JPH02191266A - １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産呈上見肌朋分互 本発明は、狭心症、心筋梗塞、不整脈等の心疾患、高血
圧症等の循環器系疾患に対してすぐれた予防、治療効果
を有する１、５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬
理上許容される塩に関する。

皿来又肢歪 心筋や血管平滑筋の収縮にカルシウムイオンの細胞内へ
の流入が関与していることはよく知られており、この流
入を阻止するカルシウム・チャンネル遮断薬の投与は心
収縮の抑制、血管拡張作用等をもたらし、狭心症、心筋
梗塞、不整脈等の心疾患、高血圧、脳血管彎縮等の治療
薬として存用である。

このようなカルシウム・チャンネル遮断薬としては、ニ
フエジピン、ニカルジピン等のジヒドロピリジン系化合
物、ベラパミル類、ジルチアゼム、フルナリジン等が知
られている。このうちのシス−３−アセトキシ−２，３
−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル）−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）は、狭心症の
改善、本態性高血圧症の治療に広く使われている医薬品
であり（特開昭４６−４３７８５号）、ジルチアゼムの
８位に置換基、例えば塩素原子を有するシス−３−アセ
トキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−（
ジメチルアミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（
８−クロロ−ジルチアゼム）等がジルチアゼムより強い
作用および／または持続性を持つことも開示されている
が（特開昭５９−２２５１７４号、特開昭６０−２０２
８７１号等）必ずしも十分なものとは言えず、特に持続
性の改善が要望されている。

占　　゛　　　めの 本発明者等は、長年に亘り、一連の１．５−ベンゾチア
ゼピン誘導体を合成し、これらの化合物の薬理作用を検
討した。その結果、ｌ、　　５−ベンゾチアゼピンの８
位にアリールオキシ基またはアリールチオ基のような特
異な置換基を有する化合物が非常に強い血圧降下作用を
存するばかりでなく、その持続性にもすぐれていること
を見出し、本発明を完成するに至った。

〔発明の構成〕

本発明は、一般式 を有する１、５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬
理上許容される塩に関する。

上記式中、Ｒ１はアリール基を示し；ＲｚおよびＲ１は
同−又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキシ基
またはハロゲン原子を示すか、あるいはＲ２とＲ３が一
緒になって、酸素原子を１乃至２個含有するアルキレン
基を示しｌ’は水素原子、アシル基またはアルコキシカ
ルボニル基を示し；Ｒ１およびＲ＆は同−又は異なって
アルキル基を示し；Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す
。

前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１が示すアリール基は、
例えば、フェニル、ナフチルであり得、好適にはフェニ
ル基である。またその環上には、置換基を有していても
よく、置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ
、ハロゲン、酸素原子１乃至２個を含有するアルキレン
をあげることができ、好適には、後述するＣ８〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルコキシ、メチレンジオキシ、ハ
ロゲンである。

ＲＩ　（７）置換基、Ｒｚ、Ｒ’　、Ｒ’　＊たｌ！Ｒ
＆　ｆ）＜示すアルキル基は、例えば、炭素数１乃至４
個のアルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、Ｓ−ブチル、イソブチル等をあげ
ることができ、好適にはメチル、エチルである。

Ｒ１の置換基、Ｒ２またはＲ３が示すアルコキシ基は、
例えば、炭素数１乃至４個のアルコキシ基であり、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、インブトキシ、Ｓ−ブトキシ等をあげることができ
、好適には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシであ
る。

Ｒ１の置換基　ＨｚまたはＲ５が示すハロゲン原子は、
例えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり、好適には
、弗素、塩素、臭素原子である。

Ｒ４が示すアシル基は、例えば、炭素数１乃至７個の脂
肪族アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等
）、炭素数４乃至７個のシクロアルキルカルボニル基（
シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、
シクロペンクンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル
等）マたは炭素数７乃至１１個のアリールカルボニル基
（ベンゾイル、Ｐ−トルオイル、ナフトイル等）をあげ
ることができるが好適には、アセチル、プロピオニルの
ような脂肪族アシル、シクロプロパンカルボニル、シク
ロブタンカルボニル、ベンゾイルであり、特に好適には
アセチル、プロピオニルである。

Ｒ４が示すアルコキシカルボニル基は、例えば炭素数２
乃至５個のアルコキシカルボニル基（メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル等）、または、炭素数４乃至７個のシク
ロアルコキシカルボニル基（シクロプロポキシカルボニ
ル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカル
ボニル、シクロへキシルオキシカルボニル等）をあげる
ことができるが好適にはメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、シクロペントキシカルボニルである。

Ｒ１の置換基またはＲｔとＲ３が一緒になって示す酸素
原子を１乃至２個含有するアルキレン基は、例えば二重
結合を有していてもよく炭素数１乃至３個のアルキレン
基であり、オキシエチレン（ＯＣＨｚＧＨｚ　　）　、
メチレンオキシメチレン（ＣＨｘＯＣＨｚ　　）　、オ
キシプロピレン（ＯＣＨｚＣＨｚＣＨｔ　　）　、メチ
レンオキシエチレン（ＣＬ　　Ｏ−ＣＨｇＣＨｔ　　）
　、メチレンジオキシ（−０−Ｃ１，−０−）　、エチ
レンジオキシ（ＯＣＨｚＣＨｇ　　Ｏ）　、オキシビニ
レン（−ＯＣＲ−ＣＢ−）等をあげることができるが、
好適には、メチレンジオキシである。

前記一般式（１）で表わされる化合物は、ベンゾチアゼ
ピン環の２位および３位に２個の不斉炭素原子を有する
ため、２種の立体異性体（シスおよびトランス異性体）
および４種の光学異性体〔（＋）−シス、（−）−シス
、（＋）−）ランスおよび（−）−トランス異性体〕が
存在する。

本発明はこれらの各異性体およびそれらの混合物を包含
することができるが、好ましい異性体はシス異性体であ
り、特に好ましくは（２３，３３）体である。

前記一般式（１）における好適な化合物としては、 １）　　Ｒ’がフェニル基またはメチル、メトキシ、弗
素もしくは塩素で置換されたフェニル基である化合物、 ２）Ｒ１が水素原子、メチル基、メトキシ基、弗素原子
または塩素原子である化合物、３）　Ｒ３がメトキシ基
である化合物、４）　Ｒ２とＲ３が一緒になって示す基
がメチレンジオキシ基である化合物、 ５）　Ｒ４がアセチル基、シクロプロパンカルボニル基
、メトキシカルボニル基、またはエトキシカルボニル基
である化合物、 ６）　　Ｒ５およびＲ−がメチル基である化合物、７）
　　Ｘが酸素原子である化合物、 ８）　　Ｒ”が水素原子またはハロゲン原子（特に塩素
原子または弗素原子）である化合物、９）　Ｒ４が炭素
数２乃至７個の脂肪族アシル基（特にアセチル基）また
は炭素数４乃至７個のシクロアルキルカルボニル基（特
にシクロプロパンカルボニル基）である化合物、 １０）Ｒ’がフェニル基またはメトキシ、弗素もしくは
塩素で置換されたフェニル基であり、Ｒ２が水素原子、
弗素原子または塩素原子であり、Ｒ３がメトキシ基であ
り、または、ＲｔとＲ３が一緒になって示す基がメチレ
ンジオキシ基であり、Ｒ４がアセチル基またはシクロプ
ロパンカルボニル基であり、ＲｓおよびＲ−がメチル基
である化合物、 １１）　Ｒ’がフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、フ
ッ素原子または塩素原子であり、Ｒ３がメトキシ基であ
り、またはＲｔとＲ３が一緒になって示す基がメチレン
ジオキシ基（ＯＣＨｚ　　Ｏ）であり、Ｒ４がアセチル
基であり、Ｒ５およびＲ６がメチル基であり、Ｘが酸素
原子である化合物をあげることができる。

本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｒ４が水
素原子である化合物（■′）は、下記の反応経路により
容易に製造することができる。

ｐ露 （ｆＶ） 少１ （Ｖ） Ｈ （Ｖｌ） （■） ｔ 上記式中、Ｒ１，Ｒ”、Ｒ”、Ｒ５，Ｒ蟲およびＸは前
述と同意義を示し、Ｒ７はアルキル基を示し、Ｙは塩素
、臭素等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ、
ｐ−）ルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基
を示す。

上記式中、Ｒ１におけるアルキル基としては、例えば炭
素数１乃至４個のアルキル基であり、メチル、エチル、
プロピル、ｔ−ブチルをあげることができる。

工程Ａは、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工
程で、化合物（ＩＩ）とエポキシ化合物（ＩＩＩ）を不
溶性溶媒中、反応させることによって達成される。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化
水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、！、２−ジ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
；酢酸エチルのようなエステル類；またはアセトニトリ
ルのようなニトリル類をあげることができるが、好適に
は炭化水素類である。

反応温度は、５０℃乃至１３０℃（好適には、７０°Ｃ
乃至１３０’Ｃ）であり、反応に要する時間は、原料、
反応温度等によって異なるが、通常、４時間乃至４８時
間（好適には、４時間乃至２４時間また後述する光学活
性体の場合には、１０時間乃至４０時間）である。

反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って、採取す
ることができる０例えば、反応液にヘキサンのような脂
肪族炭化水素類を加え、析出する結晶を炉底すること又
は、水を加え、水不溶性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去
することによって得ることができる。また、必要に応じ
て、常法、例えば、再結晶法、薄層クロマトグラフィー
、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製すること
もできる。

工程Ｂは一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程で
、化合物（ＩＶ）を加水分解することによて行われる　
Ｒ？がｔ−ブチル基を除（アルキル基の場合には、水酸
化リチウム、力性ソーダ、力性カリ、炭酸ソーダ、炭酸
カリのようなアルカリによる加水分解、ｔ−ブチル基の
場合には塩酸のような鉱酸による加水分解により達成さ
れる。

使用される溶媒は、例えば水、アルコール類（メタノー
ル、エタノール等）、エーテル類（ジオキサン等）、こ
れら有機溶剤と水との混合溶剤（水性アルコール類等）
があげられ、反応温度は室温乃至８０℃（好適には室温
乃至６０°Ｃ）で反応時間は３０分乃至２４時間（好適
には１時間乃至１６時間）である。

反応終了後、反応生成物は塩酸または重曹によりＰＨ２
，５〜４に調整することにより、水または水性アルコー
ル中に沈澱物として得られるが、必要なら、溶剤を留去
し、水を加え、水不溶性有機溶剤で副生成物等を抽出除
去し、水層を酸性として、酢酸エチル等の水不溶性有機
溶剤で抽出もできる。

必要なら常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ
ーでさらに精製できる。

工程Ｃは、一般式（ＶＩ）を製造する工程で、アミノ酸
（Ｖ）を分子内締金環化させることにより行われる。

本反応は、ペプチドの化学で広く知られているアミノ基
とカルボキシル基のアミド結合への縮合方法である。

一般に本反応は、不活性溶剤中、Ｎ、　Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジ
フェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル等の
脱水剤の存在下に行なわれる。

カルボジイミド類の脱水剤を使用する際には１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド等の活性エステルを形成する試薬を反応系中に加える
と反応は促進される。また例えばピリジン、ピコリン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリ
ウム、重曹等のような有機もしくは無機塩基の存在下に
反応させることもできる。

使用される溶剤は、反応に関与しない限り特に限定され
ず、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホス
ホルアミドのようなアミド類；エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリ
ルのようなニトリル頬；メタノール、エタノールのよう
なアルコール類；アセトンのようなケトン類；ジクロル
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；
酢酸エチルのようなエステル類；ベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素
類をあげることができるが、好適には、アミド類、ハロ
ゲン化炭化水素類、炭化水素類またはエステル類である
。

反応温度は、用いる脱水剤により異なるが、通常、０℃
乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反
応に要する時間は、反応温度等により異なるが、３時間
乃至２４時間（好適には６乃至２０時間）である。

生成物は反応系中から結晶として単離されることもある
が、溶剤を留去後、常法、例えばカラムクロマトグラフ
ィー等で精製して得ることもできる。

また、アミノ酸（Ｖ）を、トルエン、キシレン、メシチ
レン等の炭化水素中、１００℃〜２００　”Ｃ（好まし
くは１２０−１６０℃）で３乃至２０時間加熱すること
により化合物（Ｖｌ）を製造することもできる。生成物
（Ｖｌ）は通常、反応溶液を冷却すると沈澱物として析
出するので、これを炉底することにより単離できる。

工程りは一般式（Ｉ′）を製造する工程で、化合物（Ｖ
Ｉ）と化合物（■）を不溶性溶媒中、塩基の存在下、反
応させることにより行なわれる。

使用される溶剤としては、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
頬、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドンのようなアミ
ド類；またはジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類等があげられるが、好適にはエーテル類、ケトン類
またはアミド類である。

使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩、重曹、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重
炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化リチウムのようなア
ルカリ金属水素化物、１．５−ジアザビシクロ（４，３
，０）ノナ−５−エン、１．８−ジアザビシクロ〔５゜
４．０〕ウンデカ−７−エンのような有機塩基があげら
れるが、好適にはアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金
属水素化物である。

反応温度および反応時間は、使用される塩基、溶媒の種
類により異なるが、通常Ｏ〜１２０℃（好適には０乃至
８０℃）、１時間乃至２日間である。

本反応は無機の塩基を使用する場合、４−ジメチルアミ
ピリジンのようなピリジン類、ｌ、８−クラウン−６の
ようなりラウンエーテルを触媒量反応系中に添加すると
促進されることがある。

目的物（■′）は、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を
留去することにより得ることができ、必要ならば常法、
例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精
製できる。

