、これをクロロ
ホルムですり砕くと固体を生ずる。この固体をメ
タノールから再結晶させると、融点約225〜228℃
の１，３−ジヒドロ（１又は３），５−ジメチル
−４−（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミダ
ゾール−２−オンを生ずる。

調製例４１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オ
ン46.4gと無水酢酸200mlの混合物を２時間還流さ
せる。混合物を蒸留して無水酢酸と酢酸100mlを
除く。新しい無水酢酸を足し、還流を続ける。計
４時間の還流後、過剰の無水酢酸を減圧下に蒸発
させ、生ずる残留物をエタノールから結晶化させ
ると、融点約123〜125℃の１，３−ジヒドロ−４
−（４−メトキシベンゾイル）−５−メチル−2H
−イミダゾール−２−オンを生ずる。

無水酢酸と適当な置換換１，３−ジヒドロ−
2H−イミダゾール−２−オンを使用して上の手
順をくり返すと、次の化合物が得られる。

４−ベンゾイル−１，３−ジアセチル−１，３
−ジヒドロ−５−メチル−2H−イミダゾール−
２−オン、融点約120〜122℃。

１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（４−フルオロベンゾイル）−５−メチル−2H−
イミダゾール−２−オン、融点約102〜103℃。

１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（４−ジメチルアミノベンゾイル）−５−メチル−
2H−イミダゾール−２−オン、融点約183〜184
℃。

１，３−ジヒドロ−１，３，４−トリアセチル
−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オン、
融点73〜75℃。

１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−５−メチル−
2H−イミダゾール−２−オン１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−５−メ
チル−2H−イミダゾール−２−オン１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メチルスルホニルベンゾイル）−５−メチル
−2H−イミダゾール−２−オン１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（２−フロイル）−５−メチル−2H−イミダゾー
ル−２−オン１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（２−チオフエンカルボニル）−５−メチル−2H
−イミダゾール−２−オン１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−５−
メチル−４−（４−ピリジンカルボニル）−2H−
イミダゾール−２−オン１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−５−
エチル−４−（４−メトキシベンゾイル）−2H−
イミダゾール−２−オン調製例５四塩化炭素500ml中における１，３−ジアセチ
ル−１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベン
ゾイル）−５−メチル−2H−イミダゾール−２−
オン55.5g（0.176モル）Ｎ−ブロモサクシンイミ
ド37.4g（0.210モル）及び過酸化ベンゾイル約100
mgの混合物を還流温度で４時間かきまぜる。混合
物を冷却し、生成するサクシンイミドを除くため
にろ過する。溶媒をろ液から蒸発させ、生ずる残
留物を酢酸エチル300mlとヘキサン300mlの混合物
から結晶化させると、融点約135〜136℃の５−
（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−１，３−
ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−2H
−イミダゾール−２−オンを生ずる。

Ｎ−ブロモサクシンイミドと適当な置換１，３
−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾール−２−オンを使用して上の手順をくり返す
と、次の化合物が得られる。

５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン、融点約113
〜120℃。

５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−１，
３，４−トリアセチル−2H−イミダゾール−２
−オン，融点約88〜90℃ ４−ベンゾイル−５−（ブロモメチル）−１，３
−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシベ
ンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（３，４−メチレンジオ
キシベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−メチルスルホニル
ベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノベ
ンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（２−フロイル）−2H−
イミダゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（２−チオフエンカルボ
ニル）−2H−イミダゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−ピリジンカルボニ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン５−（１−ブロモエチル）−１，３−ジアセチル
−１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル−2H−イミダゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メトキシベンゾイル）−（１又は３）−メチル
−2H−イミダゾール−２−オン調製例６酢酸中の30％臭化水素酸75mlと酢酸150ml中に
おける５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル
−１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−2H−イミダゾール−２−オン50gの混合
物を蒸気浴上で80℃に加熱し、２時間放置する。
次に混合物を減圧下に乾固するまで蒸発し、残留
物を酢酸から結晶化させ、水酸化カリウム上で80
℃の真空中で乾燥する。これで５−（ブロモメチ
ル）−１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベン
ゾイル）−2H−イミダゾール−２−オンが得られ
る。融点約205〜207℃（分解）。

適当な５−（ブロモメチル）−１，３−ジアセチ
ル−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２
−オンを使用して上の手順をくり返すと、次の生
成物が得られる。

５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−フルオロベンゾイル）−2H−イミダゾール
−２−オン融点300℃以上で分解。

４−ベンゾイル−５−（ブロモメチル）−１，３
−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オン５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−2H−イミダ
ゾール−２−オン。

５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメチレンジオキシベンゾイル）−2H
−イミダゾール−２−オン。

５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メチルスルホニルベンゾイル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン。

５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−ジメチルアミノベンゾイル）−2H−イミダ
ゾール−２−オン。

５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（２−フロイル）−2H−イミダゾール−２−オン。

５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（２−チオフエンカルボニル）−2H−イミダゾー
ル−２−オン。

４−アセチル−５−（ブロモメチル）−１，３−
ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オン。

５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−ピリジンカルボニル）−2H−イミダゾール
−２−オン。

