KR20080071188A - 치료 방법 - Google Patents

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KR20080071188A
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methyl
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리차드 안토니 브리간디
마크 레빅
윌리엄 헨리 밀러
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Abstract

본 발명은 피리미딘 유도체, 벤조디아제피닐 유도체 및 상기 유도체와 동일한 유도체를 포함하는 약제 조성물을 투여함으로써 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드, (S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 또는 이들의 염 또는 이들의 용매화물을 투여함으로써 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 안구 신생혈관 장애의 처치를 위한 병용 요법이 또한 포함된다.

Description

치료 방법{TREATMENT METHOD}
발명의 분야
본 발명은 포유동물에서 안구 신생혈관 장애(ocular neovascular disorder)를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 피리미딘 유도체, 벤조디아제피닐 유도체, 및 상기와 동일한 화합물을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
발명의 배경
혈관신생(Angiogenesis)으로도 칭해지는, 신혈관 형성(neovascularization)은 새로운 혈관이 형성되는 과정이다. 신혈관 형성은 정상적인 발달이 진행되는 동안 일어나며, 또한 조직에 대한 손상 후 상처 치유에 중요한 역할을 한다. 그러나, 신혈관 형성은 또한 예를 들어, 암, 류머티즘성 관절염, 아테롬성 동맥 경화증, 건선, 및 눈의 질환을 포함하는, 다수의 병리학적 상태의 중요한 원인으로써 연루되어 있다.
혈관 누출(Vascular leaking) 및/또는 신혈관 형성과 관련되어 있는 눈 질환은 선진국에서 거의 대부분의 시력 상실률(visual morbidity) 및 실명(blindness)에 관여하고 있다(Campochiaro(2004) Expert OpIn. Biol. Ther. 4:1395-402). 이 와 같은 장애의 한 예는 당뇨병성 망막증인데, 당뇨병(diabetes mellitus)을 앓고 있는 개체에서 흔한 합병증이며 신규 실명 원인 중 5번째로 주요한 원인이다. 당뇨병성 망막증의 발달에 관한 가장 중요한 기여자는 혈관투과성의 증가, 내피 세포 증식, 및 병리학적 신혈관 형성을 일으키는 과혈당증과 저산소혈증이다(Chorostowska-Wynimko et al. J. Physiol. Pharmacol. (2005) 56 Suppl 4:65-70). 이러한 혈관 비정상은 결국 황반부(macula)에서의 유체 누출(fluid leakage)을 초래하고, 이는 결과적으로 점진적인 시력 상실을 가져온다.
신혈관 형성이 중요한 역할을 하는 또 다른 안구 장애는 연령관련 황반변성(AMD, age-related macular degeneraton)인데, 고령자에서 극심한 시력 상실의 주요한 원인이다. AMD에서 시력 상실은 맥락막 신혈관 형성(CNV)으로부터 기인한다. 신혈관 형성은 맥락막 혈관으로부터 개시되며, 일반적으로 다수의 부위에서, 브루흐(Bruch)의 막을 통해 망막하부 색소 상피강(sub-retinal pigmented epithelial space) 및/또는 망막 내로 성장해 들어 간다(참조예: Campochiaro et al. (1999) MoI. Vis. 5:34). 이러한 신생 혈관으로부터의 누출 및 출혈은 결국 시력 상실을 초래한다.
안구 신혈관 형성과 관련되어 있는 안구 장애는 시력 상실과 실명의 주요한 원인이다. 따라서, 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 피리미딘 유도체, 벤조디아제피닐 유도체, 및 상기 유도체와 동일한 것을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112008044290674-PCT00001
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112008044290674-PCT00002
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112008044290674-PCT00003
.
본 발명은 또한 안구 신생혈관 장애의 치료에 유용한 약제 제조를 위한 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 용도를 포함한다.
또한 안구 신생혈관 장애의 치료에 있어서 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 용도가 제공된다.
도 1은 생쥐에서의 맥락막 신혈관 형성(CNV)에 관한 회귀 모델(regression mode)로 실시예 1에 설명된 VEGF 수용체 억제자의 영향을 보여준다. 상기 회귀 모델에서, CNV는 생쥐에서 망막 후극부(posterior pole)에 대한 레이저 화상에 의해 유발되었다. 레이저로 상처가 유발되고 7일 경과후, 생쥐는 섭생(regime)을 시작하였는데, 생쥐들은 명시된 용량으로 단독의 비히클 또는 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드를 투여받았다. 상기 섭생 개시 7일 후에, CNV 병변(lesions)의 규모를 정량하였다. 결과는 도 1에 그래프로 요약되어 있다. 추가적인 정보에 대해서는 실시예 부분을 참조하 라.
도 2는 CNV에 대한 예방 모델로서 생쥐에서의 상처-유발 CNV에 대한 실시예 1에 설명된 VEGF 수용체 억제자, 실시예 3에 설명된 비트로넥틴(vitronectin) 수용체 길항제, 또는 이들의 조합을 이용한 사전-처치(pre-treatment)의 효과를 보여준다. 결과는 도 1에 그래프로 요약되어 있다. 추가적인 정보에 대해서는 실시예 부분을 참조하라.
본 발명은 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 포유동물에게 피리미딘 유도체, 벤조디아제피닐 유도체, 및 상기 유도체와 동일한 것을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 한 양상에 따르면, 투여되는 화합물은 파조파닙(pazopanib)((5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드) 또는 이의 염 또는 이의 용매화물이다. 또 다른 양상에 따르면, 투여되는 화합물은 (S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 또는 이의 염 또는 이의 용매화물이다. 본 발명자들은 레이저로 망막에 상처를 유발시킨 후 파조파닙을 처치한 생쥐가, 비처치된 생쥐와 비교하여, 결과적으로 생성된 맥락막 신생혈관 병변의 크기 감소를 나타낸다는 것을 입증하였다. 또한, 본 발명자들은 레이저로 망막에 상처를 유발시키기 전에 파조파닙, (S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 또는 상기 화합물들의 조합물을 처치한 생쥐들은 결과적으로 생성되는 맥락막 신생혈관 병변의 크기 감소를 나타낸다는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명자들은 파조파닙, (S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산, 및 이들의 유도체들, 염들, 및 용매화물들은 안구에서 신혈관 형성과 관련된 장애를 치료하기 위한 치료학적 제제로서 유용하다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112008044290674-PCT00004
.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I')의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112008044290674-PCT00005
.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I'')의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 포함한다:
Figure 112008044290674-PCT00006
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 포함한다:
Figure 112008044290674-PCT00007
.
본 발명은 병용 요법(combination therapies)을 포함한다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 본 발명의 치료 방법은 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여와 함께 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112008044290674-PCT00008
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하는 방법을 포함한다:
Figure 112008044290674-PCT00009
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 안구 신생혈관 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 용도를 포함한다.
또한 안구 신생혈관 장애의 치료에 있어서 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 몇몇 구체예들에서, 안구 신생혈관 장애는 맥락막 신생혈관 장애 또는 망막 신생혈관 장애이다. 특정 구체예들에서, 안구 신생혈관 장애는 삼출성 연령관련 황반변성, 혈관무늬 망막증, 포도막염, 및 황반 부종으로 구성된 군에서 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "안구 신생혈관 장애"는 병원적 방식으로 안구에세 새로운 혈관을 생성시키는 장애를 의미한다. 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 안구 신생혈관 장애는 혈관 누출로 특징지워지는 장애를 포함한다. 안구 신생혈관 장애는 시력의 부분적 또는 완전한 상실을 초래할 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료되는 신생혈관 장애는 예를 들어, 각막, 홍채, 맥락막을 포함하는 안구의 임의의 부분에서 발생될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "맥락막 신생혈관 장애"는 맥락막의 맨 안쪽 층인, 브루흐 막을 통한 신생 혈관의 침습으로 특징지워지는 장애를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "망막 신생혈관 장애"는 망막에서 기원하고 망막의 유리채 표면(vitreal surface)을 따라서 확장되는 신생 혈관의 성장과 관련되어 있는 장애를 의미한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 안구 혈관 장애의 비 제한적인 예는 삼출성 연령관련 황반변성(AMD), 혈관무늬 망막증, 병리적 근시, 안구 히스토플라즈마증 증후군(ocular histoplasmosis syndrome), 브루흐 막의 파괴, 황반 부종(당뇨병성 황반 부종 포함), 유육종증(sarcoidosis) 및 포도막염을 포함한다. 개시된 방법으로 치료될 수 있는 추가적인 예는 위축성(atrophic) AMD, 원추 각막, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 근시, 안구 종양, 각막 이식편 거부반응, 각막 손상, 혈관신생 녹내장, 각막 궤양형성, 각막 상흔(corneal scarring), 증식성 초자체망막증, 미숙아의 망막증, 망막 변성, 만성 녹내장, 망막 박리, 및 겸상 세포 망막병증을 포함한다.
본 발명은 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원에서 사용된, 용어 "처치(treatment)"는 장애와 관련이 있는 하나 이상의 증상을 이롭게 변화시키는 임의의 방법을 의미한다. 따라서, 상기 용어는 장애의 증상 또는 부작용의 치료, 예방, 또는 경감 또는 장애의 발달 속도의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 안구 혈관성 장애의 처치는 치료되어야 하는 피검체에게 하나 이상의 치료 제제를 유효량으로 투여함으로써 획득될 수 있다. 본원에서 사용된, 용어 "유효량"은 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 및/또는 경감시키는데 충분한 치료 제제의 양을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론(stoichiometry) 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적을 위한 상기 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 아니할 것이다. 적당한 용매의 예는, 이에만 국한되는 것은 아니나, 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 바람직하게는 사용된 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 약제학적으로 허용되는 적당한 용매의 예는, 물, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에만 국한되는 것은 아니다. 특정 구체예들에서, 사용된 용매는 물이다.
한 구체예에서, 본원에 소개된 안수 신생혈관 장애를 예방 또는 치료하는 방법은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112008044290674-PCT00010
.
특정 구체예에서, 화학식(I)의 화합물의 염은 염산염이다. 특정 구체예에서, 화학식(I)의 화합물의 염은 하기 화학식(I')로 도시된 바와 같이 모노클로라이드 염(monochloride salt)이다. 화학식(I)의 화합물의 모노클로라이드 염은 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠설폰아미드 모노히드로클로라이드라는 화합물 명칭을 갖는다:
Figure 112008044290674-PCT00011
.
또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물의 염은 화학식(I)의 화합물의 모노클로라이드 일수화물(monohydrate)이다. 화학식(I)의 화합물의 모노클로라이드 일수화물은, 하기 화학식(I'')로 기재된 바와 같이, 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드 모노클로라이드 일수화물이라는 화합물 명칭을 갖는다:
Figure 112008044290674-PCT00012
.
본 발명은 또한 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 본원에 개시된 안구 신생혈관 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다:
Figure 112008044290674-PCT00013
. 상기 화합물은 N4-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N4-메틸-N2-{4-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-2,4-피리미딘디아민이라는 화합물 명칭을 갖는다.
