JPH0249800A - ポリペプチド化合物、その製法並びにボンベシン又はボンベシン様ペプチドが仲介する疾患又は医学的症状を治療する製薬的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ボンベシン又はボンベシン様ペプチドＶこ対
してアンタゴニスト特性（以下ボンベシンアンタゴニス
ト特性と記載）を有しかつ例えば人間のような温血動物
の悪性疾患の治療に有用であるポリペプチド化合物に関
する。本発明は新規のポリペプチド化合物及びそれらの
製法、該ポリペプチド化合物金含有する新規の製薬的組
成物及び該化合物を含有する、人間のよりな晶面動物中
でボンベシンアンタゴニスト作用を誘発するのに使用す
る医薬の製法を包含する。

従来の技術 ボンベシンは、初めはカエル（Ｂｏｍｂｉｎａｂｏｍｂ
ｉｎａ　）の皮膚から単離されたテトラデカペプチドア
ミドである（　Ａｎａｓｔａｓｉ　＋　ｇｒｓｐａｍｅ
ｒ及びＢｕｃｃｉ共著、　”　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ
　　＋　２７巻。

１６６頁（１９７１年）〕。ボンベシンがマウス・スイ
ス３Ｔ３繊維芽細胞の主要な分裂促進因子であり（Ｒｅ
ｚｅｎｇｕｒｔ及びＳｉｎｎｅｔｔ−８ｍｉｔｈ共著、
′″Ｐｒ０Ｃ，Ｎａｔｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　　
、　８０巻。

２９ろ６頁（１９８３年）米国〕かつモルモット膵臓腺
房からのアミラーゼ分泌を刺激する（　Ｊｅｎｓｓｎ　
、　Ｊｏｎｅｓ　、　Ｆｏｌｋｅｒｓ及びＧａｒｄｎ８
ｒ共著、′″Ｎａｔｕｒｅ　　＋　３０９巻、６１頁（
１９８４年）〕ことは知られている。ま念、ボンベシン
様ペプチドがヒト小細胞肺ｉ　（５ＣＬＣ）細胞により
産生されかつ分泌され［Ｍｏｏｄｙ　＊　Ｐｅｒｔ　ｒ
Ｇａｚｄａｒ　、　Ｃａｒｎｅｙ及びＭｉ　ｎｎａ共著
ｒ　”５ｃｉｅｎｃｅ　。

２１４巻、１２４６頁（１９８１年）〕、外来的に添加
されたボンベシン様ペプチドは試験管内でヒト５ＣＬＣ
細胞の生長を刺激し［：　Ｃａｒｎｅｙ　＊Ｃｕｔｔｉ
ｔａ　、　Ｍｏｏｄｙ及びＭｉｎｎａ共著、　”　Ｃａ
ｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ″、４７巻、８２１頁（１９
８７年）〕、かつボンベシンのＣ末端領域に特異的であ
るモノクロナール抗体は試験管内でも生体内でもヒト５
ＣＬＣ細胞の生長を阻止し得る（　Ｃｕｔｔｉｔａ　。

Ｃａｒｎｅｙ　＋　Ｍｕｌｓｈｉｎｅ　＋　Ｍｏｏｄｙ
　ｌ　Ｆｅｄｏｒｋｏ　＋Ｆｉｓｃｈｌｅｒ及びＭｉｎ
ｎａ共著＋　”　Ｎａｔｕｒｅ　　ｒ　３１５Ｓ巻、８
２３頁（１９８５年）〕ことが知られている。

ガス）　ＩＪン放出ペプチド（Ｃ）ＲＰ　）は豚から単
雑ざｔｔｌ＝アミノ酸２７個のペプチドアミドであり、
七のＣ床端アミノ酸はボンベシンのそれとほぼ同一であ
るＣ　ＭｃＤｏｎａｌｄ　、　Ｊｏｒｎｖａｌｌ　。

Ｎｉ１ｓｓｏｎ　、　Ｖａｇｎｅ　、　Ｃ）ｈａｔｅｉ
　、　Ｂｌｏｏｍ及びＭｕｔｔ共著、　”　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ。

９０巻、２２７頁（１９７９年）〕。ニューロメディア
Ｃ（Ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ　Ｃ’ｌ　イしはＧＲＰ　（
１Ｆ３−２７））はデカペプチドアミドであり、その構
造はＧＲＰのＣ末端領域の最後の１０個のアミノ酸と同
一であり、こ几はイヌの小腸から単離された［　Ｒｅｅ
ｖｅ　、　Ｗａｌｓｈ　、　Ｃｈｅｗ　、　Ｃ１ａｒｋ
　。

Ｈａｗｋｅ及び５ｈｉｖｅ　ｌｙ共著、　”　Ｊ、　Ｂ
ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、’２５８巻、５５８２頁（１９８
３年）〕。Ｃ）ＲＰ及びニューロメゾインＣは両方とも
ボンベシン様特性を有している［　Ｚａｃｈａｒｙ及び
ａｏｚｅｎｇｕｒｔ共著、例Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　　＋　８２巻。

７６１６頁（１９８５年）、米国〕。ボンベシン及びニ
ューロメゾインＣの構造は次の通りである： ボンベシン： Ｇｔｐ　−Ｇｔｎ−八ｒｇ　−Ｌｅｕ　−Ｇｔｙ　−Ａ
ｓｎ　−Ｇｔｎ−Ｔｒｐ　−Ａｔａ　−Ｖａｌ−Ｇｔｙ
　−Ｈｉｓ　　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　　−ＮＨ２ ニューロメゾインＣ： Ｈ−Ｇｔｙ　　−Ａｓｎ　　−Ｈｉｓ −Ｔｒｐ　−Ａｔａ　−Ｖａｌ−（）ｔｙ　−Ｈｉｓ　
　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　　−ＮＨ２ 数種のボンベシンアンタゴニストは知う几１おす、その
際にウンデカペプチドのサブスタンスＰの構造はそのＬ
−アミノ酸のいくつかがＤ−アミノ酸により置換されて
変性されている［　Ｊｅｎｓｅｎ　、　Ｊｏｎｅｓ　、
　Ｆｏｌｋｅｒｓ及びＧａｒｄｎｅｒ共著、’　Ｎａｔ
ｕｒｅ　　＋　３０９巻、６１頁（１９８４年）　；　
Ｚａｃｈａｒｙ及びＲＯＺｆ３ｎｇｕｒｔ共著、　”　
Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、入ｃａｄ、　８ｃｉ、　　、　８２巻、７６
１６頁（１９８５年）、米国及び）（８ｉｎＺ　−Ｅｒ
ｔａｎ　。

Ｆｏｌｋｅｒｓ　１　（）ａｒｄｎｅｒ及びＪｅｎｓｅ
ｎ共著＊　”（）ａｓｔｒ□　−ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
　　、　９０巻、１４５５頁（１９８６年）〕。ボンベ
シンの構造から誘導された数個のボンベシンアンタゴニ
ストもまた開示されている： ＣＤ−ＧＡｐ’　、　Ｄ−Ａｔａｌｌ、　Ａｔａ”　）
ボンベシン（７−１４）はラットにおけるボンベシン誘
発低ｍｆの部分アンタゴニストであると認められＣＭａ
ｒｋｌ　、　Ｂｒｏｗｎ及びＲ１ｖｉｅｒ共著。

”　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　　、第２巻、補遺２，１６９頁
（１９８１年〕〕、かつＣＤ−Ｐｈｅ１２）ボンベシン
、　ＣＤ−Ｐｈｅ１２．　Ｌｅｕ１４］ボンベシン及び
［Ｔｙｒ’　ｌ　Ｄ−Ｐｈｅ１２］ボンベシフはボンベ
’／７に刺激さｆ′Ｌ７’（、モルモットの膵臓腺房か
らのアばラーゼの分泌を阻害した（　Ｈｅ１ｎｚ　−Ｅ
ｒ１ａｎ　。

Ｃｏｙ　Ｔ　Ｔａｍｕｒａ　ｌ　Ｊｏｎｅｓ　ｌ　Ｇａ
ｒｄｎｅｒ及びＪｅｎｓｅｎ共著、　”　Ａｍｅｒ、　
Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　　ｔ　２５２巻。

０４３９（１９８７年〕。

更に、［Ｌｅｕ１３−ψ（ＣＨ２ＮＨ，）−Ｌｅｕ１４
）ボンベシン及び［Ａｔａ’−ψ（ＣＨ２−ＮＨ）−Ｖ
ａｌｌｏ、Ｌｅｕｌ’　：］ボンベシンがボンベシンア
ンタゴニストであることが開示された［：　Ｃｏｙ　、
　Ｈｅ１ｎｚ−Ｅｒｉａｎ　、　Ｊｉａｎｇ及びＪ　ｅ
ｎｓｅｎ共著、　”　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ１９巻、１０５頁（１９８７年）；ボンベシン
様ペプチド国際シンポジウム、１９８７年１０月、ロー
マｐ　Ｃｏｙ及びその他共著、　＠Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　　、　２６３巻、５０５６頁（，１９８８
年）上発明の構成 ところで、ある遣のニューロメゾインＣ誘導体が優れた
ボンベシンアンタゴニストであることが判明し、かつこ
ｎが本発明のペースである。

本発明によジ、式１： ％式％（ 〔式中Ｒ１は窯素原子１，２又は６個を含有する５員又
は６員の不飽和へテロ環であり、このへテロ環は単環か
又はベンゾ環ｉ’ｉ：縮合していてもよく、このヘテロ
環はハロゲン、０１〜４アルキルＩ　Ｃ１〜４アルコキ
シ　ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される置換
基１又は２個を含有していてもよく： Ａ１はＡ２への直接結合であるかもしくはＨｌＢ。

Ｄ−Ｈｉｓ　、　ＭｅＨｉｓ　ｒ　ＥｔＨｉｓ　、　Ｐ
ｒＨｉｓ　、　Ｄ−Ｇｔｎ　。

Ｄ−Ｇｔｕ（ＯＭｅ）　、　Ｌｅｕ　、　ＭｅＬｅｕ　
、　Ｄ−Ｌｅｕ　、　Ｌｙｓ（ＣＯ−４−ピリジル）　
、　Ｐａｌ、　Ｄ−Ｐａｌ　、　Ｐｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈ
ｅ　＋　Ｐｒｏ　、Ａｒｇ　、　０１ｕ　、　Ｈｉｓ（
τ−Ｍｅ）　、　Ｈｉｓ（ｙｒ−Ｍｅ）　、　Ｈｉｓ（
ＣＯＰｈ）又はＴｒｐであｒ）：Ａ２ｕ　Ｔｒｐ　＋　
ＭｅＴｒｐ　、　Ｔｒｐ（Ｍｅ、）　、　Ｔｒｐ（Ｆｏ
ｒ）　＋Ｖａｌ、　ＤＬ−Ｆｔｇ　＋　Ｌ−Ｎａｔ、　
ｐｃＦ　、　Ｌｅｕ　、　Ｌｙｓ　。

Ｐａｔ又はＣｈａであり； Ａ３１″［：　Ａｔａ　、　ＭｅＡｔａ　、　Ａｉｂ、
　（）ｔｙ　、　Ｐｒｏ　。

Ｌｅｕ、　ｒ　Ｐｈｅ　ｒ　Ｓｅｒ　、　Ｖａｌ　＊　
Ｌ−Ｎａｔ、　Ｔｈｒ又はＧｌｕであり： Ａ４　は　Ｖａｌ　、　　Ａｉｂ　　、　　Ｌｅｕ　　
、　　Ｉｔｅ　　、　　Ｔｈｒ　　、　　Ｐｈｂ＋ＳＦ
’ｊ　ｒ又はＤＬ−Ｆｔｇであり；Ａ５はＧｔｙ　１８
ａｒ　ｌ　Ｄ−Ａｔａ　ｌ　Ｄ−８ｅｔ　、　Ｄ−８ｅ
ｔ（ＣＨ２Ｐｂ）　、Ｄ−ｐｃＦ　、Ｄ−ＡＡａ（ＮＨ
２）　、　Ｄ−Ａ７ａ（ＮＨｚ（Ｃ１））　、　Ａｉｂ
、　Ｄ−Ｐｒｏ　、　Ｄ−Ｌｙｓ　、　Ｄ−Ａｒｇ　。

ＡＣ３Ｃ、ＡＣ５Ｃ又にＡｃ’ｃであり；Ａ６はＨｉｓ
　　、ＭｓＨｉｓ　　、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）　　、Ｈｉ
ｓ（π−Ｍｅ）、Ａｉｂ　　、Ｖａｌ　ｒ　　Ｌｅｕ　
　、Ａｔａ　　、Ｉｔｅ　　＋　　Ａｈｘ　　。

Ａｐｅ　　、Ｍｅｔ　　、Ｐｒｏ　　、Ｐｈｅ　　、　
　Ｇｌｎ　　、　　Ｌｙｓ　　、Ｌｙｓ（Ｚ）　　、Ｌ
ｙｓ（ＣＯＣＨ３）、Ｌｙｓ（ＣＯＰｂ）、ｔｙ８（Ｃ
ＯＣＨ２Ｐｈ）ｒ　　Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｂ）
、Ｐａｔ　、Ｓｅｒ　　、８ｅｒ（ＣＨ２Ｐｈ）、Ｔｈ
ｒ　　、Ｔｈｒ（ＣＨ２Ｐｈ）、Ｇｔｕ　　、ＡＣｐ　
。

Ａｓｐ（○Ｂｕ）　ｒ　Ｔｒｐ又はＴ−ＮｅＬであり；
Ｑは式ニーＡフーＲ２（式中Ａ７はＩ、、６ｕ　、　Ｄ
−Ｌｅｕ＋ＭｅＬａｕ　　、　　工ｔｓ　　、　　Ｍｅ
Ｉｔｅ　　、　　Ａｈｘ　　、　　ＭｅＡｈｘ　　、　
　Ａｉｂ。

Ｐｒｏ　　、　　Ｖａｌ　　、　　ＭｅＶａｌ　、　　
Ｐｈｅ　　＋　　Ａｐｅ　　、　　ＭｅＡｐｅ　　。

Ｍｅｔ　、　８ｅｒ　、　Ｇｔｎ又はＴｒｐであり、か
つＲ２Ｕヒドロキシ又はアミンであるか；又はＲ２は０
１〜３アルキルアミノ、炭素原子４個１でのシアルキル
アミノ又はＣ１〜ｒ５アルコキシであり、その際にそれ
ぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にヒドロ
キシ−１Ｃ工〜３アルコキシ−、アミノ−１０１〜６ア
ルキルアミノー、炭素原子８個までのシアルキルアミン
−又はフェニル−Ｃ１〜ｉｌｌアルキルアミノ−置換基
かもしくはフルオロ−００〜３アルキル−又はフェニル
置換基含有していてもよく；又はＲ２Ｖｉ０３〜６シク
ロアルキルアミノ、炭素原子８個までのＮ−アルキル−
Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素原子１２個までのジ
シクロアルキルアミノであるか；又はＲ２は１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ。

モルホリノ、１−ピペラジニル又は４−メチルビペラジ
ン−１−イルである）の基であるが：又は Ｑ　Ｕ　ｃ１〜６アルコキシ、Ｃエル１０アルキルアミ
ノ又は炭素原子１０個までのジアルキルアミノであり、
その際にそれぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位
以外にヒドロキシ−、アミン、０１〜３アルコキシ−１
０１〜６アルキルアミノ、炭素原子８個までのジアルキ
ルアミノ−フェニル−〇ｌ〜３アルキルアミンー置換基
かもしくはフェニル置換基を含有していてもよく；又は ＱＨフェニル−〇ｌ〜３アルキルアミノであるか；又は Ｑｌ’ｊＣ＋〜６シクロアルキルアミノ、炭素原子８個
までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミン又は炭
素原子１２個までのジシクロアルキルアミノであるか；
又は Ｑは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル。

ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−ホ
モピペリジニルであり、その際にそれぞれ、有効な窒＊
原子を含めて有効な位置に００〜６アルキル、フェニル
及ヒフェニルー０１〜３アルキルから選択される置換基
を含有していてもよく；かつ Ｒ２又はＱ中のフェニル基はハロデノ、ｃ１〜４アルキ
ル、　Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから
選択される置換基を有していてもよい〕のポリペプチド
化合物又は製薬的に認容性の前記ポリペプチドの塩が得
ら几る。

本明細書において、”アルキル″には直鎖状及び分枝鎖
状のアルキル基が含まれるが、個々のアルキル基に関し
ては、例えば１プロピル”は直鎖だけに特定のものであ
る。他の総称も同様の慣用によった。

前記の１式及び本明細書全体にわたってアミノ醗残基は
一般的な略号により表わす〔”Ｐｕｒｅａｎｄ　Ａｐｐ
ｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　＋　４０巻、６１７
〜６ろ１頁（１９７４年）　；　”　Ｅｕｒｏｐｅａｎ
　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　　
＋　１３８巻、９〜３７頁（１９８４年〕〕。

