JPH02174720A - 温熱療法用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は人および動物の疾患の処置のために使用しうる
温熱療法用剤に関し、特に安全で確実な癌の治療・処置
のために有効な温熱療法用剤に関する。

（従来の技術及び課題） 近年、大または動物の全身または局所を加温して悪性腫
瘍や前立腺肥大症などの疾患を治療・処置する試みが行
われている。

例えば悪性腫瘍の治療法として、直径１ミクロンを超え
ない磁性酸化鉄又は水酸化第２鉄などの粒子をぶどう糖
やデキストランなどの水溶液に懸濁させて静脈内に注射
し、癌細胞に賞食させた後、電磁場にさらし、該粒子を
誘導加温して癌細胞を死滅させる方法が提案されている
（特公昭６３−５３７９号公報参照）。

しかしながら、かかる磁性粒子懸濁液はコロイド安定性
が悪く、血液や組織液などいわゆる体液に出会うと短時
間で凝集し、静脈内投与では癌細胞に到達するまでに血
管や組織に沈着してしまい、癌細胞に集中せしめること
が困難である。また、凝集物による循環障害が発現する
ためその用量が制限されるという難点がある。

これらの問題をさけるため直接腫瘍組織内に磁性粒子懸
濁液を注射することも検討されている［第４４回日本癌
学会総会抄録集、演題Ｎｏ、１８００（昭和６０年）］
。しかし、この方法によっても、磁性粒子が腫瘍組織内
で容易に凝集し、その分布が均一にならないため、腫瘍
細胞が完全に死滅せず、再発、転移等の危険があり、効
果が不確実になるばかりでなく、磁性粒子の局在は時に
異常高温部を生じ、正常組織、ことに血管の損傷をひき
おこすという欠点がある。

また、別の問題として、かかる磁性粒子は生体内におけ
る代謝性が極めて悪く、癌治療に成功して患者が長期生
存する場合には、未知の毒性が懸念されるほか最近急速
に発達し、よく利用されるようになった核磁気共鳴断層
撮影装置、いわゆるＭＨＩによる癌の予後判定等の大き
な障害となる等の恐れがある。

（発明の目的） 本発明は上記の如き欠点を克服した温熱療法用剤を開発
すべくなされたものであり、誘導加温効率が極めて高く
、生体内でのコロイド安定性に勝れ、低毒性でかつ生体
内における代謝性の良好な温熱療法用剤を提供すること
を目的とする。

（発明の開示） 本発明によれば、デキストランと金属磁性体または金属
化合物磁性体との複合体を有効成分として含有すること
を特徴とする温熱療法用剤が提供される。

本発明の温熱療法用剤において有効成分として使用され
るデキストランと金属磁性体または金属化合物磁性体と
の複合体は、デキストランと金属磁性体または金属化合
物磁性体とを化学的に反応させることにより製造される
ものであり、デキストラン水溶液にかかる磁性体粒子を
単に懸濁させただけの前掲特公昭６３−５３７９号公報
に記載の組成物とは明確に区別されるものである。

かかる複合体の調製に使用されるデキストランとしては
、それ自体既知のものを使用することができ、殊に、重
量平均分子量が１．０００〜１０ｏ、ｏｏｏ、好ましく
は４．０００〜１０，０００の範囲内のものが、コロイ
ド安定性や温度上昇効果等の点で好適である。また、デ
キストランは未変性のものが使用可能であるが、それ自
体既知の方法、例えばアルカリ、ハロゲンまたは亜ハロ
ゲン酸で処理することにより還元性末端を改質したデキ
ストラン；或いはシアナイドイオンで処理後加水分解す
ることにより還元性末端を改質したデキストランもまた
使用することができ且つその方が好ましい［改質法とし
ては、例えば、特公昭４５−５５５７号公報、特公昭５
９−１３５２１号、特開昭６１−２３３００１号公報等
参照］。従って、本明細書における「デキストラン」な
る語は、未変性のデキストランのみならず、上記の如く
改質されたデキストランをも包含する意味で使用する。

一方、上記デキストランと反応せしめられる金属磁性体
または金属化合物磁性体としては、誘導加温により発熱
する金属または金属化合物の磁性体であり、強磁性体及
び超常磁性体が包含される。