화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 유리 염기, 염 및 용매화물은, 예를 들어, 2001년 12월 19일에 출원되었으며, 2002년 8월 1일에 WO 02/059110호로 국제공개된 국제 특허 출원 제 PCT/US01/49367호 및 2003년 6월 17일에 출원되었으며 2003년 12월 24일에 국제공개된 국제 특허 출원 제 PCT/US03/19211호의 절차에 따라서, 또는 본원에서 제공된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 화학식(III)의 화합물 및 이의 유도체는 미국 특허 제 6,825,188호 또는 본원에서 소개된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 본 발명에 따른 화합물의 치환기(substituent) 상의 질소로부터 유래되는 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염은 다음 염을 포함한다: 아세트산염, 벤젠 설포네이트, 안식향산염, 중탄산염, 중황산염(bisulfate), 산성주석산염(bitartrate), 붕산염, 브로마이드, 에데트산칼슘(calcium edetate), 캄실레이트(camsylate), 탄산염, 클로라이드, 클라불란산염(clavulanate), 구연산염, 디히드로클로라이드(dihydrochloride), 에데트산염, 에디실산염(edisylate), 에스톨산염(estolate), 에실산염(esylate), 푸마르산염, 글루셉트산염(gluceptate), 글루콘산염, 글루타민산염, 글리콜일아르사닐레이트(glycollykarsanilate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 히드라바민(hydrabamine), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 요오드화물, 이세티오네이트(isethionate), 락트산염, 락토비오네이트(lactobionate), 라우레이트, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레이트(monopotassium maleate), 뮤케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 질산염, N-메틸글루카민, 옥살산염, 파모에이트(pamoate)(엠보네이트(embonate)), 팔미트산염, 판토텐산염(pantothenate), 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 칼륨, 살리실산염, 나트륨, 스테아린산염, 서브아세테이트, 숙신산염, 타닌산염(tannate), 주석산염, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트, 트리에치오다이드(triethiodide), 트리메틸암모늄 및 발러레이트(valerate). 약제학적으로 허용될 수 없는, 그 밖의 다른 염이 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있으며 이들은 본 발명의 추가적인 양상을 형성한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 단독으로 투여되거나, 약제 조성물로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 치료 방법에서 약제 조성물의 용도를 제공한다. 약제 조성물은 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물 및 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다. 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)은 제형의다른 성분과 호환될 수 있으며 이의 수령자에게 해롭지 아니하다는 의미로 받아들여져야 한다.
약제 제형은 단위 용량 당 사전결정된(pre-determined) 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제조될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라서, 예를 들어, 1㎍ 내지 1g, 예컨대 5㎍ 내지 500㎍, 10㎍ 내지 250㎍, 0.5㎎ 내지 700㎎, 2㎎ 내지 350㎎, 또는 5㎎ 내지 100㎎의 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 함유하거나, 약제 제형은 단위 용량 당 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 특정 구체예들에서, 단위 용량 제형은, 활성 성분의, 상기에서 언급한 것와 같은, 일일 용량 또는 하위-용량(sub-dose), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 제형이다. 더욱이, 그러한 약제 제형은 약학 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 적절한 경로는 구강, 직장, 비강, 국소(협측, 설하, 및 안구를 포함), 질의, 및 비경구[피하, 근육내, 정맥내, 피내, 안구외(extraocular), 안구내(예를 들어, 유리체내(intravitreal), 망막하부(subretinal), 공막하부(subscleral), 맥락막내, 및 결막하(subconjuctival)를 포함), 수막강내(intrathecal), 및 경막외(epidural)를 포함]를 포함한다. 예를 들어, 수령자의 병태에 따라 바람직한 경로가 달라질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 방법은 또한 안구 신생혈관 장애의 처치를 위한 다른 방법과 조합되어 이용될 수 있다. 몇몇 구체예들에서, 본 발명의 방법은 병용 요법을 포함하는데, 상기 요법에서 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 신생혈관 장애의 처치를 위한 하나 이상의 추가 치료 제제와 함께 투여된다. 병용 요법에 사용될 수 있는 추가 치료 제제의 비제한적인 예는 페갑타니브(pegaptanib), 라니비주맵(ranibizumab), PKC412, 네파페낙(nepafenac), 및 인테그린 수용체 길항제(비트로넥틴 수용체 작용제(agonists)를 포함함)를 포함한다. 예를 들어, 다음 문헌들을 참조하라: Takahashi et al. (2003) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 44: 409-15, Campochiaro et al. (2004) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 45:922-31, van Wijngaarden et al. (2005) JAMA 293:1509-13, 미국 특허 제6,825,188호(Callahan et al.), 및 미국 특허 제 6,881 ,736호(Manley et al.)(상기 각각의 문헌은 상기 화합물들에 관한 저자들의 교시에 대한 참고문헌으로써 본원에서 인용된다). 특정 구체예들에서, 화학식(I)의 화합물 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 함께 투여된다.
병용 요법이 사용되는 경우, 치료 제제는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 투여를 위하여 동일한 수단이 병용 요법의 하나 이상의 치료 제제에 사용될 수 있다: 대안적으로, 병용 요법의 상이한 치료 제제는 상이한 수단으로 투여될 수 있다. 치료 제제가 개별적으로 투여될 때, 상기 제제는 동시적으로 또는 임의의 순서로, 가까운 시간간격 및 먼 시간간격으로, 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 및/또는 다른 약제학적으로 활성 제제의 양 및 투여에 대한 상대적인 타이밍(relative timings)은 요망되는 복합적 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
구강 투여에 적합한 약제 제형은 개별 단위(discrete units), 예컨대, 캡슐 또는 타블릿; 분말 또는 과립(granules); 수용성 또는 비수용성 액체인 용액 또는 현탁액; 먹을 수 있는 기포(foams) 또는 휩(whips); 또는 수중유 액체 에멀젼(oil-in-water liquid emulsions) 또는 유중수 액체 에멀젼(water-in-oil liquid emulsions)으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 타블릿 또는 캡슐의 형태로 구강 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 약제학적으로 허용되는 비독성 구강용 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적당한 미세 크기로 빻고 식용 탄수화물(예를 들어, 전분 또는 만니콜)과 같은 비슷하게 빻은 약제학적 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 착향제(Flavoring agents), 보존제, 분산제 및 착색제가 제공될 수 있다.
캡슐은 위에 기재한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 만들어진 젤라틴 집(sheaths)에 채움으로써 제조될 수 있다. 활제(Glidants) 및 윤활제(lubricants), 예컨대, 콜로이달 실리카(colloidal silica), 탈크, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 상기 채움 작업 이전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕괴제(disintegrating) 또는 용해제(solubilizing agent)가 상기 캡슐이 소화될 때 약제의 유용성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
더욱이, 요망되거나 필요한, 적당한 결합제(binders), 윤활제, 붕괴제 및 착색제가 또한 혼합물에 통합될 수 있다. 적당한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연당(예컨대, 글루코오스 또는 베타-락토오스), 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검(예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨), 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 용량에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕괴제는, 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트(bentonite), 산탄 검(xanthangum) 등을 포함하나, 이에만 국한되는 것은 아니다. 타블릿은 제형화될 수 있다. 타블릿은, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화(slugging)하고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고 압력을 가하여 타블릿화함으로써 제형화될 수 있다. 분말 혼합물은 적당히 빻아진 화합물을 상기한 것과 같은 희석제 또는 염기, 및 선택적으로 카르복시메틸셀룰로오스, 알리기네이트(aliginate), 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용액 지연제(solution retardant), 4차 염과 같은 재흡수 가속제(resorption accelerator) 및/또는 벤토나이트(bentonite), 카오린(kaolin) 또는 디칼슘포스페이트와 같은 흡수제와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 뮤시라게(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스성 또는 중합체성 물질의 용액으로 적셔지고 스크린을 통과시킴으로써 과립화된다. 과립화의 대안으로써, 분말 혼합물은 타블렛 기계를 통해 다뤄질 수 있고, 그 결과 불완전하게 형성된 슬러그는 과립으로 분쇄된다. 과립은 타블렛 성형 다이스(dies)에 들러붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아스산 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가를 통해 윤활해질 수 있다. 윤활해진 혼합물은 이후 타블릿으로 압착된다. 본 발명의 화합물은 유리 부유 불활성 담체와 화합될 수 있으며 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 아니하면서 직접적으로 타블릿으로 압착될 수 있다. 셸락(Shellac)으로 된 실링 코트로 구성된 깨끗하거나 불투명한 보호 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅 및 왁스로 된 윤이 나는 코팅이 제공될 수 있다. 염료(Dyestuffs)가 상이한 단위 투여량을 구별되도록 하기 위해 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)와 같은 경구 유체는 해당 분량이 사전결정된 양의 화합물을 함유하도록 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적당히 가미된 수용성 용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있으며, 한편 엘릭시르는 비독성 알코올 비히클을 사용함으로써 제조될 수 있다. 현탁액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제(Solubilizers)와 유화제(emulsifiers), 예컨대, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올 및 프록시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 착향 첨가제(flavor additive), 예컨대, 박하유 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 다른 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 제형은 마이크로캡슐화(microencapsulation)될 수 있다. 제형은 또한 예를 들어, 중합체, 왁스 또는 기타 물질로 미립자 물질을 코팅하거나 포매(embedding)함으로 방출이 지연 또는 유지되도록 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 용도를 위한 제제는 또한 소형 유니라멜라 베시클(small unilamellar vesicles), 거대 유니라멜라 베시클 및 다중라멜라 베시클과 같은, 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 용도를 위한 제제는 또한 담체로서 단일클론 항체을 사용하여 운반될 수 있는데, 상기 항체에 화합물 분자가 커플링된다. 화합물은 또한 타켓팅될 수 있는(targetable) 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 그러한 중합체는 폴리비닐필롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 더욱이, 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류와 커플링될 수 있는데, 상기 부류에는, 예를 들어, 폴리락트산, 포렙실론 카프로락톤(polepsilon caprolactone), 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르쏘에스터(polyorthoesters), 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교성 또는 양친매성 히드로겔(hydorgels)의 블록 공중합체가 있다.
경피 투여용으로 적합한 약제 제형은 낱개 패치(discrete patches)로 제공될 수 있는데 상기 패치는 지연된 시간 동안 수령자의 표피(epidermis)와 긴밀한 접촉을 유지하도록 의도된다. 예를 들어, 활성 성분은 일반적으로 다음 참고문헌에 소개된 바와 같이 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 상기 패치로부터 전달될 수 있다: Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986).
국소 투여에 적합한 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직에 대한 처치의 경우, 예를 들어, 입과 피부의 경우, 제형은 국소 연고 또는 크림으로써 적용될 수 있다. 연고로 제형화될 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물-혼화성(water-miscible) 연고 염기와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 염기 또는 유중수 염기와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 약제 제형은 점안액(eye drops)을 포함하는데, 활성 성분은 적당한 담체, 특히 수용성 용매 중에 용해되거나 현탁된다. 눈에 투여되는 제형은 안과적으로 적합한 pH와 삼투압을 가질 것이다. 하나 이상의 안과적으로 허용되는 pH 조정제 및/또는 완충제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는데, 산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염화수소산; 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 및 락트산나트륨; 및 완충액, 예컨대, 시트르산염/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄이 포함된다. 이러한 산, 염기, 및 완충액은 안과적으로 허용되는 범위로 조성물의 pH를 유지하는데 필요한 양으로 포함될 수 있다. 하나 이상의 안과적으로 허용되는 염은 조성물의 삼투압을 안과적으로 허용되는 범위가 되게 하는데 충분한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 그러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산염, 아스코브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 지니는 염을 포함한다.