疑いを除くために、次に説明しておくニアミノ酸の略号
はその略号の前のＤ又はＤＬとハイフンとにより記載さ
れていないｌ５ＩＩＬ−配置を表わし； ＮａＬは３−（２−ナフチル）アラニン、即ち２−アミ
ノ−３−（２−ナフチル）−プロパン酸であり； ｐｃＦ　Ｉｄ　４−クロロフェニルアラニン、即チ２−
７ミ／−３−（４−クロロフェニル）−フロパン酸であ
り； Ｐａｔは６−（３−ピリジル）アラニン、即ち２−アミ
ノ−６−（６−ピリジル）プロパン酸であり； Ｆｔｇは２−（９−フルオレニル）グリシン゛。

即ち２−７ミノー２−（９−フルオレニル）酢酸； Ｃｈａ　ｈ　３−シクロヘキシルアラニン、　ｆｆｌ］
　チ２−アミノー６−シクロヘキジルプロパン酸；Ａｉ
ｂは２−アミノイソブチル敢、ＥＩＪチ２−７ミノー２
−メチルプロパン酸； ５ａｒＵサルコシン、即ちＮ−メチルグリシンであり； Ａｔａ（ＮＨｘ）　ｆ”ｉ　３−アミノアラニン、即ち
２゜６−ジアミツプロパン酸； Ａｔａ　（ＮＨｚ　（ＣＬ））は６−（４−クロロペン
ジルオキシ力ルボニルアば））アラニン、即ち２−７＜
／−３−（４−クロロベンシルオキシカルボニルアミノ
〕プロパン酸であす； Ａｃ５ｃは１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸
であり； ＡＣ３Ｃｄ１−７ミノー１−シクロペンタンカルボン酸
であり； ＡＣ’Ｃは１−アミン−１−シクロヘキサンヵルボン酸
であり； ＡｈＸは（２Ｂ）−’ｌ−アミノヘキサン酸：即ちノル
ロイシンであり： 八ｐｅは（２Ｂ）−２−アミノペンタン酸、即ちノルバ
リンであり； Ｌｙｓ（ＣＯ　−４−ピリジル）はＲ６−インニコチツ
イルリシン、即ち２−アミノ−６−インニコチツイルヘ
キサン酸であり； Ｌｙｓ（Ｚ）　ｔｒｉ　Ｎ’　−（ベンジルオキシカル
ボニル）リシンでちり； Ｌｙｓ　（ＣＯＣＨ３）はＲ６−アセチルリシンであり
；Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）はＮ、６−ペン・ｔイルリシンで
あり；Ｌｙ１３（ＣＯＣＨ４Ｐｈ）はＲ６−（フェニル
アセチル）リシンであＶ： Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）はＮ’　−（３−フェ
ニルグロビオニル〕リシンでアリ： Ｔｈｒ　（ＣＨ２Ｐｈ　）は０３−ベンジルトレオニン
、即ち２−アミノ−６−ペンソルオキシプメン酸であり
； Ｓｅｒ（ＣＨ２Ｐｈ）は０３−ベンジルセリン、即ち２
−アミノー６−ペンジルオキシプロパン酸である。

前記の総称的な基の好適な例には以下のものが包含され
る： Ｒ１が窒素原子１．２又は６個を含有する５−又は６員
の不飽和へテロ環である場合の好適なものは、例えばピ
ロリル、インドリル、ピリジル、キノリル、インキノリ
ル、イミダゾリル。

ピラゾリル、ベンゾイミダ−戸すル、インダゾリル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピラジニル。

１．２．３−４リアゾリル又は１．２．４−トリアゾリ
ルでちゃ、これは有効な窒素原子を含めて有効な位ｆｆ
ｋ介して結合していてよくかつ有効な窒素原子上の置換
基も含めて置換基１又は２個を有していてもよい。

５員又は６員の不飽和へテロ環に存在してもよいｔＩＩ
ｔ換基の好適なものには例えば次のものが含まれる； ハロゲノとして：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード
； ０１〜４アルキルとして：メチル、エチル、グロビル、
イングロビル及び ブチル； Ｃ□〜４アルコキシとして：メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロ ポキシ及びブトキシ。

Ｒ２がＣエル３アルキルアミノ又は炭素原子４個までの
シアルキルアミノである場合の好適なものは、例えばメ
チルアミン、ジメチルアミノ。

エチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン。

プロピルアミン、イソブチルアミノ又はジエチルアミノ
である。

Ｒ２、Ｒ２の置換基又はＱの置換基が０１〜３アルコキ
シである場合の好適なものは、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ又はイソプロポキシである。

Ｒ２の置換基又はＱの置換基が０１〜６アルキルアミノ
、炭素原子８個までのシアルキルアミノ。

７　ルオ’ＣＩ　−Ｃ１〜３アルキル又ハフエニルー０
１〜３アルキルアミノである場合の好適なものは、例え
はメチルアミン、エチルアミノ、プロピルアミン、イン
グロピルアεノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、　
５ｅｃ−ブチルアミノ、　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペ
ンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、
イソへキシルアミノ。

６−メチルペンチルアミノ、ジメチルアミノ。

ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−
メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−グロビルアミン、Ｎ−
ブチルーＮ−メチルアミノ。

Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソペンテルー
Ｎ−メチルアミン、Ｎ−へキシル−Ｎ−メチルアミン、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２．２．２−トリフルオロエチル、　３　、３　、
３−１−　リフルオログロビル、ベンジルアミノ、フェ
ネチルアミノ６−フェニルプロピルアミノである。

Ｑが０１〜６アルコキシである場合の好適なものは、例
えばメトキシ、エトキ７．プロポキシ。

イングロボキシ、ブトキシ、イソプトキシ。

８ｅＣ−ブトキシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオ
キシ又はイソペンチルオキシである。

Ｑが０１〜１ｏアルキルアミノ又は炭素原子１０個まで
のジアルキルアミノの好適な例は、例えばメチルアミン
、エチルアミノ、プロピルアミン、イングロビルアミン
、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、　５ｅｃ−ブチル
アミノ、　ｔｅｒｔ　−ブチルアεノウペンチルアミノ
、イソベンチルアｉノ、ヘキシルアミノ、インへキシル
アミノ。

６−メチルペンチルアミノ、１−エチルグロピルアミン
、１−エチルペンチルアミノ、１，３−ジメチルブチル
アミノ、１−エチル−６−メチルブチルアミノ、１，４
−ジメチルペンチルアミノ、１−エチル−４−メチルペ
ンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ。Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ。

Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−メ
チルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イ
ンペンチル−Ｎ−メチルアミン又はＮ−へキシル−Ｎ−
メチルアミノでおる。

Ｑがフェニル−０１〜３アルキルアミノである場合の好
適な例は、例えばベンジルアミノ、フェネチルアミノ又
は６−フェニルプロピルアミンである。

Ｑの置換基であるフェニル−０１〜３アルキルの好適な
ものは、例えばフェニル、フェネチル又はフェニルプロ
ピルである。

例えば　Ｒ２上のフェニル−又ハフェニルーＣ工〜、ア
ルキルアミノ置換基に、Ｑ上のフェニル−０１〜３アル
キルアミン−、フェニル−又ハフェニルーＣ工〜３アル
キルｍ換基に又はＱがフェニル−０１〜３アルキルアミ
ノである場合のフェニル基に存在していてもよい置換基
の好適な例には次のものが含まれる： ハロデノトシて：フルオロ、クロロ、フロモ及びヨード
； ０１〜４アルキルとして：メテル、エチル、プロピル、
イソプロピル及びブ チル； ０１〜４アルコキシとして：メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イングロボ キシ及びブトキシ。

Ｒ２又はＱが０３〜６シクロアルキルアミノ、炭素原子
８個までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミン又
は炭素原子１２個までのジシクロアルキルアミノである
場合の好適な例は、例、ｔはシクロプロピルアミノ、シ
クロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキ
シルアεノ、Ｎ−シクロベンチルーＮ−メチルアミン。

Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ、ジシクロペン
チルアミノ又はジシクロへキシルアミノである。

ＱのＫｍ基が０１〜６アルキルである場合の好適なもの
は、例えばメチル、エチル、プロピル。

イングロビル、ブチル、インブチル、ペンチル又はヘキ
シルである。

好適な本発明による農薬的に認容性の塩は、十分に塩基
性である本発明のポリペプチド（例えばＡｒｇ　、　Ｄ
−Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ　、　Ｄ−Ｌｙｓ　１Ｈ１ｓ　＋
　Ｄ−Ｈｉｓ　、　ＭｅＨｉｓ　、　ＥｔＨｉｓ　、　
ＰｒＨｉｓ　、　Ｄ−Ａｔａ（ＮＨ２）。

Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、又はＨｉｓ（＋ｒ−Ｍｅ）　’ｔ
”含有するもの又はＮ−末端がアシル化されていないも
の）の場合は酸付加塩であり、かつ十分に酸性である本
発明のポリペプチド化合物（例えばカルボキシ置換基を
含有するか又はＲ２がヒドロキシであるもの）の場合は
塩基付加塩である。

好適な、本発明による製薬的に認容性の酸付加塩は無機
酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸に
よジあるいは有機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸又はトリフルオロ酢酸
により形成することができる。

好：ＩＭな、本発明による製薬的に認容性の塩基付加塩
には、例えばアルカリ金属（例えばプリラム又はカリウ
ム〕塩、アルカリ土類金Ｍ（例えばカルシウム又はマグ
ネシウム）塩及びアンモニウム塩並びに有機塩基との塩
、例えばメチルアミン、ジメチルアミン及びトリメチル
アミンとの塩が含まれる。

本発明による化合物の有利な群類には、それぞれの群類
において次の基を表わす１式のポリペグチド化合物並び
にそれぞれの群項において各ポリｄプチド化合物の製薬
的に認容性の塩が含まれる： （ａｌ　　Ｒ１は、場合によりフルオロ、クロロ、メチ
ル、メトキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される置
換基１又は２個を有していてもよいピロリル、インドリ
ル、ピリジル、キノリル、イミダ・アリル、ピラゾリル
、ピリミジニル、ビラ７ニル又は１，２，４−１リアゾ
リルであり；かつＡｎ　、　Ａ２　、　Ａ３　、　Ａ４
　、　Ａｌｌ　、　Ａ６及びＱは前記のものを表わす； （ｂｌ　　Ａ１はＡ２への直接結合であるか、又はＨｉ
ｓ、　Ｄ−Ｈｉｓ、　）ＪｅＨｉｓ、　ＥｔＨｉｓ、　
ＰｒＨｉｓ、　Ｄ−Ｇｉｎ、　Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、
　Ｌｅｕ、　ＭｅＬｅｕ、　Ｌｙｓ（ＣＯ　−４−ピリ
ジル）　、　Ｐａ１．　Ｄ−Ｐａｌ、　Ｐｈｅ、　Ｐｒ
ｏ、　Ｈｉｓ（ｒ−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ（ｗ−Ｍｅ　）又
はＴｒｐであり；かつＲ，Ａ、Ａ、Ａ。

Ａ５．　Ａ６及びＱは前記のものを表わす；（ｃ）　　
Ａ１はＨｉｓ、　Ｄ−）（１ｓ、　Ｄ−Ｇｉｎ、　Ｄ−
Ｇｌｕ（ＯＭｅ）。

Ｌｓｕ、　ＰａＬ、　Ｄ−Ｐａｌ、　Ｐｈｓ、　Ｐｒｏ
、　Ｈｉｓ（ｒ−Ｍｅ）又はＨｌ　ｓ　（π−Ｍｅ　）
であり；かつＲ１、Ａ２　、　Ａ３　、　Ａ４Ａ３　、
　Ａ６及びＱは前記のものを表わす；（６）　　Ａ２は
Ｔｒｐ、　ＭｅＴｒｐ、　Ｔｒｐ（Ｍｅ）、　Ｔｒｐ（
Ｆｏｒ）。

Ｌ−Ｎａｌ、　ｐｃＦ、　Ｌｙｓ又はＰａｌであり；か
つＲ１゜Ａ１．　Ａ’　、　Ａ’　、　Ａδ　Ａ６及び
Ｑは前記のものを表わす； （ｓ）　　Ａ”はＴｒｐ又はＭｅＴｒｐであり；かつＲ
ＩＡｌ、　Ａ３．　Ａ’　ｌ　Ａ５．　Ａ’及びＱは前
記のものを表わす； （ｆ）　　Ａ３はＡｌａ、　）ＪｅＡｌａ、　Ａｉｂ、
　Ｇｌｙ、　Ｌｓｕ、　Ｓｅｒ。

Ｖａｌ又はＴｈｒであり；かつＲ１、Ａｌ　、　Ａ２　
、　Ａ４゜Ａ５　、　Ａ６及びＱは前記のものを表わす
；（ｇ）　　Ａ３はＡｌａ又はＭｅＡｌａであり；かつ
ＲＩＡｌ　、　Ａ２　、　Ａ４　、　Ａ５　、　Ａｄ及
びＱは前記のものを表わす： ｆｈｌ　　Ａ’ばＶａｌ、入ｉｂ、　’Ｌｅｕ、　Ｉｌ
ｃ又はＴｈｒであり：かつＲ１、Ａ１．　Ａ２　、　Ａ
３　、　Ａ５　、　Ａ６及びＱは前記のものを表わす； （ｉｌ　　Ａ’はＶａｌであり；かつＲ１、Ａｌ　、　
Ａ２Ａ３　、　Ａ４　、　Ａ６及びＱは前記のものを表
わｔ：（ｊ）　、　Ａ’ば”’Ｙｌ　ｅａｒ、　Ｄ−Ａ
１ａ＋　Ｄ−Ｓｅｒ、　Ｄ−８ｅｔ（Ｃ’）（２Ｐｈ）
、　Ｄ−ｐｃＦ、　Ａｉｂ、　Ｄ−Ｐｒｏ又はＤ−Ｌｙ
ｓであり；かつＲ１，Ａｌ　、　Ａ”　＃　Ａ３．　Ａ
’　、　Ａ’及びＱは前記のものを表わす： （ｋ）　　Ａ５ばＧｌｙ、　Ｂａｒ、　Ｄ−Ａｌａ、　
Ｄ−８ａｒ、　Ｄ−８ｓｒ（ＣＨ２Ｐｈ）、　Ｄ−ｐｃ
Ｆ’、　Ａｉｂ又はＤ−Ｐｒｏであり；がっＲ，Ａ　　
、Ａ　　、Ａ　　、Ａ　　、Ａ　　及びＱは前記のもの
を表わす； （１１Ａ’　ｄ　Ｉ（ｉｓ、　ＭｅＨｉｓ、　Ｈｉｓ（
ｒ−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、　Ｖａｌ、　Ｌｅ
ｕ、　Ｐｒｏ、　Ｐｈｓ、　Ｇｉｎ、　Ｌｙｓ（Ｚ）、
　’Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ３）、　Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）、　
Ｌ７Ｓ（ＣＯＣＨ２Ｐｈ）、　Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ２０Ｍ
２Ｐｈ）、　Ｐａｌ、　Ｓｅｒ、　５ａｒ（ｃＨ２ｐｈ
）、　Ｔｈｒ。

Ｔｈｒ（ＣＨ２Ｐｈ）、　Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌであり
；かっＲＩＡｌ、　Ａ２．　Ａ３ｍ　Ａ’　ｔ　Ａ’及
びＱは前記のものを表わす； （ｍ）　　ｋ６けＨｉｓ、　ＭｅＨｉｓ、　Ｈｉｓ（ｒ
−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ（π−Ｍ８）、　Ｌｅｕ、　Ｐｒｏ
、　Ｐｈｅ、　（）ｉｎ、　Ｌｙｓ、　Ｌｙｓ（Ｚ）、
又はＰａｌであり：かつＲ１，八ｌ　、　Ａ２　、　Ａ
３　、　Ａ４Ａｌ１及びＱは前記のものを表わす； （ｎ）　　Ｑは式：　−Ａ７．Ｒ２Ｃ式中Ａ７はＬ６ｕ
、　Ｄ−Ｌｓｕ。

１、（ｅｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ、　　Ａｈｘ、Ａ
ｉＪ　　Ｖａｌ、！ＪｅＶａｌ。

Ｐｈｅｌ　ＡｐＱ又は！Ｊｅｔであり、かつＲ２はヒド
ロキシ又はアミンであるか；又はＲ２は０１〜．アルキ
ルアミノ、炭素原子４個までのジアルキルアミノ又は０
１〜３アルコキシであり、その際に場合によりそれぞれ
が酸素原子又は窒鳶原子に対してα位以外にアミノ−Ｃ
エル６アルキルアミノー又ハフェニルーＣ工〜３アルキ
ルアミノ−置換基か又はフルオロ−Ｃエル３アルキル−
又はフェニル！ｉｔ換基を有する〕の基であり；かっＲ
１、Ａｌ。