かかる磁性体は一般に微細粒子状で使用され、その粒子
径は通常平均粒子径で３０〜５００Å、好ましくは５０
〜１５０人の範囲内にあるものが適している。

しかして、金属磁性体としては、例えば、鉄、ニッケル
、コバルト、ガドリニウム等の遷移金属が挙げられ、中
でも鉄が好適である。また、金属化合物としては、例え
ば、鉄、ニッケル、コバルト等の遷移金属の酸化物やフ
ェライト等が挙げられ、特に四三酸化鉄及びγ−酸化鉄
が好適である。

以上に述べたデキストランと金属磁性体または金属化合
物磁性体との反応は、例えば、特公昭５９−１３５２１
号公報に記載の方法に従い、金属磁性体または金属化合
物磁性体の水性ゾルにデキストラン又はその水溶液を添
加し、中性ないし弱酸性条件下に約９０℃ないし還流温
度間の温度で約３０〜約１２０分間加熱することにより
行なうことができる。

また、米国特許第４．１０１．４３５号明細書に記載の
方法に従い、デキストラン、好ましくはアルカリ処理し
た改質デキストランの存在下に水性媒体中で金属化合物
磁性体、例えば磁性酸化鉄を製造し、次いで中性ないし
弱酸性条件下に約９０℃ないし還流温度間の温度で約３
０〜約１２０分間加熱することにより行なうことによっ
ても複合体を製造することができる。

以上に述べた如くして調製されるデキストランと金属磁
性体又は金属化合物磁性体との複合体は、本発明に従い
、温熱療法用剤として使用する場合、その投与に適した
剤形に調製される。その投与の方法としては、一般に、
静脈内、１ｌｉｌ！瘍組織内、動脈内、膀胱内等への注
射、注入（点滴）が用いられるが、処置すべき疾患によ
っては経口投与、直腸内投与等の方法で投与することも
できる。

しかして、注射、注入等の投与に対しては、上記複合体
を製薬学の分野で通常の方法に従い、従えば、注射用蒸
留水または生理食塩水に通常１〜６０％（ｗ／ｖ）、好
ましくは５〜２０％（ｗ／ｖ）の濃度で溶解させること
ができる。

また、添加剤として、例えば塩化ナトリウム等の無機塩
ニブドウ糖等の単糖類；マンニトール、ソルビトール等
の糖アルコール類；クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩
；リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤等の生理学的に許容され
る種々の助剤を適宜配合してもよい。

一方、経口投与、直腸投与に対しては、製薬学の分野の
常法に従い、適当な製薬助剤と共に、上記複合体を含む
錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ、散剤、虫刺等の
形態に製剤化することができる。

本発明の温熱療法用剤の投与量は処置すべき患者の症状
の軽重、年令、疾患の部位等に依存し一概にいうことは
できないが、少なくとも生体がもつ冷却能に打ち勝つだ
けの組織内または体液白濃度を保持できるように投与す
ることが必要であり、その濃度は大体０．５〜５．０％
（ｗ／ｖ）の範囲内である。かくして、例えば悪性腫瘍
に組織内投与する場合、悪性腫瘍容積１　ｃｍ”当り金
属換算で１〜５０ｍｇの量で投与するのが適当である。

しかし、この投与量は一応の目安であり医者の診断に基
いてかかる範囲より少ないかまたは多い量を投与するこ
ともできる。

本発明の温熱療法用剤を投与された患者は、前掲特公昭
６３−５３７９号公報に記載の如く誘導加熱装置の高周
波磁場内に置かれ、そこで温度監視下に治療、処置を受
ける。誘導加熱装置における周波数としては一般に２０
ＫＨｚ−１０ＭＨｚ。

好ましくは５０〜５００ＫＨｚの範囲内が適当であり、
また、温度監視は例えば米国ＢＡ　Ｉ　ＬＹ社製のＴＭ
５４型機に使用されている塩ビ被覆の銅−白金式センサ
ーを用いて行なうことができる。