입안으로의 국소 투여에 적합한 약제 제형은 로젠지(lozenges), 선향(pastilles) 및 구강 세척제(mouth washes)를 포함한다.
담체가 고체인 비강(nasal) 투여에 적합한 약제 제형은 입자 크기가, 예를 들어, 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기를 갖는 조립 분말(coarse powder)을 포함하는데, 상기 분말은 스너프(snuff)로 받아들여지는 방식, 즉, 코에 가깝게 들이댄 분말 용기로부터 비강 통로를 통한 급속한 흡입에 의해서 투여된다. 담체가 액체인 적당한 제형은(비강 스프레이 또는 점비액으로써 투여되는 경우) 활성 성분의 수용성 또는 유성(oil) 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약제 제형은 다양한 유형의 정량 투여 가압 에어로졸(metered dose pressurized aerosols) 또는 네블라이저 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 가루 또는 분무제를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제 제형은 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제(bacteriostats) 및 제형이 의도된 수령자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 농유제(thickening agents)를 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앱플 및 바이얼로 제공될 수 있으며, 사용하기 바로 직전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가만을 요하는 동결-건조된(lyophilized) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 타블릿으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예들에서, 약제 제형은 안구내 주사 또는 안구 전달을 위한 다른 기구를 사용하여 안구내로 투여되기에 적합하다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 안구 기구의 예는 안구주위(periocular) 또는 유리체내 기구, 콘택트 렌즈 및 리포좀을 포함한다. 예를 들어, 다음 참고문헌을 참조하라: 미국 특허 3,416,530호; 3,828,777호; 4,014,335호; 4,300,557호; 4,327,725호; 4,853,224호; 4,946,450호; 4,997,652호; 5,147,647호; 5,164,188호; 5,178,635호; 5,300,114호; 5,322,691호; 5,403,901호; 5,443,505호; 5,466,466호; 5,476,511호; 5,516,522호; 5,632,984호; 5,679,666호; 5,710,165호; 5,725,493호; 5,743,274호; 5,766,242호; 5,766,619호; 5,770,592호; 5,773,019호; 5,824,072호; 5,824,073호; 5,830,173호; 5,836,935호; 5,869,079호; 5,902,598호; 5,904,144호; 5,916,584호; 6,001,386호; 6,074,661호; 6,110,485호; 6,126,687호; 6,146,366호; 6,251,090호; 6,299,895호; 6,331,313호; 6,416,777호; 6,649,184호; 6,719,750호; 6,660,960호; 및 미국 특허 공개 제 2003/0064088호, 2004/0247645호, 및 2005/0113806호(상기 각각의 문헌은 광학 장치에 대한 이들의 교시를 목적으로 본원에서 참고문헌으로 인용된다).
안구 전달 기구는 다수의 규정된 방출 속도 및 지속되는 용량 동역학 및 투과성을 갖는 하나 이상의 치료 제제의 조절된 방출을 위해 디자인될 수 있다. 조절된 방출은 중합체 분자량, 중합체 결정도(crystallinity), 공중합체 비율, 가공 조건, 표면 마감(surface finish), 기하구조(geometry), 부형제 첨가 및 약물 확산, 부식, 용해 및 삼투압을 향상시킬 중합체 코팅에 대한, 생분해성/생체부식성(bioerodable) 중합체(예를 들어, 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트(EVA), 과가수분해된(superhydrolyzed) PVA), 히드록시알킬 셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 폴리안하이드라이드의 상이한 선택 및 특성을 포함하는 중합체 매트릭스의 디자인을 통해 획득될 수 있다.
안구 기구를 사용하는 약물 전달을 위한 제형은 명시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 활성 제제 및 애주번트와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 활성 제제는 통상적인 투여를 위하여 타블릿화되거나 캡슐화되는, 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제, 락토오스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산(alkanoic acid)의 셀룰로오스 에스터, 스테아르산, 탈크, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아카시아, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리딘, 및/또는 폴리비닐 알코올와 혼합될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 콜로이달 용액, 에탄올, 콤기름(com oil), 땅콩기름, 면실유, 참기름, 트래거캔스 고무, 및/또는 다양한 완추액 중에 용해될 수 있다. 화합물은 또한 생분해성 및 비생분해성 중합체 둘 모두의 조성물, 및 시간 지연 특성을 갖는 담체 또는 희석제와 혼합될 수 있다. 생분해성 조성물의 대표적인 예는 알부민, 젤라틴, 전분, 셀룰로오스, 덱스트란, 다당류, 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드), 폴리(글리코리드), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(알킬카보네이트) 및 폴리(오르쏘에스터) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 비-생분해성 중합체의 대표적인 예는 EVA 공중합체, 실리콘 고무 및 폴리(메틸아크릴레이트), 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
안구 전달을 위한 약제 조성물은 제자리에서(in situ) 겔화가능한 수용성 조성물을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 눈 또는 누액(lacrimal fluid)과 접촉시 겔화를 촉진하는데 유효한 농도로 겔화제를 포함한다. 적당한 겔화제는 열경화성(thermosetting) 중합체를 포함하나, 이에만 국한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된, 용어 "제자리에서 겔화가능한"은 눈 또는 누액과 접촉시 겔을 형성하는 낮은 점도의 액체를 포함할 뿐만 아니라, 눈에 투여시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성도(stiffness)를 나타내는 반유동성(semi-fluid) 및 요변성(thixotropic) 겔과 같은 점성이 더 강한 액체를 포함한다. 예를 들어, 다음 참고문헌을 참조하라: Ludwig(2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57: 1595-639(상기 참고문헌은 안구 약물 전달에 사용하기 위한 중합체의 예에 대한 이의 교시를 목적으로 본원에서 인용된다).
위에서 특별히 언급한 성분 이외에도, 제형은 당해 제형의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있다는 것은 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제제는 착향제(flavoring agents)를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 화학식(I), 화학식(II), 또는 화학식(III)의 특정 화합물은 포유동물에게 투여된다. 전형적으로, 본 발명의 투여 제제 중 하나의 양은 예를 들어, 포유동물의 연령 및 체중, 처치를 요하는 정확한 병태, 병태의 심각도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 따라 달라질 것이다. 궁극적으로, 양은 담당 내과의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물은 일일 당 수령자의 체중을 기준으로 0.1 내지 100㎎/㎏의 범위 이내로 투여될 것이며 더 일반적으로는 일일당 1 내지 10㎎/㎏ 범위 이내로 투여될 것이다. 특정 구체예에서, 화합물은 국소적으로(예를 들어, 눈에) 투여되며, 투여되는 화합물의 총량은 1 ㎍ 내지 10㎎, 예컨대, 5㎍ 내지 500㎍, 또는 10㎍ 내지 250㎍일 것이다.
하기 실시예들은 단지 설명을 위한 의도로 제시된 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 영역을 제하하기 위한 의도로 제시된 것은 아니다.
실시예
본원에서 사용된 것과 같은, 공정, 도식 및 실시예에서 사용된 기호 및 관례는, 예를 들어, 'Journal of the American Chemical SoClety or the Journal of Biological Chemistry'와 같은 동시대의 과학 문헌에서 사용된 것들과 부합한다. 표준 단일-문자 또는 세-문자 축약어들은 일반적으로 아미노산 잔기들을 나타내기 위해 사용되는데, 이러한 잔기들은 특별히 명시된 바가 없는한, L-배열인 것으로 간주된다. 특별히 명시된 바가 없는한, 모든 출발물질을 상업적인 공급업자들로부터 입수하였으며 추가 정제없이 사용하였다. 구체적으로, 하기 축약어들이 실시예에서 그리고 명세서 전반에서 사용될 수 있다:
g(그램); ㎎(밀리그램);
L(리터); ㎖(밀리리터);
㎕(마이크로리터); psi(인치 제곱 당 파운드, pounds per square inch);
M(몰농도, molar); mM(밀리몰농도);
N(노르말); ㎏(킬로그램)
i.v.(정맥내); ㎐(헤르츠);
㎒(메가헤르츠); mol(몰);
mmol(밀리몰); RT(실온);
min(분); H(시간);
mp(녹는점); TLC(박층 크로마토그래피);
Tr(체류 시간, retention time); RP(역상, reverse phase);
DCM(디클로로메탄); DCE(디클로로에탄);
DMF(N,N-디메틸포름아미드); HOAc(아세트산);
TMSE(2-(트리메틸실일)에틸); TMS(트리메틸실일);
TIPS(트리이소프로필실일); TBS(f-부틸디메틸실일);
HPLC(고압 액체 크로마토그래피);
THF(테트라히드로푸란); DMSO(디메틸설폭시드);
EtOAc(아세트산에틸); DME(1,2-디메톡시에탄);
EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산);
FBS(우태아 혈청);
IMDM(이스코브(Iscove)의 개질된 둘베코(Dulbecco) 배지);
PBS(인산 완충된 염수);
RPMI(Roswell Park Memorial Institute);
RIPA 완충액(*);
RT(실온).
* 150mM NaCl, 50 mM Tris-HCl(pH 7.5), 0.25%(w/v)-데옥시콜레이트, 1% NP-40, 5mM 나트륨 오르쏘바나데이트, 2mM 플루오르화나트륨, 및 프로테아제 억제자 칵테일.
달리 명시하지 않는한, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표기된다. 모든 반응은 달리 명시된 바가 없는한 실온에서 불활성 대기하에서 수행되었다.
하기 실시예들은 화학식(I)의 화합물 및 화학식(II)의 화합물의 합성에 특히 유용한 중간생성물의 합성을 기술한다:
중간생성물 실시예 1
2,3-디메틸-6-니트로-2H-인다졸의 제조
Figure 112008044290674-PCT00014
절차 1:
실온에서, 350㎖ 아세톤 중의 18.5g(0.11mol)의 3-메틸-6-니트로-7H-인다졸의 교반 용액에, 20g(0.14mol)의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 첨가하였다. 용액을 아르곤 하에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 그 결과 얻어진 고체를 NaHCO3 포화 수용액(600㎖) 및 클로로포름-이소프로판올의 4:1 혼합물(200㎖)에 첨가하고, 혼합물을 휘젓고 층들을 분리시켰다. 수성상(Acqueous phase)을 추가의 클로로포름:이소프로판올(4 x 200㎖)로 세척하고 취합된 유기상을 건조시켰다(Na2SO4). 여과 및 용매 제거로 황갈색(tan) 고체를 얻었다. 상기 고체를 에테르(200㎖)로 세척하여 노란색 고체로서 2,3-디메틸-6-니트로-2H-인다졸(15.85g, 73 %)을 수득하였다. 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 8.51(s, 1H), 7.94(d, J = 9.1㎐, 1H), 7.73(d, J = 8.9㎐, 1H), 4.14(s, 3H), 2.67(s, 3H). MS(ES+, m/z) 192(M+H).
