JPH0225421A

JPH0225421A - ホスホジエステラーゼ抑制剤を使用する緑内症の治療

Info

Publication number: JPH0225421A
Application number: JP1136235A
Authority: JP
Inventors: John W Shell; ジヨン・ウエルドン・シエル
Original assignee: Iolab Corp
Current assignee: Iolab Corp
Priority date: 1988-05-31
Filing date: 1989-05-31
Publication date: 1990-01-26
Also published as: CA1327525C; US4975428A; EP0345028A2; EP0345028A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、眼圧を降下させる方法に関する。

本発明を要約すれば下記のとおりである。本発明に従え
ば、例えば、線内症の治療における眼圧の降下を、患者
にホスホジェステラーゼ抑制剤を投与することにより行
う。眼に局所的に施すだめの特定の眼用薬剤組成物が開
示される。

交感神経系カスケードにおいて、アデノシン−三リン酸
（ΔＴＰ）は、エピネフリンのようなカテコールアミン
の作用により、環状アデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）に
転化され、次いでこのものは酵素ホスホジェステラーゼ
（ＰＤＥ）の作用により５′−アデノシン−リン酸（５
’、−ＡＭＰ）に転化される。このカスケードは、環境
ス１−レスに対する生理学的反応、いわゆるアドレナリ
ン作動効果（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ）
を生じる。

ＰＤＥ抑制剤には、パパベリン及びキサンチン類、例え
ば、テオフィリン及びカフェインか包含される。ＰＤＥ
抑制剤は、米国特許第３．９７８２１３号に記載の如き
化粧品に使用されている。

テオフィリン及び他のＰＤＥ抑制剤は、喘息の症状を軽
減するための気管支拡張剤として使用される。

線内症は、最も多くは視力減退又は失明を引き起こす眼
圧の増加により特徴付けられる眼病である。治療剤とて
は、ピロカルピン（ｐｉ　１ｏｃａｒｐｉｎｅ）（コリ
ン様作動薬剤（ｃｈｏｌｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃ　ｄｒｕ
ｇ）；チモロールマレエート（ｔｉｍｏｌｏｌ　ｍａｌ
ｅａｔｅ）（β−アドレナリン作動性受容体遮断剤）：
エピネフリン（α−及びβ−アドレナリン作動性受容体
アゴニスト（σ−ａｎｄβ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇｏｎｉｓ［）；ジビベフリン（ｄ
ｉｐｉｖｅｆｒｉｎ）（エピネフリンのプロドラッグ）
＝１及びデメカリウムブロミド（ｄｅｍｅｃａｌｉｕｍ　ｂ
ｒｏｍｉｄｅ）（コリンエステラーゼ抑制剤）が包含さ
れる。

線内症を治療するのに使用される全身系薬剤にはアセタ
ゾールアミド（ａｃｅＬａｚｏｌａｍｉｄｅ）のような
カーボニックアンヒドラーゼ抑制剤（ｃａｒｂｏｎｉｃ
　ａｎｈｙｄｒａｓｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）が包含
される。

本発明の目的は、眼圧を降下させる薬剤を提供すること
により線内症を効果的に治療することである。

ホスホジェステラーゼ抑制剤を患者に投与することによ
る、眼圧を降下させるための治療法が提供される。

特定のＰＤＥ抑制剤には、式（１）式中、Ｘは、ＨとＨ又は０であることができ、Ｒ１は、Ｈ，Ｃ
，−Ｃ，アルキル、Ｃ、−Ｃ６分岐鎖状アルキル又はＣ
３−Ｃ６シクロアルキルであることができ、Ｒ２は、Ｈ，Ｃ，−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ、分岐鎖状
アルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル又はＣ２Ｃ６アル
ケニルであることができ、Ｒコは、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ６分岐鎖状
アルキル又はＣ３Ｃ６ンクロアルキルであることができ
、そしてＸが２Ｈであるときは、Ｒ３はアシル、アリー
ルアンル又はアルカンスルホニルであることもでき、Ｒ″は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ８−Ｃ
６分岐鎖状アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ
，−Ｃ６アルコキシであることができ、Ｒ６及びＲ６は
、各々、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ３Ｃ６分岐鎖状ア
ルキル又はＣ、−Ｃ、シクロアルキルであることができ
、点線はピリダジン環の０４と０５間の単結合又は二重結
合であることができる、の化合物が包含される。