本発明により提供される温熱療法用剤は、有効成分とし
てデキストランと金属磁性体または金属化合物磁性体と
が化学的に反応して得られる複合体を使用しているため
、コロイド状態での安定性に優れ、生体内での特定組織
への均一分散性が良好であり従って温熱効率に優れてお
り、しかも毒性が少なく代謝性も良好であって、悪性腫
瘍（癌）、前立腺肥大、創傷等の温熱療法に広く使用す
ることができる。

次に、実施例、参考例及び試験例により、本発明をさら
に具体的に説明する。

参考例１（複合体の製造） アルカリ処理した改質デキストラン（重量平均分子量４
，０００）１６９９を水５５２−に溶かし、水浴で加温
しながら、撹拌子塩化第−鉄４水和物２２．２８ｊＪ、
塩化第二鉄３７．０２＆の混合水溶液２２８ｍ！、３規
定の水酸化ナトリウム４００−を加え、次いで塩酸で中
和した後１時間加熱還流し、冷却する。粗大粒子を遠心
分離で除去し、上澄液に等量のメタノールを加えて磁性
酸化鉄・デキストラン複合体粗製物を沈澱として得る。

この沈澱を水に溶かし、１晩流水中で透析し、ｐＨを８
に調整してエバポレーターで濃縮した後０゜２０μｍの
フィルターで濾過し、凍結乾燥して、磁性酸化鉄・デキ
ストラン複合体（黒色粉末３５ｇ）を得る。このように
して得られた磁性酸化鉄・デキストラン複合体の物性を
表−１に示す。

表−１ 参考例２ デキストラン（重量平均分子量７０００）２５０ｇを水
１．０１２に溶解し、これにヨウ素（Ｉｔ）２５ｇを加
え、撹拌下に約１時間で４０％ＮａＮａＯＨ３Ｏを添加
し、さらに２時間撹拌する。反応液にその３倍量のメタ
ノールを添加し、析出物を得る。

析出物は水に再溶解し、３倍量のメタノールを添加する
再沈操作をさらに２回繰り返す。析出物の水溶液を濾過
し、ｐＨ７，５に調整した後、減圧濃縮、次いで凍結乾
燥して、改質デキストラン（白色粉末、２２５ｇ）を得
る。

参考例３ デキストラン（重量平均分子量４０００）２７２ｇを水
１　、ＯＱに溶解し、撹拌下濃塩酸を用いｐＨ３，０±
０．１に保持しつつ、次亜塩素酸ナトリウム（Ｎａ　Ｃ
ＱＯｚ）１６４ｇを約１時間で添加する。

さらにｐＨ３，０±０．１に保持しつつ３時間撹拌し、
次いで１５時間撹拌する。反応液に３．５倍量のメタノ
ールを添加し、析出物を得る。析出物は水に再溶解し、
３．５倍量のメタノールを添加する再沈操作を２回繰り
返す。析出物の水溶液を濾過し、ｐＨ７，５に調整した
後、減圧濃縮、次いで凍結乾燥して、改質デキストラン
（淡黄色の粉末、２１８ｇ）を得る。

参考例４ アンバーライト［Ｆ］ＩＲＡ−４１０（ロームアンドバ
ースト社製イオン交換樹脂）５Ｉ２に水を加えて全量７
αとしたスラリーに、撹拌下ｐＨを８゜０−８．７に保
持しながら１Ｍ塩化第二鉄水溶液１．０ｃとＩＭ塩化第
一鉄水溶液５００ｍＱとの混合液を添加する。この反応
液に直ちに濃塩酸を加えてｐＨ１，６とし、同−ｐＨで
１時間撹拌し、次いでイオン交換樹脂を濾別する。得ら
れたゾルに水を加えながら限外濾過し、磁性酸化鉄水性
ゾル２．３Ｑ（ｐＨ２，８、Ｆｅ含量２６　ｍｇ／　ｍ
Ｑ）を得る。このゾル６００ｎ＋Ｑと参考例２で得られ
る改質デキストランの２５ｗ／ｖ％水溶液３００−とを
混合し、１時間還流加熱する。冷後この反応液に濃度４
７％までメタノールを添加し、析出した沈澱物を水に溶
解し、−夜流水透析する。次いでｐＨを８に調整した後
、減圧濃縮、濾過、凍結乾燥して、磁性酸化鉄・デキス
トラン複合体（黒色粉末、３７ｇ）を得る。本複合体の
物性を表−２に示す。