절차 2:
트리메틸 오르쏘포름에이트(11mmol, 1.17g)를 2분에 걸쳐서 -30℃로 냉각시킨 보론 트리플루오라이드 에테레이트(boron trifluoride etherate) 용액(메틸렌 클로라이드(2.0㎖) 중의 12.5mmol, 1.77g)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간 따뜻하게 하고 난 다음, -70℃로 냉각시켰다. 니트로 인다졸(10mmol, 1.77g)을 메틸렌 클로라이드(30㎖) 중에서 슬러리화시키고 냉각된 혼합물에 한꺼번에 전부 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 15분간 및 주위온도에서 17시간 동안 교반하였다. 17시간 경과후, 혼합물은 적색을 띠게 되었고 균질화되었다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액(20㎖)으로 켄칭시키고 유기 층을 분리시켰다. 수용액 층을 메틸렌 클로라이드(30㎖)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 취합하고 물로 추출하였다(30㎖). 메틸렌 클로라이드 층을 감압 하에서 ~10㎖가 남을 때까지 증류하였다. 프로판올(10㎖)을 첨가하고 메틸렌 클로라이드의 잔여물을 감압 하에서 제거하여, 그 결과 노란색 슬러리를 얻었다. 여과로 생성물을 분리하여 노란색 분말로서 2,3-디메틸-6-니트로-2H-인다졸(65%, 7mmol, 1.25g)을 수득하였다. 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) 68.51(s, 1H), 7.94(d, J = 9.1㎐, 1H), 7.73(d, J = 8.9㎐, 1H), 4.14(s, 3H), 2.67(s, 3H). MS(ES+, m/z) 192(M+H).
절차 3:
25㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 3-메틸-6-니트로인다졸(7.27mmol, 1.28g)을 교반하면서 DMSO(4.0㎖) 중에서 용해시키고 농축 황산(7.27mmol, 0.73g)을 처리하여 두꺼운 슬러리를 생산하였다. 슬러리를 디메틸 설페이트(21.1mmol, 2.66g)로 처리 하였다. 혼합물을 질소 하에서 50℃로 72시간 동안 가열하였다. 72시간 후에, 두꺼운 노란색 슬러리를 획득하였다. 슬러리를 냉각시키고 천천히 중탄산나트륨 포화 용액(10㎖)을 처리하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2 x 20㎖)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 취합하고 물로 다시 추출하였다(20㎖). 메틸렌 클로라이드 층을 프로판올(10㎖)로 처리하고 메틸렌 클로라이드를 감압하에서 증류로 제거하였다. 여과로 고체를 분리하고 노란색 고체를 헵탄(5㎖)으로 세척하고 공기-건조시켰다. 생성물 2,3-디메틸-6-니트로-2H-인다졸(70%, 0.97g)을 옅은 노란색 고체로써 수득하였다. 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 8.51(s, 1H), 7.94(d, J = 9.1㎐, 1H), 7.73(d, J = 8.9㎐, 1H), 4.14(s, 3H), 2.67(s, 3H). MS(ES+, m/z) 192(M+H).
절차 4:
3-메틸-6-니트로-1H-인다졸 황산 염(5.0g, 18.2mmol) 및 메틸렌 클로라이드(25㎖)를 250㎖ 3-목(necked) 둥근 바닥 플라스크에 담았다. 혼합물을 25℃에서 교반하고 DMSO(5㎖)를 처리하였다. 디메틸 설페이트(6.7g, 5.0㎖, 53.0mmol)를 주사기로 첨가하고 반응을 70℃ 욕조에서 환류하에 가열하였다. 7시간 후, HPLC 분석은 9% 출발 물질을 드러내었다. 이 지점에서 가열을 중단하고 워크업을 개시하였다. 중탄산나트륨 포화 용액(35㎖)을 RT에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들이 분리되게 하고 수성층을 메틸렌 클로라이드(25㎖)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층들을 취합하고 물로 세척하였다(2 x 25㎖). 메틸렌 클로라이드 층을 감 압하에서부피가 절반으로 줄어들 때까지 증류하였다. 프로판올(25㎖)을 첨가하고 감압하 증류를 모든 메틸렌 클로라이드가 제거될 때까지 지속하였다. 이는 노란색 슬러리를 산출하였는데, 상기 슬러리를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과를 통해 분리하였으며 그 결과 얻어진 노란색 고체를 헵탄(10㎖)으로 세척하였다. 이것은 노란색 고체로서 2,3-디메틸-6-니트로-2H-인다졸(70%, 2.43g)을 산출시켰다. 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 8.51(s, IH), 7.94(d, J = 9.1㎐, 1H), 7.73(d, J = 8.9㎐, 1H), 4.14(s, 3H), 2.67(s, 3H). MS(ES+, m/z) 192(M+H).
중간생성물 실시예 2
2,3-디메틸-6-아미노-2H-인다졸의 제조:
Figure 112008044290674-PCT00015
절차 1:
0℃에서, 2-메톡시에틸 에테르(12㎖) 중의 2,3-디메틸-6-니트로-2H-인다졸(1.13g)의 교반 용액에 8.9㎖의 농축 HCl 중의 4.48g의 염화주석(Ⅱ) 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 얼음 욕조를 치우고 추가 30분 동안 용액을 교반하였다. 대략 40㎖의 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가하였는데, 그 결과 침전물이 형성되었다. 결과적으로 획득된 침전물을 여과로 분리하고 디에틸 에테르로 세척하고 노란색 고체(1.1g, 95 %)로서 2,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민 HCl 염을 수득하였다. 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 7.77(d, J = 8.9㎐, 1H), 7.18(s, 1H), 7.88(m, 1H), 4.04(s, 3H), 2.61(s, 3H). MS(ES+, m/z) 162(M+H).
절차 2:
2L 3-목 둥근 바닥 플라스크를 질소 유입구 및 배출구에 고정시키고 기계적인 교반을 조정하였다. 적절한 질소 흐름(flow)를 개시시키고 반응기에 10% Pd/C(50% 습식 수분(water wet), 6.0g)를 채웠다. 교반을 개시하고 반응기를 메탄올(750㎖) 및 중간생성물 실시예 1의 생성물(50g)로 채웠다. 암모늄 포름에이트(82.54g)를 물(120㎖)에 용해시켰다. 암모늄 포름에이트의 수용액을 첨가 속도로 반응 용액에 첨가하였는데, 반응 온도는 25℃와 30℃ 또는 25 내지 30℃ 사이로 유지하였다. 6시간 후, HPLC 분석에 근거하여 반응이 종결되었다고 판단하였다. 혼합물을 여과하고 촉매를 메탄올(50㎖)로 세척하였다. 메탄올 층들을 취합하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물(200㎖)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(3 x 250㎖)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층들을 취합하고 진공하에서 용매를 제거하였는데, 용매의 대략 절반을 제거하였다. 헵탄(400㎖)을 첨가하고 대략 300㎖의 반응 생성물 슬러리가 남을 때까지 진공 증류를 지속하였다. 생성물을 여과로 분리하고 50℃에서 4시간동안 진공하에서 건조시켜 유리 염기로서 2,3-디메틸-6-아미노-2H-인다졸을 수득하였다(40.76g, 96.7 %). 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 7.31(d, J = 8.9㎐, 1H), 6.45(d, J = 8.9㎐, 1H), 6.38(s, 1H), 4.95(s, br, 2H), 3.85(s, 3H), 2.44(s, 3H) MS(ES+, m/z) 162(M+H).
중간생성물 실시예 3
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민의 제조
Figure 112008044290674-PCT00016
절차 1
실온에서, THF(15㎖)와 에탄올(60㎖) 중의 중간생성물 실시예 2의 생성물(2.97g, .015mol) 및 NaHCO3(5.05g, 0.06mol)의 교반 용액에, 2,4-디클로로피리미딘(6.70g, 0.045mol)을 첨가하였다. 용액을 85℃에서 4시간 동안 교반한 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 아세트산에틸로 완전히 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 그 결과 얻어진 고체를 아세트산에틸과 함께 갈아 바수어 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민(89%, 3.84g)을 수득하였다. 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) δ 7.28(d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.42(d, J = 8.8㎐, 1H), 6.37(s, 1H), 5.18(br s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.43(s, 3H). MS(ES+, m/z) 274(M+H).
절차 2
공기-구동(Air-driven) 기계식 교반기, 온도계, 및 질소 유입구/배출구를 구비한, 1L 3-목 플라스크에 425㎖(13부피)의 EtOH/THF(4/1) 중의 중간생성물 실시예 2의 생성물(32.89g, 0.204mol, 1.0당량), 중탄산나트륨(51.42g, 0.612mol, 3.0당량) 및 2,4-디클로로피리미딘(45.59g, 0.306mol, 1.5당량)을 채웠다. 플라스크 내용물을 75℃로 가열하고 6 내지 7시간 동안 74-76℃로 유지하였다. 반응의 진척을 HPLC로 확인하였다(중간생성물 실시예 2의 생성물 < 2%). 반응 내용물을 30분에 걸쳐 20-25℃로 냉각시키고, 30분간 20-25℃에서 유지하였다. 그런 다음 반응 내용물을 추가로 30분에 걸쳐 10-12℃로 냉각시키고, 추가의 10분 동안 상기 온도에서 유지하였다. 내용물을 여과하고 필터케이크(filter cake)를 EtOAc(2 x 100㎖, 3.0부피) 및 탈이온수(514㎖, 15.6부피)로 세척하였다. 필터케이크를 그후 진공 오븐내에서 35℃로 밤새 건조시켜 흰색 고체로서 원하는 생성물 44.75g을 수득하였다(80.1%). 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) δ 7.28(d, J = 9.0㎐, 1H), 6.42(d, J = 8.8㎐, 1H), 6.37(s, 1H), 5.18(br s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.43(s, 3H). MS(ES+, m/z) 274(M+H).
절차 3
2L 재킷이 부착된 반응기(jacketed reactor)에 IMS(1000㎖), 중간생성물 실시예 2의 생성물(100g, 0.620mol, 1당량), 탄산수소나트륨(107g, 1.27mol, 2.05당량), 및 2,4-디클로로피리미딘(101g, 0.682mol, 1.1당량)을 채웠다. 용액을 교반하고 8시간 동안 85℃의 재킷 온도에서 환류시키면서 가열하였다. 그 결과 얻어진 슬러리를 이후 50℃로 냉각시키고, 물(500㎖)을 첨가하여 온도를 40 내지 50℃ 사이로 유지하였다. 그후 반응용액을 1시간 동안 내부 온도 50℃에서 교반하고, 그런 다음 20℃로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고(750㎖ X 2), 뒤이어 EtOAc(450㎖ X 1)로 세척하였다. 진공하에서 60℃로, 밤새 건조시킨 후, N-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-6-아민 135g(80%)을 수득하였다.