Ａ２　、　Ａ３　、　Ａ４　、　Ａ３及びＡ６は前記の
ものを表わす； （０）　　Ｑは式：　−ＡＴ、Ｒ２［：式中Ａ）はＬｅ
ｕ、　ＭｅＬｅｕ。

１１ｅ、　Ａｈｘ、　Ｖａｌ又はＰｈｅであり、かつＲ
２はメトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミ
ノであり、その際にそれぞれが場合によりトリフルオロ
メチル−又はフェニル置換基−を有するか、又はＲ２は
エトキシ又はエチルアミノであり、その際にそれぞれ場
合により、酸素厘子又は窒素原子に対してα位以外にア
ミノ−メチルアミノ−エチルアミノ−イソブチルアミノ
−イソペンチルアミノ−ペン２ルアミノ−又はフェネチ
ルアミノ置換基か又はトリフルオロメチル−又はフェニ
ル置換基金有する〕の基であり；かつＲ、Ａ　　、Ａ　
　、Ａ　　、ＡＡ６及びＡ６は前記のものを表わす； （ｐ）　　ＱはｉニーＡフ、Ｒ２〔式中Ａ７はＬｅｕ、
　Ｄ−Ｌｅｕ、　ＭｓＬｅｕ、　工１ｅ、　）ＪｅＩｌ
ｅ、　Ａｈｘ、　Ａｉｂ、　Ｖａｌ。

ＭｅＶａｌ、　Ｐｈｅ、　Ａｐｅ又は１ｖ（ｅｔを表わ
し、かつＲ２は０３〜６シクロアルキルアミノか又はＲ
２は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は１
−ピペラジニルである〕の基でちり；かつＡｌ。

Ａ２＊　Ａ’　＋　Ａ’　ＨＡ’及びＡ６は前記のもの
を表わす： ｆｇ）　　Ｑは式ニーＡフ、Ｒ２〔式中Ａ７はＬｅｕ、
　Ｍｅｌｅｕ。

１１ｅ、　Ａｈｘ、　Ｖａｌ又はＰｈｅであり、かつＲ
２はシクロペンチルアミノ又は１−ピロリジニルである
〕の基であり；かつＲＩＨＡ１１　Ａ２．　Ａ３．　Ａ
’ＩＡ５及びＡ６は前記のものを表わす； （ｒ）　　Ｑ　Ｉｄ　ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ工〜、。

アルキルアミノ又は炭素原子１０個までのジアルキルア
ミノであり、その際に場合によりそれぞれ、酸素原子又
は窒素原子に対してα位以外にアミノＣエル６アルキル
アミノー又はフェニル−Ｃエル３アルキルアミノ置換基
か又はフェニル置換基を有する：又はＱはフェニル−０
０〜３アルキルアミノであり；かつ場合によりＱ中のフ
ェニル基はクロロ、メチル、メトキシ及びヒドロキシか
ら選択される置換基を有していてもよく、かつＲ１、Ａ
ｎ　、　Ａ２　、　Ａ３　、　Ａ４　、　Ａ５及びＡ６
は前記のものを表わす： ［８）　　ＱＨメトキシ、イソプロポキシ、イソブトキ
シ、イソペンチルオキシ、メチルアミノ、イソブチルア
ミノ、イソペンチルアミノ、１エチルプロピルアミノ又
は１．３−ジメチルブチルアミノであり、その際に場合
によりそれぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位以
外にアミノ−メチルアミノ−イソプロピルアミノ−イソ
ブチルアミノ−イソペンチルアミノ−ベンジルアミノ−
又はフェネチルアミノ置換基か又はフェニル置換基を有
していてもよく、もしくはＱはベンジルアミノ又はフェ
ネチルアミノであり：かつＨｌ　、　Ａｌ　、　Ａ２　
、　Ａ３Ａ４　、　Ａ５及びＡ６は前記のものを表わす
；（ｔ）　　ｑは０３〜．シクロアルキルアミノかもし
くは１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は１
−ピペラジニルであり、その際に場合により有効な窒素
原子を含めて有効な位置にＣ工〜、アルキル−フェニル
−及ヒフェニルーＣ工〜３アルキル置換基を有していて
もよく；かつＱ中のフェニル基は場合によりクロロ、メ
チル、メトキシ及びヒげロキシから選択される置換基を
有していてもよく；かつＲ１、Ａｌ　、　Ａ２゜Ａ３　
、　Ａ４　、　Ａ５及びＡ６は前記のものを表わす；（
ｕｌＱｌｄシクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ、ピペリジノ、４−フェニルピペリジノ、モルホリノ
又は４−ベンジルピペラジン−１−イルで、ちり；かつ
Ｒ１、Ａｌ、Ａ２　、　Ａ３Ａ４　、　Ａ５及びＡ６は
前記のものを表わす。

本発明の他の有利な群類の化合物には　Ｒ１がピロリル
、インげリル、ピリジル、キノリル、イミダ・グリル、
ビラ・グリル、ピリミジニル、ピラジ＝１ル又は１，２
．４−トリアゾリルであり、これらは場合によりフルオ
ロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ及びシアノ
から選択される置換基１個又は２個含有していてもよ〈
；Ａ１がＡ２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ。

Ｄ−Ｈｉｓ、　ＭｅＨｉｓ、　ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨｉｓ
、　Ｄ−Ｇｉｎ、　Ｇｌｕ（ＣＭｅ）。

Ｌｅｕ、　ＭｅＬｅｕ、　Ｌｙｓ（Ｇｏ　−４−ピリジ
ル）　、　Ｐａｌ。

Ｄ−Ｐａｌ、　Ｐｈｅ、　Ｐｒｏ、　Ｈｉｓ（ｔ−ＩＪ
ｅ）、　Ｈｉｓ（ｙｒ−Ｍｅ）又はＴｒｐであり； Ａ２がＴｒｐ、　ＭｅＴｒｐ、　Ｔｒｐ（Ｍｅ）、　Ｔ
ｒｐ（Ｆｏｒ）、　Ｌ−ＮａＬ　ｐｃＦ又はＰａｌであ
り； Ａ３がＡｌａ、　Ｍｅ人１ａ、　（’）１’７．　Ｌｅ
ｕ、　Ｓｅｒ、　Ｖａｌ又はＴｈｒであり； Ａ４が１．’ａ１．　Ａｉｂ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ又は
Ｔｈｒであり；Ａ５がＧｌｙ、　Ｂａｒ、　Ｄ−Ａｌａ
、　Ｄ−Ｓｅｒ、　Ｄ−８ｅｒ（Ｃ［（２Ｐｈ）。

Ｄ−ｐｃＦ、　Ａｉｂ、　Ｄ−Ｐｒｏ又はＤ−Ｌｙｓで
あり；Ａ６が阻ｓ、　ＭｅＨｉｓ、　Ｈｉｓ（ｒ−Ｍｅ
）、　Ｈｉｓ（ｉ−Ｍｅ）。

Ｖａｌ、　　Ｌ８ｕｌ　　Ｐｒ０ｊ　　Ｐｈｅ、　　（
’）ｌｎｌ　　Ｌｙｓ（ｚ）、　　Ｌｙｓ（ＣＯＣＨｓ
）＋ｔ、ｙ　８　（ｃｏｐｈ　）　ｐ　Ｌ７５　（ＣＯ
　ＣＨ２Ｐ　ｈ　）　＋　ｔ、ｙ　８　（ＣＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｐｈ　）　ｒＰａｌ、Ｂａｒ、　　５ｅｒ（ＣＨ２
Ｐｈ）、　　Ｔｈｒ、　　’ｒｂｒ（ｃｕ、ｐｈ）、　
’Ｉ’ｒｐ又はＬ−Ｎａｌであり；かつ Ｑが式；−Ａフ、Ｒ２〔式中Ａ７はＬｅｕ、　Ｄ−Ｌａ
ｕｅＭｅＬｅｕ＋　Ｉｌｅ、　ＭｅＩｌｅｔ　Ａｈｘ、
　Ａｉｋ＋、　Ｖａｌ、　ｕｅＶａｌ。

Ｐｈｓ、　Ａｐｅ又はＭｓｔであり、かつＲ２がヒＨｅ
　ｏキシ又はアミンであるか；又はＲ２がＣ１〜３アル
キルアミノ（待にメチルアミノ及びエチルアミノ）、炭
層原子４個までのシアルキルアミノ（特にジメチルアミ
ノ又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、又はＣ１〜３
アルコキシ（特にメトキシ及びエトキシ）であり、その
際にそれぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位以外
にアミノ−０１〜、アルキルアミノ（％にメチルアミノ
、エチルアミノ、イソブチルアミノ及びイソにメチルア
ミノ）−又はフェニル−０１〜３アルキルアミノ（特に
ベンジルアミノ及びフェネチルアミド）−置換基かもし
くはフルオロ−０１〜３アル中ル（特にトリフルオロメ
チル）−又はフェニルｊ、摩換基を有していてもよ〈；
又はＲ２はＣ５〜６シクロアルキルアミノ（特にシクロ
ペンチルアミノ及ヒシクロヘキシルアミノ）であるか；
又は１−ピロリジニル、ぎベリジノ、モルホリノ又は１
−ピペラジニルである〕の基であるか；又は Ｑｆ４Ｇ、〜６アルコキシ（符にメトキシ、イソプロポ
キシ、イソプトキシ、ｔ−エトキシ及びイソペンチルオ
キシ）、０１〜、。アルキルアミノ（詩にメチルアミン
、イソジチルアミノ、イソペンチルアミノ、１−エチル
プロピルアミノ、１−エチルペンチル、１．３−ジアル
キルアミノ及び１，４−ジメチルペンチルアミ、））又
は炭素原子１０信までのジアルキルアミノ（特にジメチ
ルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＸ−イソ
ペンチル−Ｘ−メチルアミン）であり、その際にそれぞ
れ、酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にアミノ−
０１〜６アルキルアミノ（特にメチルアミノ、イソプロ
ピルアミノ、インブチルアミノ及びインにメチルアミノ
）−又はフェニル−Ｃエル３アルキルアミノ（特にベン
ジルアミノ及びフェネチルアミノ）−置換基もしくはフ
ェニル置換基を含有していてもよ〈；又は ＱＨフェニル−０１〜３アルキルアミノ（特にペンシル
アミノ及びフェネチルアミノ）であるか：又は ＱハＣ３〜６シクロアルキルアミノ（特にシクロペンチ
ルアミノ又はシクロヘキシルアミノ）であるか；又は Ｑば１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は１
−ピペラジニルであり、その際にそれぞれ、有効な窒素
原子を含めて有効表位置にＣエル６アルキル（特にメチ
ル及びエチル）、フェニル及ヒフェニルーＣ１〜３アル
キル（４’？ｆＣヘンシル及びフェネチル）から選択さ
れる置換基を含有していてもよく；かつ Ｑ中のフェニル基は場合によりクロロ、メチル、メトキ
シ及びヒドロキシから選択される置換基を含有していて
もよい１式のポリペフチド化合物及び製薬的に認容性の
その塩が含まれる。

本発明の他の有利な群類の化合物にば　Ｒ１が２−ピロ
リル、２−インドリル、ろ−インＶリル、２−ピリジル
、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、４
−ビラ・アリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル
、５−ピリミジニル又は２−ピラジニルであり、これら
は場合によりクロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ及
びシアノから選択される置換基を有していてもよく； Ａ１がＨｉｓ、　Ｄ−Ｈｉｓ、　Ｄ−Ｇｉｎ、　Ｄ−（
）Ｌｕ（○”ｅＬ　Ｌｅｕ。

Ｐａｌ、　Ｄ−Ｐａｌ、　Ｐｈｅ、　Ｐｒｏ、　Ｈｉｓ
（ｒ−ＩＪｅ）、又はＨｉｓ（π−Ｍｅ）であり； Ａ２がＴｒｐ又はＭｅＴｒｐであり； Ａ３がＡｌａ、　ＭｅＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ４が
Ｖａｌであり； Ａ５がＧｌｙ　、　ｅａｒ　、　Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−Ｓ
ｅｒ　、　Ｄ−８ｅｒ（（５（２Ｐｈ）。

Ｄ−ｐｃＦ、　Ａｉｂ又はｐ−ｐｒｏであり；Ａ６がＨ
ｉｓ、　ＭｅＨｉｓ、　Ｈｉｓ（ｒ−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ
（＋ｒ−Ｍｅ）。

Ｌｅｕ、　Ｐｒｏ、　Ｐｈｅ、　Ｇｉｎ、　Ｌｙｓ、　
Ｌｙｓ（Ｚ）又はＰａｌであり、かつ Ｑが式：　−Ａ７．Ｒ”　［：式中Ａ７はＬｅｕ、　Ｍ
ｅＬｅｕ、　ＩＩｓ。

ＡｈＸＩ　Ｖａｌ又はＰｈｅであり、かつＲ２はメトキ
シ、アミノ又はメチルアミノであり、その際それぞれ場
合によりトリフルオロメチル−又はフェニル置換基を含
有していてもよく；又はＲ２はエトヤシ又はエチルアミ
ノであり、その際それぞれ、場合により酸素原子又は窒
素原子に対してα位以外にアミノ−メチルアミノ−エチ
ルアミノ−イソブチルアミノ−イソペンチルアミノ−ベ
ンジルアミノ−又はフェネチルアミノ置換基かもしくは
トリフルオロメチル−又はフェニル置換基を含有してい
てもよく；又はＲ２ハシクロペンチルアミノ又は１−ピ
ロリジニルである〕の基であるか；又は Ｑがメトキシ、イソプロポキシ、イソプトキシ、イソペ
ンチルアミノ、メチルアミノ、イソブチルアミノ、イソ
ペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ又は１，３
−ジメチルブチルアミノであり、その際場合によりそれ
ぞれ酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にアミノ−
メチルアミノ−イソプロピルアミノ−イソブチルアミノ
−イソペンチルアミノ−ベンジルアミノ−又はフェネチ
ルアミノ置換基かもしくはフェニル置換基を含有してい
てもよ〈；又は Ｑがベンジルアミノ又はフェネチルアミノであり；又は Ｑがシクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ピ
ペリジノ、４−フェニルピペリジノ、モルホリノ又は４
−ベンジルピペラジン−１イルである１式のポリベグチ
ド化合物及び製薬的に認容性のその酸付加塩が含まれる
。

本発明の他の有利な群類の化合物には　Ｒ１が２−ピロ
リル、２−インドリル、５−インドリル、２−ピリジル
、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、４
−ピラゾリル、２−Ｃリミジニル、４−ピリミジニル、
５−ピリミジニル又は２−ピラジニルであり、これらは
場合によりクロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ又は
シアノから選択されるｉｆ置換基含有していてもよ〈： Ａ１がＡ２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ。

Ｄ−Ｈｉｓ、　Ｄ−Ｇｉｎ、　Ｄ−（）ｌｕ（○Ｍｅ）
、　Ｌｅｕ、　ＭｅＬｅｕ、　Ｌｙｓ（ＣＯ−４−ピリ
ジル）　、　Ｐａｉ、Ｄ−Ｐａｌ、　Ｐｈｅ、　Ｐｒｏ
。

ｈｉｓ（ｒ−ｔｖ（ｅ）又はＲ１８（π−Ｍｅ）であり
；Ａ２がＴｒｐ又はＭｅＴｒｐであり； Ａ３がＡｌａ、　ＭｅＡｌａ又はＳｅｔであり；Ａ４が
Ｖａｌ又はＩｌｅであり； 八５　がＣ）ＩＹ、　　Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅ
ｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ＣＨ２Ｐｈ）。

Ｄ−ｐｃＦ、　Ａｉｂ又はＤ−Ｐｒｏであり：Ａ６　は
　Ｈｉｓ、　　ＭｅＨｉｓ、　　Ｈｉｓ　（ｒ−Ｍｅ）
、　　Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）。

Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　Ｐｒｏ、　Ｐｈｅ、　Ｇｉｎ、　
Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ３）。

Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）、　Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ２Ｐｈ）、　
Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。

Ｐａｌ、　Ｓｅｒ、　５ｅｒ（ＣＨ２Ｐｈ）、　Ｔｈｒ
、　Ｔｈｒ（ＣＨ２Ｐｈ）、　Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌで
あり；かつ Ｑは式ニーＡフ、Ｒ２〔式中Ａ２はＬｅｕ、　ＭｅＬｓ
ｕ、　Ｉｌｅ。

Ａｈｘ、　Ｖａｌ又はＰｈｅであり、かつＲ２はメトキ
シ、アミノ又はメチルアミノであり、その際それぞれト
リフルオロメチル−又はフェニル置換基を含有していて
もよぐ：又はＲ２はエトキシ又（ｄエチルアミノであり
、その際それぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位
以外Ｖこアミノ−メチルアミノ−エチルアミノ−イソブ
チルアミノ−イソペンチルアミノ−ベンジルアミノ−又
はフェネチルアミノ置換基かもしくはトリフルオロメチ
ル−又はフェニル置換基を含有していて鳥よく；又はＲ
２はシクロペンチルアミノ又は１−ピロリジニルである
〕の基であるか：又は Ｑはメトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、イソペ
ンチルオキシ、メチルアミン、イソブチルアミノ、イソ
ペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ又は１．ろ
−ジメチルブチルアミノであり、その際それぞれ、酸素
原子又は窒素原子に対してα位以外にアミノ−メチルア
ミノ−イソプロピルアミノ−インブチルアミノ−イソペ
ンチルアミノ−ベンジルアミノ−又はフェネチルアミノ
置換基かもしくはフェニル置換基を含有していてもよ〈
；又はＱはベンジルアミノ又はフエネチルアミノであり
：又は Ｑはシクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ピ
ペリジノ、４−フェニルピペリジノ、モルホリノ又は４
−ベンジルビ波うジンー１−イルである１式のポリペプ
チド化合物又は製薬的に認容性のその酸付加塩が挙げら
れる。