式（Ｉ）の好ましい化合物は　Ｒ１がＣＨ、であり、Ｒ
２及びＲ３が水素であり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ６が水素又
はＣＨ，であり、Ｘが０でありそしてビリダジノン環が
ベンゾキサジン環のＣ−７に結合している、式（Ｉ）の
化合物である。式（Ｉ）の特定の化合物は、下記式（Ｉ
ａ） ■ を有し、０ＲＦ２２，８６７として知られている６−［
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−１，４［２Ｈ］−ベン
ゾキサジン−７−イル］−２．３，４．５−テトラヒド
ロ−５−メチルピリダジン−３−オンである。式（Ｉ）
の上記化合物は、１９８８年、１月２６日に発行された
ドナルド・ダブリュ・コームス（Ｄｏｎａｌｄ　Ｗ、　
Ｃｏｍｂｓ）への米国特許第４，７２１゜７８４号に記
載されている。この特許はその化合物の合成及び定義に
関して傍熱によりここに加入する。

本発明で使用されるべきＰＤＥ抑制剤の第２の特定の群
は、下記式（ｎ）、式中、Ｒ７は、水素であり、但し、点線連結線が飽和結合を表
す場合にのみＲ７は水素であるものとし、Ｒ８は、水素
、低級アルキル、炭素原子４−８個を持ったシクロアル
キル、シクロアルキル基が４−８個の炭素原子を有し且
つアルキル基が１−３個のタゲを有するシクロアルキル
アルキル、１−３個のハロゲン原子と１−４個の炭素原
子を有すルハロアルキル、ノルボルニル及びノルボルニ
ルメヂルであり、Ｒ９は低級アルキルであり、点線連結線は、飽和結合又は二重結合を表す、のキナゾ
リノン類である。

式（ＩＩ）の好ましい化合物は、０ＲＦ１６，６００又
はベマリノン（ｂｅｍａｒ　１ｎｏｎｅ）として知られ
ておりそして式（Ｉｌａ）：を有する５、６−シメトキシー４−メチル−２［ＩＨ］
−キナゾリノンである。式（ＩＩ）の上記化合物は１９
８４年１２月２５日に発行されたビクトル・ティ・バン
ダルコ（Ｖｉｃｔｏｒ　Ｔ、　Ｂａｎｃｌｕｒｃｏ）等
の米国特許第４，４９０，３７４号に記載されている。

この特許は上記化合物の合成及び定義に関して可熱によ
り本明細書に加入する。

本発明で使用されるべき他の特定のＰＤＥ抑制剤には、
エル・アラーフ（ｅｌ　Ａｌａｆ）により、アーシーブ
・インターナショナーレ・デ・フイジオロジー・工・デ
・ビオシミー（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ
。

Ｂｉｏｃｈｉｍ−＋　）、１９８４年１１月号、９２（
４）、Ｓ　６９−７９、に記載され、又、ダブリュ・ニ
ス・ヒリス（Ｗ、　Ｓ、　Ｈｉｌｌｉｓ）により、ヨー
ロピアン・ノ＼−１−・ジャーナル（Ｅｕｒ、　Ｈｅａ
ｒｔ、　Ｌ、）、１９８２年１２月号、３補遺Ｄ　（３
５ｕｐｐｌ　Ｄ）、９７−１０１により記載のＰＤＥ抑
制剤が包含され、これにはカルバゼラン（ｃａｒｂａｚ
ｅｒａｎ）が含まれる０ＰＤＥ抑制剤の全身系配合物は
、例えば、米国特許第４．７２１．７８４号に記載のよ
うな当業界で知られている如くして製造される。

局所的用途には、ＰＤＥ抑制剤は溶液剤又は懸濁剤を調
製することにより処方することができ、この溶液剤又は
懸濁剤は、ベンザルコニウムクロライドのような保存剤
で保存すると共にポリビニルアルコール又はメチルセル
ロースのような助剤と共に処方することができる。ＰＤ
Ｅ抑制剤は、眼用組成物０．０５−２．０重量％の量で
使用することができる。懸濁剤配合物は、ヒドロプロピ
ルメチルセルロース６ｍｇ／ｍＱ、塩化ナトリウム８．
５ｍｇ／ｒｒｌ、ポリソルベート２０．０゜５ｍｇ／ｍ
１２及びベンザルコニウムクロライド０゜０４ｍｇ／ｍ
１２、十分な量の水及びｐＨを５．３−５．７に調節す
るＨＣＩを含む、カリフォルニア州、クレールモントの
アイオラポ・ファーマシュ一 −ティカルス（Ｉｏｌａｂ　Ｐｂａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓ）により製造されるデキサシジン（Ｄｅｘａｃｉ
ｄｉｎ）の配合物と同様なものであることができる。溶
解性は、非イオン性又はアニオン性表面活性剤、特に非
イオン性表面活性剤例えばプルロニックＦ　−６８（Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８）と配合するか又はシクロデ
キストリンとの複合体形成（ｃａｍｐ　１ｅｘａｔ　１
ｏｎ）により高めることができる。