중간생성물 실시예 4
N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,2,3-트리메틸-2H-인다졸-6-아민의 제조
Figure 112008044290674-PCT00017
절차 1
실온에서 DMF(50㎖) 중의 중간생성물 실시예 3의 생성물(7.37g)의 교반 용액에 Cs2CO3(7.44g, 2당량) 및 아이오도메탄(1.84㎖, 1.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 얼음-물 욕조에 쏟아 붇고, 침전물을 여과를 통해 수집하고 물로 세척하였다. 침전물을 공기-건조시켜 오프-화이트 고체로서 N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,2,3-트리메틸-2H-인다졸-6-아민을 수 득하였다(6.43g, 83%). 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) δ 7.94(d, J = 6.0㎐, 1H), 7.80(d, J = 7.0㎐, 1H), 7.50(d, J = 1.0㎐, 1H), 6.88(m, 1H), 6.24(d, J = 6.2㎐, 1H), 4.06(s, 3H), 3.42(s, 3H), 2.62(s, 3H). MS(ES+, m/z) 288(M+H).
절차 2
공기-구동 기계식 교반기, 온도계, 첨가 퓨널 및 질소 유입구/배출구를 구비한, 3L 3-목 플라스크에 DMF(272㎖, 5부피) 및 중간생성물 실시예 3의 생성물(54.4g, 0.20mol, 1.0당량)을 채우고 교반하였다. 반응 혼합물에 추가로 탄산세슘(194.5g, 0.60mol, 3.0당량)을 채웠는데, 이때 반응 온도를 20-25℃ 사이로 유지하였다. 아이오도메탄(45.1g, 0.32mol, 1.6당량)을 ~10분에 걸쳐 채웠는데, 이때 온도를 20 ~ 3O℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 20-30℃에서 교반하였다(일반적으로, 반응은 1 ~ 2 시간 내에 완료된다). 탈이온화된 H2O(925㎖, 17부피)를 ~30분에 걸쳐서 첨가하였는데, 이때 온도는 25 ~ 40℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 20 ~ 25℃에서 교반하였다. 생성물을 여과로 분리하고 그후 필터케이크를H2O/DMF(6:1, 252㎖, 4.6부피)로 세척하였다. 젖은 케이크를 진공하 40 ~ 45℃에서 건조하였으며 N-(2-클로피리미딘-4-일)-N,2,3-트리메틸-2H-인다졸-6-아민(51.7g, 90.4%)을 노란색 고체로서 분리하였다. 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) δ 7.94(d, J = 6.0㎐, 1H), 7.80(d, J = 7.0㎐, 1H), 7.50(d, J = 1.0㎐, 1H), 6.88(m, 1H), 6.24(d, J = 6.2㎐, 1H), 4.06(s, 3H), 3.42(s, 3H), 2.62(s, 3H). MS(ES+, m/z) 288(M+H).
절차 3
2L 재킷이 구비된 반응기에 DMF(383㎖), 탄산 디메틸(192㎖), 중간생성물 실시예 3의 생성물(115g, 0.420mol, 1당량) 및 탄산칼륨(174g, 1.26mol, 3당량)을 채웠다. 현탁액을 교반하고 환류시키면서 6시간 동안 135℃의 재킷 온도로 가열하였다. 그 결과 얻어진 슬러리를 그후 60℃로 냉각시키고, 물(1150㎖)을 천천히 첨가하였는데, 이때 반응 온도를 50 내지 65℃ 사이로 유지하였다. 이후 반응을 20℃로 냉각시키고 2시간 동안 내부 온도 20℃에서 교반하고, 그후 10℃로 냉각시키고 밤새 유지한 후 여과하였다. 고체를 실온에서 물로 세척하고(230㎖ X 2), IMS:물(1 :1) 혼합물(230㎖ X 1)로 헹구었다. 진공하 60℃에서 밤새 건조시킨 후, N-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,2,3-트리메틸-2H-인다졸-6-아민 101g(83%)을 수득하였다.
중간생성물 실시예 5
5-아미노-2-메틸벤젠설폰아미드의 제조
Figure 112008044290674-PCT00018
절차 1
0℃에서, 2-메톡시에틸 에테르(43㎖) 중의 2-메틸-5-니트로벤젠설폰아미드의 교반 용액(4.6g, 0.021mol)에, 32㎖의 농축 HCl 중의 염화주석(II)(16.1g) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음 욕조를 치우고 용액을 추가 30분간 교반하였다. 대략 130㎖의 디에틸 에테르를 반응용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 NaOH와 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고 아세트산에틸(x 3)로 추출하였다. 수집된 아세트산에틸 층들을 무정형 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조(crude) 생성물을 수득하였다. 메탄올을 이용한 조 생성물의 마쇄(trituation)는 밝은 갈색 고체로서 2.4g의 순수한 5-아미노-2-메틸벤젠설폰아미드를 제공하였다. 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 7.11-7.10(m, 3H), 6.95(d, J = 8.1㎐, 1H), 6.60(dd, J = 8.1 & 2.4㎐, 1H), 5.24(s, 2H), 2.36(s, 3H). MS(ES+, m/z) 187(M+H).
중간생성물 실시예 6
4-[(메틸설포닐)메틸]아닐린의 제조
Figure 112008044290674-PCT00019
절차 1
에탄올(460㎖, ~0.4M) 중에서 4-니트로벤질 브로마이드(40g, 0.185mol) 및 소디움 메탄설핀산(sodium methanesulphinic acid)(19.5g, 1당량)을 화합시켰다. 혼합물을 교반하고 환류하에서 80℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 오프-화이트 고체를 수집하였다. 고체를 이후 EtOH로 2 회 세척하고 공기-건조하여 37g의 메틸 4-니트로벤질 설폰을 수득하였다. 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 8.27(d, J = 8.6㎐, 2H), 7.69(d, J = 8.6㎐, 2H), 4.71(s, 2H), 2.96(s, 3H). MS(ES+, m/z) 216(M+H).
아세트산에틸(220㎖, ~0.2M) 중에서 메틸 4-니트로벤질 설폰(9.5g, 0.044mol) 및 10% Pd/C(0.95g, 0.1 w/w)를 화합시켰다. 혼합물을 파 진탕기(Parr shaker)에 넣고 40프사이(psi)의 수소하에 두었다. ~3시간 후, 반응 혼합물을 50% MeOH/EtOAc(400㎖)에 쏟아 붇고, 30분간 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀리트 및 실리카 겔의 패드를 통과시켜 여과하였다. 패드 상부의 검은 물질을 제거하고 80% MeOH/EtOAc(200㎖) 중에 넣고 30분간 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 다시 셀리트 및 실리카 겔의 패드를 통과시켜 여과하였다. 강기 과정을 두서너번 반복하였다. 모든 여액을 수집하였다. 증발시키고 건조하였다. EtOAc을 이용한 마쇄는 순수한 4-[(메틸설포닐)메틸]아닐린을 제공하였다. 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 7.03(d, J = 8.4㎐, 2H), 6.54(d, J = 8.6㎐, 2H), 5.20(s, 2H), 4.20(s, 2H), 2.79(s, 3H). MS(ES+, m/z) 186(M+H).
절차 2
자석 스터러 막대 및 환류 콘덴서를 구비한, 둥근 바닥 플라스크(1.0 L)에 4-니트로벤질 브로마이드(40g, 0.185mol, 1.0당량), 소디움 메탄설핀산(21.7g, 0.213mol, 1.15당량) 및 에탄올(400㎖, 200프루프(proof), 10부피)을 채웠다. 환 류하에서 2시간 동안 80 ℃로 혼합물을 가열하고 교반하였다. 급속-HPLC로 반응의 진행과정을 확인하였다(HPLC가 4-니트로벤질 브로마이드 < 0.5%임을 보여줄 때 반응은 완료되게 된다). 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여과하고 에탄올(40㎖)로 케이크를 세척하였다. 젖은 케이크(15g, 46.2mmol)를 추가 건조 없이 다음 수소화 단계에 사용하였다.
상기 젖은 케이크 메틸 4-니트로벤질 설폰(15g, 46.2mmol, "그대로(as is)" 사용함), 10% Pd/C(0.1g, 1 % w/w) 및 에탄올(120㎖, 200 프루프)과 물(40㎖)로 500㎖ 수소화 플라스크를 채웠다. 반응기의 대기를 수소로 교환하였다(3 회). H2(65프사이) 하에서 실온에서 30분간 및 50℃에서 2시간 동안 반응기를 흔들었다. HPLC로 반응의 진행과정을 확인하였다(HPLC가 4-니트로벤질 브로마이드 < 0.52임을 보여줄 때, 반응은 완료되게 된다). 혼합물을 80℃로 가열하였다. 셀리트 패드(2.0g)를 통과시켜 뜨거운 용액을 여과시키고 상기 패드를 에탄올(10㎖)로 헹구었다. 여액을 결정화 둥근 바닥 플라스크(500㎖)로 옮겼다. 60㎖의부피가 남을 때까지, 진공하 60℃에서 슬러리를 증류시켰다. 슬러리를 1시간 동안 내내 0℃로 냉각시켰다. 진공 여과로 결정을 분리하고 에탄올(10㎖)로 용기 및 결정을 세척하였다. 생성물을 진공하 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 오프-화이트 고체를 획득하였다(7.3g). HPLC에 의한 생성물 순도 99%와 함께 조합된 2단계 동안 수득율은 85%이었다.
중간생성물 실시예 7
4-[(이소프로필설포닐)메틸]페닐아민의 제조
Figure 112008044290674-PCT00020
에탄올(50㎖) 중의 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠(3.0g, 17.4mmol) 용액에 소디움-2-티오프로필레이트(2.7g, 17.4mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 용매를 감압하에서 제거하였으며, 그 결과 얻어진 잔류물을 EtOAc로 희석하고 여과하여 잔여 염을 제거하였다. 용매를MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에서 제거하고 생성물을 추가 정제없이 추후 단계에 이용하였다. 다음 단계로 설파이드를 CH2Cl2(50㎖) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(~70%)(6.6g, 38.4mmol)를 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. TLC로 반응의 완료여부를 판단하였고 용매를 감압하에서 제거하였다. 남아있는 잔류물을 EtOAc로 희석하고 1M NaOH(2 x 10O㎖)로 세척하였다. 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에서 제거하였으며 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 다음으로, 잔류물을 글라임(glyme)(8.0㎖)으로 희석하고 HCl(8.0㎖) 중의 SnCl2(13.8g, 69mmol) 용액을 적가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, TLC로 반응의 완료 여부를 판단하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하였는데,HCl 염으로써 생성물의 침전이 초래되었다. 고체를 수집하고 Et2O(2 x 100㎖)로 세척하여 순수한 아닐린(~2.4g, 65%)을 수득하였다. 1H NMR(300㎒, d6DMSO+NaHCO3) δ 7.37(d, J = 8.4㎐, 2H), 7.21(d, J = 8.4㎐, 2H), 4.41(s, 2H), 3.18-3.09(m, 1H), 1.21(d, J = 6.9㎐, 6H).