表−２ 表−３ 参考例５ 参考例４で製造した磁性酸化鉄水性ゾル６００ｍＱと参
考例３で得られる改質デキストランの２５Ｗ／Ｖ％水溶
液３００ｍｆｆとを混合し、以下参考例４と同様に処理
して、磁性酸化鉄・デキストラン複合体（黒色粉末、３
３ｇ）を得る。本複合体の物性を表−３に示す。

実施例１ 参考例１で得た磁性酸化鉄・デキストラン複合体粉末２
１７０ｍｇに生理食塩水を加えてｌｏｍｊ２とし、水浴
中で５０℃に加温後、ポアーサイズ０゜２２μｍのミリ
ポアーフィルターを用いて濾過滅菌し、滅菌ガラスアン
プルに封入する。

実施例２ 参考例１で得た磁性酸化鉄・デキストラン複合体粉末２
１７０ｍｇにマンニトール２００＋ｇを添加し、生理食
塩水を加えて１０−とし、ガラスアンプルに封入後１２
１’ｃ！２０分間オートクレーブ滅菌する。

実施例３ 参考例！で得ｌ：磁性酸化鉄・デキストラン複合体粉末
２１７０ｍｇにマンニトール２００−ｇを加えよく混合
したものに、用時に生理食塩水を加えて、１０＋ｎｊ２
とし、ポアーサイズ０．２２μｍのミリポアーフィルタ
ーで濾過滅菌する。

実施例４ 参考例４で得た磁性酸化鉄・デキストラン複合体粉末３
０５３ｍｇにクエン酸ニナトリウム１２７ｍｇを加え、
注射用蒸留水に溶解してｌｏｏｍＱとし、水浴中で５０
°Ｃに加温後、ポアーサイズ０．２２μｍのミリポアー
フィルターを用いて濾過滅菌し、滅菌バイアル瓶に封入
する。

実施例５ 参考例５で得た磁性酸化鉄・デキストラン複合体粉末２
６２０ｍｇに生理食塩水を加えてｌｏｏｍｆ２とし、実
施例１と同様の方法で製剤とする。

試験例１ 前記参考例１で製造して得た磁性酸化鉄・デキストラン
複合体に注射用蒸留水を加え、濃度をＦｅとして１．２
５ｗ／ｖ％とした液５ｍβを作り、直径３ｃｍのシャー
レ−に入れ、白木ビニター製誘導加温装置ＴＹ型機を用
い、周波数５００ＫＨｚ、出力４．６　ＫＷにより誘導
加温実験を行い、下記の成績を得た。なお、比較対照品
として、平均粒子径約８０人の磁性酸化鉄を濃度がＦｅ
として１．２５　ｗ／ｖ％及び５．Ｏｗ／ｖ％となるよ
うにｌｏｗ／ｖ％デキストラン（重量平均分子量、７０
，０００）水溶液に懸濁したものを夫々５ｍＮずつ作り
、同様の条件により誘導加温実験を行った。

また、液温の測定は米国ＢＡ　Ｉ　ＬＹ社製ＴＭ５４型
温度測定機を用いて行った。

本発明品は１分間の誘導加温により約７℃温度が上昇し
た。一方、Ｆｅとして同濃度の比較対照品は同条件の誘
導加温によっても０．４°Ｃの温度上昇に止まった。ま
た、比較対照品の温度上昇効率を高くする目的で調製し
たＦｅ濃度５　、　ＯＷ／Ｖ％のものは確かにその効率
が高くなったものの、沈降物が生じやすいため、同条件
で通電しつづけた場合の温度上昇は不規則であった（第
１図参照）。