本発明に使用するためのドラッグデリバリ−システムに
は、点眼剤、軟膏及び制御された放出システム、例えば
、カリフォルニア州、バロアルトのアルザ・コーポレー
ション（Ａｌｚａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ。

ｎ）からのオフサート・システム（Ｏｃｕｓｅｒｔ　ｓ
ｙｓｔｅｍ）及び本出願人の１９８７年７月１５日に出
願された同時係属米国特許出願第６１，５９１号に記載
のシステムが包含される。この米国特許出願は、１９８
８年２月２４日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第
２５１，６８０号に対応する。

使用されるべき用量は、患者の症状のひどさ、特定のＰ
ＤＥ抑制剤の効能及び使用する配合に依存する。しかし
ながら、例えば、効力のあるＰＤＥ抑制剤は、上述の如
き制御された放出システムと共に高い投与量で使用する
ことができる。

ＰＤＥ抑制活性は、アドバンシズ・イン・サイクリック
・ヌクレオチドリザーチ（Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌｉ、　Ｎ
ｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅ５）、編、ジー・プルツカ−
（Ｇ、　Ｂｒｒｋｅｒ）等、第１０巻、６　’］−９２
頁（１９７９）、におけるダブリュ・ジエイ・トンプソ
ン（Ｗ、　Ｊ、　Ｔｈ。

ｍｐｓｏｎ）の方法に従って試験管内で決定することが
できる。このアッセイは、化合物の環状ヌクレオチドホ
スホジェステラーゼを抑制する能力を測定する。この酵
素は、環状ＡＭＰ又は環状ＧＭＰをそれぞれ非環化ＡＭ
Ｐ又はＧＭＰに転化する。化合物を、環状ＡＭＰ（０，
２μＣ４３Ｈ−環状ＡＭＰを含む０．１０−１．０μＭ
）、酵素及び０゜０５Ｍトリス−ＣＩ緩衝液（ｐＨ７，
４，５ｍＭＭｇＣ］□を含む）の存在下に種々の濃度で
試験する。

特定された時間の後、反応をｌ　ＯＯ’Ｇに１分間過熱
することにより停止させる。冷却の後、へび毒（１ｍｇ
／ｍＱ）を含有する溶液０．１０ｍＱを加え一そして反応を３０分間進行させる。３３％ダウエンクス
（Ｄｏｗｅｘ）スラリー１．０ｍ＋１の添加によりこの
反応を終了させて、未転化基質から生成物を分離する。

アリフォートを上澄液から取り出しそして液体シンチレ
ーションスペクトル法により定量する。結果を環状ヌク
レオチドホスホジエステラゼ活性の５０％を抑制するの
に必要な化合物の濃度（μＭ）であるＩＣ５ｏとして表
す。

生体内での眼圧の降下は、ゴールドマン型圧平眼圧測定
法（Ｇｏｌｄｍａｎ　Ａｐｌａｎａｔｉｏｎ　Ｔｏｎｏ
ｍｅｔｒｙ）、シオンツ型眼圧測定法（Ｓｃｈｉｏｔｚ
　Ｔｏｎｏｍｅｔｒｙ）又はトノ・ペン（Ｔｏｎｏ−Ｐ
ｅｎ）武勇法又はニューモトツメター（ｐｎｅｕｍｏｔ
ｏｎｏｍｅｔｅｒ）のような他のシステムにより試験す
ることができる。

実施例１眼圧を降下させる薬剤としてのＰＤＥ抑制剤を試験する
ために、正常圧及び高血圧のラビットを使用した。水性
食塩水中２重量％の濃度で活性な薬剤の無菌の懸濁液を
調製することにより活性な薬剤を処方した。各調製物を
コードしそしてプラ／−ボと共に試験した。ブラシーボ
は正常圧の（ｎｏｒｍｏｔｅｎｓ　１ｖａ）眼に無作為
に施した。高血圧ラビットにおいては、１つの眼のみが
使用されるであろう。眼圧は、カリフォルニア州、バサ
デナのインターメディクス・イントラオキュラ−（Ｉｎ
ｔｅｒｍｅｃｌｉｃｓ　ＩｎＬｒａｏｃｕｌａｒ）にり
製作されたトノ・ペン式手持ち式眼圧計又は局所麻酔剤
を伴うニューモトツメ−ターにより決定される。データ
は対Ｔ−検定（ｐａｉｒｅｄ　Ｔ−ｔｅｓｔ）により解
析する。