중간생성물 실시예 8
4-[2-(메틸설포닐)에틸]아닐린의 제조
Figure 112008044290674-PCT00021
에탄올(70㎖) 중의 1-(브로모에틸)-4-니트로벤젠(3.0g, 13.0mmol) 용액에 소디움 티오메톡사이드(1.0g, 14.0mmol)를 첨가하였다. 12시간 경과 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 남아 있는 잔류물을 EtOAc로 희석하였으며 여과하여 잔여 염을 제거하였다. 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에서 제거하였으며 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 다음으로 설파이드를 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고 m-클로로퍼옥시벤조산(~70%)(8.2g, 48.8mmol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. TLC로 반응의 완료 여부를 판단하였으며 용매를 감압하에서 제거하였다. 남아있는 잔류물을 EtOAc로 희석하고 1M NaOH(2 x 100㎖)로 세척하였다. 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에서 제거하였으며 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 다음으로 파 진탕기 용기 내에서 잔류물을 EtOAc(50㎖) 중 의 탄소 상 팔라듐 슬러리에 첨가하였다(10mol %). 그후 반응을 40 atm의 수소 기체하에 놓았다. 용액을 2시간 동안 진탕시키고, 반응의 완료 여부를 TLC로 판단하였다. 반응 혼합물을 셀리트 패드 상에서 여과시키고 EtOAc로 세척하고 용매를 감압하에서 제거하여 조 고체를 수득하였다. 혼합물을 뜨거운 EtOAc 중에서 재결정화시켜 순수한 아닐린(~1.8g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR(300㎒1 d6DMSO+NaHCO3) δ 6.93(d, J = 8.2㎐, 2H), 6.87(d, J = 8.2㎐, 2H), 5.09(bs, 2H), 3.31-3.26(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.84-2.79(m, 2H).
중간생성물 실시예 9
4-[1-(메틸설포닐)에틸]아닐린의 제조
Figure 112008044290674-PCT00022
CH2Cl2(10O㎖) 중의 4-니트로페닐카본올(3.0g, 17.9mmol) 및 트리에틸아민(3.5㎖, 21.0mmol) 용액에 메탄설포닐클로라이드(1.7㎖, 21.0mmol)를 적가하였다. 1시간 후 TLC로 반응의 완결 여부를 판단하였고 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 결과 얻어진 잔류물을 에탄올(100㎖) 중에 용해시키고 소디움 티오메톡사이드(1.5g, 21.0mmol)를 여러 부분으로 나누어 첨가 하였다. 12시간 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 남아 있는 잔류물을 EtOAc로 희석하고 여과하여 잔여 염을 제거하였다. 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에서 제거하였으며 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 다음으로 설파이드를 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고 m-클로로퍼옥시벤조산(~70%)(10.8g, 62mmol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. TLC로 반응의 완료 여부를 판단하였으며 용매를 감압하에서 제거하였다. 남아있는 잔류물을 EtOAc로 희석하고 1M NaOH(2 x 100㎖)로 세척하였다. 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에서 제거하였으며 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 다음으로 파 진탕기 용기 내에서 잔류물을 EtOAc(50㎖) 중의 탄소 상 팔라듐 슬러리에 첨가하였다(10mol %). 그후 반응을 40 atm의 수소 기체하에 놓았다. 용액을 2시간 동안 진탕시키고, 반응의 완료 여부를 TLC로 판단하였다. 반응 혼합물을 셀리트 패드 상에서 여과시키고 EtOAc로 세척하고 용매를 감압하에서 제거하여 조 고체를 수득하였다. 혼합물을 뜨거운 EtOAc 중에서 재결정화시켜 순수한 아닐린(~2.0g, 57%)을 수득하였다. 1H NMR(300㎒, d6DMSO+NaHCO3) δ 7.06(d, J = 8.5㎐, 2H), 6.53(d, J = 8.5㎐, 2H), 5.21(s, 2H), 4.23(q, J = 7.1㎐, 1H), 2.70(s, 3H), 1.21(d, J = 7.1㎐, 3H).
중간생성물 실시예 10
4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]아닐린의 제조
Figure 112008044290674-PCT00023
THF 중의 t-부톡사이드(5.76g, 0.051mol)의 교반 용액에 메틸 4-니트로벤질 설폰(5g, 0.023mol)을 첨가하고 뒤이어 아이오도메탄(2.89㎖, 0.046mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 t-부톡사이드(2.9g) 및 아이오도메탄(0.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 6N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸(x 3)로 추출하였다. 취합된 아세트산에틸 층들을 무정형MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 고체를 에탄올로 분쇄하여 순수한 1-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-4-니트로벤젠을 수득하였다.
0℃에서, 2-메톡시에틸 에테르(70㎖) 중의 1-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-4-니트로벤젠(3.32g, 0.014mol)의 교반 용액에 15분에 걸쳐 20.5㎖의 농축HCl 중의 10.35g의 염화주석(II) 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음 욕조를 치우고 용액을 추가의 30분 동안 교반하였다. 대략 70㎖의 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물이 형성되었으며 여과를 통해 수집하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 1N NaOH로 세척하였다. 혼합물을 CH2Cl2(x 3)로 추출하였다. 취합된 CH2Cl2 층들을 무정형 MgSO4 상에서 건 조시키고, 여과하였으며 증발시켜 오프-화이트 고체로서 4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]아닐린을 수득하였다. 1H NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 7.21(d, J = 8.6㎐, 2H), 6.55(d, J = 8.6㎐, 2H), 5.23(s, 2H), 2.58(s, 3H), 1.64(s, 6H).
실시예 1: 파조파닙 (5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드) 및 이의 염 및 이의 용매화물의 제조
실시예 1a
5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드의 제조
Figure 112008044290674-PCT00024
절차 1
이소프로판올(6㎖) 중의 중간생성물 실시예 4의 생성물(200㎎, 0.695mmol) 및 5-아미노-2-메틸벤젠설폰아미드(129.4㎎, 0.695mmol)의 용액에 농축 HCl 4방울을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르(6㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하였고 에테르로 세척하였다. 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]-피리미딘-2-일}아 미노)-2-메틸벤젠설폰아미드의 염산염을 오프-화이트 고체로서 분리하였다. 1H NMR(400㎒, d6DMSO+NaHCO3) δ 9.50(br s, 1H), 8.55(br s, 1H), 7.81(d, J = 6.2㎐, 1H), 7.75(d, J = 8.7㎐, 1H), 7.69(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.23(s, 2H), 7.15(d, J = 8.4㎐, 1H), 6.86(m, 1H), 5.74(d, J = 6.1㎐, 1H), 4.04(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS(ES+, m/z) 438(M+H).
절차 2
자성 스터러 막대, 온도계, 환류 콘덴서, 및 질소 유입구/배출구를 구비한, 250㎖ 3-목 플라스크에 에탄올(60㎖, 10부피), 중간생성물 실시예 4의 생성물(6.00g, 20.85mmol, 1.0당량) 및 5-아미노-2-메틸벤젠설폰아미드(4.00g, 21.48mmol, 1.03당량)을 채우고 교반하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 68-72℃에서 3시간 동안 교반한 후, 디옥산(0.11㎖, 0.44mmol, 0.02당량) 중의 4M HCl을 대략 2분에 걸쳐 채웠다. 반응 혼합물을HPLC 분석에 의해 중간생성물 실시예 4의 출발 생성물의 구역을 기준으로 < 1.5%로 남을 때까지 68-72℃에서 교반하였다(일반적으로, 이 반응은 > 8시간에 완료된다). 반응 혼합물을 대략 30분에 걸쳐 20℃로 냉각하였으며 40분 동안 20-22℃에서 교반하였다. 생성물을 이후 여과로 분리하였고 필터케이크를 에탄올로 세척하였다(20㎖, 3.3부피). 젖은 케이크를 진공하 45-50℃에서 건조시켰다. 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]-피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드의 모노클로라이드 염(9.52g, 96.4%)을 흰색 고체로서 분리하였다. 1H NMR(400㎒, d6DMSO+NaHCO3) δ 9.50(br s, 1H), 8.55(br s, 1H), 7.81(d, J = 6.2㎐, 1H), 7.75(d, J = 8.7㎐1 1H), 7.69(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.23(s, 2H), 7.15(d, J = 8.4㎐, 1H), 6.86(m, 1H), 5.74(d, J = 6.1㎐, 1H), 4.04(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.48(s, 3H). MS(ES+, m/z) 438(M+H).
절차 3:
실온에서 14㎖의 MeOH 중의 중간생성물 실시예 4의 생성물(1.1g, 3.8mmol)의 교반 현탁액에 5-아미노-2-메틸벤젠설폰아미드(0.78g, 4.2mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 가열하였고, 이후 1,4-디옥산(19 ㎕, 0.076mmol) 중의 4M HCl을 하나의 분획으로 첨가하였다. 4시간 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 그 결과 얻어진 고체를 10㎖의 MeOH로 세척하였고 진공에서 건조시켜 흰색 고체로서 1.3g(72%)의 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸 벤젠설폰아미드 모노히드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400㎒) δ 10.95(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.86(d, J = 8.8㎐, 2H), 7.64-7.59(m, 2H), 7.40(m, 3H), 6.93(dd, J = 8.8, 2.0㎐, 1H), 5.92(s, 1H), 4.08(s, 3H), 3.57(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.56(s, 3H).
절차 4
실온에서 10㎖의 THF 중의 중간생성물 실시예 4의 생성물(1.1g, 3.7mmol)의 현탁액에 5-아미노-2-메틸벤젠설폰아미드(0.70g, 3.8mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 가열하였으며, 이후 1,4-디옥산(18㎕, 0.072mmol) 중의 4M HCl을 한번에 첨가하였다. 5시간 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 그 결과 얻어진 고체를 16㎖의 THF로 세척하였고 공기 중에서 건조시켜 밝은 노란색 고체로서 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸벤젠 설폰아미드 모노히드로클로라이드 1.6g(92%)을 수득하였다.
절차 5
실온에서 10㎖의 CH3CN 중의 중간생성물 실시예 4의 생성물(1.0g, 3.6mmol)의 교반된 현탁액에 5-아미노-2-메틸벤젠설폰아미드(0.70g, 3.8mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 가열하였고, 이후 1,4-디옥산 중의 4M HCl(18 ㎕, 0.076mmol)을 한번에 첨가하였다. 20시간 후, 현탁액을 실온으로 냉각시켰고, 여과하였다. 그 결과 얻어진 고체를 10㎖의 CH3CN로 세척하였고 공기 중에서 건조시켜 오프-화이트 고체로서 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸 벤젠설폰아미드 모노히드로클로라이드 1.3g(73%)을 수득하였다.
절차 6
2L 재킷을 구비한 반응기에 MeOH(1005㎖), 중간생성물 실시예 4의 생성물(84g, 0.292mol, 1당량) 및 5-아미노-2- 메틸벤젠설폰아미드(60g, 0.320mol, 1.1 당량)을 채웠다. 용액을 교반하였고 50℃로 가열하였으며 디옥산 중의 4M HCl(1.46㎖, 2mol%)을 첨가하였다. 용액을 이후 교반하였고 10시간 동안 재킷 온도 85℃에서 환류시키면서 가열하였다. 그 결과 얻어진 슬러리를 이후 20-25℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과된 고체를 실온에서 아세토니트릴(293㎖ X 2)로 세척하였다. 60℃, 진공하에서 밤새 건조시킨 후, 5-({4-[(2,3-디메틸~2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸 벤젠설폰아미드 모노히드로클로라이드 116g(81%)를 수득하였다.
실시예 1b
5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드 모노히드로클로라이드 일수화물의 제조.
