JPH023655A - ノルエモパミル及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ラセミ体ノルエモパミル（２−イソプロピル
−５−フェネチルアミノ−２−フェニルバレロニトリル
）、ソの（Ｓ）−エナンシオマー及びそれらの用途に関
する。

ラセミ体ノルエモパミルは、ケミカル・アブストラクツ
により誤って登録番号８６６５６−２９−６が与えられ
たが、この化合物は対応するケミカル・アブストラクッ
の引用文献（ＣＡ９９　（１１）　、　８７９００ｂ　
（１９８３）　）にも、それに属する特許出願（、ＤＥ
−〇Ｓ　３１４３３５６　）にも見出すことができない
。

ＥＰ−Ｏ８１４７７０７には、２−イソプロピル−５−
（メチルフェネチルアミノ）−２−フェニルバレロニト
リル（以下エモバミルと呼ぶ）及ヒそのエナンシオマー
ならびに病気特に脳の酸素欠乏状態を克服するためのそ
の使用が記載されている。

本発明者らは、ラセミ体ノルエモパミル及びその（Ｓ）
−エナンシオマー及び生理的に容認される酸によるその
塩が、低酸素症組織損傷の保護処置において、エモパミ
ル及びそのエナンシオマーより明らかに優れて・いるこ
とを見出した。

ノルエモパミルはＥＰ−Ｏ８２？）１００３に記載の方
法により製造できる。α−イングロビルベンジルシアニ
）”トＮ−（３−クロロプロピル）−フェネチルアミン
とを相転移触媒を用いて反応させることが好ましい。

（Ｓ）−エナンシオマーは、ラセミ体をキラル酸と反応
させ、こうして得られるジアステレオマー塩の混合物を
分離し、純粋なジアステレオマー塩から塩基を遊離させ
、そして必要に応じて生理的に容認し５る酸により塩に
することにより製造゛できる。

キラル酸の例は、カンファー−１０−スルホン酸、カン
ファー酸、酒石酸、マンデル酸及び０．０′−ジアセチ
ル−〇、σ−ジベンゾイル−及びｏ、ｏ’−ジーｐ−）
ルオイル酒石酸の光学活性体である。

ジアステレオマー塩の分離は、常法例えば分別結晶又は
カラムクロマトグラフィにより行うことができる。

ラセミ分割は、キラル担体物質上のクロマトグラフィに
よっても行うことができる。このためには例えばβ−シ
クロデキストリン、セルロースエステル（酢酸、安息香
酸又は桂皮酸のエステル）、セルロースフェニルカルバ
メート、セルローストリベンジルエーテル、シリカゲル
に結合したオロソムコイド及び光学活性ポリメチルアク
リレートが用いられる。この場合には、ラセミ体を前記
の担体物質からのカラムに導通させることにより、（Ｓ
）−エナンシオマーが直接に得られる。

（Ｓ）−ノルエモパミルは、（Ｓ）−エモハミルヲクロ
ロ蟻酸エステルと反応させてカルバメートとなし、これ
を既知の手段（「プロテクティプ・グループス拳イン・
オルガニック・シンセシイス」、ジョーン・ワイリー出
版社１９８１年２２３頁）ニよすｆＳ）−ノルエモパミ
ルに変えることによっても得られる。

ノルエそパミル及びその（Ｓ）−エナンシオマーの塩の
形成に適する生理的に容認される酸としては、個々には
硫酸、燐酸、酒石酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマー
ル酸及び特に塩酸があげられる。

前記のようにノルエモパミル及びその（Ｓ）−エナンシ
オヤ、−は、生命器官特に脳の酸素欠乏状態の保護処置
に°きわめて適している。

ノルエモパミル及ヒソの（Ｓ）−エナンシオマーが明ら
かに優れていることは、ノルモバル＼低酸素症のモデル
において示すことができる。

個々にガラス管に入れた雌性アルピノマウス（ＮＭＲＩ
、イバノバス、キスレグ；体重２２〜２８１１＞を流通
装置内で、ロタメーターを通して４）７分の流通速度で
導入される６、５％０２＋９６４５％Ｎ２のガス混合物
に曝す。経口的前処置の１時間後に、動物の存命時間（
流通開始から呼吸停止までの時間に相当する）を調べる
。６匹の平行試験動物のうち、常に１匹の対照動物を存
在させる。