試験例２ 実施例４で得た本発明の注射液５ｎ＋Ｑを直径３ｃｍの
シャーレに入れ、試験例１と同じ装置を用い、出力１．
４　ＫＷで誘導加温試験を行った。

比較対照品は試験例１と同じものを用い、同様に試験し
た。

その結果、表−４に示す成績が得られた。

表−４ 表−５ 試験例４ 試験例２と同じ条件により本発明品の物理化学的性状と
誘導加温による、温度上昇との関係を調べた。その結果
、表−６に示す成績を得た。

試験例３ 実施例５で得た本発明の注射液５ｍｆ２を用い試験例２
と全く同様の方法で誘導加温試験を行った。

その結果、表−５に示す成績が得られた。

原料デキスト ランの重量 平均分子量 酸化鉄部分の 平均粒子径 ４．０００ ７．０００ ２０．０００ ７０　、０００ ３０人 ６０人 １００人 磁化率 １．０１（ｇＦｅ）−１１，５ １，９８（ｇＦｅ）−’　２．１ ２．９５（ｇＦｅ）”　４−５ 表−６ （’Ｏ／分） ０酸化鉄部分の粒子径は いずれも約８０人 ０試験液の鉄濃度はいず れも２　、５　ｗ／ｖ％ ０デキストランの分子量 はいずれも４．０００ ０試験液の鉄濃度はいず れも２　＋　５　ｗ／ｖ％ ０試験液の鉄濃度はいず れも２　、５　ｗ／ｖ％ 試験例５ 参考例１で得た磁性酸化鉄・デキストラン複合体を注射
用蒸留水を用いて鉄濃度１０ｗ／ｖ％の液となし、この
ｌ−とウサギ新鮮血清１ｍβとを混和し、３７℃に保っ
て凝集の有無を肉眼により観察した。一方、比較対照品
として平均粒子径が約８０人の磁性酸化鉄粒子をｌｏｗ
／ｖ％デキストラン（重量平均分子量７０．０００）水
溶液に濃度が鉄としてｌｏｗ／ｖ％となるよう懸濁し検
液となし、同様に凝集の有無を観察した。その結果、表
−７に示す成績を得た。

表−７ 酸化鉄濃度 （鉄換算） １−２５ｗ／ｖ％ ２．５　ｗ／ｖ％ ５、Ｏｗ／ｖ％ ０デキストランの分子量 はいずれも４．０００ ０酸化鉄部分の粒子径は 約８０人 温度上昇率とデキストランの分子量とは負の、酸化鉄部
分の平均粒子径、磁化率及び酸化鉄濃度とは正の相関が
認められた。

本発明品は血清中におけるコロイド安定性が勝れていた
。

試験例６ 参考例１、で得た磁性酸化鉄・デキストラン複合体２１
７ｍｇに注射用蒸留水を加えてｌ−とし、濾過滅菌後腫
瘍容積１　ｃｍ３当り０．１０−ずつ腫瘍内注射し、２
４時間後の分布状態を調べた。即ちコロニー計算板用３
ｍｍマス目のガラス板を腫瘍割面に当て、黒色の注射液
が存在する部分とそうでない部分の比率を求めた。

一方、比較対照品として平均粒子径が約８０人の磁性酸
化鉄を用い、濃度が鉄としてＩＯＷ／Ｖ％になるようｌ
Ｏｗ／ｖ％デキストラン（重量平均分子量７０，０００
）水溶液に懸濁した液を調製した。本発明品と同様の液
量、投与部位及び観察法により試験した。因に、この懸
濁液は黒褐色である。

その結果、表−８に示す成績を得た。

表−８ 本発明品は＠傷内での分布が均等であった。

試験例７ Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃ系雌性マウスにＭｅｔｈ−Ａ線
維肉腫細胞をｌＸｌ０’個ずつ腹腔内移植し、その８日
目に、参考例１で得た磁性酸化鉄・デキストラン複合体
の生理食塩水溶液をＦｅとして２４ｍｇ／マウスの量ず
つ腹腔内投与し、その２時間後に試験例１で用いた誘導
加熱装置を用い周波数５００ＫＨ２、出力４−６　Ｋｗ
で誘導加熱を開始し、ＢＥＡＬＹ社製、ＴＭ５４型機に
よる直腸の測定温度が４０．５乃至４１．５°Ｃになる
よう装置の電流を断続して１０分間温熱治療を行い、以
後生存日数を観察した。対照群としては本発明品の腹腔
内注射を行い、誘導加熱を行わなかった群とし、次式に
より延命率を算出した。なお、１群７匹のマウスを用い
た。