Figure 112008044290674-PCT00025
둥근 바닥 플라스크에 실시예 1a, 절차 1의 임의 형태의 모노클로라이드 염 2.6g을 넣었다. 이후 39㎖의 이소프로판올(15부피)을 첨가하였다. 혼합물을 오일 욕조에서 75℃로 가열하고 나서, 14㎖의 0.05N HCl 수용액(5.4부피)을 첨가하였다. 깨끗한 용액을 65℃로 냉각시키고 나서, 실시예 1, 절차 1의 모노클로라이드 염의 일수화물(0.05-0.1wt %)을 파종하였다. 희뿌연(Cloudy) 용액을 65℃에서 60분간 교반하고 나서, ~0.25-0.5℃/분의 냉각 속도로 0℃까지 냉각시켰다. 그 결과 얻어 진 흰색 고체를 여과하고 진공하의 실온에서 일정한 중량으로 건조하여 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸벤젠 설폰아미드 모노히드로클로라이드 일수화물을 수득율 88%로 획득하였다.
실시예 1c
5-({4-[(2,3-디메틸-2H- 인다졸 -6-일) 메틸아미노 ]-2- 피리미디닐 }아미노)-2- 메틸벤젠설폰아미드 모노히드로클로라이드 무수물의 제조.
Figure 112008044290674-PCT00026
1L 재킷을 구비한 반응기에 아세토니트릴(563㎖), 물(188㎖), 실시예 1, 절차 6의 모노클로라이드 염(50g, 0.105mol)을 채웠다. 용액을 교반하였고 재킷 온도 85℃로 가열하였으며 깨끗한 용액을 수득하였다. 용액을 이후 45℃까지 냉각시키고 90분 동안 유지하여 수화물의 결정화를 유발하였다. 90분간 유지 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 유지하고 나서, 필터-드라이어(filter-dryer)를 통과시켜 여과하였다. 여과된 고체를 이후 0℃에서 아세토니트릴(200㎖ X 1)로 세척하였다. LOD가 25% 이하가 될 때까지 고체를 25℃에서 질소와 함께 필터-드라이어 내에서 바람을 쏘이게 하였다. 아세토니트릴(300㎖)을 필터-드라이어 내의 고체에 충진시켰고, 8시간 이상 또는 DATR에 의해 관찰된 바와 같이 형태 전환이 완료될 때까지(일수화물 비잔여) 60℃에서 교반하여 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드 모노히드로클로라이드 무수물을 형성시켰다. 필터-드라이어의 내용물을 ~30℃로 냉각시키고, 여액을 질소 압력을 사용하여 밀어서 떼어내었다. 필터케이크를 LOD가 0.5% 이하가 될 때까지 진공하, -60℃에서 질소로 불었다. 내용물을 20℃로 냉각시켜 5-({4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐}아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드 모노히드로클로라이드 무수물 37.5g(75%)을 수득하였다.
실시예 2
N 4 -(253-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N 4 -메틸-N 2 -{4-[(메틸설포닐)메틸]페닐}피리미딘-2,4-디아민의 제조 .
Figure 112008044290674-PCT00027
실시예 2의 생성물을 중간생성물 실시예 4 및 적절한 아닐린을 이용하여 실시예 1에 정립된 일반적인 절차에 따라 제조하였다. 적절한 아닐린을 중간생성물 실시예 5-10에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR(300㎒, d6DMSO+NaHCO3) 69.37(bs, 1H), 7.88(d, J = 6.1㎐, 1H), 7.78(m, 3H), 7.47(s, 1H), 7.22(d, J = 8.5㎐, 2H), 6.91(dd, J = 8.8, 1.5㎐, 1H), 5.84(d, J = 6.1㎐, 1H), 4.37(s, 2H), 4.09(s, 3H), 3.51(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.65(s, 3H). MS(ES+, m/z) 437(M+H), 435(M-H).
실시예 3:
5-({4-[(2,3-디메틸-2H- 인다졸 -6-일) 메틸아미노 ]-2- 피리미디닐 }아미노)-2-메틸벤젠설폰아미드 모노히드로클로라이드 무수물의 제조.
Figure 112008044290674-PCT00028
제조 1
메틸 (±)-8-히드록시-2- 메틸 -3-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-2- 벤즈아제핀 -4-아세테이트의 제조
a) 3-[N-(터트-부톡시카보닐)-N-메틸아미노]메틸-4-브로모아니솔
40% 메틸아민 수용액(49㎖, 563mmole)을 실온에서 THF(280㎖) 중의 4-브로모-3-브로모메틸아니솔(15.76g, 56.29mmole) 용액에 급속하게 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응용액을 농축시키고, 잔류물을 Et2O(560㎖)과 1.0N NaOH(100㎖) 사이에 분획시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 노란색 오일을 얻었다: TLC(5% MeOH/CHCl3) Rf 0.32. 오일을 CHCl3(280㎖)에 용해시키고, 디-터트-부틸 디카보네이트(1.29g, 56.29mmole)를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 45분 동안 교반하고 나서, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% EtOAc/톨루엔)으로 밝은 노란색 오일로서 표제 화합물(16.81g, 90%)을 수득하였다: TLC(5% EtOAc/톨루엔) Rf 0.43; 1H NMR(400, CDCl3) 회전이성체(rotamers)의 혼합물; 7.42(d, J = 8.7㎐, 1H, 6.65-6.80(m, 2H), 4.40-4.55(m, 2H), 3.77(s, 3H), 2.81-2.97(m, 3H), 1.37-1.60(m, 9H); MS(ES) m/e 352/354(M+Na)+.
b) 메틸 (±)-3-카르보메톡시-4-[2-[N-(터트-부톡시카보닐)-N-메틸아미노]메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트
프로피오니트릴(75㎖) 중의 3-[N-(터트-부톡시카보닐)-N-메틸아미노]메틸-4-브로모아니솔(4.95g, 15mmol), 디메틸 이타코네이트(3.08g, 19.5mmol), 팔라듐 아세테이트(168㎎, 0.75mmol), 트리-O-톨일포스핀(457㎎, 1.5mol), 및 디이소프로필에틸아민(5.2㎖, 30mmol)의 용액을 45분간 환류시키면서 가열하고 나서, 로타뱁(rotavap) 상에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(150㎖)로 희석하고, 혼합물을 셀리트(celite®)을 통과시켜 여과하여 불용성 물질들을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 크실렌으로부터 재농축시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피(구배: 20% EtOAc/헥산, 이후 1:1 EtOAc/헥산)로 포스핀과 기준선 물질(baseline materials)을 제거하였다; Rf 0.40-0.70를 지니는 그외 모든 물질을 함께 수집하였고 농축하여 희뿌연, 노란색 오일을 수득하였다: TLC(30% EtOAc/헥산) Rf 0.41(주 생성물).
오일을 MeOH(75㎖) 중에 희석시키고, 10% Pd/C을 조심해서 첨가하였다. 혼합물을 수소(50프사이)하에서 2.5시간 동안 진탕시키고 나서 셀리트(celite®)를 통해 정제하여 촉매를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물이 상기 반응 조건을 다시 거치도록 하였다. 또 다른 2.5시간 후, 혼합물을 셀리트(celite®)를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 농축시켜 밝은 노란색 오일을 수득하였다. 이 오일을 CHCl3/헥산으로부터 재농축시키고 나서, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 실시하여(구배: 20% EtOAc/헥산, 이후, 1:1 EtOAc/헥산) 밝은 노란색 오일로서 표제 화합물(4.53g, 74%)을 수득하였다: TLC(30% EtOAc/톨루엔) Rf 0.46; 회전이성체의 혼합물 1H NMR(400, CDCl3); δ 7.03(d, J = 8.2㎐, 1H, 6.65-6.80(m, 2H), 4.46(br s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.63(s, 3H), 2.62-3.12(m, 7H), 2.35-2.50(m, 1H, 1.47(br s, 9H); MS(ES) m/e 432(M+Na)+.
c) 메틸 (±)-3-카르보메톡시-4-[2-(메틸아미노)메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트
0℃에서 TFA(55㎖)를 무수 CH2Cl2(55㎖) 중의 메틸 (±)-3-카르보메톡시-4-[2-[N-(터트-부톡시카보닐)-N-(메틸아미노]메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트(4.53g, 11.06mmole) 용액에 한번에 첨가하고, 반응을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응을 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로부터(2 x 100㎖) 재농축시켜 밝은 노란색 오일 로서 표제 화합물(11.06mmole, 정량적)을 수득하였다: MS(ES) m/e 310(M+H)+.
d) 메틸 (±)-8-메톡시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
톨루엔(110㎖) 중의 메틸 (±)-3-카르보메톡시-4-[2-(메틸아미노)메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트(11.06mmole) 및 디이소프로필에틸아민(5.8㎖, 33.18mmole) 용액을 25시간 동안, 환류시키면서 가열하고, 실온에서 4일 동안 교반하고 나서, 또 다른 24시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 EtOAc/CHCl3 중의 5% MeOH)로 밝은 노란색 고체로서 표제 화합물(2.88g, 94%)을 수득하였다: TLC(1:1 EtOAc/CHCl3 중의 5% MeOH) Rf 0.63; 1H NMR(250, CDCl3) δ 7.02(d, J = 8.4㎐, 1H, 6.78(dd, J = 8.4, 2.7㎐, 1H), 6.63(d, J = 2.7㎐, 1H), 5.29(d, J = 16.3㎐, 1H), 3.50-3.90(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.71(s, 3H), 2.73-3.16(m, 3H), 3.04(s, 3H), 2.41(dd, J = 16.7, 5.4㎐, 1H; MS(ES) m/e 300(M+Na)+, 278(M+H)+.
e) 메틸 (±)-8-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
무수 염화알루미늄(1.35g, 10.15mmole)을 0℃, 아르곤 하에서, 무수 CH2Cl2(20㎖) 중의 메틸 (±)-8-메톡시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(562㎎, 2.03mmole) 및 데탄디올(0.75㎖, 10.15mmole) 용 액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 따뜻하게 하고 4.5시간 동안 교반하고 나서, 0℃로 냉각시켰다. 얼음이 있는 차가운 H2O(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 힘차게 교반하고 나서, CHCl3(3x20㎖)로 추출하였다. 취합된 CHCl3 층을 건조시키고(MgSO4) 잔류물이 남도록 하기 위해 농축하였다. 수용액 층을 흡입 여과(suction filteration)하여 고체 침전물을 수집하였다. 상기 침점물 및 CHCl3 층으로부터의 잔류물을 1:1 MeOH/CHCl3 중에서 화합시키고, 오프-화이트 고체가 남도록 하기 위해 용액을 농축시켰다. 이것을 뜨거운 MeOH로 갈아 바수고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 흡입 여과로 수집하고 연속적으로 차가운 MeOH 및 Et2O로 세척하였다. 40℃, 고 진공에서 건조하여 무색 고체로서 표제 화합물(467.9㎎, 88%)을 수득하였다: TLC(5% MeOH/CHCl3) Rf 0.17; 1H NMR(250, DMSO-d6) δ 9.29(s, 1H), 6.89(d, J = 8. 1㎐, 1H), 6.50-6.70(m, 2H), 5.16(d, J = 16. 4㎐, 1H), 3.84(d, J = 16. 4㎐, 1H), 3.60-3.85(m, 1H), 3.56(s, 3H), 2.30-3.00(m, 4H), 2.86(s, 3H); MS(ES) m/e 286(M+Na)+, 264(M+H)+.