５−（１−ブロモエチル）−１，３−ジヒドロ−
４−（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミダゾ
ール−２−オン。

実施例１５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−メトキシベンゾイル）−2H−イミダゾール
−２−オン4.7g（15ミリモル）、４−フエニルピペ
リジン2.5g（16ミリモル）、炭酸カリウム2.1g（15
ミリモル）及びエタノール75mlの混合物を25℃で
16時間かきまぜる。水100mlを加え、沈殿物が生
成する。これをろ過によつて分離し、水洗する。
次にこれを２−プロパノール中に懸濁し、２−プ
ロパノール中の塩化水素１当量を加える。生ずる
固体をろ過によつて分離し、少量の水を含有する
２−プロパールから再結晶させると、１，３−ジ
ヒドロ−４−（４−メトキシベンゾイル）−５−
〔（４−フエニル−１−ピペリジニル）メチル〕−
2H−イミダゾール−２−オン塩酸塩を生ずる。
融点約230℃（分解）を伴う。

実施例２４−フエニルピペリジンと適当な４−置換５−
（ブロモメチル）１，３−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾール−２−オンを使用して実施例１の手順をく
り返すと、次の化合物げ得られる。

４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−〔（４
−フエニル−１−ピペリジニル）メチル〕−2H−
イミダゾール−２−オン塩酸塩。

１，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）−５−〔（４−フエニル−１−ピペリ
ジニル）メチル〕−2H−イミダゾール−２−オン
塩酸塩１，３−ジヒドロ−４−（３，４−メチレンジ
オキシベンゾイル）−５−〔（４−フエニル−１−
ピペリジニル）メチル〕−2H−イミダゾール−２
−オン塩酸塩１，３−ジヒドロ−４−〔４−（メチルスルホニ
ル）ベンゾイル〕−５−〔（４−フエニル−１−ピ
ペリジニル）メチル〕−2H−イミダゾール−２−
オン塩酸塩１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−１，３−ジメチル−５−〔（４−フエニル
−１−ピペリジニル）メチル〕−2H−イミダゾー
ル−２−オン塩酸塩１，３−ジヒドロ−４−（２−フロイル）−５−
〔（４−フエニル−１−ピペリジニル）メチル〕−
2H−イミダゾール−２−オン塩酸塩１，３−ジヒドロ−５−〔（４−フエニル−１−
ピペリジニル）メチル〕−４−（２−チオフエンカ
ルボニル）−2H−イミダゾール−２−オン塩酸塩４−アセチル−１，３−ジヒドロ−５−〔（４−
フエニル−１−ピペリジニル）メチル〕−2H−イ
ミダゾール−２−オン塩酸塩１，３−ジヒドロ−５−〔（４−フエニル−１−
ピペリジニル）メチル〕−４−（４−ピリジンカル
ボニル）−2H−イミダゾール−２−オン塩酸塩１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−〔１−（４−フエニル−１−ピペリジ
ニル）エチル〕−2H−イミダゾール−２−オン塩
酸塩実施例３５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−フルオロベンゾイル）−2H−イミダゾール
−２−オン4.3g（14.2ミリモル）、４−（４−クロ
ロフエニル）−４−ヒドロキシピペリジン3.0g
（14.2ミリモル）炭酸カリウム2.0g（14.2ミリモル）
及びエタノール75mlの混合物をアルゴン下に25℃
で16時間かきまぜる。水100mlを加え、生成する
沈殿物を集めて水洗する。これを２−プロパノー
ルに懸濁し、２−プロパノール中の塩化水素１当
量を加える。生ずる固体を分離し、２−プロパノ
ールと水の混合物から２回再結晶させると、４−
〔〔４−（クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−１−
ピペリジニル〕メチル〕−５−（４−フルオロベン
ゾイル）１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール
−２−オン塩酸塩を生ずる。融点約235〜236℃
（分解を伴う）。

実施例４５−（ブロモメチル）−１，３−ジヒドロ−４−
（４−フルオロベンゾイル）−2H−イミダゾール
−２−オンと適当な４−置換ピペリジンを使用し
て実施例９の手順順をくり返すと、次の化合物が
得られる。