直線回帰により、プラセボー処理した対照動物に対する
被験物質で処置した動物の存命時間及び対数用量（１ｎ
９／ｋｙ）から、ＥＤ３３％として、対照群に比べて処
置動物の存命時間を３６％延長させる用量（■βハを測
定する（信頼限界９５％）。

第１表は、ノルエモパミル及びその（Ｓ）　−−Ｚ　ナ
ンシオマーがエモパミル及びその（Ｓ）−エナンシオマ
ーよりも、脳の保護作用において明らかに優れているこ
とを証明している。

第１表 脳保護作用の比較： マウスにおける経口的前処置の１時間後のノルモバル低
酸素症（３，５％０２＋　９６．５％Ｎ２　）下の存命
時間の延長。ＦＤ　３５％は、プラセポー処置した対照
動物に比べて存命時間の３６％延長を生じさせる用量で
ある。

被験物質 ＥＤ　　３３％　ｍ９ＡｃＰ　ｐ、　ｏ。

ノルエモパミル （Ｓ）−ノルエモパミル １０．３ ４．２ エモパミル　　　　　　　　５１．１ （Ｓ）−エモパミル　　　　　　３２．１ノルエモパミ
ル及びその（Ｓ）−エナンシオマーは、生命臓器特に脳
の急性及び慢性酸素欠乏状態の処置に特に適している。

これは、例えば脳梗塞、頭部外傷又は血管けいれんによ
り、ならびに例えば心停止における心臓−循環不全、心
臓不整脈又は循環ショックにより生じる急性の低酸素症
状態又は虚血状態を意味する。慢性酸素欠乏状態の病状
としては、例えば下記のものがあげられる。一過性の虚
血性発作（ＴＩＡ　）及び持続性可逆性虚血性神経欠損
（ＰＲＩＮＤ　）、多梗塞痴呆症及びアテローム性動脈
硬化痴呆症、さらに血管起因の偏頭痛。

ノルエモパミル及びその（Ｓ）−エナンシオマーは、常
法により経口的に又は非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔
内）に投与することができる。

投与量は、患者の年令、状態及び体重、及び適用法に依
存する。通常は１日当りの活性物質の用量は、経口投与
では約１〜５　Ｑ　ｍｙ／ｋｇ体重で、非経口投与では
約０．１〜５ｒｎ９／ｋＪ体重である。

ノルエモパミル及びその（Ｓ）−エナンシオマーは、普
通の適用剤形として固体又は液状で、例えば錠剤、フィ
ルム錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠又は液剤
として適用できる。これらの製剤は常法により製造され
る。活性物質は普通の製剤上の補助剤、例えば錠剤結合
剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤
、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤及び／又は抗
酸化剤を用いて加工することがでキル（ファルマツオイ
テイツシエ・テヒノロジチーメ社発行、１９７８）。こ
うして得られた製剤は、活性成分を一般に１〜９９重量
％含有する。

実施例１ ２〜イソプロピル−５−フェネチルアミノ−２−フェニ
ルバレロニトリル： 攪拌器、滴下ロート及び還流冷却器を備えた三つロコル
ベン中で、α−イソプロピル−ベンジルシアニド１５．
９　ｇ（０，１モル）をドルオール２０ｍ１に溶解する
。この溶液に８５％工業用水酸化カリウム粉末３２．５
　ｇ及びトリス−（３，６−シオキサヘプチル）アミン
０．２ｇを加える。

激しく攪拌しながら反応混合物を８０℃に加温し、この
温度でドルオール’ｌＱｍｌ中のＮ−（３−クロロプロ
ピル）−フェネチルアミン１９．８ｇ（０，１モル）の
溶液の滴加を開始して、反応温度が８５℃を越えないよ
うにする。滴加終了後、８５〜９０℃で３時間攪拌する
。

冷却した反応混合物に水１００ｍＡ！及びドルオール１
００ｍ１を加える。ドルオール相を分離し、数回水洗す
る。乾燥して溶剤を除去したのち、油状の残留物５０ｇ
が得られ、これを酢酸エステル２０　（１ｍｌに溶解し
、次いでエタノール性塩酸を加える。１夜静置したのち
、融点１６６〜１６４℃の塩酸塩３２．９（９２％）が
得られる。