本発明の式（１）で表わされる化合物の内、Ｒ４がホル
ミル基を除（、アシル基又はアルコキジカルボニル基で
ある化合物（１１）は、下式で示される工程Ｅ１すなわ
ち化合物（■′）の化合物（■）によるアシル化により
製造できる。

Ｒ 上記式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ−およびＸは前
述したものと同意義を示し、Ｒ１は、Ｒ４におけるホル
ミル基を除くアシル基又はアルコキシカルボニル基を示
し、Ｚはハロゲン原子または弐Ｒ＃−〇を有する基を示
す０本反応は無水系の溶媒中、塩基の存在下行なわれる
。また、Ｒ４がホルミナ基である化合物は、化合物（ビ
）を不活性溶剤の存在下もしくは非存在下、ギ酸−無水
酢酸と反応させることにより製造できる。

使用される溶剤としては、反応に関与しなければ特に限
定されず、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ジクロルメ
タン、クロロホルム、１゜２−ジクロロエタンのような
ハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチルのような
エステル類（好適にはハロゲン化炭化水素類）があげら
れる。

使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基があげ
られる。また有機塩基を溶剤と兼ね、大過剰に使用する
こともできる。

反応温度は０℃乃至８０℃（好適には０℃乃至５０℃）
であり、反応に要する時間は反応温度等により異なるが
通常、１時間乃至２４時間（好適には３時間乃至２０時
間）である、目的物は酢酸エチルのような有機溶媒で抽
出し、水洗し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒
を留去することにより得ることができる。必要なら常法
、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに
精製できる。

また、化合物（ｒ）の光学活性体（Ｉａ）は、以下の方
法により容易に製造される。

本発明の式（［ａ）で表わされる化合物のうち、Ｒ４が
水素原子である化合物（Ｉａ’　）は、下記の反応経路
により容易に製造することができる。

上記式中、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ＆および
Ｘは、前述したものと同意義を示す。

（ＶＩａ） （ｌａ’） ｆｆｉ 上記式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＆、ＸおよびＹ
は、前述したものと同意義を示す。

工程Ａ′は、一般式（ＩＶａ）を有するヒドロキシエス
テル体を製造する工程で、不活性溶剤中、一般式（ＩＩ
［ａ）を有するエポキシ体を一般式（Ｉｆ）を有するア
ミノベンゼンチオール体と反応させることによりて達成
される０本反応は、前記工程Ａと同様に行われる。なお
、原料化合物（ＩＫ）および（ＩＩ［ａ）は、公知化合
物であるか、または公知の方法で容易に製造される（例
えば、特開昭６１−２６８６６３号等）。

本反応では、立体特異的にエポキシ環の開裂が起こり、
例えば、（２Ｒ，３３）−エポキシド（ＩＩ［ａ）から
（２３，３３）−異性体（Ｒ／ａ）が、（２３，３Ｒ）
−エポキシ体（ＩＩ［ａ）から（２Ｒ９３Ｒ）−異性体
（ＩＶａ）がそれぞれ生成する。従って、トランスエポ
キシド（Ｉ［Ｉａ）（（２Ｒ。

３３）−異性体および（２３，３Ｒ）−異性体の混合物
〕を出発原料として使用すると、（２Ｓ。

３３）−異性体（ＩＶａ）および（２Ｒ，３Ｒ）　−異
性体（ＩＶａ）の混合物が得られる。これら異性体の分
離は、常法、例えば、再結晶法（好適には、トルエン、
トルエン／ヘキサン、イソプロピルエーテル等を溶剤と
して使用する。）、薄層クロマトグラフィー（好適には
、酢酸エチル／ヘキサン、ジクロルメタン等を展開溶剤
として使用する。）、カラムクロマトグラフィー等によ
り容易に行われる。特に、所望の（２３，３３）−異性
体（ＩＶａ）は、再結晶法により効率良（分離される。

工程Ｂ′は、一般式（Ｖａ）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（ＩＶａ）を加水分解することにより達
成される０本反応は、前記工程Ｂと同様に行われる。

工程Ｃ′は、ベンゾチアゼピン（ＩＶａ）を製造する工
程で、アミノカルボン酸（Ｖａ）を分子内槽金環化させ
ることにより達成される０本反応は前記工程Ｃと同様に
行われる。

工程Ｄ′は一般式（ｌａ’）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（ＶＩａ）と化合物（■）を不活性溶剤
中、塩基の存在下、反応させることにより達成される０
本反応は、前記工程りと同様に行われる。

式（Ｉａ）で表わされる化合物の内、Ｒ４がホルミルを
除くアシル又はアルコキシカルボニル基である化合物（
Ｉａ’）は、下式で示される工程Ｅ′、すなわち化合物
（■）を用いて、化合物（Ｉａ’）をアシル化すること
により製造できる。

ｇ 上記式中、Ｒ富　Ｈｔ　、　Ｂｓ　、　Ｒｓ　、　Ｒａ
　、　Ｈｅ。

ＸおよびＹは前述したものと同意義を示す、Ｒａがホル
ミルであるが化合物は、化合物（Ｉａ’）をギ酸−無水
酢酸と反応させることにより製造で理することにより、
薬理上許容し得る塩に変換することができる０例えば、
化合物（りを酢酸エチルまたはジクロルメタン等の有ｍ
溶剤に溶解し、これに等モルまたは過剰の塩化水素−ジ
オキサン、塩化水素−酢酸エチル、フマール酸−メタノ
ール、Ｌ−酒石酸−メタノール等の酸を加え、溶媒を留
去し、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル
のような有機溶剤中で結晶化または固化することにより
得られる。

このような酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸等の塩、および
有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、シェラ酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホ
ン酸等の塩があげられる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、以下に示
すようにすぐれたカルシウム・チャンネル遮断作用およ
び自然発症高血圧ラン）　（ＳＩＩＲ）に対し、持続性
の高い降圧作用を示し、循環器系疾患の予防、治療薬と
してきわめて有用である。

１）カルシ　ム・　　ン　ル 体重２５０−３００ｇの雄性モルモットより摘出した盲
腸ヒモを長さ６−７ｆｉに切断し、酸素ガス９５％−炭
酸ガス５％の混合ガスで通気飽和したカルシウムイオン
を含まないタイロード液（食塩９７ｍＭ、塩化カリウム
４Ｇ＋＊Ｍ、重曹１１．９ｍＭ。

リン酸水素二ナトリウム０．４蒙Ｍ、グルコース５．５
−Ｍ；ｐＨ７，１）中のマグヌス槽に懸垂する。これに
収縮薬として塩化カルシウムのｉｏ、３０ｍＭ溶液を３
分間隔で最終濃度が０．４ｍＭになるように加え、盲腸
ヒモの収縮高を等尺性のトランスデエーサーで測定する
。つぎにマグヌス槽をカルシウムイオンを含まないタイ
ロード液で２回以上洗浄し、３０分放置後、カルシウム
・チャンネル遮断作用を有する試験薬の生理食塩水溶液
をマグヌス槽の濃度がＩＱ−”ｇ／ｓ＋ｊになるように
加え、３０分間インキエベートする。これに塩化カルシ
ウム３０．１００ｍＭ溶液を３分間隔で最終濃度か０．
４ｔｓＭになるように加え、盲腸ヒモの収縮高を測定す
る。このようにして得られた収縮高の結果から次式で試
験薬の収縮抑制率を計算する。

収縮抑制率（％）− 結果を第１表に示す。

実施例２の化合物 実施例４の化合物 実施例６の化合物 実施例１２の化合物 実施例１４の化合物 実施例１８の化合物　　　　　　５９ 実施例２０の化合物　　　　　　５６ 実施例２２の化合物　　　　　　８６ 実施例２４の化合物　　　　　　９４ 実施例２６の化合物　　　　　　８０ 実施例２８の化合物　　　　　１０Ｇ 実施例３０の化合物　　　　　　８８ 実施例３２の化合物　　　　　　８０ （±）−ジルチアゼム　　　　　　１１（＋）　−ジム
チアゼム　　　　　　２０（±）−８−クロロジルチア
ゼム　５６０）実施例３０の化合物を除いて、塩酸塩を
使用し、実施例３０の化合物は、フマール酸塩を使用し
た。

２）　ＳＲ“ 生後２３−３０週令の雄性ＳＩＲをソジウムベントバル
ビタール（５０■／眩腹腔内投与）で麻酔し、左大腿動
脈より腹部大動脈にポリエチレンカニエーレを挿入し、
カニユーレの他端を体外に導出し、頚部に固定した０手
術から１週間後、動物が手術の侵聾から回復した時点で
、動物のカ二二−レの他端を血圧測定装置に接続し、無
麻酔、無拘束状態で血圧および心拍数を直接法により測
定した。血圧測定装置はＬａｆｆａｎ等のもの（Ｌａｆ
ｆａｎＰ、　Ｊ、、　Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　Ａ、、　Ｈｉ
ｔｃｈ　Ｓ、　Ｉｆ、　ａｎｄ　ＪｅｕｎｅｌｏｔＣ，
、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓ、ｓ　６　、
３１９−３２４（１９７２）　）を改良自作して使用し
た。血圧および心拍数が１時間以上安定したことを確認
後、経口ゾンデを用いて強制投与した。試験薬物を５０
％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解して、第■表に示
した量を投与した。検体投与後、血圧および心拍数を１
５分毎に２４時間にわたり測定した。このようにして求
められた最大降圧値（％）と降圧作用の半減期（キ時間
）を第■表に示す。

第■表 実施例４の化合物　　３０ 実施例２２の化合物　　５ １６．０ １１．８ 実施例２４の化合物 実施例２６の化合物 実施例２８の化合物 実施例３２の化合物 （±）−ジルチアゼム （＋）−ジルチアゼム （±）　　−８−クロロジルチアｆＡ １０　　　　−３７　　　　１２．７ ３　　　　−２１　　　　　９．４ １０　　　　−４１　　　　１３．８ １０　　　　−２９　　　　８．２ ３０　　　　−１７　　　　３．８ １０　　　　−１５　　　　　３．３ ３０　　　　−３２　　　　　６．１ 化合物（りおよびその薬理上許容される塩類を循環器系
疾患の治療剤として用いる場合、それ自体あるいは適宜
の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合
し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬
組成物として経口的または非経口的に投与することがで
きる。投与量は対象疾患の状態、投与方法により異なる
が、経口投与では通常１回量１〜１０００ｗ、とりわけ
約１〜１００■程度が、静脈内投与では１回置約０．１
〜１００■、とりわけ約０．５〜３０＋ｎｇ程度が好ま
しく、これらの薬用量を症状に応じて１日１回乃至２回
投与するのが望ましい。

以下に実施例、参考例を示して本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものでは
ない。

実施例１ 一ベン１ アゼピン− ５Ｈ−オン。

ＣＨ，ＣＨＪＭｅｚ シ　ェニル ロピオン　エ　ル ２−アミノ−５−フェノキシベンゼンチオール（参考例
２の化合物）５．５ｇと（±）−エチル３−（４−メト
キシフェニル）グリシダーＨ，８６ｇをトルエン５０ｍ
１中、９０℃で１４時間攪拌した反応液を冷却し、シリ
カゲルカラム上シクロヘキサン、酢酸エチル（３：　１
）の混合溶媒を用いてクロマトグラフィーで精製し、表
記化合物３、２８　ｇを粘稠な油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｍｌ　ｓ）δ：１．１９　、
　ｔ　（Ｊ−７８２）　、　３１　；３．７２　、　ｓ
　、　３８　： ３．７〜４．７　、　ｓ　、　７１１　；６．５〜？、
６　、　ｍ　、　１２Ｈ。

１（ｂ） ２−ア礎　−５−フェノキシフェ ジフェニル　プロピオン 物０．７６　ｇを得た０本物質は精製することなく、次
の工程に使用した。

：」−乙 １（ａ）で得られた３−（２−アミノ−５−フェノキシ
フェニル）チオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エチル３、２８　ｇをエタノー
ル２０−１に溶解し、これに８５％苛性カリ６１５■を
水５■ｌに溶解して加えた。この溶液を室温で２時間攪
拌後、これに水５０ａ＋５および酢酸エチル７０−１を
加え、さらに硫酸水素カリウム水溶液を加えてｐＨ３に
調整した。

生じた沈澱を濾取し、表記化合物１．４４　ｇを得た。

濾液を分液し、酢酸エチル層を分取、洗浄、乾燥（硫酸
マグネシウム上）し、減圧濃縮し、残渣をエーテル中で
粉砕後、濾取して、さらに表記化合１（ｂ）で得た化合
物２．２ｇをジメチルホルムアミド１１１ｍ１に溶解し
、水冷下、ジフェニルホスホリルアジド１．３８ｍ１を
加え３０分攪拌した。

これにＮ−メチルモルホリン１．３８ｍＩｔを加え同温
で３０分、室温で２時間攪拌した０反応液を食塩水に加
え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合せて食塩水
で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム上）し、減圧濃縮し
た。残渣にエーテルを加えて粉砕、濾取、洗浄（エーテ
ル）し、表記化合物１、１３　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ：３．７
９　、　ｓ　、　３８　： ３．８０　、　ｄ　（Ｊ−ＩＨｚ　）　、　１）１　：
４．４１　、　ｔ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１８　；５
．０１　、　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１８　；６．
６〜７．７．醜、　１２Ｈ： １０．２９　、　ｂｓ　、　ＩＨ。