５−（４−フルオロベンゾイル）−４−〔（４−フ
エニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピ
リジニル）メチル〕−１，３−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾール−２−オン塩酸塩５−（４−フルオロベンゾイル）−４−〔〔４−
（４−クロロフエニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−ピリジニル〕メチル）１，３−ジヒ
ドロ−2H−イミダゾール−２−オン塩酸塩４−〔（４−アセチル−４−フエニル−１−ピペ
リジニル）メチル〕−５−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２
−オン塩酸塩４−〔（４−シアノ−４−フエニル−１−ピペリ
ジニル）メチル〕−５−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２
−オン−塩酸塩４−〔（４−エトキシカルボニル−４−フエニル
−１−ピペリジニル）メチル〕−５−（４−フルオ
ロベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−2H−イミダ
ゾール−２−オン塩酸塩４−〔〔４−エトキシカルボニル−４−（４−ク
ロロフエニル）−１−ピペリジニル〕メチル〕−５
−（４−フルオロベンゾイル）−１，３−ジヒドロ
−2H−イミダゾール−２−オン塩酸塩５−（４−フルオロベンゾイル）−４−〔〔４−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルフエニル）−１−ピペ
リジニル〕メチル〕−１，３−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾール−２−オン塩酸塩５−（４−フルオロベンゾイル）−４−〔〔４−ヒ
ドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１−ピペリジニル〕メチル〕−１，３−ジヒ
ドロ−2H−イミダゾール−２−オン塩酸塩実施例５１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベンゾ
イル）−５−〔（４−フエニル−１−ピペリジニル）
メチル〕−2H−イミダゾール−２−オン塩酸塩を
標準手順によつて遊離塩基に転化し、次に大過剰
の還流する無水酢酸で４時間処理する。過剰の無
水酢酸を減圧下に蒸発させ、生ずる残留物を酢酸
エチルとエタノールとの混合物から２回再結晶さ
せると、１，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ
−４−（４−メトキシベンゾイル）−５−〔（４−フ
エニル−１−ピペリジニル）メチル〕−2H−イミ
ダゾール−２−オンを生ずる。

Claims

【特許請求の範囲】１式 K0667 〔式中Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アル
キル、２〜４個の炭素原子の低級アルカノイル又
はベンゾイルであり、R¹は１〜４個の炭素原子
の低級アルキル、フエニル、ハロフエニル、メチ
ルフエニル、メトキシフエニル、メチルスルホニ
ルフエニル、ジメチルアミノフエニル、ジメトキ
シフエニル、３，４−メチレンジオキシフエニ
ル、２−フリル、２−チエニル又はピリジルであ
り、R²は水素又は１〜４個の炭素原子の低級ア
ルキルであり、Ｘは水素、ハロゲン、メチル、メ
トキシ又はトリフルオロメチルであり、Ｙは水
素、ヒドロキシ、シアノ、アセチル又は（C_1〜4低
級アルコキシ）カルボニルであり、Y¹は水素で
あるか、又はＹとY¹は一緒に二重結合をつくる〕
の化合物、又は製薬学的に受入れられるその酸付
加塩類。２式 K0668 〔式中R¹は１〜４個の炭素原子の低級アルキル、
フエニル、ハロフエニル、メチルフエニル、メト
キシフエニル、メチルスルホニルフエニル、ジメ
チルアミノフエニル、ジメトキシフエニル、３，
４−メチレンジオキシフエニル、２−フリル、２
−チエニル又はピリジルであり、Ｘは水素、ハロ
ゲン、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチル
であり、Ｙは水素、ヒドロキシ、シアノ、アセチ
ル又は（C_1〜4低級アルコキシ）カルボニルであ
り、Y¹は水素であるか、又はＹとY¹は一緒に二
重結合を生ずる〕をもつ特許請求の範囲第１項に
よる化合物。３式 K0669 〔式中R¹は１〜４個の炭素原子の低級アルキル、
フエニル、ハロフエニル、メチルフエニル、メト
キシフエニル、メチルスルホニルフエニル、ジメ
チルアミノフエニル、ジメトキシフエニル、３，
４−メチレンジオキシフエニル、２−フリル、２
−チエニル又はピリジルである〕をもつ特許請求
の範囲第１項による化合物。４１，３−ジヒドロ−４−（４−メトキシベン
ゾイル）−５−〔（４−フエニル−１−ピペリジニ
ル）メチル〕−2H−イミダゾール−２−オンであ
る特許請求の範囲第１項による化合物。５４−〔〔４−（４−クロロフエニル）−４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル〕メチル〕−５−（４−
フルオロベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−2H−
イミダゾール−２−オンである特許請求の範囲第
１項の化合物。６ (a) 式 K0670 〔式中R¹は１〜４個の炭素原子の低級アルキル、
フエニル、ハロフエニル、メチルフエニル、メト
キシフエニル、メチルスルホニルフエニル、ジメ
チルアミノフエニル、ジメトキシフエニル、３，
４−メチレンジオキシフエニル、２−フリル、２
−チエニル又はピリジルであり、R²は水素又は
１〜４個の炭素原子の低級アルキルであり、また
Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、〕
のブロモアルキル化合物を式 K0671 〔式中Ｘは水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、
又はトリフルオロメチルであり、Ｙは水素、ヒド
ロキシ、シアノ、アセチル又は（C_1〜4低級アルコ
キシ）カルボニルであり、Y¹は水素であるか、
又はＹとY¹は一緒に二重結合を生ずる〕のアミ
ンと反応させ、 (b) 必要なら、任意に、続いて適当なカルボン酸
無水物との反応を行つて、Ｒが低級アルカノイ
ル又はベンゾイルの場合の対応化合物を生成
し、 (c) また必要なら任意に薬学的に受入れられる酸
との反応を行なつて、対応する塩を生ずる、以上の手順からなる式 K0672 〔式中Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アル
キル、２〜４個の炭素原子の低級アルカノイル、
又はベンゾイルでありR¹，R²，Ｘ，Ｙ，Y¹は上
で定義されたとおり〕の化合物、又は薬学的に受
入れられるその酸付加塩の製法。