上述の方法を用いた、０ＲＦ１６，６００の試験結果は
下表Ｉに示されたとおりである。

表−」− Ｈｒ　　　計　　　プラシーボ　ム土＆ｐ０　　２０．
３±２．５　　２０．０±２．９　　　４−０．３　　
．３９１　　１７．０４２．８　１７．８＋　２．３　
　−０．８　．０８２　　　１７１±３．３　　１７．
２±２．０　　　−０．１　　．８６３　　１９．７士
２．７　　２０．０±２．６　　　−０．３　　．４７
４　　２０．３±３．１　　２０．５±１．．８　　−
０．２　　．７９表１に反映される０ＲＦＩ６，６００
の相対的に弱い効力は、溶解性の欠如により引き起こさ
れると思われる。溶解性は、例えば、β−ンシクデキス
トリン又はポロクツマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）と複合
体を形成させることにより薬剤の溶解性を増加させるこ
とによって高めることができる。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、Ｉ’ｉｉ乳１１１物にホスホジェステラーゼ抑制剤
を含んで成る薬剤組成物を投与することより成る、哺乳
動物の眼圧を降下させる方法。

２、前記投与を局所的に眼に行う上記ｌに記載の方法。

３、前記ホスホジェステラーゼ抑制剤が、式（Ｉ）式中、Ｘは、ＨとＨ又はＯであることができ、Ｒ１は、Ｈ，Ｃ
，−Ｃ，アルキル、Ｃ３−Ｃ，分岐鎖状アルキル又はＣ
ｓＣａシクロアルキルであることができ、Ｒ２は、ＨｌＣＩ−Ｃ６アルキル、ｃ３ｃ６分岐鎖状ア
ルキノ呟Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル又はＣ２−Ｃ６アル
ケニルであることができ、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ，−Ｃ６アル
キル、Ｃ３Ｃ６分岐鎖状アルキル又はＣ１−ｃ、シクロ
アルギルであることかでき、そしてＸが２Ｈであるとき
は　Ｒ３はアシル、アリールアシル又はアルカンスルホ
ニルであることもでき、Ｒ′は、１−１、ハロゲン、Ｃ＋　　Ｃｅアルキル、Ｃ
３−Ｃ６分岐鎖状アルギＪＬ／、Ｃ，−ｃ、シクロアル
キル又はＣ＋　　Ｃ６アルコキシであることができ、Ｒ５及びＲ６は、各々、ＨｌｃＩ−０６アルキル、Ｃ５
−ｃ、分岐鎖状アルキル又はＣｓ　　Ｃ６シクロアルキ
ルであることができ、点線はピリダジン環の０４と０５間の単結合又は二重結
合であることができる、の化合物である上記ｌに記載の方法。

４、前記化合物が、下記式（Ｉａ）Ｉの化合物である上記３に記載の方法。

５、前記ホスホジェステラーゼ抑制剤が、下記式（Ｉｔ
）、キルアルキル、１−３個のハロゲン原子と１−４個の炭
素原子を有するハロアルキル、ノルボルニル及びノルボ
ルニルメチルであり、Ｒ９は低級アルキルであり、点線連結線は、飽和結合又は二重結合を表す、のキナゾ
リノンである上記１に記載の方法。

６、前記キナソリノンが、下記式（Ｉｌａ）式中、Ｒ７は、水素であり、但し、点線連結線が飽和結合を表
す場合にのみＲ７は水素であるものとし、Ｒ８は、水素、低級アルキノ呟炭素原子４−８個を持っ
たシクロアルキル、シクロアルキル基が４−８個の炭素
原子を有し且つアルキル基がｌ−３個の炭素原子を有す
るシクロアルにより表される上記５に記載の方法。

７、前記薬剤組成物が前記ホスホジェステラーゼ抑制剤
とシクロデキストリンを含んで成る、上記１に記載の方
法。

８、前記薬剤組成物が前記ホスホジエステラゼ抑制剤と
表面活性剤を含んで成る、上記ｌに記載の方法。

９、前記表面活性剤が非イオン性表面活性剤である上記
８に記載の方法。

１０、前記薬剤組成物が、制御された方式で前記ホスホ
ジェステラーゼ抑制剤を放出する組成物である、上記ｌ
に記載の方法。

７一

Claims

【特許請求の範囲】

１、哺乳動物にホスホジエステラーゼ抑制剤を含んで成
る薬剤組成物を投与することより成る、哺乳動物の眼圧
を降下させる方法。