メニ乙 ― ＣＨｔＣＨＪＭｅｚ １（ｃ）で得た（±）−シス−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−８−フェ
ノキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
７Ｂ７ａｔをアセトン３０ｍＪに溶解し、ジメチルアミ
ノエチルクロリド塩酸塩４３２■、炭酸カリウム４１５
■および少量の４−ジメチルアミノピリジンと１８−ク
ラウン−６を加えて、２４時間加熱還流した０反応液を
食塩水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合
せて食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で脱水後、減圧
濃縮した０Ｍｉ成物をシリカゲルカラム上、塩化メチレ
ンおよびメタノール混合溶媒（２０７１）でクロマトグ
ラフィーで精製して、表記化合物７７３■をガム状物と
して得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！ｓ）　　δ：２．１〜３
．１　、　ｖａ　、　２Ｈ：２．３０　、　ｓ　、　６
Ｈ； ３．３〜４．０　、　ｔｓ　、　１）１　；３．８０　
、　ｓ　、　３Ｈ； ４．０〜４．ａ　、　ｍ　、　２Ｈ； ４．９１　　、　　ｄ　　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　　
ＩＨＨ６，８〜？、７　、　　ｍ　、　　１２Ｈ。

実施例２ ＣＨ１ＣＲｔＮｌ’１ｅｔ （±）−シス−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル】−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−８−フェノキシ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン７７３■をピリジン５ｍｊに
溶解し、室温で無水酢酸１ｓｊを加え、１４時間静置し
た０反応液にエタノール２ｓ１を加え、３０分静置後、
酢酸エチル３０ｓｊを加えて重曹水、食塩水で順次洗浄
した。これを硫酸マグネシウム上で脱水後、減圧濃縮し
て、Ｉ＠募物を得た。

これをシリカゲルカラム上、塩化メチレンとメタノール
の混合溶媒（２０：１）を用いてクロマトグラフィーで
精製し、表記化合物を固体として得た。さらにこれをエ
ーテル５０■ｌに溶解し、攪拌下、４規定塩化水素−ジ
オキサン溶液１ｍｊを加え、生じた沈澱を濾取し、エー
テルで洗浄後、乾燥して、表記化合物の塩酸塩８８７曜
を得た。

１鼠±止血 非Ｒスペクトル（ＣＤＣｊｓ）　　δ：１．８８　＋　
ｓ　Ｉ３１　： ２．２７　＋　ｓ　ｌ　６１１　： ２．１〜３．１　、　ｖｂ　、　２８　；３．２〜４．
Ｏ、ａ　、　ＩＨ： ３．７５　、　ｓ　、　３８　； ４．０〜４．７　、　ｍ　、　ＩＨ： ４．９６　、　ｄ　（Ｊ−ＩＨｚ　）　、　１８　；５
．２０　、　ｄ　（Ｊ−’ＩＨｘ　）　、　１８　：６
．６〜？、７　　、　　ｍ　　、　　１２１１　　。

＊　　Ａ　　（７）１隨１ 融点１１９−１２４℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＪａ　）　　δ：１．８４
　、　　ｓ　　、　　３Ｈ； ２．８４　＋　　ｓ　　＋　　６８　　：２．５〜３．
８．霞、　２Ｈ。

３．７９　＋　　ｓ　　＋　　３８　　：３．８〜４．
８　、　ｖｂ　、　２Ｈ；４．９〜５．４　Ｉｍ　ｔ　
　２Ｈ： ６．６〜７．９．■　、　　１２Ｈ。

赤外線スペクトル（ｆｗｊｏｌ）：　１７４５　、１６
７５　ｃｍ−’実施例３ ＣＨ＊ＣＨＪＭ１１ｇ ェニル　−　−ヒ　ロキシ　ロピオン　エ　ル−Ｃ０ロ
ロニニオ。

実施例１（ａ）　と同様な方法で、２−アミノ−５−フ
ェノキシベンベンチオール（参考例２の化合物）４．８
ｇと（±）−エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）グリシダー）　２．５．をトルエン５０鵬１
中で反応させ、クロマトグラフイーで精製して粘稠液体
の表記化合物１．８５ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊｌ　３）δ：１．２０　、
　ｔ　、　３Ｈ： ３．８０　、　ｓ　、　３Ｈ： ３．５〜５．０．園、７Ｈ； ６．４〜７．７．■、　ＩＩＨ。

苛性カリ３３４■から調製した水溶液を用いて加チル層
を食塩水で洗浄し、脱水後減圧濃縮した。

これをエーテル中で粉砕し、濾取し、乾燥して、表記化
合物９２２■を得た。

ジフェニル　−２−ヒ　ロキシ　ロピオン１（ｂ）と同
様な方法で３−（２−アミノ−５−フェノキシフェニル
）チオ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−ヒドロキシプロピオン酸エチル１．８５ｇをエタ
ノール中、８５％３（ｂ）で得た化合物を実施例１（ｃ
）と同様にジメチルホルムアミド中、０．５９ｍｊ！の
ジフェニルホスホリルアジドおよび０．５９ａ＋ＪのＮ
−メチルモルホリンを用いて閉環し、抽出し、精製して
、粉末状の表記化合物４３２曙を得た。

融点　２４６〜２４７℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ　）　　δ：３．８
４　、　　ｓ　　、　　３Ｈ； ４．３５　　、　　ｔ　　（Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、　
　ＩＨ；４．７５　、　　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、
　　ＩＨ：５．０６　、　　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　
、　　ＩＨ；６．７〜７．６．霧、　　ＩＩＨｉ ｌｏ、３２　、　　ｂｓ　　、　　ＩＨ０ＣＨｘＣＨ＝
ＮＭｅｌ ロー２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３
−゛ヒドロキシー８−フェノキシー１．５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン４００■をジメチルアミノエ
チルクロリド塩酸塩２１０ｇ、炭酸カリウム２０２■お
よび少量の４−ジメチルアミノピリジンおよび１８−ク
ラウン−６と共にアセトン３０Ｉ１１中で実施例１（ｄ
）と同様の方法でアルキル化し、抽出し、精製してガム
状表記化合物を２３０■得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ！、）δ：２．２８　、　
ｓ　、　６Ｈ： ２．１〜３．０　、　ｍ　、　２Ｈ； ２．９８　、　ｂｓ　、　１）Ｉ　Ｈ ３，２〜４．０　　、　　ｍ　　、　　１８　　：３．
８３　、　ｓ　、　３８　； ４．２〜４．９　、　鋼　、　　ＩＨ；４．３０　、　
ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１８　；４．８２　、　ｄ
　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　ｌｔｌ　；６．６〜７．７．
■、　ＩＩＨ。

３（ｃ）で得られた（±）−シス−２，３−ジヒド実施
例４ Ｉ ＣＨｔＣＨＪＭｅｔ （±）−シス−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル）−２−（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−８−フェノキシ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４５５■を実
施例２と同様にピリジン２ｓｊ中、無水酢酸１ｓ＋Ｊを
用いてアセチル化し、単離し、精製して表記化合物４８
０■をガム状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｓ）　δ：１．９１　、　
　ｓ　、　　３ＨＨ ２，２８、ｓ　、　　６８　： ２．１〜３．２．請、２Ｈ； ３．３〜４．１　、１．１８　： ３．８７　ｍ　　ｓ　＋　　３ｎ　。

４．２〜４．８　、　ａ　、　　ＩＨ：４．９８　、４
　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　　ＩＩ　：５．２２　、４
　（Ｊ−ＩＨｚ　）　、　１１　；６．７〜？、７　、
　ｍ　、　１１Ｂ　。

上記化合物４８０■をエーテル２０−ｌに溶解し攪拌下
、４規定塩化水素−ジオキサン溶液０．２６ｗｅｔを加
え、生じた沈澱を濾取し、乾燥して表記化合物の塩酸塩
５０４＋ｗを得た。

融点　１１６−１２２℃。

赤外線スペクトル（ｎｕｊｏｌ）　：　１７４５　、１
６７５　Ｃ！ｌ−’実施例５ レンＳ゛オ　シ　ェニル フエノキシ−１５−ベンゾ オン ゼピンー４ Ｈ コ ＣＨｘＣＨｔＮＭｅｚ レンジオキシフェニル　プロピオン　エチルチレンジオ
キシフェニル）グリシダー）　１０．０　ｇとからシロ
ップ状の表記化合物１５．２　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ、）　　δ：１．２０　、
　ｔ　、　（Ｊ−７，５Ｈｚ）　、　３８　：３．８２
　＋　ｂｒｏａｄ　ｓ　＊　３Ｈ；４．１４　、　Ｑ　
（Ｊ＠７．５む”）　、　２）１　：４．４２　　、　
　ｄ　　（Ｊ−３，５！Ａｚ　　）　　、　　１８　　
；４．５０　、　ｄ　（Ｊ−３，５Ｈｚ　）　、　ＩＨ
：５．９０　、　ｓ　、　２Ｈ； ６．５〜？”４１　ｍ　１１１１　。

レンジオキシ　ェニル　プロピオン 実施例１　（ａ）と同様の方法により、２−アミノ−５
−フェノキシベンゼンチオール（参考１２の化合物）９
．２ｇと（±）−エチル３−（３，４−メ実施例１（ｂ
）　と同様の方法により３−（２−アミノ−５−フェノ
キシフェニル）チオ−２−ヒドロキシ−３−＜３．４−
メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチル１５．
２　ｇを苛性カリにより加水分解し、粉末状の表記化合
物７．８４　ｇを得た。

このものは精製することなく、次の工程に供した。

融点　１５８〜１５９℃ 融点　２２７．５〜２２９．５℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ　）　　δ：４．３
６　、　　ｔ　　（Ｊ−６，５Ｈｚ　）　　、　　ＩＨ
；４．７６　、　　ｄ　　（Ｊ−６，５Ｈｚ　）　　、
　　１８　　；５．０６　、　　ｄ　　（Ｊ−６，５Ｈ
ｚ　）　　、　　１８　；６、Ｑｌ　、　　ｓ　　、　
　２Ｈ； ６．７８〜？、５９　、腸、　１１８　；１０．２７　
、　　ｓ　　、　　１１　。

−４５Ｈ−オン Ｈ−、を乙 実施例１（ｃ）　と同様の方法により、３−　（２−ア
ミノ−５−フェノキシフェニル）チオ−２−ヒドロキシ
−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオ
ンＭ１．３４ｇから結晶性の表記化合物４．５ｇを得た
。

ＧＨｌ（ＨｔＮＭｅ＊ 実施例１（ｄ）　と同様の方法により、（±）−シス−
２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−８−フェノキシ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンｏ、　ｓ　ｏ　ｇ
から無定形粉末の表記化合物０．５８　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＮｓ）　　δ：２．２７　、
　ｓ　、　６Ｈ； ２．１０〜３．０５　、鴎、３Ｈ； ３．３８〜３．９Ｇ　、■、ＩＨ； ４．３１　、　ｄ　（Ｊ−７，５ＦＩｚ　）　、　ＩＨ
；４．２５〜４．９０　、層、１）１； ４．８４　、　ｄ　（Ｊ−７，５Ｈｚ　）　、　ＩＨ；
５．９５　、　ｓ　、　２Ｈ； ６．６６〜？、６５．　ｒｅ　、　ＩＩＨ。

実施例６ 逼 ＣＨｔＣ）ＩＪＭａｔ 実施例２と同様の方法により、（±）−シス−２，３−
ジヒドロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３
−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−８−フェノキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン０．５８　ｇから無定形粉末状の表記化
合物０．５８　ｇを得た。

ＮＭＲスヘクトル（ＣＤＣｌ　ｘ　）δ：１．９１　、
　　ｓ　、　　３８　； ２．２９　、　　ｓ　　、　　６８　　：２．１０〜３
．１０　、　ｔａ　、　２８寥３．３０〜３．９０　、
　ｔｓ　、　ＩＨ；４．２０〜４．８０　、　ｔａ　、
　ＩＩ　；４．９６　、　ｄ　（、Ｊ−７Ｈｚ　）　、
　１）１　；５．２１　　、　　ｄ　　（Ｊ−ＩＨｚ　
　）　　、　　１８　　；−オン ５．９８　、　　ｓ　　、　　２Ｈ； ６．６〜？、６５．腸、　ｔｉｎ　。

この化合物を４規定塩化水素−ジオキサンを用い、実施
例２Φ方法により表記化合物の塩酸塩を結晶として得た
。

融点　１４４〜１４６℃ 赤外線スペクトル（ｎｕｊ、ｏｌ）　＝　１７４５　、
１６７０ｃｍ−’実施例７ ？（ａ）３− ミ　−５−フェ　キシフエ ェニル　−２−ヒ　ロキシ　ロピオン　エ　ル二Ｊ二区 冨 ＣＨｔＣＨＪＭ（１ｍ 実施例１（ａ）　と同様の方法により、２−アミノ−５
−フェノキシベンゼンチオール（参考例２の化合物）６
．７ｇと（±）−エチル３−（４−メトキシフェニル）
グリシダー）７．８３ｇからガム状の表記化合物１３．
４　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊｓ）δ： １−２０　＋　ｔ　（Ｊｓ７Ｈｚ　）　Ｉ３８　：３．
７９　、　ｓ　、　３Ｈ： ３．７〜４．６　、　ｖａ　、　ＴＨｓ６．５５〜？、
４　、　ｓ　、　ＩＩＨＨ？（ｂ）　　　−−ミ　−５
−　エ　キシフエェニル　−２−ヒ　ロキシ　ロピオン 実施例１　（ｂ）と同様の方法により、３−（２−アミ
ノ−５−フェノキシフェニル）チオ−３−（３−クロロ
−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン
酸エチル１’３．４ｇから粉末状の表記化合物１０．６
　ｇを得た。

融点　１６８〜１７０℃ 本化合物は精製することな（次の工程に供した。

ンー４５Ｈ−オン 実施例１（ｃ）　と同様の方法により、３−　（２−ア
ミノ−５−フェノキシフェニル）チオ−３−（３−クロ
ロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸１０．１１　ｇから結晶性の目的化合物６．００　
ｇを得た。