他の有利な群類の本発明の化合物には　１１が２−ピロ
リル、２−インドリル、Ｎ−メチルインドール−２−イ
ル、６−インＶリル、２−ピリジル、６−ピリジル、４
−ピリジル、２−クロロビリ１ン−５−イル、６−クロ
ロピリド−５−イル、６−メチルピリ￥−３−イル、４
−ピラゾリル又は２−ピラジニルであり；ＡｌがＨｉｓ
、　Ｄ−Ｈｉｓ、　Ｄ−Ｇｉｎ、　Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ
）、　Ｌｅｕ、　Ｔ、ｙｓ（ＣＯ　−４−ピリジ＃　）
　、　Ｐｒｏ、　Ｈｉｓ（ｒ−Ｍｅ）又はＨｉｓ（＊−
Ｍｅ）であり；Ａ２がＴｒｐでちり；Ａ３がＡｌａ又は
８ｅｒであり；Ａ４がＶａｌであり；Ａ５がＧｌｙ、　
Ｓａｒ又ＦｉＤ−Ａｌａであり；Ａ６がＨｉｓ、　Ｌｅ
ｕ。

Ｐｈｅ、　Ｇｉｎ、　ＬｙＳ（Ｚ）、　ｕｎ（ＣＯＣＨ
５）＋　ＬＹｓ（Ｃ）ＣＨ２Ｆｈ）又はＬｙｓ（ＣＯＣ
Ｈ２ＣＨ２Ｐｈ）　”１？あり　＊　カッＱ　カ＜　ニ
ーＡフ、ＲＣ式中Ａ７はＬｅｕ、　ＭｓＬｅｕ、　Ｉｌ
ｅ又はＶａｌであり、かつＲ２はメトキシ、アミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノである〕
の基である１式のポリペプチド化合物及びそのＩＭ薬的
に認容性のその壇が挙げられる。

優れた群類の本発明の化合物には、Ｒ１が３−ピリジル
、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−インドリル又は
ろ−インドリルであり；Ａ１がＨｉｓであり； Ａ２がＴｒｐであり； Ａ３がＡＬａであり； Ａ４がＶａｌであり； ＡδがＤ−Ａｌａであり； Ａ６がＨｉｓ、　Ｌ’７８（Ｚ）ｌ　ｔ、ｙｓ（ＣＯＣ
ＩＨ３）、　Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ２ｐｈ）又はｔ、ｙｓ（
ｃｏｃＨ２ａＨ２ｐｈ）であり；かつＱが式ニーＡフ、
Ｒ２〔式中Ａ）はＬｅｕ又はＭｅＬｅｕであり、かつＲ
２はメトキシ又はメチルアミンである〕の基である１式
のポリペプチド化合物又は製薬的に認容性のその塩が拍
げられる。

特に優れている本発明の化合物には、例えば４−ピリジ
／ｌ／−Ｃ○−Ｈ１ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ又は４−ピリジルー〇
〇−Ｈ１ｇ−’πｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈ
ｉｓ−Ｌ、ｅｕ−ＮＨＭｅの１式のポリペプチドが挙げ
られる。

更に優れている本発明の化合物には、例えば４−ピリジ
ｋ　−Ｃｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｈｉｓ−ＭｅＬｅｕ−ＯＭｅ、　５−ピリジル−
Ｃｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒ　ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ
−Ｈｉｓ−ＭｅＬｅｕ−ＯＭｅ、　４−ピリジルーＣＯ
−Ｈ１ｓ−ＴｒＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｚ）−。

６−インドリｋ　−Ｃｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
ａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｓ　、　４−
ピリジＡ／　−Ｃｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＭｅＬｅｕ−ＮＨＭｅ　、　４
−ピリジルー　Ｃｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｎａｂ。

４−ピリジルーＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｄ−Ａｌａ−ｔ、ｙｓ（ＣＯＣ）１２Ｐｈ）　−Ｔ、
、ｅｕ−ＮＨＭｅ又は４−ピリジルーＣｏ−Ｈｉｓ−Ｔ
ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ
２ＣＨ２Ｐｈ　）−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅである１式のポリ
ペプチドが挙げられる。

更疋、本発明により１？１以上の優れた化合物がその製
薬的に認容性の酸付加塩と共に得られる。

本発明のポリペプチドは、類縁化合物の合成に適用可能
である、ペグチド化学の分野で周知の方法により生成す
ることができる。それ故、例えば本発明のポリペプチド
は、スチュヮート（Ｓｔｅｗａｒｔ）及びヤング（Ｙｏ
ｕｎｇ）による”ソリッｒ・フェイズ・ベブタイド・シ
ンセシス（５ｏｌｉｄＰｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｇ　）　”　［：　Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈ
ｅｍｉ−ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ発行、ｌ１ｌｉｎｏｉ
ｓ州在（１９８４年）〕、”ププリンシブで・オデ・ペ
グタイｒ・シンセシス（Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　
Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）”（：　Ｓｐｒ
ｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ出版（１９８４年）〕及び”
プラクチス・オプ・ペグタイド・シンセシス（Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
　）　　”　［ＳｐｒｉｎＨｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ出版、
Ｂｅｒｌｉｎ在（１９８４年）〕で開示された方法と同
様にして生成することができる。

例えば、浸れている本発明のポリペプチドの製法には、
次のものが挙げられる： （ａ）　　常用のペプチド保護基１個以上を保護されて
いるポリペブチｒから脱離して、１式の本発明によるポ
リペグチｒを生成する； ［ｂｌ　　一方はカルざン酸基又はその反応性誘導基を
含有しかつ他方はアミノ基を含有する２つのベグチド単
位をカップリングすることによりアミド結合を形成して
、前記の１式の配列を有する保護されているか又は保護
されていないポリペプチドを生成し、その後で必要な場
合には前記の（ａ）法を適用して保護基を脱離する；（
ｃ）　　Ｒ１が前記のような５員又は６ｆＡの不飽和へ
テロ環である本発明のポリペプチド全製造するには、Ｒ
１−Ｃｏ−が水素である１式の配列を有する保護されて
いるか又は保護されていないポリペプチドを必要な場合
には好適な塩基の存在において好適なアシル化剤と反応
させ、その後で必要々場合には保護基を＃記の（ａｔ法
を適用して脱離する； （ｄ）　　Ｒ”が０１〜３アルコキシであるか又はＱが
Ｃエル６アルコキシであり、その際に場合によりそれぞ
れが前記のように置換されている本発明のポリペプチド
を製造するに当り、ヒドロキシ及びシアノから選択され
る置換基を有していてもよいのポリペプチド化合物又は
製薬的に認容性の前記ポリペプチドの塩を製造する方法
において、Ｒ２又はＱがヒドロキシである１式の配列を
有する保護されているか又は保護されていないポリペブ
チｒを好適なアルコールでエステル化し、その後で必要
な場合には保護基を前記（ａｔ法を適用して脱離する； （ｅｌ　　Ｒ”がアミン、Ｃエル３アルキルアミノ又は
炭素原子４個までのジアルキルアミノであるかもしぐば
ＱがＣ１〜、。アルキルアミノ、炭素原子１０＠までの
ジアルキルアミノ又はフェニル−０１〜３アルキルアミ
ノであり、その際に場合によりそれぞれが前記のように
置換されているか；又ハＲ”モしくはＱがＣ３〜６シク
ロアルキルアミノ、炭零厚子８個までのＮ−アルキル−
Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素原子１２個までのジ
シクロアルキルアミノであるか：又はＲ２が１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、そルホリノ、１−ピペラジニル又
は４−メチルピペラジル−１−イルであるか；又けＱが
１−アジリニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル
、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−
ホモピペリジニルであり、その際に場合によりそれぞれ
が前記のように置換されている本発明によるポリペブチ
ｒを製造するに当り、Ｒ２又はＱがヒげロキシ又はその
反応性誘導基であるか、もしぐばＣ工〜、アルコキシで
あるＩＫの配列を有する保護されているか又は保護され
ていないポリペブチＶをアンモニアと、好適なアルキル
アミン、ジアルキルアミン又はフェニルアルキルアミン
と、好適々シクロアルキルアミン、Ｎ−アルキル−Ｎ−
シクロアルキルアミン又はジシクロアルキルアミンとも
しくは好適）なへテロ環と反応させ、その後で必要々場
合には保護基を仙記のｆａｔ法を適用して脱離する；（
ｆｌ　　Ｒ２がヒげロキシである本発明によるポリペプ
チドを製造するに当り、Ｒ１がＣエル３フルコキシであ
６１式の配列を宵する保護さｈでいるか又は保護されて
いないポリペプチドを加水分解し、その後で必要な場合
には保１基を前記の（＆）法を適用して脱離する。

方法（＾）では、出発物雪中に保５を必要とするはずの
基と同数の、例えば生成物中では遊離ヒドロキシ基か又
はＰＪ、基性アミノ基（第一アミノ基又は第ニアミノ基
）として存在するいくっかの又けすべてのこれらの基と
同数の保護基が存在していてもよい。保護基は、］民に
挙げたペプチド化学の１準的な刊行物に記載されている
ものから選択することができる。保ｎ基を脱離するため
の種々の方法もこれらの刊行物に記載されている。

方法ｆａｌに訃いて塩基性アミノ基（Ｎ−末端か又はア
ミノ酸側鎖の）に好適な保護基は、例えばアリールメト
キシカルビニル基、例えば２−Ｚ（ＮＯ２）−、Ｚ（Ｂ
ｒ）−、Ｚ（Ｃ６）−又はＺ　（ＯＭｅ　）基であり、
これらは触媒、例えばパラジウム／活性炭を介して水緊
添加することにより除去するか又は無機酸、例えば無水
弗化水素又は臭化水素で処理することにより除去するこ
とができる。

方法（ａ）において、塩基性アミノ基に特に好適な保護
基は、例えばアルコキシカルビニル基、例えばＢｏａ基
であり、これは有機酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理
することにより除去することができ、あるいは無機酸、
例えば無水弗化水素又は臭化水素で処理することができ
、もしくは９−フルオレニルメトキシカルビニル基であ
り、これは有機塩基、側光ばピペリジンで処理すること
により除去することができる。

方法（ａ）において、ヒスチジンの側鎖中の塩基性アミ
ン基に特に好適な保護基は、例えばアリールスルホニル
基、例えばトシル基であり、これはとｒロキシルアミン
、例えばＮ−ヒドロキシトリアゾール、殊に１−ヒドロ
キシベンゾトリア・戸−ルで処理することにより除去す
ることができる。

方法（ｂｌにおいて、ペプチド単位が保護されているか
又は保護されていないアミノ酸を１個だけ含有していて
もよいことは明らかである。

方法（ｂｌにおｈて、例えば好適なカップリング反応は
溶液相カップリング反応、例えば活性エステルカップリ
ング、アジげカップリング又はＮ　、　Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボシイミゾと１−ヒドロキシベンゾトリア
デールとを包含するカップリングである。

方法（ｂｌにおいて、カルボン酸基を含有する好適なペ
プチド単位の反応性誘導体はアシルハロビン化物、例え
ば酸と無機酸塩化物との反応により形成されるアシルハ
ロビン化物、例えば塩化チオニル、混合無水物、側光ば
酸とハロホルメートとの反応により形成される無水物、
例えばインブチルクロロホルメート、又はアシルアジｒ
１例えば酸とアジげとの反応により形成されるアジド、
例えばジフェニルホスホリルアジげである。

方法（ｂｌにおいて、カルボン酸基を含有する殊に好適
なペプチド単位の反応性誘導体は、例えば酸とカルぜジ
イミド、例えばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルピ
ッイミド又はＮ　、　Ｎ’−ジイソプロピルカル？ジイ
ミｒの反応生成物、もしくは酸、Ｎ−ヒドロキシトリア
・戸−ル、例先ば１−ヒげロキシペン・戸トリアゾール
及びカルぜジイミｖ１例えばＮ、　Ｎ’−デシクロヘキ
シルカルビジィミド又はＮ　、　Ｎ’−ジイソプロピル
カルボジイミドの反応生成物である。

方法ｆｂ）において、例えば本発明のポリペブチＶのＣ
末端アミノ酸になるアミノ酸をα−アミン基で及び必要
な場合は側鎖で保護しかつ固体の支持材、例えば樹脂、
側光ばヒドロキシメチル化樹脂又はメチルベンズヒドリ
ルアミンスチレンージぎニルベンゼン架橋された樹脂に
それぞれエステル架橋基又はアミン架橋基を介してカッ
プリングさせ、その後でα−アミノ基上の保護基を除去
する。Ｃ末端アミノ酸て結合させるべきアミノ酸はα−
アミノ基で及び必要な場合には側鎖で保護し、かつ固体
支持材に結合したままの（末端アミノ酸にカップリング
させる。

α−アミノ基の脱保護及び次のアミノ酸へのカップリン
グという段階的方法を操り返して、固体支持材に結合し
た保護されているか又は保護されていないポリペプチド
を生成する。

保護されているか又は保護されていないポリペプチドは
ヒドロキシメチル化樹脂固体支持材から例えば加水分解
により、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸により
又は例えば無機酸、例えば無水の弗化水素又は臭化水素
により酸性加水分解することにより遊離することができ
、あるいはポリペブチｒを１基、例えば有機塩基、例え
ばジイソプロピルエチルアミンの存在に：ｂいて例えば
アルコーリシス、例えばメタノ−リンスにより遊離し、
その後必艮な場合には保護基を前記の方法［ａ）を適用
して除去する。

メチルベンズヒドリルアミン樹脂を使用する場合、保護
されているか又は保護されていないポリペブチｒを固体
支持材から、例えば無機酸、例えば弗化水素で処理する
ことにより分離することができ、その後必要な場合には
保護基を前記の方法（ａ）　ｔ−適用して除去する。

方法［ｂｌに卦いて更に優れている方法は、例えば本発
明によるポリペグチＰ（！−影形成るアミノ酸の連鎖中
の１つの結合を形成するアミノ酸をα−アミノ基でかつ
必要な場合には側鎖中で保護しかつ固体支持材、例えば
前記のような樹脂にカップリングさせ、その後でα−ア
ミノ基上の保護基を除去する固相合成法全適用すること
である。周体支持材にカップリングさせたアは〕酸に結
合させるべきアミノｒ！ｌ！をα−アミノ基で及び必ｇ
々場合には側鎖中で保護しかつ固体支持材にカップリン
グしたままのアミノ酸にカップリングさせる。この段階
的なα−アミノ基の脱保護及び次のアミノ酸へのカップ
リングの方法を操り返して、固体支持材に結合している
、保護されているか又は保護されていないポリペプチド
を生成する。

保護されているか又は保護されていないポリペブチ団を
例えば前記の方法の１つを適用して固体支持材から分離
することができ、その後他のくグチド単位を前記の方法
（ｂ）に関して記載したような溶液相カップリング反応
を適用してカップリングさせることができ、その後必要
な場合には保護基を前記の方法（ａｔを適用して除去す
る。

方法（Ｃ）において好適なアシル化剤は、例えば５員又
は６Ｍの不飽和へテロ環カルざン酸無水物又は混合無水
物、例えば５農又は６！１１の不飽和へテロ環カルピン
酸とハロホルメート、例えばインブチルクロロホルメー
トとの反応により形成される無水物である。

方法（Ｃ）において更に好適なアシル化剤は、好適な塩
基、例えば有機塩基、例えばピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、又はトリエチルアミンもしくは無機１基
、例えば炭酸カリウム又は酢酸ナトリウムの存在におけ
る例えばアシルハローン化物、例えば５員又は６員の不
飽和へテロ環カルざニルハロビン化物、例えば５員又は
６員の不飽和へテロ環カルボニル塩化物又は臭化物であ
る。

方法ｆｃ）　Ｋ″おいて、殊に好適なアシル化剤は、例
えば５員又は６員の不飽和へテロ環カルボン酸とカルボ
ジイミド、例えばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド又はＮ　、　Ｎ’−ジインプロビル力ルビジ
イミげとの反応生成物、もしくはカルビン酸、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、例えば１−ヒドロキシペン
・戸トリアゾール及びカルボジイミＰ１例えばＮ　、　
Ｎ’−ジシクロへキシルカルビジィミド又はＮ　、　Ｎ
’−ジイソプロピルカルボジイミドの反応生成物である
。

方法（ｄ）及びｔｅｌにおいて　Ｒ２又はＱがヒドロキ
シである１式の酸の好適な反応性誘導体は、例えば相応
するアシルハロダン化物、例えば酸と無機酸塩化物、例
えば塩化チオニルとの反応により形成されるアシル塩化
物、相応する混合無水物、例えば酸とハロホルメート、
例えばインブチルクロロホルメートとの反応により形成
される無水物、又は相応するエステル、例えば方法（ｂ
）を実施するための優れた方法として記載した段階的方
法の終りに形成されるエステルでちる。

方法（ｄ）において、好適なエステル化条件は、例えば
Ｒ２又はＱがヒドロキシであるＩＫ’７）酸をそれぞれ
Ｃエル３アルコール又はＣ□〜６フルコールと、好適な
カップリング剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ　、
　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド又はＮ　、　
Ｎ’−ジイソプロピルカルビジィミド及び有機アミン、
例えばピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジンの
存在において反応させることである。