제조 2
메틸 (±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-2- 벤즈아제핀 -4-아세테이트 거울상이성질체의 HPLC 분리
a) 메틸 (R)-(+)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀- 4-아세테이트 및 메틸 (S)-(-)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸 (±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 하기 조건을 이용한 키랄 HPLC로 이의 거울상이성질체들로 분해(resolution)하였다: Diacel Chiralpak AS® 컬럼(21.2 x 250 mm), EtOH 이동상, 7㎖/분 유속, 254 nm에서 uv 검출, 70㎎ 주입; 메틸 (R)-(+)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 tR = 21.5분; 메틸 (S)-(-)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 tR = 39.1분.
제조 3
(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2- 일아미노 )-1- 프로필옥시 ]-2-(2,2,2- 트리플루오로 에틸)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-2- 벤즈아제핀 -4-아세트산)의 제조
a) 메틸 (S)-3-옥소-8-[3-(1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
아르곤 하에서 건식 THF(400㎖) 및 건식 DMF(200㎖) 중의 메틸 (S)-8-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(19g, 57.4mmol)의 교반된 용액에 2-(3-히드록시프로필아미노)피리딘 N-옥사이드(11.6g, 69mmol) 및 트리페닐포스핀(18.0g, 69mmol)을 첨가하였다. 모든 고체가 완전히 용해된 후(~30분), 반응을 얼음 욕조에서 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필아조디카르 복실레이트(14.3㎖, 69mmol)를 주사기로 첨가하였다. 반응을 실온까지 천천히 가온하였으며 18시간 동안 교반하였다. 농축 및 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(8:2:1 CHCl3/EtOAc/EtOH)에 의해 고체 기포형태로 표제 화합물(20.83g, 75%)을 수득하였다. 5.73g의 추가 생성물을 상기 반응으로부터 회수된 출발 물질을 재활용함으로써 획득하여 26.56g(96%)의 표제 화합물을 수득할 수 있었다: MS(ES) m/e 482.2(M+H)+; 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) δ 8.09(dd, J = 6.5, 1.3㎐, 1H), 7.29(t, 1H), 7.18(t, 1H), 7.02(d, J = 9.2㎐, 1H), 6.84-6.79(m, 3H), 6.59(t, 1H), 5.32(d, J = 16. 5㎐, 1H), 4.28-4.14(m, 2H), 4.16(d, J = 16. 5㎐, 1H), 4.02(t, 2H), 3.84(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.40(dd, 2H), 3.01(dd, 1H), 2.73(dd, 1H), 2.70(dd, 1H), 2.52(dd, 1H), 2.02(ddd, 2H).
b) 메틸 (S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
이소프로판올(500㎖) 중의 메틸 (S)-3-옥소-8-[3-(1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(26.56g, 55mmol)의 교반된 용액에 활성화된 카본 상의 10% 팔라듐(8g, 7.5mmol, 아르곤 하에서 이소프로판올 중에서 조심스럽게 사전-웨팅됨(pre-wetted)) 및 시클로헥산(55.7㎖, 550mmol)을 첨가하였다. 이후 반응을 90℃로 설정된 오일 욕조에서 아르곤 하에서 환류시키면서 가열하였다. 6시간 후, 추가량의 활성화된 카본 상의 10% 팔라듐(8g, 7.5mmol, 아르곤 하에서 이소프로판올 중에서 조심스럽게 사전-웨팅됨) 및 시클로헥산(55.7㎖, 550mmol)을 첨가하였다. 추가의 18시간 후, 반응을 셀리트(celite®)를 통해 뜨겁게 여과(hot-filteration)시키고 필터 패드를 1:1 MeOH/CHCl3(400㎖)로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(95:5 CHCl3/MeOH)로 정제하여 점성있는 흰색 기포로서 표제 화합물을 수득하였다(19.50g, 76%): TLC(실리카,CHCl3 5% MeOH) Rf 0.52; MS(ES) m/e 466.3(M+H)+; 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) δ 7.94(dd, 1H), 7.34(t, 1H), 7.02(d, J = 9.2㎐, 1H), 6.81(m, 2H), 6.54(t, 1H), 6.46(m, 2H), 5.31(d, J = 16.5㎐, 1H), 4.23-4.13(m, 2H), 4.17(d, J = 16.5㎐, 1H), 4.02(t, 2H), 3.82(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.01(dd, 1H), 2.72(dd, 1H), 2.68(dd, 1H), 2.50(dd, 1H), 1.96(ddd, 2H).
c) (S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
디옥산(150㎖) 중의 메틸 (S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(19.50g, 42mmol)의 교반된 용액에 1N NaOH 수용액(75㎖, 75mmol)을 첨가하였다.
흐릿한 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 그 결과 얻어진 균질화된 용액을 1N HCl 수용액(75㎖, 75mmol)으로 중화시켰다. 순환식 증발(rotary evaporation)로 거의 건조한 상태가 될 때까지 용액을 농축시켜 생성물이 침전되게 하였다. 상등액을 가만히 따라내고 남아있는 점착성 고체를 메탄올에 재용해시켰다. 깨끗한 용액을 이후 순환식 증발로 재농축하였다. 남아 있는 고체를 작은부피의 물로 갈아 바수고 진공하에서 건조하여 흰색 분말로서 표제 화합물(16.38g, 86%)을 수득하였다. HPLC(Hamilton PRP-1, 0.1% TFA를 함유하는 25% CH3CN/H2O) k'=3.1; [α]D -112.3°(c, 1.0, MeOH); MS(ES) m/e 452.3(M+H)+; 1H NMR(400㎒, DMSO-d6) δ 7.95(dd, 1H), 7.34(dt, 1H), 7.02(d, J = 9.2㎐, 1H), 6.81(m, 2H), 6.58(t, 1H), 6.47(m, 2H), 5.30(d, J = 16.5㎐, 1H), 4.27- 4.13(m, 2H), 4.15(d, J = 16.5㎐, 1H), 4.02(t, 1H), 3.78(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.00(dd, 1H), 2.69(dd, 1H), 2.65(dd, 1H), 2.41(dd, 1H), 1.96(ddd, 2H). C22H24F3N3O4에 대한 Anal. Calcd: C, 58.53; H, 5.36; N, 9.31. 확인(Found): C, 58.37; H, 5.42; N, 9.20.
생물학적 데이터: CNV 에 관한 생쥐 모델에서 맥락막 신혈관 형성( CNV )에 대한 실시예 1 및 3에 기술된 화합물의 효과.
하기 실시예들에서 생쥐들을 안과 및 시력 연구에서의 동물 이용에 대한 ARVO 선언서에 따라 취급하였다.
실시예 4: CNV에 관한 회귀 모델
생쥐를 마취시키고 동공을 팽창시켰다. 크립톤 광응고 화상을 망막에 유발 하였다. 실시예 1에 기술된 화합물의 투여를 상처를 레이저로 유발시킨 후, 7일째에 개시하였다. 비히클 단독 또는 화학식(I)의 화합물을 함유하는 비히클(도 1에 VEGF R로 표기됨)의 경구 투여량을 1회 분량 또는 4㎎/㎏, 20㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏으로 7일간 매일 2회 투여하였다. 처치 7일 후, 생쥐에게 플루오레세인이 표지된 덱스트란을 관류시키고, 맥락막 신혈관 형성 부위를 정량하였다. 파조파닙은 용량-특이적 방식으로 CNV 부위를 감소시켰다. 도 1을 참조하라.
실시예 5: CNV 에 대한 예방 모델
본 실험에서, 실시예 1에 기술된 화합물(도 2에서 VEGF R로 표기됨), 실시예 3에 기술된 화합물(도 2에서 비트로넥틴으로 표기됨), 또는 실시예 1 및 실시예 3에 기술된 화합물의 조합(도 2에서 "둘 모두(both)"로 표기됨)을 실시예 4에 기술된 방법에 따라서 망막 화상이 실시되기 1일 전부터 각각의 생쥐에 투여하기 시작하였다. 화합물들을 실시예 2의 화합물의 경우에는 100㎎/㎏의 투여량으로 또는 실시예 3의 화합물의 경우에는 45㎎/㎏의 투여량으로 1일 2회 경구 투여하였다. 망막 화상 후 14일째에, CNV 부위를 상기한 바와 같이 정량하였다. 결과는 도 2에 제시되어 있다.
본 발명의 특정 구체예들이 본원에서 설명되고 상세하게 기술되었다 하더라도, 본 발명은 이에만 국한되는 것은 아니다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 대표적인 예로서 제공된 것이며 본 발명에 대한 임의의 제한을 설정하기 위한 것으로써 고려되어서는 아니된다. 당업계의 통상의 기술자에게 변형은 자명할 것이고, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 아니한 모든 변형은 첨부된 특허청구범위의 영역에 포함되도록 의도된다.

Claims (22)

  1. 포유동물에서 안구 신생혈관 장애(ocular neovascular disorder)를 치료하기 위한 방법으로서, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법:
    Figure 112008044290674-PCT00029
    .
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I')의 화합물임을 특징으로 하는 치료방법:
    Figure 112008044290674-PCT00030
    .
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I'')의 화합물임을 특징으로 하는 치료방법:
    Figure 112008044290674-PCT00031
    .
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 치료방법:
    Figure 112008044290674-PCT00032
    .
  5. 포유동물에서 안구 신생혈관 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법:
    Figure 112008044290674-PCT00033
    .
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 맥락막(choroidal) 신생혈관 장애임을 특징으로 하는 치료방법.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 망막(retinal) 신생혈관 장애임을 특징으로 하는 치료방법.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 삼출성 연령관련 황반변성(exudative age-related macular degeneration), 혈관무늬 망막증(angiod streaks), 포도막염(uveitis), 및 황반 부종(macular edema)으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 치료방법.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 맥락막 신생혈관 장애가 삼출성 연령관련 황반변성임을 특징으로 하는 치료방법.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 황반 부종임을 특징으로 하는 치료방법.
  11. 안구 신생혈관 장애의 치료에 유용한 약제(medicament)의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 화학식(III)의 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 용매화물의 용도.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 맥락막 신생혈관 장애임을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 망막 신생혈관 장애임을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 11항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 삼출성 연령관련 황반변성, 혈관무늬 망막증, 포도막염, 및 황반 부종으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 삼출성 연령관련 황반변성임을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 11항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 황반 부종임을 특징으로 하는 용도.
  17. 안구 신생혈관 장애를 치료하는 방법에 있어서 화학식(I)의 화합물, 또는 화학식(III)의 화합물, 또는 이들의 염, 또는 이들의 용매화물 중 하나 이상의 화합물의 용도.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 맥락막 신생혈관 장애임을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 망막 신생혈관 장애임을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 장애가 삼출성 연령관련 황반변성, 혈관무늬 망막증, 포도막염, 및 황반 부종으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 맥락막 신생혈관 장애가 삼출성 연령관련 황반변성임을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 맥락막 신생혈관 장애가 황반 부종임을 특징으로 하는 용도.
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