融点　２６２〜２６４℃。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ：３．８６
　、　ｓ　、　３Ｈ： ４．４０　、■、ＩＨ； ４．８３　、　ｓ　、　ＩＨＨ ５，０９、ｄ　（Ｊ−ＩＨｚ　）　、　ＩＨ；７．０〜
７．６　、　ｍ　、　１１１１　；１０．３５　、　ｓ
　、　１８　； ７（ｄ）　　　±　−シス−２−３−ロロー４−キシフ
ェニル　−２３−ジヒ　ロー５−２ン ル エル 一ヒ ロ　　シ ３．８３　　、　　ｓ　　。

４．２８　、　　ｄ　　（ ４，２〜４．８　。

４．７Ｂ　、　　ｄ　　（ ６，７５〜７．６ 実施例８ ３Ｈ； Ｊ・７８！　）、１０　　； ■　、　　１８　１ Ｊ−７）１ｘ　）　　、　　１８　　；＋　ｍ　＋　Ｉ
ＩＨ。

ＣＨ，ＣＢ、ＮＭｅｌ 実施例１（ｄ）と同様の方法により、（±）−シス−２
−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−８−フェノキシ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンｏ、　ｓ　ｏ　ｇか
らガム状の表記化合物０．６３　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！ｓ）　　δ：２．２６　
、　ｓ　、　６Ｈ； ２．１〜２．７５　、　ｍ　、　２Ｈ；３．０Ｂ　、　
ｓ　、　１８　； ３．３〜３．８　、　ｍ　、　ＩＨ； −オン ＣＨｚＣＨ！ＮＭｅｔ 実施例２と同様の方法により、（±）−シス−２−（３
−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル】−３−ヒドロ
キシ−８−フェノキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン０．６１ｇから、ガム状の目的化合物０
．６３ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ３）　　δ：１．９０　、
　ｓ　、　３ＨＨ ２，３１ｔ　ｓ　＋　６Ｈ； ２．２〜３．０　、　ｔａ　、　２ＨＨ３，３〜３．９
．鴎、ＩＨ； ３−８４　＊　ｓ　＋　３ＨＨ ４，１〜４．６　、　ｍ　、　１８　；４．８Ｂ　、　
ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１１　；５．１４　、　ｄ
　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１８　；６．８〜７゜５５．
ｍ、１１８゜ この化合物を４規定塩化水素−ジオキサンを用い、実施
例２の方法により表記化合物の塩酸塩を無定形粉末とし
て得た。

融点　１４２〜１４５℃ 赤外線スペクトル（ｎｕＪｏｌ）　：　１７４５　、１
６７０ｃｍ−’実施例９ ±　−シ　−−とヒ　ロー ン ル々 エル 一ヒ ロ シー ぎ ＣＨｔＣＨＪＭｅ富 キシ ニル ロピオン Ｊし 実施例１（ａ）と同様の方法により、２−アミノ−５−
フェニルチオベンゼンチオール（参考例４の化合物）４
．５４ｇとく±）−メチル３−　（４−メトキシフェニ
ル）グリシダー）　４．０６．から無色粉末状の表記化
合物５．５９ｇを得た。

融点　１０３〜１０５℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊｓ）　　δ：３．６１　＋
　ｓ　Ｉ　３８　： ３．６５　、　ｓ　、　３Ｈ２ ３，５〜３．８５　ｓ　ｂｒｏａｄ　ｐｅａｋ　Ｉ３８
　：４．４１　、　ｄ　（Ｊ−３Ｈｚ　）　、　１１　
；４．５１　、　ｄ　（Ｊ−３Ｈｚ　）　、　１１　；
６．５〜？、４　、　ｍ　、　１２Ｈｒ実施例１（ｂ）
と同様の方法により、３−　（２−アミノ−５−フェニ
ルチオフェニル）チオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸メチル５．５０ｇから粉
末状の表記化合物４、４３．を得た。

融点　１４７〜１４９℃。

ＮＩＩＲスペクトｋ　（Ｄ）１３０−ｄａ　）　δ：３
．６５　、　ｓ　、　３１　： ４．２５〜４．５Ｇ　、　ｍ　、　２Ｆ４；６．６〜７
．４１膳、　１６１１　。

キシフェニル　プロピオン 実施例１（ｃ）　と同様の方法により、３〜（２−アミ
ノ−５−フェニルチオフェニル）ｌチオ−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４．４
０　ｇから結晶性の表記化合物０．６８ｇを得た。

融点　１９５〜１９８℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｈとＣＤＣＩ　、の混
合溶媒）δ； ３．７２　、　ｓ　、　３Ｈ； ３．７９　＋　ｓ　＊　１１　： ４．３Ｂ　、　ｄ　（Ｊ−６，５Ｈｚ　）　、　ＩＨ：
５．０３　　、　　ｄ　　（Ｊ−６，５Ｈ２）　　、　
　ＩＨ；６．７５〜７．５５．　ｍ　、　１２１１゜二
ノＬｔ Ｃ）ｌＩＣＩｉｇＮシｈ 実施例１（ｄ）と同様の方法により、（±）−シス−２
，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−８−フェニルチオ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン０．３０ｇからガム状の表記化
合物０．２５　ｇを得た。

Ｎ）ＩＲスペクトル（ＣＤＣｊｎ）δ：２．３０　＋　
ｓ　＊　６Ｈ： ２．４〜２．９Ｉ■、２Ｒ； ２−８４　＋　ｂｒｏａｄ　ｓ　＋　１１　；３．７８
　、　ｓ　、　３１　： ３．４〜３．９　、　ｖｂ　、　ＩＩＩ　：４．３０　
、４　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１１　；４．１５〜４．
７　、　ｓ　、　１器：４．８８　、４　（Ｊ−ＩＨｚ
　）　、　１８　：６．８〜７．６．■　、１２Ｈ。

実施例１０ 一ベン゛ ゼピン− オン ＣＨｔＣＨＩＮＮｅｔ 実施例２と同様の方法により、（±）−シス−２，３−
ジヒドロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−８−フ
ェニルチオ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン０．２５　ｇからガム状の表記化合物０．１６　ｇ
を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊｓ）　　δ：１．８Ｂ　、
　ｓ　、　３８　： ２．２５　、　　ｓ　、　　６Ｈ； ２．２〜３，０　、　ｖｘ　、　２）１　；３．４〜３
．９　、　ｔａ　、　１１　；３．７？　、　　ｓ　　
、　　３Ｈ； ４．１〜４．６　　　、　　　ｗ　　　、　　　１１　
　　：４．９５　、　ｄ　　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　
　ＩＨ；５．１４　、　ｄ　（Ｊ・７Ｈｚ　）　　、　
　ＩＨＨ６，８５〜？、６　、−、１２Ｒ。

この化合物を４規定塩化水素−ジオキサンを用い、実施
例２の方法により、表記化合物の塩酸塩を無定形固体と
して得た。

赤外線スペクトル（ｎｕｊｏｌ　）：　１７４０　、１
６７０ｃｍ−’実施例１に −ＬＺ ＣＨｘＣＨｔＮＮｅｔ ６．６ｇからシロップ状の表記化合物８．７ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１コ）δ： １．１９　、　ｔ　、　（Ｊ−ＩＨｚ　）　、　３）１
　：３．７３　、　ｓ　、　３Ｈ； ３．９〜４．６　、　ｍ　、　７Ｈ： ６．５５〜？、４　、　幅、　ＩＩＨ。

ル シ ェニル ロピオン　エ ３−４−メ　キシフェニル　プロピオン実施例１（ａ）
　と同様の方法により、２−アミノ−５−（４−フルオ
ロフェノキシ）ベンゼンチオール（参考例６の化合物）
８．２２ｇと（±）−エチル３−（４−メトキシフェニ
ルグリシダート実施例１　（ｂ）と同様の方法により、
３−（２−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニルコチオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸エチル８．７ｇから表記化合物５
．１２　ｇを得た。

融点　１９０〜１９３℃ ＮＭＲスペクトル＜　ＤＭＳＯ−ｄｉ　）　δ：３．７
０　　、　　ｓ　　、　　３８　　；４．３６　　、　
　ＡＢｑ　　（Δ　δ−ｏ、ｓｐｐ■　、Ｊ目６Ｈｚ）
　　＋　　２１１　　；６．４５〜？、２５　、　　Ｉ
ｌ、　　１１８　。

３．７５　、　　ｓ　　、　　３８　　；４．３４　、
　　ｔ　（Ｊ＝７Ｈｚ　）　　、　　ＩＨ：４．６２　
、　　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　　ＩＨ：５．０５
　、　ｄ　（Ｊ−７１１ｚ　）　　、　　ＩＨ：６．８
〜？、４５　、　ｍ　、　ＩＩＨ：１０．２６　＋　　
ｓ　ｍ　　ＩＩＩ　ａゼビンー ５Ｈ−オン Ｕ二二虹Ｚ ■ 実施例１（ｃ）　と同様の方法により、３−〔２−アミ
ノ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニルコチオ−
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸４．８２　ｇから結晶性の表記化合物３．０５　
ｇを得た。

融点　２４６−２４８℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、　’）　　δ：■ ＣＨｚＣＨｚＮＭ（！を 実施例１（ｄ）と同様の方法により、（±）−シス−２
，３−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェノキシ）−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル＞−ｉ、ｓ
−ベンゾチアゼピン−４（５）１）−オン５００■から
無定形固体の表記化合物５８４■を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！３）δｐｐ■：２．２６
　、　ｓ　、　６８　； ２．１〜３．Ｏ、ｍ　、　３１　： ３．４〜３．９５　、　ｍ　、　ＩＨ：３．７８　、　
ｓ　、　３Ｈ： ４．２〜４．７　、　ｙｉ　、　２８　：４．８Ｂ　、
　ｄ　（Ｊ−ＩＨｚ　）　、　ＩＩＩ　；６．８〜？、
５．１１．　ＩＩＨ。

実施例１２ ＣＨ＊ＣＨｔＮＭ１３ｇ 実施例２と同様の方法により、（±）−シス−２，３−
ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−（
４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）　−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン５８４Ｉｗから、無定形固体の表記化
合物の塩酸塩５９０■を得た。

ＮＭＲスペクトル（口ＭＳＯ−ｄａ　）δ：１．８４　
、　ｓ　、　３１（； ２．８０　、　ｓ　、　６Ｈ； ３．０８〜３．２７　、　ｍ　、　ＩＨ：３．３０〜３
．５．■＋’　ＩＨ； ３．７７　＋　ｓ　、３Ｈ； ４．０３〜４．１０　、　ｓ　、　ＩＨ；４．３８　〜
４．４９　、　ｙｓ　、　　ＩＨ；５．０５　、　　ｄ
　　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　　ＩＨ：５．１？　、　
　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　　ＩＨ；６．９〜７．
７．■、　　１１８　　。

１０．５９　、　　ｓ　、　　１８　　；実施例１３ 三Ｆ：ｆ７　１：、ｆ火 ロー４−メトキシフェニル　−２−ヒ　ロキシプ実施例
１（ａ）と同様の方法により、２−アミノ−５−（４−
フルオロフェノキシ）ベンゼンチオール（参考例６の化
合物）１．６ｇと（±）−エチル３−（３−フルオロ−
４−メトキシルフェニル）グリシダート１．６８ｇから
シロップ状の表記化合物１．０ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＺ、）　　δ：１．１５　、
　ｔ　（Ｊ・ＩＨｚ　）　、　３Ｈ；３．８１　、　ｓ
　、　３Ｈ： ３．６〜４．６　、　ｍ　、　７Ｈ； ６．５〜７．４．閣、　ｔｏｎ　。

１３（ｂ）　　３−　２−アミノ−５−４−フルオロエ
　キシ　フェニル　チオ−３−３−フルオロ−４−メ　
キシフェニル　−２−ヒドロキシフ五二Ｊ夕］すか（乙
醍 Ｈ鵞 実施例１（ｂ）と同様の方法により、３−（２−アミノ
−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チオ−３
−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸エチル１ｇから表記化合物９２０■
を得た。

実施例１（ｃ）と同様の方法により、３−　（２−アミ
ノ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）チオ−
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシプロピオン１９２０■から表記化合物２００■
を固体として得た。

ＮガＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ＊）　δ：３．８３　
、　ｓ　、　３）１　； ４．３３　、　ｔ　（Ｊ・７Ｈｚ　）　１１８　；４．
７７　、　ｄ　（Ｊ−ＩＨｚ　）　、　ＩＨ；５．０３
　、　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１８　；６．８〜？
、４　、　ｍ　、　１０１（。

ロー　　−シ　　ェニル ル ロ シ 一ヒ　ロキシー 一ベン１ 実施例１（ｄ）と同様の方法により、（±）−シス−２
，３−ジヒドロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル）−８−（４−フルオロフェノキシ）−３−ヒド
ロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
１８０■からワックス状の表記化合物８０■を得た。

実施例１４ ゼビンー　　Ｈ−オン ＣＨｘＣＩＩＪＭｅｘ 実施例２と同様の方法により、（±）−シス−２，３−
ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（
３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−（４−フ
ルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン８０ｍｇから、無定形固
体の表記化合物３２■を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ、）　　δ：１．９８　、
　ｓ　、　３８　Ｈ ２，２９、ｓ　、　６ＨＨ ２，０〜２．８　、　ｔａ　、　２ＨＨ３，３〜４．０
　、　ｗｂ　、　ＩＩＩ　；３．８９　、　ｓ　、　３
１１　； ４．１〜４．７．讃、ＩＨ； ４．９３　、　６　　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　　Ｉｌ
ｌ　　；５．１Ｂ　、　　ｄ　　（Ｊ−７１１ｚ　）　
　、　　ｉｌｌ　　Ｈ６・７〜７・６　　＋　　ｔｏ　
　Ｈ１０１１。