方法（ｄ）において、殊に好適表条件は、例えば、酸と
ヒドロキシメチル化樹脂とのカップリングにより形成さ
れたエステルを含有する　Ｒ２又けＱがヒドロキシであ
る１式の酸の反応性誘導体を好適なアルコール、例えば
０１〜６アルコールと、好適な塩基、例えば有機塩基、
例えばジインプロピルエチルアミンの存在において反応
させることである。

方法（ｅｌにおいて、殊に好適な条件は、例えば、Ｒ６
１Ｃ１〜３アルコキシ又はＱがＣエル６アルコキシであ
る１式のエステルをアンモニア、好適なアルキルアミン
、ジ′ｒルキルアミン又はフェニルアルキルアミン、好
適なシクロアルギルアミン、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロ
アルキルアミン又はシンクロアルキルアミンもしくは好
適ナベテロ環と、稀釈剤又は溶剤、例えばエタノール又
はテトラヒドロ７ランの存在において反応させることで
ある。

方法（ｆｌにかいて　ＲＥが０１〜３アルコキシである
１式のエステルｅ！−’ｉｔ釈剤又は溶剤、例えばメタ
ノールの存在において例えば塩基、例えば水酸化ナトリ
ウムで加水分解することができる。

前記の方法は、下記の実施例と同嶺にして実施すること
ができる。特別には記載していない、本発明方法で使用
される出発物質は周知の化合物であるか又は当業者に周
知の方法により生成かつｑ製することができる。

前記のように、本発明のポリペプチド化合物はＩｌｌぐ
ンベシンアンタゴニスト特性を有する。この作用は例え
ば下記の方法の１つ以上を適用して明らかにすることが
できる： Ｆａ）　　マウス・スイス５Ｔ３礒維茅細胞のボンベノ
ンレセプターから放射性標識したがストリン放出ペグチ
ー（ｃ　Ｉ　Ｘ１！　’　）　（）ＲＰ　）　′／ｅ排
除する試験化合物の能力を評価する試験管内結合分析。

この試験は、■、ザツカリ（Ｚａｃｈａｒｙ）及びＥ、
０−ゼｙ　）ｆ　−ト（Ｒｏｚｓｎｇｕｒｔ）共著、′
グロシーデイングズ・オデ・デ・ナチュラル・アカデミ
−・サイエンシｌ：　ＵＳＡ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、
　ＡＣａ（１，８ｃｉ、ＵＳＡ）　”、８２巻、７６１
６頁（１９８５年）と同様にして、但し細胞七室厘で１
時間恒温保持することを除いて行なう。

（ｂ）　　マウス・スイス３　Ｔ’　５橡維芽細胞の分
裂促進を刺激するニューロメｆインＣを１且止する試倹
化合物の能力全評価する生体内分析。その際〔３Ｈ〕チ
ミジンの吸収により測定する。この試験は、Ｎ、−ｙ−
ブス（ＣＯｒｐｓ）、　Ｌ、リース（Ｒｅｅｓ）及びに
、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）共著、′バイオケミカル嘗ジ
ャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　）　”
２３１巻、７８１頁（１９８５年）、並びに工。

デツカリ及びＥ、ローゼンが−ド共著、“グロシーデイ
ングで・オデ・デ・ナチュラル・アカデミ−・伊・イエ
ンシズＵＳＡ’８２巻、７６１６頁（ｊ　９８５注）１
ｃ記載され九試験と同、慄であるが、但しＧｇｐ　（１
８〜２７　）　（０，２〜０．４ｎＭ）を成長をや１攻
するのして使用しかつ試験化合物は牛血清アルブミン０
．１４７１びジメチルスルホキシｖＯ，４係を含有する
分析媒体中に導零し九。

（Ｃ）　　ボンベシンにより誘司されたラットの、嘩管
中への奪凭アミラービの分泌刺激代用に対する、３口、
皮下又は静脈内投与した試験化合物による拮抗作用全測
定すること全内容とする生体内試験。１ぐンペシン及び
試験化合物はＵＪ１時に投与することができ、あるいは
ボンベシンを投与する前に試、強化合物を有利１間隔で
、例えば３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分
又は１８０分のＭ隔で予め投与することができろ。アミ
ラーゼは、デンプン／アミラーゼ混合物を３０°Ｃで１
５分間恒】保持し麿からデンプンのマルトースへの変換
を分析することにより測定した。その際にもともとけＰ
・パーンフィールド（Ｂｅｒｎｆｉｅｌｄ）により記載
された分光光度分析法を適用した（’ｍｔｈｏｄｓ　ｉ
ｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　＊ＶＯ１，１，１７Ｋｒｍ
集者：　Ｃｏｌｏｗｉｃｋ及びＫａｐｌａｎ。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　
（ｉ　９５５年）〕。

ピボンベシン５μｇ／に９、静脈内）は６０分以内にア
ミラーゼ分泌の著しい、しかし最大下の増加を誘起する
。

１式のポリペプチド化合物の薬理特性は構造的変化と共
に変動するが、一般に１式のポリペプチド化合物は前記
の試験ｆａ）〜（ｃ）１個以上（でおいて次の濃度又は
用量でポンペシンアンタを二スト特性を有する： 試Ｍ（ａｌ　　ＩＣ５ｏ例えば０−０１〜１０　ＤＯｎ
Ｍの範囲 試験（ｂ）　　Ｉ　０５０例えば肌０１ｎＭ〜５μＭの
範囲 試験ｆｃ）　　Ｉ　Ｃｓ　ｏ例えば５μ９／’Ｑ　〜１
０〜／ｋｌｉ＋（静脈内）又は５μＮ／にη〜２ｏη ／ゆ（皮下） それ故、例えばポリペブチｒ４−ピリジル−Ｃ○−Ｈｉ
ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌ
ｅｕ−ＯＭｅは試験（ａｌにおいてＩＣａｏ　１．５　
ｎｕ、試験（ｂｌにおいてＩＣ５００，７ｎＭ、試験（
ｃ）においてＩＣ’５０　＜　０．５　Ｖ／ｋｆＩ（皮
下、ボンベシン投与の１５０分前に投与）ｔ−有し、か
つポリペブチ）′４−ｆリジルーＣＯ−Ｈ１ｓ−Ｔｒ　
ｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ　（Ｚ　）
−ｔ、ｓｕ−ＮＨＭｅは試験（ｂ）においてＩＣ，ｏｏ
、２　ｎＭ及び試験（ｃｌにかいてボンベシン投与の１
５０分前記皮下投与しテＩＣ３０＜　０．０２　ｒｋｇ
／　ｋｇｋ有する。

一般に、特に優れてｈる１式のポリペプチド化合物は試
験（ａ）においてＩＣ！５ｏ　Ｏｏｏ　１〜１１００ｎ
、試論（ｂ）においてはＩＣ５ｏ　０．０１〜１００　
ｎＭ及び試験ｆｃｌにかいてはＩＣ’５ｏ５μ９／ｌＫ
９〜１η／に９（静脈内）１−有する。

１式のポリペプチド化合物を夛小阻止用肴で数回投与す
る際に試験（ｃ）では明白な毒性又は他の不利な作用は
存在しない。

更に、本発明により、１式のポリペプチド又はその製薬
的に曜容性の塩を製薬的に悶容性の権釈剤又は賦形剤と
一緒に含有して成る製薬的組成物が得られる。

この組成物は経口的使用に好適な形状、例えば錠剤、カ
プセル、水性又は油性の溶液、ｌ！！濁液又はエマルジ
ョン、経鼻的使用、例えば嗅薬、鼻用噴霧剤、鼻用滴剤
、膣又は直腸への使用、例えば坐薬、吸入による使用、
例えば微分配散剤又は液体アエロ・戸ル、舌下又は口腔
的使用、例えば錠剤又はカプセルもしくは腸管外的使用
（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）、例
えば滅菌した水性又は油性の溶液又は懸濁液であってよ
い。

一般に、前記の組成物は常用の賦形剤を使って常法で生
成することができる。しかし経口投与の組成物の場合に
は、ポリペプチド活性成分を背中の酵素の作用から保護
するためにコーチングを楕すと有利である。

本発明による組成物は本発明によるポリペプチドに加え
て例えば分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル
化剤、例えばシス−グラチン、カルポプラチン及びシク
ロホスファミド；代謝阻害剤、例えば５−フルオロウラ
シル、／トシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素；挿入
抗生物質、例えばアげリアマイシン及びプレオマイシン
；酵素、例えばアスパラヂナーゼ；トポイソメラーゼ阻
害剤、例えばエトポシド及び生体応答調節剤、例えばイ
ンターフェロンから選択される公知の制癌物質１１以上
を含有していてもよい。

例えば、本発明の優れた組成物は、単位用量形で経口投
与に好適なもの、例えば単位用ｌ当りポリペグチ２２．
５〜５００〜、殊に１０〜１００ダを含有する錠剤又は
カプセル剤、もしくは溶液１−当りポリペプチド０．５
〜１００η、殊に１〜１０ηを含有する腸管外投与に好
適なものである。

殊に、揚管外組成物は、必要な場合にはｐＨ５〜９に緩
衝させた等侵食塩液又は等張デキストロース中の溶液で
ある。場合知より、腸管外組成物をゆっくりと放出する
ように調製されていてもよく、この場合には一役に単位
用１当りのポリペプチドの債は常用の注射可能な調剤を
使用する際に必艮とされる量よりも多い。例えば、優れ
たゆっくりと放出する調剤は持続放出調剤、例えばヨー
ロッパ特許第５８４８１号明細書に記載された型の調剤
である。優れたものは単位用量当りポリペプチド１０〜
１００■を含有する。

一般に、本発明による組成物は一日経口用量が０．１〜
５０■／ｋｇ及び−８腸管外用量が２０μｇ／ｋｌ？〜
１０■／ゆであるように投与する。

県に、本発明により、ポンベシンアンタイニスト作用を
誘起する治療が必要なときに人間のような温血動物中で
その作用を誘起する方法が得られ、これは動物に有効量
の１式のポリペブチｒ又は製薬的に昭容性のその塩を投
与することより成る。また、本発明により、１式のポリ
ペプチド又は製薬的に認容性のその塩を、ボンベシン又
はボンベシン様ペプチＶにより誘発される疾患又は医学
的症状の治療に使用するための新しい医薬の製造に使用
することもできる。

本発明のポリペプチドは、例えば悪性疾患、例えばヒト
小細胞肺癌のような肺の悪性疾、叡、例えば脳下垂体、
副腎又な皮膚内の悪性疾患の治療に使用することができ
る。本発明のポリペプチドはボンベシン又はボンベシン
様ペプチドの過剰産生、例えば消化管中のガス）　ＩＪ
ンの過剰産生に伴なう症状の状療に使用することもでき
る。動物内でのがス）　ＩＪンの産生は成長ホルモン及
びプロラクチンの放出の抑制と関連している。それ故、
本発明のポリペプチドは治療の必要があるときに人間又
は動物の成長ホルモンの有効性を促進するのに使用する
ことができる。

本発明によるポリペプチドは正常な胃酸分泌調節の制御
の欠損に伴なって生じる症状の治療にも使用することが
できる。

実施例 次に本発明全実施例により詳説するが、特に記載のない
限りこれに限定されるものではない。

（１）　　本発明のすべてのポリペプチド化合物の得造
μ質量分光分析法によ！ｌｌ確認した。高速度原子衝撃
（ＦＡＢ　）質量スペクトルデータｉＶＧアナリューチ
カル（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　）　Ｍ　Ｓ　９スペクト
ロメータ及びキセノンガス全便って得られた。陽イオン
データを集めた。

（！ｌ）本発明のすべてのポリペプチド化合物の構造も
また酸加水分解及び生成アミノ酸の分析により確定した
。氷解物は、それぞれのポリペプチド又は保護されたポ
リペプチドをフェノール１彊ｗ／ｖ　ｆ含有する。６Ｎ
塩酸と一緒に密閉排気管中１１０°Ｃで１６〜４８時間
加熱することにより生成した。各氷解物のアミノ酸組成
にＬＫＢモデル（ＭｏｄｅＬ　）　／１６４１５１アミ
ノ酸分析機（Ａｍ１ｎｏ　Ａｃは　Ａｎａｌｙｓｅｒ　
）で測定し、かつそれぞれ結果μ予測され九組成と一致
した。

（Ｉｌｌｌ　　一般に、粗製ポリペプチド化合物は、ア
セトニトリル／水／　ＴＦＡの３０　：　７０　：　［
］、１ｖ／ｖ−混合物中のポリペプチドの尋夜全シリカ
ゲルの調製逆相カラム（２（Ｃｍｘ２５ｃｍ）上ｒクロ
マトグラフィ処理をして精製し、この際溶離剤として低
め流速１２〜８０１７分で、アセトニトリル／水／　Ｔ
ＦＡを範囲３０　：　７０　：　０．１〜７０：３０：
０．１の溶剤グラジェントで使用しｆｔ−ｏ溶出１’に
２３０−２８０ｎｍＴＵ’Ｖ吸収により継続的に追跡し
かつＵＶ吸収の主要ピークに相当する溶出液分を集め、
真空中で回転蒸発により蒸発させかつ残渣を凍結乾燥し
念。

（１ｖ）　　次の略語全使用し之： ＤＭＦ　　　−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＦＡ　
　　−ｈリフルオロ酢酸 ＤＣＣＩ　　　−Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシ
イ　　ミ　　ド ＤＩＣＩ　　　−Ｎ、Ｎ’−ジインプロピルカルボジイ
ミド （ＥＯＣ）２０−　ｄｉ　−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボ
ネートＢｏｃ　　　＝　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｔ０８ＩｌｌＩトシル（ｐ−トリルスルホニル）Ｚ　　
　ツベンジルオキ７カルボニル Ａｃ　　　　−アセチル ０Ｂｕｔ＝　ｔａｒｔ−ブトキシ 例１ バイオサーチＢｉｏｓｅａｒｃｈ　（ＳＡＭ　２　）ペ
プチド合成装置全便って４−一リジル−Ｃｏ　−Ｈｉｓ
　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−’Ｖａｌ　−Ｄ　−Ａｌａ　
−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ　−ＯＭｅの固相合成 ヒドロキシメチル化ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹
脂全使用し之。Ｂｏｃ　−Ｌｅｕ　−０−〔樹脂］　（
１，０、Ｌ　　Ｄ、４ミリモル）全反応容器中に装入し
かつ次の操作順序ｆ　Ｂｏａ　−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）全
カップリングするために使用し之： 王権 試薬と操作　　　　　　反応 ＣＩ（２Ｃ１，（３回）で洗浄 ＴＦＡ、　　ＣＨ２Ｃｌ□及びアニソールの４５　：　
５２．５　：　２．５Ｖ／Ｖ−混合物を添加 ＴＦＡ、　　ＣＨ２Ｃｌ２及び７　二：／　−ルの４５
　：　５２．５　：　２．５Ｖ／Ｖ−混合物全添加 ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄 ＤＭＦ　（２回）で洗浄 ＣＨ窓０１２で洗浄 ジイソプロぎルエチルアミン 及びＣＨ２Ｃｌ２の１：９Ｖ／Ｖ− 混合物の添加（３回） ＣＨ２Ｃ１２Ｃ４回）で洗浄 ＤＭＦで洗浄 ＣＨ，Ｃ１□で洗浄 ＤＭＦ中のＢｏＣ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ　）（３，３ｍｍ
ｏｌ　）及びＤＩＣＩ　（３，３ｍｍｏｌ　）全添加 ＤＭＦ　（２回）で洗浄 ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄 １４　　ジインプロピルエチルアミン 及びＣＨ２Ｃｌ２の１：９ｖ／’／− 混合＠全添加 ＤＭＦで洗浄 １６　　無水酢酸を添加 ＤＭＦ　（２回）で洗浄 ０．７ ０．７ 工程１〜１７のサイクルを（り返丁が、但し工程１１で
はＢｏｃ　−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ　）の代りに次の試薬を
順々に１サイクル当り１回装入した：ＢｏＣ−Ｄ　−Ａ
ｌａ　、　Ｂｏａ　−Ｍａｌ　、　Ｂｏｃ　−Ａ１．ａ
　。

Ｂｏｃ　−Ｔｒｐ及びＢｏａ　−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）。

Ｎ末端のＢｏＣ基に前記の工程１〜１０を適用して除去
した。

このように形成され九まだ樹脂に結合しているポリペプ
チド、イソニコチン酸＜０．５９．４ミリモル）、Ｎ、
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０，５ｇ、４ミ
リモル）及びＤＭＦ　（２０属）の混合＠全周囲温度で
１時間撹拌し友。樹脂ｔ−濾別しかつＤＭＦで洗つ九。

このように形成され九まだ樹脂に結合しているポリペプ
チド２　ＤＭＦ　（２０πｒｔ　）中のＩＭ　　１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール溶液で処理した。樹脂’ｌ
（ＤＭＦ　（３回）及びＣＨ２ＣＡ、　（３回）で洗つ
九。このようＫして、４−ピリジル−Ｃｏ　　−Ｈｉｓ
　　−Ｔｒｐ　　−Ａｌａ　　−Ｖａｌ、−Ｄ　　−Ａ
ｌａ　　−Ｈｌａ　−Ｌｅｕ　−０−［樹脂］が得られ
た。