延命率（％）−（ＨＴ／ｃ−１）Ｘ１００式中、ＨＴは
温熱治療群平均生存日数であり、Ｃは対照群平均生存日
数である。

また、比較対照品として、平均粒子径が約１゜０００人
の四三酸化鉄を５％ぶどう糖水溶液に酸化鉄として５　
ｗ／ｖ％となるよう懸濁した液を調製し、マウス１匹当
り鉄として２４ｍｇずつ腹腔内注射し、本発明品の場合
と同様の試験を行った。

なお、これらの試験も１群７匹のマウスを用いて行った
。

その結果表−９に示す成績が得られた。

表−９ 本試験例の担癌マウスは末期癌に相当するが、この条件
下において、本発明品は延命効果が認められた。

一方、比較対照品には延命効果が認められなかっｊこ　
。

試験例８ Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃ系マウスの鼠径部皮下にＭｅｔ
ｈ−Ａ線維肉腫細胞をｌＸｌ０’個ずつ移植して固形癌
となし、この癌の長径がｌ＝１．５ｃｍになった時点を
選び、参考例１で得た複合体の水溶液を次式で求めた腫
瘍容積１　ｃｍ３当り鉄として１２＋ｎｇの量ずつ腫瘍
内注射し、その２時間後に試験例１で用いた誘導加熱装
置を用い、周波数５００ＫＨｚ、出力４．６Ｋｖの条件
で誘導加熱を開始し、注射局所の皮膚温か試験例７で用
いた温度測定装置による測定値として、４１〜４３°Ｃ
にｌＯ分間保たれるよう誘導加温装置の電流を断続した
。

また、試験例６で用いたものと同じ比較対照品を用い、
鉄換算として、本発明品と同量を腫瘍内注射し、前述の
条件下で誘導加熱した。

以後、これら担癌マウス及び同様の処置を行い、誘導加
熱のみを実施しなかった担癌マウスの生存日数を観察し
、試験例７と同様の式により延命率を算出した。

式中、ｄ、は腫瘍の長径（ｃｍ）であり、ｄ２は腫瘍の
短径（ｃｍ）である。

試験の結果、表−１０に示す成績を得た。

表＝１０ 表−１１ 試験例９ 容量系ラットの腹腔内に腹水肝癌ＡＨ６０Ｃ細胞をｌＸ
ｌ０’個ずつ腹腔内移植し、その６日後に参考例１で得
た複合体の２　、６　ｗ／ｖ％／ｖ％（Ｆｅ換算１．２
ｗ／ｖ％）又は５　、２　ｗ／ｖ％／ｖ％を調製し、そ
れらを担癌ラット１匹当り夫々５ｍｌずつ腹腔内注射し
、その約２時間後に、試験例７と同様の方法により誘導
加温を行った。また５　、　２　ｗ／ｖ％水溶液水溶液
５奢ｊ２した詳の半数である７匹には翌々日に同条件の
誘導加温治療を実施した。

以後、生存日数を観察し、試験例７と同様に延命率を求
めた。

その結果、表−１１に示す成績が得られた。

試験例１Ｏ 容量系ラットの腹腔内に腹水肝癌ＡＨ６０Ｃ細胞を５Ｘ
ＩＯ’個ずつ移植し、その６日後に実施例４で得た本発
明の注射液を担癌ラット１匹当りそれぞれ５ｍ１２ずつ
腹腔内注射し、試験例７と同様の方法により抗腫瘍効果
を試験した。

その結果、表−１２に示す成績が得られた。

表−１２ 試験例１１ 実施例５で得た本発明の注射液を用い、試験例１０と同
じ方法により抗腫瘍効果を試験した。

その結果、表−１３に示す成績が得られた。

表−１３ 表−１４ 試験例１２ 試験例９と同じ系統のラットの足踏皮下に腹水肝癌ＡＨ
６０Ｃ細胞をｌＸｌ０’個ずつ移植して固形癌となし、
これらが増殖して、足踏の厚みが１ｃｍを越え、足金体
に癌が認められる時点で、移植足の容積を水置換法によ
り測定し、その容積１ｃｍ３当り、実施例１で得た本発
明の注射液を鉄として１２ｍｇずつ腫瘍内に注射し、そ
の約２時間後に、試験例８と同様の誘導加温治療を実施
した。