上記化合物３２■を実施例２と同様に処理して表記化合
物の塩酸塩３３ＩＩＷを得た。

実施例１５ 一オン ＣＩＩｔＣＩＩｔＮＨｅ＊ ）ＩＩ 実施例１（ａ）と同様の方法により、２−アミノ−５−
（３−メチルフェノキシ）ベンゼンチオール（参考例８
の化合物）５．１６ｇと（±）−メチル３−（４−メト
キシフェニル）グリシダート４、６４　ｇから結晶性の
表記化合物１．７９ｇを得た。

融点　１１２−１１５℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊｓ）　　δ：２．２７　、
　ｓ　、　３Ｈ： ３、鑓、　ｓ　、　３Ｈ： ３．７２　、　ｓ　、　３Ｈ； ３．８０〜４．５０　、　ｍ　、　５Ｈ：６．４７〜？
、４７　、霧・、　ｆｉｌｌ　。

キシ　ェニル ロピオン ル １５（ｂ）　　３−　２−アミ　−５−３−メチシフ４
−メ　キシフェニル　プロピオン ■ ｚ 実施例１（ｂ）と同様の方法により、３−　（２−アミ
ノ−５−（３−メチルフェノキシ）フェニルコーチオー
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチル１．９０ｇから結晶性の表記化合物１．７
９　ｇを得た。

融点　１６３〜１６５℃。

ゼピンー　　　Ｈ−オン 実施例１（Ｃ）と同様の方法により、３−（２−アミノ
−５−（３−メチルフェノキシ）フェニルコーチオー２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸１．７０ｇから、結晶性の表記化合物１．１０　ｇ
を得た。

融点　２０１〜２０２℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１５＋　ＤＭＳＯ−ｄａ　）
δ：２．３１　、　ｓ　、　３１　； ３．２４　、　ｓ　、　ＩＨ； ３．７６　、　ｓ　、　３８　； ４．４０　、　ｄ　（Ｊ−６Ｈｚ　）　、　１８　；５
．０２　、　ｄ　（Ｊ−６Ｈｚ　）　、　１８　：６．
６７〜？、７０　、■、　１１１１　；１０．１６　、
　ｓ　、　ＩＨ。

１５（ｄ）　　　±　−シス−２３−ジヒ　ロー５−２
．０５〜３．２０　、　ｒｓ　、　　３Ｈ；３．３５〜
４．０５　、　　ｍ　、　　ＩＨ；３．７Ｂ　、　　ｓ
　　、　　３８　　；４．０５〜４．７５　、　ｔａ　
、　　ＩＨ：４．３２　、　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　
、　　ＩＨ；４．８７　、　　ｄ　　（Ｊ−７Ｈｚ　）
　　、　　１８　；６．５０〜？、９０　、　　鵬、　
　ＩＩＨ。

実施例１６ ＧＨｚＣＨＪＭｅｚ 実施例１（ｄ）と同様の方法により、（±）−シス−２
，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−８−（３−メチルフェノキシ＞−ｉ、ｓ−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．５ｇからシロ
ップ状の表記化合物０．５２　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｌｓ）　　δ：２．２９　
、　ｓ　、　６Ｈ； ２．３６　、　ａ　、　３８　； 」Ｊ」ｌニー（２ ＣＨ＊ＣＨｔＮＭｅｌ 実施例２と同様の方法により、 Ｃ±） −シスー ２．３−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−８
−（３−メチルフェノキシ＞　−ｉ、ｓ　−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン０．５２ｇからガム状の表記
化合物２３０■を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊｓ）　δ：１．９０　、　
ｓ　、　３１　： ２．２８　、　ｓ　、　６８　； ２．３６　、　ｓ　、　３１　Ｈ ２，１０〜３．２０　、−、２Ｈ； ３．３０〜４．００　、　ｍ　、　Ｈｌ　；３−７８　
＋　ｓ　＋　３８　： ４．１０〜４．７５　、　ｍ　、　ＩＨ；４．９６　、
　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１１　：５．２２　、　
ｄ　（Ｊ−７８２）　、　１８　：６．６０〜？、６５
　、　ｗ　、　ＩＩＨ。

この化合物２３０■を実施例２と同様に４規定塩化水素
−ジオキサンと処理して表記化合物の塩酸塩２４１■を
得た。

融点　１９５〜１９８℃ 実施例１７ 」」」ｕ：＝虹Ｚ ＣＨ＊Ｃ１１ｔＮＭＣ１１ ｔＮ　４−メ　キシフェニル　プロピオン　メチル 実施例１（ａ）　と同様の方法により、２−アミノ−５
−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンチオール（参考
例１Ｏの化合物）７．６７ｇと（±）−メチル／３−　
（４−メトキシフェニル）グリシダー）２．６８ｇから
ペースト状の表記化合物１．７６ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ３）　δ：３．４０　〜４
．９０　　、　　　ｍ　　　、　　　５８　　　；３．
６２１　ｇ　＊　３ｎ　； ３．７？　、　ｓ　、　６１　ｇ ６．４０〜？、５０　、■、　１１１１　。

実施例１（ｂ）と同様の方法により、３−〔２−アミノ
−５−（４−メトキシフェノキシ）フェニルコチオ−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸メチル１．７６ｇから表記化合物４４２■を得た。

ゼピンー　　　Ｈ−オン −３−４−キシフェニル　　ロピオン 実施例１（ｃ）と同様の方法により、３−（２−アミノ
−５−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）チオ−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸０．４２　ｇから、無色針状結晶の表記化合物０．
３２　ｇを得た。

融点　２１３〜２１４℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ１３）　δ：３．００　、
　　ｂ　　、　　１８　　：３．７？　、　　ｓ　、　
　６Ｈ； ４．５０　、　　ｉｇ　　、　　ＩＨ；５．０？　、　
ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１８　；６．７５〜？、６
５　、　ｔａ　、　　ＩＩＨ；８．５３　、　　ｓ　＋
　　１８　＊ ！二二ｔＺ −メトキシフェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル
）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．
３ｇから、無定形固体の表記化合物０．１６ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｓ）　　δ：２．１０〜３
．１５　、園、２Ｈ； ２．２Ｂ　、　ｓ　、　６８　； ２．８３　、　ｓ　、　１８　； ３．８Ｇ　、　ｓ　、　６８　： ３．３５〜４．００　、　ｔａ　、　１８　；４．１５
〜４．７５　、　ｍ　、　ＩＨ；４．３０　、　ｄ　（
Ｊ−７Ｈｚ　）　、　ＩＨ；４．８，５　、　ｄ　（Ｊ
−７８Ｚ　）　、　ＩＨ；６．００〜？、７０　、　ｖ
ｘ　、　ＩＩＨ。

実施例１８ ＣＨｉＣ）ｌｔＮＭｅｚ 実施例１（ｄ）と同様の方法により、（±）−シス−２
，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８−（４−オン ＣＨｔＣＨｌＮＭｅｚ 実施例２と同様の方法により、（±）−シス−２，３−
ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ヒ
ドロキシ−８−（４−メトキシフェノキシ）−２−（４
−メトキシフェニル）　−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５８）−オン１６０■から、表記化合物１０９■を
得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）　　δ：１．８８　、
　ｓ　、　３８　； ２．１０　〜３．００　　　、　　　謡　　、　　２Ｈ
；２．２６　、　ｓ　、　６Ｈ； ３．４０〜３．９５　、　ｔａ　、　ＩＨ；３．８０　
、　ｓ　、　６Ｈ； ４．１５〜４．７５　、鵬、ＩＨ； ４．９５　、　ｄ　（Ｊ−ＩＨｚ　）　、　ＩＨ：５．
２０　、　　ｄ　　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　　１８　
　：６．８０　〜？、６５　、　　Ｎ　、　　ＩＩＨ。

この化合物１０９■を実施例２と同様に処理して表記化
合物の塩酸塩１０９■を得た。

実施例１９ ニル 一ベンも ゼピンー 一オ 実施例１　（ａ）と同様の方法により、２−アミノ−５
−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンチオール（参考例
１２の化合物）８．０Ｇｇと（±）−メチル３−（４−
メトキシフェニル）グリシダート６、０２　ｇから、ペ
ースト状の表記化合物６．３０　ｇを得た。

シ　ェニル　　ロビオン ニル ロピ チオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチル６、３０　ｇから、結晶性の表記化
合物３．４８　ｇを得た。

融点　１７９−１８１℃。

Ｎ？ｌＲスペクトル　（ＣＤＣｊ！　ｓ　＋　ＤＭＳＯ
−ｄＪ　δ：３．７０　、　　ｓ　、　　３８　　；４
．３０　、　　ｄ　　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　　ＩＩ
Ｉ　：４．４６　　、　　ｄ　　（Ｊ−７Ｈｚ　　）　
　、　　１８　　；６．４５−７．５０　、鳳、　１１
８　；Ｎ龍スペクトル　（ＣＤＣｊ！　ｓ）δ：３．２
Ｇ　、　　ｓ　　、　　１８ ３．７？　、　　ａ　　、　　３８　　；４．３８　、
　ｄ　　（Ｊ−７Ｈｚ　）　　、　　１１　；５．０６
　　、　　ｄ　　（Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、　　１８　
　；６．７Ｇ−７，６０、−、１１８： １０．３４　、　　ｓ　、　　１１１ ピン−Ｈ−オン μｌＬｓＬＺ ■ 実施例１（ｃ）と同様の方法により、３−（２−アミノ
−５−（４−クロロフェノキシ）フェニルコチオ−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸３．ＯＯｇから、結晶性の表記化合物１．８０　ｇを
得た。

融点　２４３−２４５℃。

実施例１（ｄ）　と同様の方法により、（±）−シス−
８−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロー３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５）１）−オン０．５ｇから
無定形固体の表記化合物０．３２　ｇを得た。

Ｎ）ＩＲスペクトル　（ＣＤＣ１雪）δ：２．１５−３
．００　　、　　鴎　、　２Ｈ；２．２５　＋　ｓ　＋
　６ｎ　。

２．８０　、　ｓ　、　ＩＨＨ ３，７６、ｓ　、　３８　： ３．４０−４．７５　、　ｍ　、　２１　；４．３０　
、　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　１８　；４．９０　、
　ｄ　（Ｊ−７Ｈｚ　）　、　ＩＨ：６．８０　７．６
５　、　ｍ　、　ＩＨＩ　Ｈ実施例２０ オン 実施例２と同様の方法により、（±）−シス−８−（４
−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）　−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン３１７１１Ｊｌから、無定型固体の表記
化合物の塩酸塩２８９■を得た。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣＪ！　ｓ）δ１１．８？　
、　　ｓ　、　　３１　： ２．８９　、　　ｓ　、　６８　； ３．１０−３．９０　、　ｍ　、　２１　；４．００−
４．７０　、　ｍ　、　２ＨＨ４，９Ｂ　、　ｄ　（Ｊ
−７Ｈｚ　）　　、　　ＩＨ；５．１８　、　ｄ　（Ｊ
−７Ｈｚ　）　、　ＩＨ；６．７０−７．８０　、鵬、
　１１１　：実施例２１ ンゝ ゼピンー Ｈ−オン トランス−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸！−メンチル（参考例１３の化合物
）　５．４　ｇと２−アミノ−５−フェノキシベンゼン
チオール（参考例２の化合物）４．２ｇのトルエン６０
ｍｊ！溶液を９０℃で１６時間攪拌した０反応液にヘキ
サン６０■ｌを加え、冷却し、析出する結晶物を濾取し
、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄し、表記化合
物を結晶としてλ９４ｇ得た。

融点　１４２−１４３℃ 旋光度（α）Ｉ　＋１２．．８°（ｃ−１＊　ＣＨＣＡ
ｍ）−ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｊ！　ｓ）δ：０．
６−２．１５　（１８Ｈ、ＩＩ　）。

３．８１　　（３８ ３，６−４，２ ４，４２（１８ ４，５３（１１ ４，７５（１１ ６，６５−７，４ 、Ｓ）　。

（３１１、ｂｒ　ｓ　）　　。

、ｄ、Ｊ箇５Ｈｚ　　）　　＋ 、ｄ、Ｊ雪５Ｈｚ　　）　　。

、−）。

（１２Ｂ　、　ｍ　）　。

シ　　エニル ロピオン （２Ｓ、３Ｓ）　−３−（２−アミノ−５−フェノキシ
フェニル）チオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸ｌ−メンチル（実施例２１　（
ａ）の化合物）４．２ｇのメタノール４２ｔａｉｌ懸濁
液に、力性カリ０．８９　ｇの水５−ｊ！溶液を加え、
１時間還流下、攪拌した。メタノールを減圧留去し、水
６０−１とエチルエーテルを加え、攪拌後、エーテル層
を除去した。水層に酢酸エチルを加えて、次いでＩＮ−
塩酸１４．５ｓ＋ｊ！を加え中和したのち、酢酸エチル
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留するガム状物をエチルエーテルとイソプロ
ピルエーテルを用いて結晶化させ、濾取し、表記化合物
を２．０５Ｈ得た。