ポリペプチドを次の方法を適用して樹脂から分離しかつ
精製した： このように形成したまだ樹脂に結合しているポリペプチ
ド、メタノール（５０πＬｔ）、ＤＭＦ（５０Ｕ）及び
トリエチルアミンＣ３ＷＬｔ）の混合？Ｉ全周囲温度で
３日間撹拌した。混合物を濾過しかつ樹脂をＤＭＦ　（
４ｘ　２０　ｒｎｌ　）及びメタノール（４Ｘ２０ｄ）
で洗浄し念。樹脂をメタノール及びトリエチルアミンで
６日間再処理し念。

濾液及び洗浄物を合しかつ真空中の回転蒸発により蒸発
させると油状物が生じ、これをクロマトグラフィでｎＩ
裂しかつ凍結乾燥し念。このようにして白色粉末として
４−ぎリジル−Ｃｏ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　
−Ｖａｌ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ　−Ｏ
Ｍｅ　（０，０４２１１）が得られ念。質量スペクトル
：ｍ／ｅ９５２ Ｂｏｃ保護されているアミノ酸はすべて市販されていた
。

例２ 例１に記載の本発明のポリペプチド（１２ｒｎ９）及び
エタノール中のメチルアミンの３３　係Ｗ／Ｖ溶液（２
Ｍ）の混合物を周囲温度で８時間撹拌した。混合物を真
空中の回転蒸発により蒸発させかつ残留油状物を凍結乾
燥した。このようにして白色粉末（１１■）として４−
ピリジル−Ｃｏ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｍ
ａｌ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　−ＮＨＭｅ
が得られｔ０質量スペクトル二ｍ／ｅ　　９５１．７（
Ｐ＋１）。

例６ 例１に記載の方法上、エステル結合によＶ＃脂に結合し
ている好適なＣ末端保護アミノ酸及び好適な保護アミノ
酸を使用して繰り返した。

Ｈｉｓ　（ＴｏＳ）保護アミノ酸を含有するなお樹脂に
結合している前記のポリペプチドは例１に記載されてい
るように１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理し九
。このようにして法衣に記載のポリペプチドが得られ、
これらの構造は酸性加水分解後の質量スペクトル及びそ
れらのアミノ酸含量の分析により確定し几。

（ａ）　　Ｂｏｃ　−ＭｅＬｅｕ　−０−［樹脂〕は次
のようにして得られ之： ヒドロキシメチル化ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹
脂（１０ｇ、４　ｍｍｏｌ　）、Ｂｏｃ　−ＭｅＬｅｕ
　（１９，４ｍｍｏｌ　）、ＤＣＣＩ　（０，８３，５
’、４　ｍｍｏｌ　）　、ジメチルアミノピリジン（５
０呼、Ｑ、４　ｍｍｏｌ　）及び塩化メチレン（１００
ｍｌ）の混合物を周囲温度で２日間撹拌し念。Ｂｏｃ　
−ＭｅＬｅｕ　（２ｇ　）、ＤＣＣＩ（１，７ｇ　）及
びジメチルアミノぎりジン（２０口、■）を添加しかつ
混合物全周囲温度で更に２日間撹拌し念。樹脂を濾別し
、塩化メチレン、ＤＭＦ及びイソプロパツールで連続的
に洗いかつ乾燥した。

このようにして得られたＢｏｃ　−１ｖｉｅＬｅｕ−〇
−〔樹脂〕、窯水酢酸（、１，１２Ｎ）、トリエチルア
ミ７　（１，６Ｆ３．ｎｔ　）及びＤＭＦ　＜　５０１
）　ノミ合物を周囲温度で１時間撹拌して樹脂上の残り
のヒドロキシメチル基のアセチル化を完全にし念。

樹脂全濾別し、前記のように洗いかつ乾燥した。

（ｂ）　　イソニコチン酸のカップリングは反応温度４
５°Ｃで１時間行なった。

例４ アプライド・バイオシステムズ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏ
ｓｙｓｔｅｍｓ　）　４３　Ｑ　Ａペプチド合成機全便
って、４−ピリジル−〇〇−’πｐ　−Ａｌａ　−Ｖａ
ｌ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｈｉｓ　−ＭｅＬｅｕ−〇Ｍｅ
の固相合成ヒドロキシメチル化ポリスチレン−ジビニル
ベンゼン樹脂を使用した。Ｂｏａ　−ＭｅＬｅｕ　−０
−〔樹脂〕（１ｇ、［１，４ｍｍｏｌ　）全反応容器中
に装入しかつ次の工程１順序χ適用してＢｏａ　−Ｆ（
ｉｓ（Ｔｏｓ　）全カップリングした： ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄（３回） ＴＦＡ及びＣＨ２Ｃｌ２２：　１ｖ／ｖ　−混合物 ＴＦＡ及びＣＨ２Ｃｌ２１：　１ｖ／ｖ−１，３ 混合物 ４　　ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄（６回） ５　ジイソプロぎルエチルアミン 及びＤ）ＪＦ　ｊ　：　９　ｖ／ｖ−混合物（２回） ６　　ＤＭＦ″Ｔ：洗浄（５回） ７　　ＤＭＦ中Ｂｏａ　−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ　）アンヒ
ドリド（０，８ｍｍｏｌ　） ８ＣＨ２Ｃ１２で洗浄（５回） 工程１〜８からのサイクル４１り返したが、但し工程７
においてＢｏｃ　−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ　）アンヒドリド
の代りに、各々次の試薬順々に１サイクルにつき１回導
入しｔ（反応時間はカッコ内に記載した）： Ｂｏｃ　−Ｄ　−Ａｌａアンヒドリド（１６分間）、Ｂ
ｏｃ　−Ｖａｌアンヒドリド（２６分間）、Ｂｏｃ　−
Ａｌａアンヒドリド（１６分間）及びＢｏｃ　−Ｔｒｐ
−アンヒドリド（２６分間）。

このようにしてＢｏｃ−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｖａｌ　
−Ｄ−Ａｌａ　−Ｅ（ｉｓ　（Ｔｏｓ　）　−ＭｅＬｅ
ｕ　−０−［樹脂］が得られる。Ｎ末端のＢＯＣ基を前
記の工程１〜６を適用して除去した。このようにして形
成され九ポリペプチド、イソニコチン酸（０，５，！ｉ
’、４　ｍｍｏｌ　）、ＤＩＣＩ　（０，５，９、４ｍ
ｍｏｌ　）及びＤＭＦ　（２０ｍＡ　）の混合？！Ｉｔ
−周囲温度で１時間撹拌し念。樹脂全濾別しかつＤＭＦ
で洗浄し九。このようにして形成されたポリペプチド金
ＤＭＦ（２［］　７１１Ｊ　）中の１Ｍ１−ヒドロキシ
ベンブトリア・戸−ル溶液で１時間処理した。樹脂’ｊ
ｉ　ＤＭＦ（６回）及びＣＨ２Ｃ６２中樹脂回）で洗浄
し几。こののようにして、４−ピリジｋ　−Ｃｏ　−Ｔ
ｒｐ　−Ａｌａ−’Ｖａｌ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｈｉｓ
　−ＭｅＬｅｎ　−０−［樹脂〕が得られた。

次のようにしてポリペプチドを＠脂から脱離しかつ精製
し之： ポリペプチド樹脂、メタノール（２０ｒＩＬｔ）、Ｄｂ
ＡＦ（２０ｄ）及びジイソプロぎルエチルアミン（３１
１１１）の混合物全周囲温度で３日間撹拌した。混合物
ｔ、渾過しかつ樹脂會ＤＭＦ　（４Ｘ　２０ｄ）及びメ
タノール（４Ｘ２ＣＩＩ／りで洗浄した。

濾液及び洗浄液を合つしかつ真壁中の回転蒸発により蒸
発させると油状物が生じ、これ全凍結乾燥した。このよ
うにして白色粉末（［］、０６２１）として４−ｖリジ
ル−Ｃｏ　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｖａｌ　−Ｄ　−Ａ
ｌａ　−Ｈｉｓ　−ＭｅＬｅｕ　−ＯＭｅが得られた。

質量スペクトル：ｍ／ｅ　８２９　（Ｐ＋１　）Ｂｏｃ
保護されているアミノ酸無水物は、活性容器中でＣＨ２
Ｃｌ２中の好適なりｏＣ保護されているアミノｅＭ　（
１，６ｍｍｏｌ　）の溶１　’ｋ　ＤＣＣＩ　（０，８
ｍｍｏｌ　）と周囲温度で反応させることにより生成し
た。混合物七項過しかつ濃縮器中に移し、溶剤を蒸発さ
せ、ＤＭＦｔ−添加しかつＢＯＣ保護されてｂるアミノ
酸無水物の溶液を前記の工程７で反応釜に移し九。

Ｂｏａ保獲されているアミノ酸はアプライド・バイオシ
ステムズ・リミテッド（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔ
ｅｍｓ　Ｌｔｄ、　）から市販されている。Ｂｏｃ−Ｈ
ｉｓ　（Ｔｏｓ　）はそのジンクロヘキフルアミン塩と
してアプライド・バイオシステムズ・リミテッドが市販
されており、その遊離塩基はＣＨ２Ｃ６２中のその塩の
浴液紫バイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ　）　Ａ　Ｇ　５０
−　Ｘ　８イオン交換力ラム金通丁ことにより得られ念
。

例５ 例４の方法を、エステル結合により樹脂に結合している
好適なＣ末端保護アミノ酸；好適な保護されているアミ
ノ酸無水物又は示されているところでは好適な保護され
ているアミノ醪１−ヒドロキシペンデトリアゾールエス
テル、及び必要な場合にはインニコチン酸の代りに好適
なカルボン酸を使用してくり返し友。

このようにして法衣に記載のポリペプチドが得られ、そ
の構造に酸性加水分解後に質量分光分析及びそのアミノ
酸含量の分析により確定し之Ｏ ｆａ）　　イソニコチン酸ｐ　ＤＩＣＩの代りにＤＣ’
Ｃ’工及び１−ヒドロ午ジベンゾトリアゾールの混合物
金側ってカップリングした。混合物を周囲温度１６時間
撹拌した〇 （ｂｌ　　イソニコチン酸ｉ　ＤＩＣＩ及びＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドの混合物を使ってカップリングした
。混合物全周囲温度で１時間撹拌し之。

（ｃ）　　Ｂｏａ　−Ｌｙｓ　（Ｚ　）　７ンヒドリド
ケ使用しｔが、インニコチン酸のカップリングの際に側
鎖のアミノ基土″′ｒ：Ｚ基とイソニコチノイル基が交
換芒れｔｏ 例６ 引［２に記載の方法全Ｃ末端にメチルエステル紫有する
本発明による好適なポリペプチド生成物用して繰り返し
ｔｏこのようにして法衣に記載のポリペプチドが得らｎ
ｌその構造ｋｌ性加水分解後に質量分光分析及びそのア
ミノ酸倉貸の分析によジ確定し几。