その１２日後に再び定容積を測定した。

その結果、表＝１４に示す成績が得られた。

試験例１３ 正常Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウス１群７匹の腹腔内に
参考例１で得た複合体の生理食塩水溶解液（鉄濃度０　
、３　ｗ／ｖ％）と試験例６で用いた比較対照品のｌＯ
ｗ／ｖ％／ｖ％トラン（重量平均分子量７０．０００）
水溶液希釈液（鉄濃度０　、３　ｖ／ｖ％）とを夫々５
−ずつ注射し、試験例７と同じ装置を用い周波数５００
ＫＨｚ、出力４．６Ｋｗの条件により連続１０分間誘導
加温し、副作用の有無を該マウスの２週間後までの生死
により判定した。

その結果、表−１５に示す成績が得られた。

表−１５ 表−１６ また剖検の結果比較対照品は腸間膜の一部及び肝と胃の
膜に著しい凝集沈着が認められた。これは誘導加温中に
直腸温には反映されない部位で異常高温を生じたことを
意味する。

一方、本発明品は均等に分布し、そのような副作用は少
なかった。

試験例ｌ４ ｄｄ系ママウス１群５匹用いて参考例１で得た複合体の
生理食塩水溶液の静脈内投与における　ＬＤ、。を測定
した。また、試験例６で用いた比較対照品のＬ　Ｄ　ｓ
　ｏも同様に測定した。

なお、Ｌ　Ｄ　ｓ　ｏ算出法はＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　
＆　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法によった。

その結果、表−１６に示す成績が得られた。

本発明品は極めて低毒性であった。

試験例１５ Ｗｉｓｔａｒ系ラットに試験例１４で用いた本発明品及
び比較対照品をＦｅとして５　ｍｇ　／　ｋｇの量ずつ
ｉｖ投与し、経口的に肝を摘出して、ホモジネートとな
し、ＮＭＲ測定装置を用いてＴ２緩和時間を測定し、生
体内代謝性を検討した。

肝臓における半減期は表−１７のとおりであつＩこ　。

表−１７

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例１における誘導加温試験結果を示すグラ
フである。 第１図 シ（導　カロ　琵りしｈ問

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、デキストランと金属磁性体または金属化合物磁性体
   との複合体を有効成分として含有することを特徴とする
   温熱療法用剤。 ２、デキストランが１，０００乃至１００，０００、好
   ましくは４，０００乃至１０，０００の範囲内の重量平
   均分子量を有する特許請求の範囲第１項記載の温熱療法
   用剤。 ３、デキストランがアルカリ、ハロゲンまたは亜ハロゲ
   ン酸で処理することにより還元性末端を改質したデキス
   トラン、或いはシアナイドイオンで処理後加水分解する
   ことにより還元性末端を改質したデキストランである、
   特許請求の範囲第１項または第２項記載の温熱療法用剤
   。 ４、金属磁性体または金属化合物磁性体が３０Å乃至５
   ００Å、好ましくは５０Å乃至１５０Åの範囲内の平均
   粒子径を有する特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１
   項に記載の温熱療法用剤。 ５、金属磁性体または金属化合物磁性体が強磁性体また
   は超常磁性体である特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
   か１項に記載の温熱療法用剤。 ６、金属磁性体が金属鉄、金属ニッケル、金属コバルト
   または金属ガドリニウムである特許請求の範囲第１〜５
   項のいずれか１項に記載の温熱療法用剤。 ７、金属化合物磁性体が鉄、ニッケルまたはコバルトの
   酸化物である特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項
   に記載の温熱療法用剤。 ８、金属化合物磁性体が四三酸化鉄またはγ−酸化鉄で
   ある特許請求の範囲第７項記載の温熱療法用剤。 ９、人および動物の悪性腫瘍の温熱療法のために使用す
   る特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の温
   熱療法用剤。