融点　１５１−１５２℃ 旋光度〔α）ｍ＋３１９°（Ｃ・１．エタノール）。

ＮＭＲスペクトル　（ＤＮＳＯ−ｔｈ　）δ：３．６６
　（３１、ａ　）　。

４．２７　（１８、ｄ　、　Ｊ−５，５Ｈｚ　）　。

４．４２　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５，５Ｈｚ　）　。

６．６−７．４　（１２１、■）。

シー　　−ベン１　　ゼビンー　　Ｈ−ン（２５，３５
）　−３−（２−アミノ−５−フェノキシフェニル）チ
オ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸（実施例２１　（ｂ）の化合物）１．７４ｇ
とジフェニルホスホリルアジド１．５ｇのジメチルホル
ムアミド１９■！溶液に、冷却下、Ｎ−メチルモルホリ
ン１．５ｍｊ！を滴下し、混合物を１６時間、室温で攪
拌した０反応液に酢酸エチルと水を加え、振り混ぜたあ
と、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。結晶性残留物をエチルエーテル
とイソプロピルエーテルを用いて濾取し、表記化合物を
０．９０　ｇ得た。

融点　１８１−１８３℃ 旋光度〔α）　ｍ　＋９８．０”　（ｃ−１、０ＩＰ　
）。

ＮＭＲスペクトル　（ＤＮＳＯ−ｄＪ　δ；３．７９　
　（３Ｈ、ｓ　）。

３．８０　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

４．４１　　（ＩＨ、ｔ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

５．０１　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）　。

６．６−７．１　（１２Ｈ、ｍ　）　。

１０．２９　（ＩＨ、ｂｒ　ｓ　）　。

また、（２５，３Ｓ）　−３−（２−アミノ−５−フェ
ノキシフェニル）チオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオンＭ１１．９ｇヲキシレン５
００ｍｍ！中にけん濁し、１４０’Ｃの油浴上で、１２
時間攪拌し、反応溶液を冷却し、析出する結晶を濾取す
ることによって表記化合物１０、４６　ｇを得た。

（２Ｓ、３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−８−フェノキシ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５１）−オン（実施例２１
　（ｃ）の化合物）０．５０ｇ、２−ジメチルアミノエ
チルクロリド・塩酸塩０．３８ｇ、炭酢カリウム０．５
２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．０５ｇおよび１
８−クラウン−６０，０５ｇのアセトン３０−２混合物
を１８時間還流下、攪拌した。アセトンを留去し、残留
物を酢酸エチルと水に溶解した。酢酸エチル層を分離し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をメタノール−ジクロルメタン（１：２０
）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、シロップ状の表記化合物を０．５３　ｇ得
た。

ＮＭＲスペク ２．１−３．１ ２．３０　（６８ ３，３−４，０ ３，８０（３Ｈ ４，０−４，８ ４，９１（ＩＨ ６，８−７，７ 実施例２２ トル　（ＣＤＣＩ！　ｓ）δ： （３１、ｔａ　）。

、３）。

（ＩＨ，ｍ）。

、Ｓ）。

（２Ｈ，ｍ）。

、ｄ、Ｊ・７Ｈｚ　）　　。

（１２Ｈ、■）。

ン′ ゼビンー ■−オン ＣＨｚＣＨｔＮ（ＣＨｓ）ｚ （２３，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−フェノキシ−１，５−、ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例２１の化合物）０．
６０ｇをピリジン８　ｗｆｔと無水酢酸５−！に溶かし
、室温で１６時間放置した０反応液を濃縮し、残存する
ピリジンをトルエンとの共沸により留去した。残留物を
メタノール−ジクロルメタン（１：２０）を溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、ガム状の表記化合物を得た。これを酢酸エチル５　ｍ
ｌに溶解し、４Ｎ−塩化水素−ジオキサン１−２を加え
、減圧濃縮した。残留物に水を少量加え、攬き混ぜてい
ると、微細な結晶性粉末が分離した。これを濾取し、水
、イソプロピルエーテルにより洗浄し、表記化合物の塩
酸塩０．５５　ｇを得た。

融点　１２１−１２３℃（軟化）。

旋光度（α）ａ＋８４．４°（ｃ−１１ＤＭＦ　ＬＮＭ
Ｒスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．８３　　（
３８、ｓ　　）ｓ ２．７９　＜　６１１　、　ｓ　）　。

３．０−３．６　（２Ｈ、ｍ　）　。

３．７６　　（３１、ｓ　　、）　　。

４．０−４．６　（２Ｂ　、腫）。

５．０３　　（ＩＨ、ｄ　　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　
。

５．１７　　（１Ｍ　　、　　ｄ　　、　　Ｊ−７８２
）　　。

６．８　−７．８　　（１２１、ｔａ　）　　。

表記化合物のフマール酸塩およびＬ−酒石酸塩は、それ
ぞれ表記化合物を等モルのフマール薮またはＬ−酒石酸
のメタノール溶液に溶解した後、溶媒を減圧留去し、酢
酸エチルと少量のジエチルエーテル中で結晶化させて得
た。

二二二土鼠星上 融点　９５℃付近で軟化。

旋光度〔α〕塾＋６８．０＠（ｃ−１、ジメチルホルム
アミド） ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ：１．８２　
　（３１１、ｓ　　）。

２．３４　（６８、ｓ　）　　。

２．２−２．９　（２Ｍ　、　ｖｂ　）　。

３．７６（３１，ｓ）。

３．５−４．６　　（２Ｂ　、　　■）。

５．０９　　（２１、ｓ　）　　。

６．６０　　（２Ｈ、ｓ　）　　。

６．８−７．８　（１２１、鳳）。

Ｌ−１０１１１上 融点　１４６−１４８℃。

旋光度〔α）ｍ＋６６．６°（ｃ−１、ジメチルホルム
アミド） ＮＭＲスヘクト）Ｌ、　　（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．
８２　　（３Ｈ、ｓ　　）。

２．３８　（６Ｈ、ｓ　）　。

２．３−３．１　（２Ｂ　、■）。

３．８３　（３１１、ｓ　　）　。

３．４−４．４　（２８、ｍ　）　。

４．１５　（２８、ａ　）　。

５．０６　（２１（、ＡＢｑ　、　　Δδ−０，１３ｐ
ｐｍ　＋　Ｊ・７Ｈｚ　）　。

６．８−７．８　（１２１１、■）。

実施例２３ ２３　　Ｓ　　−−ジヒ　ロー　−−ジル　ミ　エ　ル
　−−−ルオロ　エ　キーヒ　ロ　シー シ ニル 一　　−ベン゛ ゼビン− ■−オン ロビ　ン　２−　ン　ル 実施例２１　（ａ）と同様の方法で、トランス−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸！−メンチル（参考例１３の化合物）２１ｇと２−ア
ミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンチオー
ル（参考例６の化合物）１４、１　ｇをトルエン１００
■２中で反応させ、結晶性の表記化合物１３．８　ｇを
得た。

融点　１２７−１２９℃。

旋光度（α）ｍ＋７．０＠（ｃ・１　、　ＣＨＣｊ！、
　）　。

Ｎ）ＩＲスペクトル（ＣＤＣｊ！ｓ）δ：０．６　２．
２　（１８１、ｍ　）。

３．７２　（３８、ｓ　）　。

４．５２　（ＩＨ、ｄ　考Ｈｚ　）　。

４．７２　（１１、腸）。

６．５　−７．３　（１１Ｂ　、　　＠　）　　。

実施例２１　（ｂ）と同様の方法で、（２５，３５）　
−３−〔２−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）
−フェニルコチオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸！−メンチル（実施例２３　
（ａ）の化合物）１３．３ｇを加水分解して、結晶性の
表記化合物５．８ｇを得た。

融点　１６７℃ ４．３０　　（１Ｂ　　。

４．４２　　（ＩＩＩ　　。

６．４５−７．３　　（ ２３（ｃ）　　　　Ｓ ｄ　、　　Ｊ−５，５Ｈｚ　）　　。

ｄ　　Ｉ　Ｊ−５−５Ｈｚ　　）　　＊１１Ｈ、誦）。

Ｓ−−ジヒ　ロー ！よ〕ｚｄＩ ルオロ ン ーヒ ロ シー ピン−■−ン ５．０５　（０１、ｄ　、　　Ｊ＠ＩＨｚ　）　　。

６．８−７．４５（１１８、ｍ　）　。

１０．２６　（ＩＨ、ｂｒ　ｓ　）　　。

実施例２１　（ｃ）と同様の方法で、（２５，３Ｓ）　
−３−〔２−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）
−フェニルフチオー２−ヒドロキシ−３−Ｃ４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸（実施例２３（ｂ）の化合物
）５．４５ｇを閉環縮合し、結晶性の表記化合物３．６
９　ｇを得た。

融点　１９Ｂ−２００℃ ４．３４　　（ＩＨ、ｔ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

４．６１　　（１８、ｄ　、　　Ｊ・７Ｈｚ　）　　。

−オン 実施例２１　（ｄ）と同様の方法で、（２５，３Ｓ）　
−２，３−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェノキシ）
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例２
３　（ｃ）の化合物）３．４ｇを２−ジメチルアミノエ
チルクロリド・塩酸塩でアルキル化して、シロップ状の
表記化合物を３．６３ｇ得た。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｌ　ｓ）δ：２．２６　（
６Ｈ、ｓ　）　。

２．２−３．０　（３Ｈ、鵬）。

３．７８　（３Ｈ、ｓ　）　。

３．４　３．９　（ＩＨ、ｍ　）。

４．２−４．５５　（２）ｉ　、■）。

４．８８　（１Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）　。

６．８−７．５５　（１１Ｂ　、　ｖＩ）。

実施例２４ ル ５−ペン・ ゼピンー Ｈ−オン 実施例２２と同様の方法で、（２３，３Ｓ）　−２，３
−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−
（４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−（
４−メトキシフェニル’）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５＋１）−オン３．６３　ｇをアセチル化して、
あめ状の表記化合物を３．８ｇ得た。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｊ！　りδ：１．８９　（
３Ｈ、ｓ　）　。

２．２９　（６Ｂ　、　ｓ　）　。

２．１　３．０（２Ｈ，ｍ）。

３．５　３．９　（１８、ｍ　）。

３．８０　（３８、ｓ　）　。

４．１−４．６　（ＩＨ、＋ｓ　）。

４．９７　（１Ｍ　、　ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）　。

５．２０　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）　。

６．７５−７．６　（１１１、ｙａ　）　。

これを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ−塩化水素−ジオキサ
ン８鶴２を加え、減圧濃縮したのち、イソプロピルエー
テル中で粉末化して、無定形粉末の表記化合物の塩酸塩
３．８ｇを得た。

旋光度〔α）　”＋８１．２　＠（ｃ−１，ジメチルホ
ルムアミド）。

ＮＭＲスヘクトルＣＤＨ５Ｏ−ｄｈ）　　δ：１．８４
　（３Ｈ、ｓ　）　　。

２．８１　（６Ｂ　、　　ｓ　）　　。

３．０５−３．２　（１Ｂ　、醜）。

３．４　−３．５５（ＩＩＩ　、　　■）＋３．７７　
（３１１、ｓ　）　　。

４．０−４．１　（ＩＨ、ｓ　）。

４．４−４．５　（１１、ｍ　）。

５．０５　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ　）　　。

５．１７　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ　）　　。

６．９−１．１　（１１８、−）　。

表記化合物のフマール酸塩は、表記化合物を実施例２２
と同様の方法で処理し、エチルエーテルとイソプロピル
エーテル中で粉末化し、濾取することにより得た。

融点　１０５℃付近で軟化。

旋光度【α３診＋６０．３”（ｃ・１．ジメチルホルム
アミド）。

ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄａ　　ＣＤＣｊ！ツ
）＝１．８５　　（３Ｈ、ａ　）　　。

２．３７　　（６１、ｓ　）　　。

２．２　　３．０　　（２Ｈ、ｍ　）　　。

３．７７　　（３１、ａ　）　　。

３．３−４．５　（２１１、ｍ　）　。

５．０８　　（２Ｈ、ｓ　）　　。

６．６０　　（２１１、ａ　）　　。

６．８−７．７５　（１１Ｂ　、　ｍ　）ｅ実施例２５ シー　　−ベン゛　　ゼピンー　　Ｈ−オン２５（ａ）
Ｓ　　−−−ゝ　　−−エ ｍ二しン一り先 実施例２１　（ａ）と同様の方法で、トランス−２，３
−エポキシ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸！−メンチル（参考例１４の化合物）
２８．３ｇと２−アミノ−４−フェノキシベンゼンチオ
ール（参考例２の化合物）１７、２　ｇをトルエン２０
０ｍｊＥ中で反応させ、反応液を減圧留去した。

得られた粘稠な液体をシリカゲルを用い塩化メチレンを
溶媒としてカラムクロマトグラフィー処理し、表記化合
物を含む固体５．８ｇを得た。また前述のトランス−２
，３−エポキシ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸！−メンチル１３．６　ｇを回収
した。粗精製物５．８ｇを加熱したジイソプロピルエー
テルより再結晶し、表記化合物４ｇを得た。

融点　１３８−１４０℃ 旋光度（α）＊　　１９°（ｃａｌ　＋　ＣＨＣＪ！ｓ
）＊Ｎ）ＩＲスペクトル　（ＣＤＣｌ１ｓ）δ：０．６
−２．２　（１８Ｂ　、　ｖｉ　）。

３．８０　（３Ｈ、ｓ　）　。

４．２０　（３Ｈ、ｂｒｓ　）　。

４．３９　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５Ｈｚ　）　。

４．５１　（１Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ−５Ｈｚ　）　。

４．５−５．１　（ｉｌｌ　、醜）。

６．５−１．４　（１１ｆ１　、　ｓ　）　。

−を酸 Ｈ 実施例２１　（ｂ）と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）　
−３−（２−アミノ−５−フェノキシフェニル）チオ−
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸！−メンチル（実施例２５　（ａ
）の化合物）４ｇを加水分解し、黄色の無定形固体１．
５８　ｇを得た０本化合物は精製せず次の反応に用いた
。