実施例２ （Ｓ）−２−イノプロピル−５−フェネチルアミノ−２
−フェニルバレロニトリル： ラセミ体２−イソプロピル−５−フェネチルアミノ−２
−フェニルバレロニトリル３８．４．９（０，１２モル
）及び（＋）−ｏ、ｏ’−ジー４−トルオイル−〇−酒
石酸４８．５９　（０，１２モル）を、加温しながらイ
ソプロパツール４００ｍ１に溶解する。１夜で沈殿した
結晶を吸引濾過し、エタノール−水−混合物（３：１）
から２回再結晶する。測定された旋光度〔α）２０：＋
　４６．０　（メタノール、Ｃ＝１０４り／ｍｌ）は、
再び結晶化しても変化しない。この塩から遊離された塩
基を酢酸エステル１００１ｒＬｌに溶解し、エタノール
性塩酸をｐＨ価３になるまで加える。吸引濾過して乾燥
したのち、融点１７８〜１８０℃、〔α〕七、＝−１０
．２　（ｘｌ　／−ル、ｃ　＝　１０　ｍｅ）／ｍｌ　
）　ノ塩酸塩１２．８ｇが得られる。

実施例３ （ｓ）−２−イソプロピル−５−フェネチルアミノ−２
−フェニルバレロニトリル： ジクロロメタン６Ｑｍｌ中のクロロ蟻酸ビニルエステル
６１ｎｌ（６６ミリモル）の溶液に、０°Ｃでジクロロ
メタン５Ｑｍｌ中の（Ｓ）−２−イソプロピル−５−（
メチルフェネチルアミノ”）−２−フェニルバレロニト
リル１７ｇ（５０ミリモル）の溶液を滴加する。次いで
温度を室温に高め、１時間８０°Ｃに加温する。

溶剤を留去したのち、残留物をｎ−ヘキサン１００ｍ１
に溶解し、０．５％アミドスルホン酸水溶液で抽出する
。希炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥したのち、溶剤を留去し、残留物を乾燥ジクロロメタ
ン１００ｒｎｌに溶解する。この溶液を０℃で塩化水素
により飽和し、４時間室温で放置する。溶剤を留去した
のち、残留物をメタノール１５０ｉＡ！に溶解し、３０
分間５０°Ｃに加温する。メタノールを留去し、残留物
に水６０ｍ１を加える。融点１７８〜１８０°Ｃ，（α
）＝−１０，２（エタノール、ｃ＝１０ｍｙ　／ｍｅ　
）の塩酸塩８ｙが析出する。

実施例４ 錠剤圧縮機を用いて常法により、下記の組成の錠剤を製
造する。

実施例１の化合物　　　　　　　４０ｍ９とうもろこし
殿粉　　　　　　　１２０　　ｍ９ゼラチン　　　　　
　　　　　　１３．５ｍ９乳　　　糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　４５ｍ９アエロジル（超顕微鏡的に
微細な化学的に　２．２５ｍり純粋な珪酸） ばれいしょ殿粉（６％糊として）　　　　　６．７５ｍ
９実施例５ 常法により下記の組成の糖衣錠を製造する。

実施例２の化合物　　　　　　　２０ｍ９心材料　　　
　　　　　　　　　６０ｍ９糖衣材料　　　　　　　　
　　　６０　　ｍり心材料は、とうもろこし殿粉９部、
乳糖６部及びルビスコールＶＡ６４（６０：４０のビニ
ルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、Ｐｈａｒｍ、　Ｉ
ｎｄ。

１９６２．５８６参照）から成る。糖衣材料は蔗糖５部
、とうもろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部及びタル
ク１部から成る。こうして製造された糖衣錠に耐胃液性
被覆を施す。

実施例６ 実施例３の化合物１０！！を水５０００　ｍｌにＮａＣ
１を添加して溶解し、０．　Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨでｐＨ
６，０にすると、血液等張液が生成する。この溶液を５
　ｍｌずつアンプルに充填して滅菌する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ノルエモパミル又は生理的に容認される酸によるそ
   の塩。 ２、（Ｓ）−ノルエモパミル又は生理的に容認される酸
   によるその塩。 ３、ノルエモパミル又は生理的に容認される酸によるそ
   の塩を有効成分として含有する、酸素欠乏状態を克服す
   るための治療剤。 ４、（Ｓ）−ノルエモパミル又は生理的に容認される酸
   によるその塩を有効成分として含有する、酸素欠乏状態
   を克服するための治療剤。 ５、ノルエモパミル又は生理的に容認される酸によるそ
   の塩を使用して、酸素欠乏状態を克服するための治療剤
   を製造する方法。 ６、（Ｓ）−ノルエモパミル又は生理的に容認される酸
   によるその塩を使用して、酸素欠乏状態を克服するため
   の治療剤を製造する方法。