精へしかつ凍結乾燥した。

（ａｔ　　例６、化合物７ブ６２として記載したポリペ
プチド（０，１２４Ｆ）、パラジウム／活性炭−触媒（
１０係、５０■）及び氷酢酸（６ｍｌ）ｋ水素雰囲気下
に周囲温度で４時間撹拌し念。混合物全濾過しかつ触媒
全水洗した。合りした膚液金凍結乾燥するとポリペプチ
ド生成物（０，１２５，９）の４−ビリジルーＣｏ　−
Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−■ａｌ　−Ｄ　−Ａｌ
ａ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｎ）（Ｍｅが得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： Ｒ＾１−ＣＯ−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾
   ５−Ａ＾６−Ｑ（ I ）〔式中Ｒ＾１は窒素原子１、２
   又は３個を含有する５員又は６員の不飽和ヘテロ環であ
   り、このヘテロ環は単環か又はベンゾ環に縮合していて
   もよく、このヘテロ環はハロゲン、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基１
   又は２個を含有していてもよく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨｉｓ、Ｄ
   −Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ＣＯ−４−ピリジル）、Ｐａｌ
   、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、
   Ｇｌｕ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｈ
   ｉｓ（ＣＯＰｈ）又はＴｒｐであり； Ａ＾２はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ
   （Ｆｏｒ）、Ｖａｌ、ＤＬ−Ｆｌｇ、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃ
   Ｆ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ又はＣｈａであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
   、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｔｈ
   ｒ又はＧｌｕであり； Ａ＾４はＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｐ
   ｈｅ、Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｌｇであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ａｌａ（
   ＮＨ＿２）、Ｄ−Ａｌａ（ＮＨＺ（Ｃｌ））、Ａｉｂ、
   Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｃ＾３ｃ、Ａ
   ｃ＾５ｃ又はＡｃ＾６ｃであり；Ａ＾６はＨｉｓ、Ｍｅ
   Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ａ
   ｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｐ
   ｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ
   （Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）
   、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２
   ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐ
   ｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｇｌｕ、Ａｓ
   ｐ、Ａｓｐ（ＯＢ＾ｔ＿ｕ）、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌで
   あり；Ｑは式：−Ａ＾７−Ｒ＾２（式中Ａ＾７はＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｉｌｅ、Ａｈ
   ｘ、ＭｅＡｈｘ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ
   、Ｐｈｅ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｇｌ
   ｎ又はＴｒｐであり、かつＲ＾２はヒドロキシ又はアミ
   ノであるか；又はＲ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルアミ
   ノ、炭素原子４個までのジアルキルアミノ又はＣ＿１＿
   〜＿３アルコキシであり、その際にそれぞれ、酸素原子
   又は窒素原子に対してα位以外にヒドロキシ−、 Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルアミノ−、炭素原子８個までのジアルキルア
   ミノ−又はフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−
   置換基かもしくはフルオロ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル−
   又はフェニル置換基を有していてもよく；又はＲ＾２は
   Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８個ま
   でのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素
   原子１２個までのシンクロアルキルアミノであるか；又
   はＲ＾２は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ
   、１−ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イ
   ルである）の基であるか；又はＱはＣ＿１＿〜＿６アル
   コキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ又は炭素原
   子１０個までのジアルキルアミノであり、その際にそれ
   ぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にヒドロ
   キシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルアミノ−、炭素原子８個までのジア
   ルキルアミン−、フエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルア
   ミノ−置換基かもしくはフェニル置換基を含有していて
   もよく；又は Ｑはフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノであるか
   ；又は ＱはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８
   個までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は
   炭素原子１２個までのジシクロアルキルアミノであるか
   ；又は Ｑは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ
   、モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−ホモピペリジ
   ニルであり、その際にそれぞれ、有効な窒素原子を含め
   て有効な位置にＣ＿１＿〜＿６アルキル、フェニル及び
   フエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルから選択される置換
   基を含有していてもよく；かつ Ｒ＾２又はＱ中のフエニル基はハロゲン、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ及びシアノから選択される置換基を有してい
   てもよい〕のポリペプチド化合物又は製薬的に認容性の
   前記ポリペプチドの塩。 ２、Ｒ＾１はピロリル、インドリル、ピリジル、キノリ
   ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジ
   ニル又は１，２，４−トリアゾリルであり、これらはフ
   ルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ及びシ
   アノから選択される置換基１個又は２個含有していても
   よく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨｉｓ、Ｄ
   −Ｇｌｎ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｌ
   ｙｓ（ＣＯ−４−ピリジル）、Ｐａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐ
   ｈｅ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ
   ）又はＴｒｐであり；Ａ＾２はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔ
   ｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃＦ
   又はＰａｌであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ
   、Ｖａｌ又はＴｈｒであり； Ａ＾４はＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ又はＴｈｒで
   あり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ａｉｂ、Ｄ−
   Ｐｒｏ又はＤ−Ｌｙｓであり； Ａ＾６はＨｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈ
   ｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、
   Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙ
   ｓ（ＣＯＰｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ
   （ＣＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅ
   ｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）
   、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌであり；かつ Ｑは式：−Ａ７、Ｒ＾８〔式中Ａ＾７はＬｅｕ、Ｄ−Ｌ
   ｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｉ
   ｂ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ、Ｐｈｅ、Ａｐｅ又はＭｅｔで
   あり）かつＲ＾２はヒドロキシ又はアミノであるか；又
   はＲ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルアミノ、炭素原子４
   個までのジアルキルアミノ又はＣ＿１＿〜＿３アルコキ
   シであり、その際にそれぞれ、酸素原子又は窒素原子に
   対してα位以外にアミノ−、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルア
   ミノ−又はフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−
   置換基かもしくはフルオロ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル−
   又はフェニル置換基を有していてもよく；又はＲ＾２は
   Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノであるか；又は１
   −ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は１−ピペ
   ラジニルである〕の基であるか；又は ＱはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０ア
   ルキルアミノ又は炭素原子１０個までのジアルキルアミ
   ノであり、その際にそれぞれ、酸素原子又は窒素原子に
   対してα位以外にアミノ−、 Ｃ＿１＿〜＿６アルキルアミノ−又はフエニル−Ｃ＿１
   ＿〜＿３アルキルアミノ−置換基を含有していてもよく
   ；又は Ｑはフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノであるか
   ；又は ＱはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノであるか；又
   は Ｑは１−ピロリジニル、ピペリジノ、モル ホリノ又は１−ピペラジニルであり、その際にそれぞれ
   、有効な窒素原子を含めて有効な位置にＣ＿１＿〜＿６
   アルキル、フェニル及びフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アル
   キルから選択される置換基を含有していてもよく；かつ Ｑ中のフェニル基はクロロ、メチル、メト キシ及びヒドロキシから選択される置換基を含有してい
   てもよい請求項１記載のポリペプチド化合物又は製薬的
   に認容性のその塩。 ６、Ｒ＾１は２−ピロリル、２−インドリル、３−イン
   ドリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
   ２−イミダゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリミジニル
   、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル又は２−ピラジ
   ニルであり、これらはクロロ、メチル、メトキシ、ヒド
   ロキシ及びシアノから選択される置換基を有していても
   よく； Ａ＾１はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ
   （ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、Ｐａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｐ
   ｒｏ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）又はＨｉｓ（π−Ｍｅ）であ
   り； Ａ＾２はＴｒｐ又はＭｅＴｒｐであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ又はＡｉｂであり；Ａ＾４
   はＶａｌであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ａｉｂ又はＤ
   −Ｐｒｏであり； Ａ＾６はＨｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈ
   ｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、
   Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）又はＰａｌであり；かつ Ｑは式：−Ａ＾７．Ｒ＾２〔式中Ａ＾７はＬｅｕ、Ｍｅ
   Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ｖａｌ又はＰｈｅであり、か
   つＲ＾２はメトキシ、アミノ又はメチルアミノでありそ
   の際それぞれトリフルオロメチル−又はフェニル置換基
   を含有していてもよく；又は Ｒ＾２はエトキシ又はエチルアミノであり、その際それ
   ぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にアミノ
   −、メチルアミノ−、エチルアミノ−、イソブチルアミ
   ノ−、イソペンチルアミノ−、ベンジルアミノ−又はフ
   ェネチルアミノ置換基かもしくはトリフルオロメチル−
   又はフエニル置換基を含有していてもよく；又はＲ＾２
   はシクロペンチルアミノ又は１−ピロリジニルである〕
   の基であるか；又は Ｑはメトキシ、イソプロポキシ、イソプト キシ、イソペンチルオキシ、メチルアミノ、イソブチル
   アミノ、イソペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミ
   ノ又は１，３−ジメチルブチルアミノであり、その際そ
   れぞれ酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にアミノ
   −、メチルアミノ−、イソプロピルアミノ−、イソブチ
   ルアミノ−、イソペンチルアミノ−１ベンジルアミノ−
   又はフェネチルアミノ置換基かもしくはフェニル置換基
   を含有していてもよく；又は Ｑはベンジルアミノ又はフェネチルアミノ であり；又は Ｑはシクロペンチルアミノ、シクロヘキシ ルアミノ、ピペリジノ、４−フエニルピペリジノ、モル
   ホリノ又は４−ベンジルピペラジン−１−イルである請
   求項１記載のポリペプチド化合物又は製薬的に認容性の
   その酸付加塩。 ４、Ｒ＾１は２−ピロリル、２−インドリル、３−イン
   ドリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
   ２−イミダゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリミジニル
   、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル又は２−ピラジ
   ニルであり、これらはクロロ、メチル、メトキシ、ヒド
   ロキシ又はシアノから選択される置換基を含有していて
   もよく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅ
   ｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｌｙｓ（ＣＯ−４−ピリジル）、Ｐａ
   ｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）
   又はＨｉｓ（π−Ｍｅ）であり； Ａ＾２はＴｒｐ又はＭｅＴｒｐであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ又はＳｅｒであり；Ａ＾４
   はＶａｌ又はＩｌｅであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ａｉｂ又はＤ
   −Ｐｒｏであり； Ａ＾６はＨｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈ
   ｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、
   Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙ
   ｓ（ＣＯＰｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ
   （ＣＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐａ）、Ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅ
   ｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）
   、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌであり；かつ Ｑは式：−Ａ＾７．Ｒ＾２〔式中Ａ＾７はＬｅｕ、Ｍｅ
   Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ｖａｌ又はＰｈｅであり、か
   つＲ＾２はメトキシ、アミノ又はメチルアミノでありＮ
   その際それぞれトリフルオロメチル−又はフェニル置換
   基を含有していてもよく；又は Ｒ＾２はエトキシ又はエチルアミノであり、その際それ
   ぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にアミノ
   −、メチルアミノ−、エチルアミノ−、イソブチルアミ
   ノ−、イソペンチルアミノ−、ベンジルアミノ−又はフ
   ェネチルアミノ置換基かもしくはトリフルオロメチル−
   又はフェニル置換基を含有していてもよく；又はＲ＾２
   はシクロペンチルアミノ又は１−ピロリジニルである〕
   の基であるか；又は Ｑはメトキシ、イソプロポキシ、イソプト キシ、イソペンチルオキシ、メチルアミノ、イソブチル
   アミノ、イソペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミ
   ノ又は１，３−ジメチルブチルアミノであり、その際そ
   れぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にアミ
   ノ−、メチルアミノ−、イソプロピルアミノ−、イソブ
   チルアミノ−、イソペンチルアミノ−、ベンジルアミノ
   −又はフェネチルアミノ置換基かもしくはフェニル置換
   基を含有していてもよく；又は Ｑはベンジルアミノ又はフェネチルアミノ であり；又は Ｑはシクロペンチルアミノ、シクロヘキシ ルアミノ、ピペリジノ、４−フエニルピペリジノ、モル
   ホリノ又は４−ベンジルピペラジン−１−イルである請
   求項１記載のポリペプチド化合物又は製薬的に認容性の
   その酸付加塩。 ５、Ｒ＾１は３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジ
   ニル、２−インドリル又は３−インドリルであり； Ａ＾１はＨｉｓであり； Ａ＾２はＴｒｐであり； Ａ＾３はＡｌａであり； Ａ＾４はＶａｌであり； Ａ＾５はＤ−Ａｌａであり； Ａ＾６はＨｉｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３
   ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）又はＬｙＳ（ＣＯＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２Ｐｈ）であり；かつ Ｑは式：−Ａ＾７、Ｒ＾２〔式中Ａ＾７はＬｅｕ又はＭ
   ｅＬｅｕであり、かつＲ＾２はメトキシ又はメチルアミ
   ノである〕の基である請求項１記載のポリペプチド化合
   物又は製薬的に認容性のその塩。 ６、４−ピリジル−ＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
   ａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ又は４−ピ
   リジル−ＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−
   Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅである請求項１記載
   のポリペプチド化合物。 ７、４−ピリジル−ＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
   ａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＭｅＬｅｕ−ＯＭｅ、３−
   ピリジル−ＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ
   −Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＭｅＬｅｕ−ＯＭｅ、４−ピリジル
   −ＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ
   −Ｌｙｓ（Ｚ）−ＭｅＬｅｕ−ＯＭｅ、３−インドリル
   −ＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ
   −Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ、４−ピリジル−ＣＯ−Ｈｉ
   ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｍ
   ｅＬｅｕ−ＮＨＭｅ、４−ピリジル−ＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔ
   ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌ
   ｅｕ−ＮＨＭｅ、４−ピリジル−ＣＯ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ
   −Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２
   Ｐｈ）−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅ又は４−ピリジル−ＣＯ−Ｈ
   ｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（
   ＣＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｐｈ）−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅである
   請求項１記載のポリペプチド化合物。 ８、式 I ： Ｒ＾１−ＣＯ−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾
   ５−Ａ＾６−Ｑ（ I ）〔式中Ｒ＾１は窒素原子１、２
   又は３個を含有する５員又は６員の不飽和ヘテロ環であ
   り、このヘテロ環は単環か又はベンゾ環に縮合していて
   もよく、このヘテロ環はハロゲン、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基１
   又は２個を含有していてもよく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨｉｓ、Ｄ
   −Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ＣＯ−４ピリジル）、Ｐａｌ、
   Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇ
   ｌｕ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｈｉ
   ｓ（ＣＯＰｈ）又はＴｒｐであり； Ａ＾２はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ
   （Ｆｏｒ）、Ｖａｌ、ＤＬ−Ｆｌｇ、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃ
   Ｆ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ又はＣｈａであり； ＡｓはＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
   Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｔｈｒ
   又はＧｌｕであり； Ａ＾４はＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｐ
   ｈｅ、Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｌｇであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ、（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ａｌａ
   （ＮＨ＿２）、Ｄ−Ａｌａ（ＮＨＺ（Ｃｌ））、Ａｉｂ
   、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｃ＾３ｃ、
   Ａｃ＾５ｃ又はＡｃ＾６ｃであり；Ａ＾６はＨｉｓ、Ｍ
   ｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、
   Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａ
   ｐｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈａ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙ
   ｓ（Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ
   ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２
   Ｐｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｇｌｕ、Ａ
   ｓｐ、Ａｓｐ（ＯＢ＾ｔ＿ｕ）、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌ
   であり；Ｑは式：−Ａ＾７−Ｒ＾２（式中Ａ＾７はＬｅ
   ｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ、Ａ
   ｈｘ、ＭｅＡｈｘ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＭｅＶａ
   ｌ、Ｐｈｅ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｍｅｌ、Ｓｅｒ、Ｇ
   ｌｎ又はＴｒｐであり、かつＲ＾２はヒドロキシ又はア
   ミノであるか；又はＲ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルア
   ミノ、炭素原子４個までのジアルキルアミノ又はＣ＿１
   ＿〜＿３アルコキシであり、その際にそれぞれ、酸素原
   子又は窒素原子に対してα位以外にヒドロキシ−、 Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルアミノ−、炭素原子８個までのジアルキルア
   ミノ−又はフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−
   置換基かもしくはフルオロ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル−
   又はフェニル置換基を有していてもよく；又はＲ＾２は
   Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８個ま
   でのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素
   原子１２個までのシンクロアルキルアミノであるか；又
   はＲ＾２は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ
   、１−ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イ
   ルである）の基であるか；又はＱはＣ＿１＿〜＿６アル
   コキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ又は炭素原
   子１０個までのジアルキルアミノであり、その際にそれ
   ぞれ、酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にヒドロ
   キシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルアミノ−、炭素原子８個までのジア
   ルキルアミノ−、フエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルア
   ミノ−置換基かもしくはフエニル置換基を含有していて
   もよく；又は Ｑはフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノであるか
   ；又は ＱはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８
   個までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は
   炭素原子１２個までのシンクロアルキルアミノであるか
   ；又は Ｑは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ
   、モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−ホモピペリジ
   ニルであり、その際にそれぞれ、有効窒素原子を含めて
   有効な位置にＣ＿１＿〜＿６アルキル、フェニル及びフ
   エニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルから選択される置換基
   を含有していてもよく；かつ Ｒ＾２又はＱ中のフェニル基はハロゲノ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ及びシアノから選択される置換基を有してい
   てもよい〕のポリペプチド化合物又は製薬的に認容性の
   前記ポリペプチドの塩を製造する方法において、常用の
   ペプチド保護基１個以上により保護されているポリペプ
   チドから保護基を脱離することを特徴とする、ポリペプ
   チド化合物の製法。 ９　式 I ： Ｒ＾１−ＣＯ−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾
   ５−Ａ＾６−Ｑ（ I ）〔式中Ｒ＾１は窒素原子１、２
   又は３個を含有する５員又は６員の不飽和ヘテロ環であ
   り、このヘテロ環は単環か又はベンゾ環に縮合してぃて
   もよく、このヘテロ環はハロゲン、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基１
   又は２個を含有していてもよく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒｏＨｉｓ、
   Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｔｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅ
   ｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ＣＯ−４ピリジル）、Ｐａｌ
   、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、
   Ｇｌｕ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｈ
   ｉｓ（ＣＯＰｈ）又はＴｒｐであり； Ａ＾２はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ
   （Ｆｏｒ）、Ｖａｌ、ＤＬ−Ｆｌｇ、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃ
   Ｆ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ又はＣｈａであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
   、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｔｈ
   ｒ又はＧｌｕであり； Ａ＾４はＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｐ
   ｈｅ、Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｔｇであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ａｌａ（
   ＮＨ＿２）、Ｄ−Ａｌａ（ＮＨＺ（Ｃｌ））、Ａｉｂ、
   Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｃ＾３ｃ、Ａ
   ｃ＾５ｃ又はＡｃ＾６ｃであり；Ａ＾６はＨｉｓ、Ｍｅ
   Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ａ
   ｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｐ
   ｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈａ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ
   （Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）
   、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２
   ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐ
   ｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｇｌｕ、Ａｓ
   ｐ、Ａｓｐ（ＯＢ＾ｔ＿ｕ）、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌで
   あり；Ｑは式；−Ａ＾７−Ｒ＾２（式中Ａ＾７はＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｌｔｅ、Ａｈ
   ｘ、ＭｅＡｈｘ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ
   、Ｐｈｅ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｇｌ
   ｎ又はＴｒｐであり、かつＲ＾２はヒドロキシ又はアミ
   ノであるか；又はＲ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルアミ
   ノ、炭素原子４個までのジアルキルアミノ又はＣ＿１＿
   〜＿３アルコキシであり、その際にそれぞれ、酸素原子
   又は窒素原子に対してα位以外にヒドロキシ−、Ｃ＿１
   ＿〜＿３アルコキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルアミノ−、炭素原子８個までのジアルキルアミノ−
   又はフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−置換基
   かもしくはフルオロ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル−又はフ
   ェニル置換基を有していてもよく；又はＲ＾２はＣ＿３
   ＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８個までのＮ
   −アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素原子１
   ２個までのシンクロアルキルアミノであるか；又はＲ＾
   ２は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−
   ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イルであ
   る）の基であるか；又はＱはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ
   、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ又は炭素原子１０
   個までのジアルキルアミノであり、その際にそれぞれ、
   酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にヒドロキシ−
   、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルアミノ−、炭素原子８個までのジアルキル
   アミノ−、フエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−
   置換基かもしくはフェニル置換基を含有していてもよく
   ；又は Ｑはフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノであるか
   ；又は ＱはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８
   個までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は
   炭素原子１２個までのジシクロアルキルアミノであるか
   ；又は Ｑは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ
   、モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−ホモピペリジ
   ニルであり、その際にそれぞれ、有効な窒素原子を含め
   て有効な位置にＣ＿１＿〜＿６アルキル、フェニル及び
   フエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルから選択される置換
   基を含有していてもよく；かつ Ｒ＾２又はＱ中のフェニル基はハロゲノ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ及びシアノから選択される置換基を有してい
   てもよい〕のポリペプチド化合物又は製薬的に認容性の
   前記ポリペプチドの塩を製造する方法において、一方は
   カルボン酸基又はその反応性誘導基を含有しかつ他方は
   アミノ基を含有する２つのペプチド単位をカップリング
   することによりアミド結合を形成して、前記の I 式の
   配列を有する保護されているか又は保護されていないポ
   リペプチドを生成し、その後で必要な場合には保護基を
   脱離することを特徴とする、ポリペプチド化合物の製法
   。 １０、式 I ： Ｒ＾１−ＣＯ−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾
   ５−Ａ＾６−Ｑ（ I ）〔式中Ｒ＾１は量素原子１、２
   又は３個を含有する５員又は６員の不飽和ヘテロ環であ
   り、このヘテロ環は単環か又はベンゾ環に縮合していて
   もよく、このヘテロ環はハロゲノ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基１
   又は２個を含有していてもよく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨｉｓ、Ｄ
   −Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｌｙｅ（ＣＯ−４−ピリジル）、Ｐａｌ
   、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、
   Ｇｌｕ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｈ
   ｉｓ（ＣＯＰｈ）又はＴｒｐであり； Ａ＾２はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ
   （Ｆｏｒ）、Ｖａｌ、ＤＬ−Ｆｌｇ、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃ
   Ｆ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ又はＣｈａであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｉｙ、Ｐｒｏ
   、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｔｈ
   ｒ又はＧｌｕであり； Ａ＾４はＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｐ
   ｈｅ、Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｌｇであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ａｌａ（
   ＮＨ＿２）、Ｄ−Ａｌａ（ＮＨＺ（Ｃｌ））、Ａｉｂ、
   Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｃ＾３ｃ、Ａ
   ｃ＾５ｃ又はＡｃ＾６ｃであり；Ａ＾６はＨｉｓ、Ｍｅ
   Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ａ
   ｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｐ
   ｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ
   （Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）
   、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２
   ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐ
   ｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｇｌｕ、Ａｓ
   ｐ、Ａｓｐ（ＯＢ＾ｔ＿ｕ）、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌで
   あり；Ｑは式：−Ａ＾７−Ｒ＾２（式中Ａ＾７はＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ、Ａｈ
   ｘ、ＭｅＡｈｘ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ
   、Ｐｈｅ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｇｌ
   ｎ又はＴｒｐであり、かつＲ＾２はヒドロキシ又はアミ
   ノであるか；又はＲ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルアミ
   ノ、炭素原子４個までのジアルキルアミノ又はＣ＿１＿
   〜＿３アルコキシであり、その際にそれぞれ、酸素原子
   又は窒素原子に対してα位以外にヒドロキシ−、Ｃ＿１
   ＿〜＿３アルコキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルアミノ−、炭素原子８個までのジアルキルアミノ−
   又はフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−置換基
   かもしくはフルオロ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル−又はフ
   ェニル置換基を有していてもよく；又はＲ＾２はＣ＿３
   ＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８個までのＮ
   −アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素原子１
   ２個までのジシクロアルキルアミノであるか；又はＲ＾
   ２は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−
   ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イルであ
   る）の基であるか；又は ＱはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０ア
   ルキルアミノ又は炭素原子１０個までのジアルキルアミ
   ノであり、その際にそれぞれ、酸素原子又は窒素原子に
   対してα位以外にヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜
   ＿３アルコキシ−、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルアミノ−、
   炭素原子８個までのジアルキルアミノ−、フエニル−Ｃ
   ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−置換基かもしくはフェニ
   ル置換基を含有していてもよく；又は Ｑはフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノであるか
   ；又は ＱはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８
   個までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は
   炭素原子１２個までのジシクロアルキルアミノであるか
   ；又は Ｑは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ
   、モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−ホモピペリジ
   ニルであり、その際にそれぞれ、有効な窒素原子を含め
   て有効な位置にＣ＿１＿〜＿６アルキル、フェニル及び
   フエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルから選択される置換
   基を含有していてもよく；かつ Ｒ＾２又はＱ中のフェニル基はハロゲン、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ及びシアノから選択される置換基を有してぃ
   てもよい〕のポリペプチド化合物又は製薬的に認容性の
   前記ポリペプチドの塩を製造する方法において、Ｒ＾１
   −ＣＯ−が水素である I 式の配列を有する保護されて
   いるか又は保護されていないポリペプチドを必要な場合
   には好適な塩基の存在において好適なアシル化剤と反応
   させ、その後で必要な場合には保護基を脱離することを
   特徴とする、ポリペプチド化合物の製法。 １１、式 I ： Ｒ＾１−ＣＯ−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾
   ５−Ａ＾６−Ｑ（ I ）〔式中Ｒ＾１は窒素原子１、２
   又は３個を含有する５員又は６員の不飽和ヘテロ環であ
   り、このヘテロ環は単環か又はベンゾ環に縮合していて
   もよく、このヘテロ環はハロゲン、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基１
   又は２個を含有していてもよく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨｉｓ、Ｄ
   −Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ＣＯ−４−ピリジル）、Ｐａｌ
   、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、
   Ｇｌｕ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｈ
   ｉｓ（ＣＯＰｈ）又はＴｒｐであり； Ａ＾２はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ
   （Ｆｏｒ）、Ｖａｌ、ＤＬ−Ｆｌｇ、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃ
   Ｆ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ又はＣｈａであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
   、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｔｈ
   ｒ又はＧｌｕであり； Ａ＾４はＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｐ
   ｈｅ、Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｌｇであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ａｌａ（
   ＮＨ＿２）、Ｄ−Ａｌａ（ＮＨＺ（Ｃｌ））、Ａｉｂ、
   Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｃ＾３ｃ、Ａ
   ｃ＾５ｃ又はＡｃ＾６ｃであり；Ａ＾６はＨｉｓ、Ｍｅ
   Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ａ
   ｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｐ
   ｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈａ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ
   （Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）
   、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２
   ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐ
   ｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｇｌｕ、Ａｓ
   ｐ、Ａｓｐ（ＯＢ＾ｔ＿ｕ）、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌで
   あり； Ｑは式：−Ａ＾７−Ｒ＾２（式中Ａ＾７はＬｅｕ、Ｄ−
   Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ、Ａｈｘ、Ｍ
   ｅＡｈｘ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ、Ｐｈ
   ｅ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ又は
   Ｔｒｐであり、かつＲ＾２はヒドロキシ又はアミノであ
   るか；又はＲ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルアミノ、炭
   素原子４個までのジアルキルアミノ又はＣ＿１＿〜＿３
   アルコキシであり、その際にそれぞれ、酸素原子又は窒
   素原子に対してα位以外にヒドロキシ−、 Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルアミノ−、炭素原子８個までのジアルキルア
   ミノ−又はフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−
   置換基かもしくはフルオロ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル−
   又はフェニル置換基を有していてもよく；又はＲ＾２は
   Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８個ま
   でのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素
   原子１２個までのジシクロアルキルアミノであるか；又
   はＲ＾２は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ
   、１−ピラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イル
   である）の基であるか；又は ＱはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０ア
   ルキルアミノ又は炭素原子１０個までのジアルキルアミ
   ノであり、その際にそれぞれ、酸素原子又は窒素原子に
   対してα位以外にヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜
   ＿３アルコキシ−、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルアミノ−、
   炭素原子８個までのジアルキルアミノ−、フエニル−Ｃ
   ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−置換基かもしくはフェニ
   ル置換基を含有していてもよく；又は Ｑはフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノであるか
   ；又は ＱはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８
   個までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は
   炭素原子１２個１でのジシクロアルキルアミノであるか
   ；又は Ｑは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ
   、モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−ホモピペリジ
   ニルであり、その際にそれぞれ、有効窒素原子を含めて
   有効な位置にＣ＿１＿〜＿６アルキル、フェニル及びフ
   ェニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルから選択される置換基
   を含有していてもよく；かつ Ｒ＾２又はＱ中のフェニル基はハロゲン、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ及びシアノから選択される置換基を有してい
   てもよい〕において、Ｒ＾２がＣ＿１＿〜＿３アルコキ
   シであるか又はＱがＣ＿１＿〜＿６アルコキシであり、
   それぞれが前記のように置換されていてもよいポリペプ
   チド化合物又は製薬的に認容性の前記ポリペプチドの塩
   を製造する方法において、Ｒ＾２又はＱがヒドロキシで
   ある I 式の配列を有する保護されているか又は保護さ
   れていないポリペプチドを好適なアルコールでエステル
   化し、その後で必要な場合には保護基を脱離することを
   特徴とする、ポリペプチド化合物の製法。 １２、式 I ： Ｒ＾１−ＣＯ−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾
   ５−Ａ＾６−Ｑ（ I ）〔式中Ｒ＾１は窒素原子１、２
   又は３個を含有する５員又は６員の不飽和ヘテロ環であ
   り、このヘテロ環は単環か又はベンゾ環に縮合していて
   もよく、このヘテロ環はハロゲノ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基１
   又は２個を含有していてもよく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨｉｓ、Ｄ
   −Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ＣＯ−４−ピリジル）、Ｐａｌ
   、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、
   Ｇｌｕ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｈ
   ｉｓ（ＣＯＰｈ）又はＴｒｐであり； Ａ＾２はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ
   （Ｆｏｒ）、Ｖａｌ、ＤＬ−Ｆｌｇ、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃ
   Ｆ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ又はＣｈａであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
   、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｔｈ
   ｒ又はＧｌｕであり； Ａ＾４はＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｐ
   ｈｅ、Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｌｇであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ａｌａ（
   ＮＨ＿２）、Ｄ−Ａｌａ（ＮＨＺ（Ｃｌ））、Ａｉｂ、
   Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｃ＾３ｃ、Ａ
   ｃ＾５ｃ又はＡｃ＾６ｃであり；Ａ＾６はＨｉｓ、Ｍｅ
   Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ａ
   ｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｐ
   ｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈａ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ
   （Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）
   、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２
   ＣＨ＿２Ｐｈ）、ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐ
   ｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｇｌｕ、Ａｓ
   ｐ、Ａｓｐ（ＯＢ＾ｔ＿ｕ）、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌで
   あり； Ｑは式：−Ａ＾７−Ｒ＾２（式中Ａ＾７はＬｅｕ、Ｄ−
   Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ、Ａｈｘ、Ｍ
   ｅＡｈｘ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ、Ｐｈ
   ｅ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ又は
   ＴｒｐでありをかつＲ＾２はヒドロキシ又はアミノであ
   るか；又はＲ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルアミノ又は
   炭素原子４個までのジアルキルアミノ又は Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシであり、その際にそれぞれ、
   酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にヒドロキシ−
   、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルアミノ−、炭素原子８個までのジアルキル
   アミノ−又はフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ
   −置換基かもしくはフルオロ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   −又はフェニル置換基を有していてもよく；又はＲ＾２
   はＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８個
   までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭
   素原子１２個までのジシクロアルキルアミノであるか；
   又はＲ＾２は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
   ノ、１−ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−
   イルである）の基であるか；又は ＱはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿１＿０ア
   ルキルアミノ又は炭素原子１０個までのジアルキルアミ
   ノであり、その際にそれぞれ、酸素原子又は窒素原子に
   対してα位以外にヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜
   ＿３アルコキシ−、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルアミノ−、
   炭素原子８個までのジアルキルアミノ−、フエニル−Ｃ
   ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−置換基かもしくはフェニ
   ル置換基を含有していてもよく；又は Ｑはフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノであるか
   ；又は ＱはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８
   個までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は
   炭素原子１２個までのジシクロアルキルアミノであるか
   ；又は Ｑは１−アゾリニル、１−アゼチジニル、 １−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペ
   ラジニル又は１−ホモピペリジニルであり、その際にそ
   れぞれ、有効窒素原子を含めて有効な位置にＣ＿１＿〜
   ＿６アルキル、フェニル及びフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキルから選択される置換基を含有していてもよく；
   かつ Ｒ＾２又はＱ中のフェニル基はハロゲノ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ及びシアノから選択される置換基を有してい
   てもよい〕において、 Ｒ＾２がアミノ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ又は炭
   素原子４個までのジアルキルアミノであるかもしくはＱ
   がＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ、炭素原子１０個
   までのジアルキルアミノ又はフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキルアミノであり、その際に場合によりそれぞれが
   前記のように置換されているか；又はＲ＾２もしくはＱ
   がＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８個
   までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭
   素原子１２個までのジシクロアルキルアミノであるか；
   又は Ｒ＾２が１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、
   １−ピペラジニル又は４−メチルピペラジル−１−イル
   であるか；又は Ｑが１−アジリニル、１−アゼチジニル、 １−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペ
   ラジニル又は１−ホモピペリジニルであり、その際に場
   合によりそれぞれが前記のように置換されているポリペ
   プチド化合物又は製薬的に認容性の前記ポリペプチドの
   塩を製造する方法において、Ｒ＾２又はＱがヒドロキシ
   又はその反応性誘導基であるか、もしくはＣ＿１＿〜＿
   ６アルコキシである I 式の配列を有する保護されてい
   るか又は保護されていないポリペプチドをアンモニアと
   、好適なアルキルアミン、ジアルキルアミン又はフエニ
   ルアルキルアミンと、好適なシクロアルキルアミン、Ｎ
   −アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミン又はジシクロア
   ルキルアミンともしくは好適なヘテロ環と反応させ、そ
   の後で必要な場合には保護基を脱離することを特徴とす
   る、ポリペプチド化合物の製法。 １６、式 I ： Ｒ＾１−ＣＯ−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾
   ５−Ａ＾６−Ｑ（ I ）〔式中Ｒ＾１は窒素原子１、２
   又は３個を含有する５員又は６員の不飽和ヘテロ環であ
   り、このヘテロ環は単環か又はベンゾ環に縮合していて
   もよく、このヘテロ環はハロゲノ、Ｃ＿１＿〜＿４アル
   キル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ
   及びニトロから選択される置換基１又は２個を含有して
   いてもよく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨｉｓ、Ｄ
   −Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ＣＯ−４−ピリジル）Ｐａｌ、
   Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇ
   ｌｕ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｈｉ
   ｓ（ＣＯＰｈ）又はＴｒｐであり； Ａ＾２はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ
   （Ｆｏｒ）、Ｖａｌ、ＤＬ−Ｆｌｇ、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃ
   Ｆ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ又はＣｈａであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
   、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｔｈ
   ｒ又はＧｌｕであり； Ａ＾４はＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｐ
   ｈｅ、Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｌｇであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ａｌａ（
   ＮＨ＿２）、Ｄ−Ａｌａ（ＮＨＺ（Ｃｌ））、Ａｉｂ、
   Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｃ＾３ｃ、Ａ
   ｃ＾５ｃ又はＡｃ＾６ｃであり；Ａ＾６はＨｉｓ、Ｍｅ
   Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ａ
   ｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｐ
   ｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ
   （Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）
   、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２
   ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐ
   ｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｇｌｕ、Ａｓ
   ｐ、Ａｓｐ（ＯＢ＾ｔ＿ｕ）、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌで
   あり； Ｑは式：−Ａ＾７−Ｒ＾２（式中Ａ＾７はＬｅｕ、Ｄ−
   Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ、Ａｈｘ、Ｍ
   ｅＡｈｘ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ、Ｐｈ
   ｅ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ又は
   Ｔｒｐであり、かつＲ＾２はヒドロキシである）の基で
   ある〕のポリペプチド化合物又は製薬的に認容性の前記
   ポリペプチドの塩を製造する方法において、Ｒ＾２がＣ
   ＿１＿〜＿３アルコキシである I 式の配列を有する保
   護されているか又は保護されていないポリペプチドを加
   水分解し、その後で必要な場合には保護基を脱離するこ
   とを特徴とする、ポリペプチド化合物の製法。 １４、式 I ： Ｒ＾１−ＣＯ−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾
   ５−Ａ＾６−Ｑ（ I ）〔式中Ｒ＾１は窒素原子１、２
   又は３個を含有する５員又は６員の不飽和ヘテロ環であ
   り、このヘテロ環は単環か又はベンゾ環に縮合していて
   もよく、このヘテロ環はハロゲノ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基１
   又は２個を含有していてもよく； Ａ＾１はＡ＾２への直接結合であるかもしくはＨｉｓ、
   Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨｉｓ、Ｄ
   −Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ（ＣＯ−４−ピリジル）、Ｐａｌ
   、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、
   Ｇｌｕ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｈ
   ｉｓ（ＣＯＰｈ）又はＴｒｐであり； Ａ＾２はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ
   （Ｆｏｒ）、Ｖａｌ、ＤＬ−Ｆｌｇ、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃ
   Ｆ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ又はＣＨａであり； Ａ＾３はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ
   、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｔｈ
   ｒ又はＧｌｕであり； Ａ＾４はＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｐ
   ｈｅ、Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｌｇであり； Ａ＾５はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ
   −Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ａｌａ（
   ＮＨ＿２）、Ｄ−Ａｌａ（ＮＨＺ（Ｃｌ））、Ａｉｂ、
   Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｃ＾３ｃ、Ａ
   ｃ＾５ｃ又はＡｃ＾６ｃであり；Ａ＾６はＨｉｓ、Ｍｅ
   Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ａ
   ｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｐ
   ｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ
   （Ｚ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）、Ｌｙｓ（ＣＯＰｈ）
   、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｌｙｓ（ＣＯＣＨ＿２
   ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｐａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐ
   ｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｇｌｕ、Ａｓ
   ｐ、Ａｓｐ（ＯＢ＾ｔ＿ｕ）、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌで
   あり；Ｑは式：−Ａ＾７−Ｒ＾２（式中Ａ＾７はＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ、Ａｈ
   ｘ、ＭｅＡｈｘ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ
   、Ｐｈｅ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｇｌ
   ｎ又はＴｒｐであり、かつＲ＾２はヒドロキシ又はアミ
   ノであるか；又はＲ＾２はＣ＿１＿〜＿３アルキルアミ
   ノ、炭素原子４個までのジアルキルアミノ又はＣ＿１＿
   〜＿３アルコキシであり、その際にそれぞれ、酸素原子
   又は窒素原子に対してα位以外にヒドロキシ−、Ｃ＿１
   ＿〜＿３アルコキシ−、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルアミノ−、炭素原子８個までのジアルキルアミノ−
   又はフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−置換基
   かもしくはフルオロ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル−又はフ
   ェニル置換基を有していてもよく；又はＲ＾２はＣ＿３
   ＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８個までのＮ
   −アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素原子１
   ２個までのジシクロアルキルアミノであるか；又はＲ＾
   ２は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−
   ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イルであ
   る）の基であるか；又はＱはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ
   、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ又は炭素原子１０
   個までのジアルキルアミノであり、その際にそれぞれ、
   酸素原子又は窒素原子に対してα位以外にヒドロキシ−
   、アミノ−、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルアミノ−、炭素原子８個までのジアルキル
   アミノ−、フエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−
   置換基かもしくはフェニル置換基を含有していてもよく
   ；又は Ｑはフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノであるか
   ；又は ＱはＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルアミノ、炭素原子８
   個までのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は
   炭素原子１２個までのジシクロアルキルアミノであるか
   ；又は Ｑは１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ
   、モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−ホモピペリジ
   ニルであり、その際にそれぞれ、有効な窒素原子を含め
   て有効な位置にＣ＿１＿〜＿６アルキル、フェニル及び
   フエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルから選択される置換
   基を含有していてもよく；かつ Ｒ＾２又はＱ中のフェニル基はハロゲノ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、
   ヒドロキシ及びシアノから選択される置換基を有してぃ
   てもよい〕のポリペプチド化合物又は製薬的に認容性の
   前記ポリペプチドの塩と製薬的に認容性の稀釈剤又は賦
   形剤とを一緒にして成る、ボンペシン又はボンペシン様
   ペプチドが仲介する疾患又は医学的症状を治療する製薬
   的組成物。