実施例２１（ｃ）と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）　−
３−（２−アミノ−５−フェノキシフェニル）チオ−３
−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸（実施例２５　（ｂ）の化合物）１
．５８ｇを閉環縮合し、結晶性の表記化合物０．９８　
ｇを得た。

融点　２０９−２１０℃ 旋光度（α）、＋８４．８°（ｃ−１、ジメチルホルム
アミド）。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ＋メタノール−ｄａ
）δ：３．８５　（３Ｈ、ｓ　）　。

４．４４　（１８、ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）　。

５．０９　（１Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ−５Ｈｚ　）　。

６．８−７．７　（１１８、園）。

２５　（ｄ）　　２Ｓ　３Ｓ　　−２−ジヒ　ロー　−
２−ジ　　ル　　　エ　ル　−−−ルオローオン ２．９９　　（１ｌ１ ３．２　−４．０ ３．８３　　（３８ ４，２−４，９ ４，３０（ＩＨ ４，８２（ＩＨ ６，６−７，７ 実施例２６ 、ｂｒｓ）＋ （ＩＨ，ｍ）。

、Ｓ）。

（ＩＨ、ｍ　）　　。

ｒ　　’　　＊　　Ｊ−７Ｈｚ　）。

＋　　ｄ　＋　　Ｊ”ＩＨｚ　）　　＋（１１Ｂ　、　
ｍ　）。

実施例２１　（ｄ）と同様の方法で（２３，３Ｓ）　−
２，３−ジヒドロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−８−フェノキシ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例２５　
（ｃ）の化合物）４００■を２−ジメチルアミノエチル
クロリド・塩酸塩でアルキル化して、シロップ状の表記
化合物５００■を得た。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｌ　ｓ）δ：２．２８　（
６１，ｓ　）　。

２．１−３．０　（２１１、閤）。

シー 一ベン− ゼビンー 一オン ・実施例２２と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）　−２，
３−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２
−　（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−８−フェノキシ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン（実施例２５の化合物）５００ｇを
アセチル化し、カラムクロマトグラフィー処理した後、
酢酸エチルより結晶化させ、表記化合物を無色結晶とし
て４２４．８■ｇ得た。

融点　１６７−１６８℃ 旋光度【α〕塾＋７５．３°　（ｃ−１，ジメチルホル
ムアミド）。

ＮＨＲＸヘク）７１／　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　６　：１
．９２　（３８，ｓ　）　　。

２．３０　（６）１．　　ｓ　）　　。

２．１−３．０　（２Ｂ　、謡）。

３．４　−３．９　　（１Ｂ　、　　ｍ　）。

３．８７　　（３１、ｓ　）　　。

４．２−４．８　（１Ｂ　、　−）　。

４．９４　　（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ暑７１）。

５．１０　　（ＩＩＩ　、　　ｄ　、　　Ｊ＠ＩＦｉｚ
　）　　。

６．７−７．７　　（１１１、ｍ　）。

表記化合物３８９．９ｍｇのメタノール溶液に４Ｎ−塩
化水素−ジオキサン０．２２ｍＪ！を加え溶解し、減圧
濃縮したのちエーテル中で粉末化して、無定形粉末とし
て表記化合物の塩酸塩３５４．１ｍｇを得た。

融点　１１７−１２５℃ 旋光度（α）。＋８１．１°　（ｃ−１，ジメチルホル
ムアミド）。

Ｎ）ＩＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ：１．８５　
　（３１，ｓ　）　　。

２．８０　（６Ｒ，ｓ　）　　。

３．０　−３．８　　（２１１、１１）。

３．９−４．７　（２１、謹）。

５．０２　（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

５．２９　（１Ｂ　、　ｄ　、　　Ｊ−ＩＨｚ　）　　
。

６．８　−７．９　　（１１１１、■）。

表記化合物のフマール酸塩は、表記化合物を実施例２２
と同様に処理し、酢酸エチル−エーテル中で結晶化した
後、濾取することにより得た。

融点　１５６−１５８．５°Ｃ ＮＭＲスペクトル（Ｄ耶０−ｄ、）δ：１．９５　　（
３Ｈ，ｓ　）　　。

２．３２　　（６Ｈ，ｓ　）　　。

２．２　−３．０　　（２１１、■）。

３．８５　　（３Ｈ、ｓ　）　　。

３．５−４．７　（２Ｈ、ｍ　）。

５．１０　（２Ｈ、ｓ　）　　。

６．６２　（２Ｈ、ｓ　）　　。

７．０−７．８　（１１１１、■゛）。

実施例２７ ２７（ａ）ＳＳ− ロ　？　ロピオン　ｌ−ン　ル 二」Ａ担肚≦虹Ｚ 実施例２１　（ａ）と同様の方法で、トランス−２，３
−エポキシ−３−（−３−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸ｌ−メンチル（参考例１４の化合物
）１８．６ｇと２−アミノ−５−（４−フルオロフェノ
キシ）ベンゼンチオール（参考例６の化合物）２５．３
ｇをトルエン２００ｍ１ｔ中で反応させ、結晶性の表記
化合物４．５’２　ｇを得た。

融点　１５０−１５１℃ 旋光度（ｃｒ　）　”　　　１１．８　＠（ｃ−１＋　
ＣＨＣｊ！　ｓＬＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｊ！　３
）δ：０．６　　２．２　　（１８Ｈ、ｍ　）。

３．８０　　（３Ｈ、ｓ　）　　。

４．２０　（３Ｈ、ｂｒ　ｓ　）　　。

４．０　−５．０　　（３８、（至））。

６．５−７．３　（ＩＯＨ、ｖｉ　）　。

ロキシ　ロピオン キシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸ｌ−メン
チル（実施例２７　（ａ）の化合物）４゜５ｇを加水分
解して、結晶性の表記化合物１．２８　ｇを得た。

融点　１７７−１８０°Ｃ 旋光度（α）、＋１４６．５°（Ｃ・１．ジメチルホル
ムアミド） ＮＭＲスペクトル　ＣＤＭＳＯ−ｄｉ）　δ：３．７？
　　（３Ｈ、ｓ　）　　。

４．３３　　（１８、ｄ　、　　Ｊ−５，５Ｈｚ　）　
　。

４．５０　（１Ｂ　、　　ｄ　、　　Ｊ−５，５Ｈｚ　
）　　。

６．４５　（４Ｈ、ｂｒ　ｓ　、　　）　　。

６．５　−７．４　　（ＩＯＨ、ｙａ　）　　。

実施例２１　（ｂ）と同様の方法で、（２５，３ｓ）　
−３−【２−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）
フェニルコチオ−３−（３−フルオロ−４−メト１０．
３０　　（ＬＨ、ｂｒ　ｓ　）　　。

実施例２１　（ｃ）と同様の方法で、（２５，３５）　
−３−〔２−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）
フェニルコチオ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（実施例２７　
（ｂ）の化合物）１．１ｇを閉環縮合し、結晶性の表記
化合物９００ｍｇを得た。

融点　２２２−２２４°Ｃ 旋光度（α〕。＋５７．８°（Ｃ・１．ジメチルホルム
アミド） ＮＭＲスヘクト）ｋ　　（［１Ｍ５Ｏ−ｄｉ）　δ：３
．８１　　（３Ｈ、ｓ　）　　。

４．３３　　（ＩＨ、ｔ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

４．８０　　（１１、ｄ　、　　Ｊ−７）１ｚ　）　　
。

５．０５　　（ＩＨ、ｄ　　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　
。

６．８　−７．６　　（１０８、ｍ　）　　。

ピン−Ｈ−オン 実施例２１　（ｄ）と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）　
−２，３−ジヒドロ−２−（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−８−（４−フルオロフェノキシ）−３−
ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）
−オン（実施例２７　（ｃ）の化合物）８６５ｍｍをメ
チルエチルケトン５０■ｉ中、２−ジメチルアミノエチ
ルクロリド塩酸塩でアルキル化しシロップ状の表記化合
物を約９００ｓ＋ｇ得た０本化合物は精製せず次の反応
に用いた。

実施例２８ 二」」姐肚−虹Ｚ 実施例２２と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）−２，３−
ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）＝２−　
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−（４−
フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例２７の化合物
）９００＊ｇをアセチル化して、ワックス状の表記化合
物５７３ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｊ！３）δ：１．９８　　
（３Ｈ、ｓ　）　　。

２．２９　（６１、ｓ　）　　。

２．１　　３．０　（２Ｈ、ｔａ　）　　。

３．３−４．０　（１１、ｍ　）　。

３．８７　　（３Ｈ、ｓ　）　　。

４．１　　４．８　　（１１１、ｍ　）　　。

４．９４　　（１Ｂ　、　　ｄ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）
　　。

５．１８　　（１１、ｄ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

６．８−７．７　（ＩＯＨ、ｍ　）　。

これを実施例２と同様の方法で表記化合物の塩酸塩５６
２蒙ｇを得た。

融点　１２８−１３２℃ 旋光度　〔α〕。＋６０．８°（Ｃ〜１．ジメチルホル
ムアミド）。

訃Ｒスペクトル　（叶Ｓｏ−，ｄｈ）δ；１．８７　　
（３Ｂ　、　　ｓ　）　　。

２．８２　　（６８、ｓ　）　　。

３．０　３．８　（２Ｂ　、　ｌＩ）　＋３．８７　（
３Ｈ、ｓ　）　　。

３．９　−４．８ ５．０６　　（ＩＨ ５，２１（ＩＨ ６，９−７，９ 実施例２９ ぶＩＬコｔｙ （２Ｈ，ｍ）。

＋　　ｄ＊　　Ｊ−７Ｈｚ　） 、　　ｄ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　） （ＩＯＨ、ｍ　）　　。

ロピ　ン　ｌ−ン　ル 実施例２１　（ａ）と同様の方法で、トランス−２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸！−メンチル（参考例１３の化合物）２０．６ｇと２
−アミノ−５−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ
）ベンゼンチオール（参考例１６の化合物）１６．２ｇ
をトルエン１２０■ｌ中で反応させ、結晶性の表記化合
物３．６２　ｇを得た。

融点　１４５℃ 旋光度　（α）　ｍ　−４，７＠（ｃ−１，クロロホル
ム）。

闘Ｒスペクトル　（ＣＤＣｊ！　、）δ：０．６−２．
２　（１８Ｂ　、　ｍ　）　。

３４２　（３１１、ｓ　）　。

４．１０　（３Ｈ、ｂｒ　ｓ　）　。

４．３８　（１Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ−４，５Ｈｚ　）　
。

４．５２　（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−４，５Ｈｚ　）　　
。

５．９０　　（２Ｈ、ｓ　）　　。

６．１　　７．３　（１０Ｂ　、　　ｍ　）　　。

プ」］しＬ乙醗 旋光度　〔α）　ｇｓ＋　２７５．５’″（Ｃ・１．ジ
メチルホルムアミド） ＮＭＲスペクトル ３．６７　（３Ｍ　、　ｓ　） ４．２４　（１Ｂ　、　ｄ　。

４．４０　（ＩＨ、ｄ　。

５．９６　（２Ｂ　、　ｓ　） ６．１−７．２　（１０１ （ＤＭＳｌｏｌ（Ｄ　　δ　： Ｊ−６Ｈｚ　）　　。

Ｊ・６Ｈｚ　）　　。

、讃）。

実施例２１　（ｂ）と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）　
−３−〔２−アミノ−５−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシ）フェニルコチオ−２−ヒドロキシ−３−（
４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｌ−メンチル３．
５２　ｇを加水分解して、結晶性の表記化合物１．２５
　ｇを得た。

融点　１１２−１１３°Ｃ。

ゼピンー　　Ｈ−オン 実施例２１　（ｃ）と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）　
−３−〔２−アミノ−５−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシ）フェニルコチオ−２−ヒドロキシ−３−（
４−メトキシフェニル）プロピオンＭ１．１５ｇを閉環
縮合して、結晶性の表記化合物０．７４　ｇを得た。

融点　１８８℃ 旋光度　〔α〕。＋９０．７”（ｃ・１．ジメチルホル
ムアミド） ＮＭＲスペクトル　（ＯｆＩＳＯ−ｄｈ）δ：３．４　
　（ＩＨ、ｂｒ　ｓ　）　　。

３．７４　　（３Ｂ　、　　ｓ　）　　。

４．３３　　（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−７，５Ｈｚ　）　
　。

５．０４　　（１／Ｒ、ｄ　、　　Ｊ−７，５Ｈｚ　）
　　。

６．０４　　（２Ｈ、ｓ　）　　。

６．４−７．４５（ＩＯＨ、曽）。

ン：二（Ω連と二ｊ二Ｚ 実施例２１　（ｄ）と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）　
−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−８−（３，４−メチレンジオキシフェ
ノキシ）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−
オン０．６８　ｇを２−ジメチルアミノエチルクロリド
・塩酸塩でアルキル化して、ガム状の表記化合物０．７
２ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｊ！　ｓ）δ：２．２８　
（６１、ｓ　）　。

２．４　３．０（２１，＋ｍ）。

３．０　（１Ｂ　、　ｓ　）　。

３．４−３．９　（１１、ｍ　）　。

３．８０（３８、ｓ　）　。

４．２−４．６　（１８、ｍ　）　。

４．３５　（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

４．８８　（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

６．００　（２Ｂ　、　　ｓ　）　　。

６．５　　７．５５　（ＩＯＨ、ｍ　）　　。

実施例３０ ぶ連ヒー仁Ｚ 実施例２２と同様の方法で、（２３，３Ｓ）　−２，３
−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−８−（−
３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｂ）−オン０．７２ｇをアセチル
化して、無定形固体の表記化合物０、８０　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣＩ！　りδ：１．８６　（
３１、ｓ　）　。

２．２４　（６８、ｓ　）　。

２．３−３．０　（２Ｂ　、■）。

３．７５（３Ｂ　、　ｓ　）　。

３．３５−４．０　（１１、■）。

４．０−４．６　（１１、■）。

４．９７　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）　。

５．１６　（１１、ｄ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）　。

５．９５　（２Ｈ、ｓ　）　。

６．４−７．５５　（１０８、ｔａ　）　。

表記化合物０．８０　ｇを実施例２２と同様の方法でフ
マール酸と処理、少量の酢酸エチルとシクロヘキサンを
用いて結晶化させ、無定形粉末として表記化合物のフマ
ール酸塩０．８７　ｇを得た。

旋光度　〔α〕。＋５７．３°（ｃ−１，ジメチルホル
ムアミド） ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：１．８５　
　（３Ｈ、ｓ　）　　。

２．４６　　（６Ｂ　　、　　ｓ　）　　。

２．３　−３．４　　（２１、ｓ　）　　。

３．７８　　（３Ｂ　　、　　ｓ　）　　。

３．５　−４．７　　（２１、ｒｌ） ５．０５　　（１８、ｄ　、　　Ｊ−８Ｈｚ　）　　。

５．１５　　（１１、ｄ　、　　Ｊ−８Ｈｚ　）　　。

６．１０　　（２１、ｓ　）　　。

６．６３　　（２Ｂ　、　　ｓ　）　　。

６．６　−７．８　（ＩＯＨ、ｓ　）　　。

実施例３１ 実施例２１　（ｄ）と同様の方法で、（２Ｓ、３Ｓ）　
−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−８−フェノキシ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０ｇをジエチルアミノエ
チルクロリド・塩酸塩５２５ｇによりＮ−アルキル化し
て、シロップ状の表記化合物１．１２ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（／！ｉ）δ：１．００　（６
Ｈ、ｔ　、　Ｊ−ＩＨｚ　）　。

２．５８　（４Ｈ、ｑ　、　Ｊ−７ｔｌｚ　）　。

２．３−３．２　（３１、ｍ　）　。

３．８０　（３Ｈ、ｓ　）　。

３．５−４．０　（１Ｂ　、　ｔａ　）　。

４．１５−４．６５　（２Ｈ、ｖｒ　）　。

４．９１　　（１Ｂ　　、　　ｄ　　、　　Ｊ−８Ｈｚ
　）　　。

６．８　−７．６　　（１２８、Ｍ　）　　。

実施例３２ ン− ゼピンー ン 実施例２２と同様の方法により、（２５，３Ｓ）　−５
−（２−ジエチルアミノエチル）　　２＋３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−８
−フェノキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｂ）
−オン１．１２　ｇをアセチル化して、無定形固体の表
記化合物１．１５　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣＪ！　ｓ）δ：０．９８　
　（６Ｈ、ｔ　　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

１．８６　　（３Ｈ、ｓ　）　　。

２．５６　　（４Ｈ、ｑ　、　　Ｊ−７Ｈｚ　）　　。

２．３　　３．２（２８，ｍ）。

３．７７　　（３Ｈ、ｓ　）　　。

３．４５　４．０　　（１１、ｖａ　）　　。

４．０５−４．６　　（Ｈｌ　、　　■）　。

４．９９　　（１１、ｄ　、　　Ｊ−７，５Ｈｚ　）　
　。

５．２３　　（１１、ｄ　、　　Ｊ−７，５Ｈｚ　）　
　。

６．８−７．６　（１２８、ｍ　）　。

表記化合物を４Ｎ塩酸−酢酸エチルで処理して、結晶性
の表記化合物塩酸塩を得た。

融点　１４９−１６２℃ 旋光度（α）、＋９０．８°（ｃ−１、ジメチルホルム
アミド） ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　δ：１．２２
と１．２４　（合せて６Ｂ　、　ｔ　、　Ｊ−７，５Ｈ
ｚ　）１．８５　　（３８、ｓ　）　　。

３．１８−　３．３　　（５Ｂ　　、鵬）。

３．３　　　３．５　　（ＩＨ、ｍ　　）。

３．７７　　（３Ｈ、ｓ　）　　。

４．０　−４．２　　（１８、ｍ　）　　。

４．３　−４．４５　　（１）１　、　　■）。

５．０７　　（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−１，５Ｈｚ　）　
　１５．１９　　（ＩＨ、ｄ　、　　Ｊ−７，５Ｈｚ　
）　　。

６．８５−７．７５（１２Ｂ　、　ｌｌ）　　。

参考例１ 染　−−エ　　シベン１ １−ル 圧潰線した。

得られた固体をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、濾
取して、表記化合物２１．３４ｇを得た。

融点　１７１〜１７２℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２　ｓ＋Ａｃｅｔｏｎａ−
ｄ＆）　　δ：５．９−７．０　＋　ｂｒｏａｄ　ｐｅ
ａｋ　１２８　；６．８−７．８　、　ｖｌ、　８８゜ 参考例２ ミ　−−エ　キシベンゼン　オール ４−フェノキシアニリン２５ｇを酢酸２５０鵬！に溶解
し、チオシアン酸アンモニウム２０．５ｇを加えて冷却
しながら攪拌した。内温を１２〜１８℃に保ちつつ臭素
６．９５ａｊ！を滴下した１滴下終了後、２時間攪拌し
、溶媒を減圧留去した。

残渣に酢酸エチル３００ｍｊ！と水２００ＩＩＩｌを加
え、重曹で中和した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウム上で脱水し、減苛性カリ４２
．３ｇを水４９ｍｊ！に溶解し、エチレングリコール１
４＋ｉｊ！を加え、窒素置換した後、２−アミノ−６−
フエツキシベンゾチアゾール１０、５７　ｇを加えた。

窒素を吹きこみながら１３５℃のオイル浴上で２時間反
応後、反応液を冷却し、トルエン１０５鋼２を加え、酢
酸４２．３Ｉｌｌで中和した。トルエン層を分離し、水
層をもう−回トルエンで抽出した。トルエン抽出液を重
曹水、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で
脱水後、減圧濃縮し、乾燥しで、表記化合物９．６ｇを
固体として得た。

本化合物は精製せず次の反応に用いた。

参考例３ ミ　−　−エニル　オベン゛− ル 参考例１と同様の方法により、４−フェニルチオアニリ
ンｆｌｏｇから目的化合物１１．７ｇを得た。

融点　１８０−１８２°Ｃ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δニア、０
５−７．４０　、　ｅｘ　、　ＩＨ：？、５８　　ｂｒ
ｏａｄ　Ｓ、２１　ニア、７Ｇ　、　ｍ　、　１）Ｉ。

参考例４ −　　々 ニル ベン゛ン ル 参考例２と同様の方法により、２−アミノ−６−フェニ
ルチオベンゾチアゾール５．０ｇから液体状の目的化合
物４．５ｇを得た０本化合物は精製することなしに次の
工程に供した。

参考例５ ごλ１］つ２Ｌ二上 ４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン２５．６ｇと
アンモニウムチオシアネー）　１９．２　ｇの酢酸１８
５ａｊ！溶液に１３〜１５℃で臭素６．５ｍＩｔの酢酸
１３ｍｊ！溶液を滴下した０滴下終了後、室温で１時間
撹拌し、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチル３０
０ｍＪ！と水２００ｍｊ！加え、炭酸カリの粉末を加え
て中和し、酢酸エチル層を分離した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し、イソプロピル
エーテルで結晶性の残留物を洗うことにより、表記化合
物２６．７　ｇを得た。

融点　１２６−１２８°Ｃ ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｊ！　ｓ）δ：５．５２　
　（２Ｈ、ｂｒ　ｓ　）　。

６．９−７．５　（７Ｈ、ｖｘ　）。

参考例６ ベンゾチアゾール２２ｇを力性カリ９０ｇの水１００　
■ｌとエチレングリコール２８ｍｊ！ｔ９液に加え、窒
素ガスを通じながら、２時間、１３０℃の油浴中で攪拌
した。得られた均一な溶液を室温まで冷却し、これに酢
酸９０ｍｆｆ１を滴下し、析出する沈澱物をトルエンで
抽出した。トルエン抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して淡黄色固体の表記化合物１６ｇを得た。

参考例７ ｙｌＪ］−’−止 ご２コックト虹：止 ２−アミノ−６−（４−フルオロフェノキシ）参考例１
と同様の方法により、４−（３−メチルフェノキシ）ア
ニリン１＆５ｇから淡褐色粉末結晶の表記化合物１１７
８ｇを得た。

融点　９１−９８℃ ＮＷＲスペクトル　（ＣＤＣｊ！　ｓ）δ：２．３０　
、　　ｓ　、　　３Ｈ ５，３２、ｂ　、　　２Ｈ ６，５５−７，７０、蒙、７Ｈ０ 参考例８ χｍシし一止 参考例１と同様の方法により、４−（４−メトキシフェ
ノキシ）アニリン１５．　ＯＯｇから淡褐色粉末結晶の
表記化合物１３．５０　ｇを得た。

融点　１６５−１６７°Ｃ 参考例１０ 参考例２と同様の方法により、２−アミノ−６−（３−
メチルフェノキシ）ベンゾチアゾール６、　ＯＯｇから
淡黄色ペースト状の表記化合物５．１６ｇを得た。

本化合物は精製せず次の反応に使用した。

参考例９ ２−アミノ−−４−キシ　エ　キシ 丘ヱｊ土ヱｊ二土 参考例２と同様の方法により、２−アミノ−６−（４−
メトキシフェノキシ）ベンゾチアゾール７、０　Ｏｇか
ら淡黄色ペースト状の表記化合物７．６７ｇを得た。

本化合物は精製せず次の反応に使用した。

参考例１１ ２１Ｊり一乙：止 ８、００　ｇから黄色ペースト状の表記化合物８．００
ｇを得た− 本化合物は精製せず次の反応に使用した。

参考例１３ シ　ェニル　　ロピ　ン　！−ン　ル 参考例１と同様の方法により、４−（４−クロロフェノ
キシ）アニリン９．４７　ｇから淡黄色針状結晶の表記
化合物８．１５　ｇを得た。

融点　１５７−１６０℃ 参考例１２ ｙ−ｙン］ジ（：と 参考例２と同様の方法により、２−アミノ−６−（４−
クロロフェノキシ）ベンゾチアゾールクロル酢酸ｌ−メ
ンチル２１２ｇとｐ−アニスアルデヒド１３．６　ｇの
無水テトラヒドロフラン２００ｓｊ！溶液に５５％水素
化ナトリウム５．８ｇ加え、３５℃で５時間攪拌した。

これに飽和硫酸アンモニウム水溶液８０−１を３０分に
わたり滴下し、次に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エ
チルを減圧留去し、残留液体を酢酸エチルーヘキサン（
２０：１）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、表記化合物を１８．０　ｇ得た
。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣＩｔ　ｓ）δ：０．７−２
．２　（１８Ｂ　、醜）。

３．４４　（１１、ｉｅ　）　。

３．７９　（３Ｂ　、　ｓ　）　。

４．００　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−２Ｈｚ　）。

４．６　５．０５（１Ｂ　、　Ｉｌ）　。

６．８−７．３　（４１、ｍ　）。

参考例１４ 永］Ｌと クロル酢酸！−メンチル３６ｇと３−フルオロ−４−メ
トキシベンズアルデヒド１３．１　ｇのテトラヒドロフ
ラン３５０ａｊ！溶液に５５％水素化ナトリウム７．４
ｇを加え、３０℃で７時間攪拌した。

反応液に飽和硫酸アンモニウム水溶液１００ｓｊ！をゆ
っ（り滴下し、次いで食塩水を加えて攪拌し静置して、
テトラヒドロフラン層を分離、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム上）した、溶媒を減圧除去後、得られた油状物をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：ヘキサン：酢酸エチル−９：１）で精製し、表記化合
物を無色を粘稠な液体として２ａ３ｇ得た。

ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣｊ！　ｓ）δ；１．４−２
．４　（１８１１、−）　。

３．４０　（１８、ｄ　、　Ｊ−２Ｈｚ　）。

３．８９　（３１、ｓ　）　。

３．９７　　（１Ｂ　　、　　ｄ　　、　　Ｊ−２Ｈｚ
　　）。

４．４−５．２　（１１、ｍ　）　。

６．７−７．３　（３Ｂ　、園）。

参考例１５ ２−　ミ　−　−−レンジオ　シ ェ　　シ　ベン勤　　ｔ−ル 参考例２と同様の方法て、２−アミノ−６−（３，４−
メチレンジオキシフェノキシ）ベンゾチアゾールをアル
カリ加水分解して、黄色油状の表参考例１と同様の方法
で、４−（３，，４−メチレンジオキシフェノキシ）ア
ニリンから表記化合物を合成した。

融点　１５４−１５７℃ ＮＭＲＸヘクト）Ｌｔ　　（ＣＤＣｊ！ｓ−ＤＭＳＯ−
ｄａ）δ：４．００　（２Ｈ、ｂｒ　ｓ　）　。

５．９４　（２Ｈ、ｓ　）　。

６．３−７．４５　（６Ｈ）　。

参考例１６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアリール基を示し；Ｒ＾２およびＲ＾
   ３は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキ
   シ基またはハロゲン原子を示すか、あるいはＲ＾２とＲ
   ＾３が一緒になって、酸素原子を１乃至２個含有するア
   ルキレン基を示し；Ｒ＾４は水素原子、アシル基または
   アルコキシカルボニル基を示し；Ｒ＾５およびＲ＾６は
   同一又は異なってアルキル基を示し；Ｘは酸素原子又は
   硫黄原子を示す。）を有する１，５−ベンゾチアゼピン
   誘導体およびその薬理上許容される塩。