JPH02172959A

JPH02172959A - ４―アミノフェノール誘導体

Info

Publication number: JPH02172959A
Application number: JP63330643A
Authority: JP
Inventors: Hirozumi Inoue; 井上　博純; Hiroshi Kurokuzuhara; 黒葛原　啓; Ichiro Ikezawa; 池沢　一郎; Hoten Uchida; 内田　奉典
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1988-12-26
Filing date: 1988-12-26
Publication date: 1990-07-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はりポキシゲナーゼ阻害剤として有用な新規４−
アミノフェノール誘導体及びその塩に関する。

（従来の技術）従来、２．６−ジクロロ−４−アミノフェノール誘導体
、例えば２．６−ジクロロ−４−（３゜４．５−）リメ
トキシベンゾイル）アミノフェノールが免疫調整作用又
はＰ　ＣＡ　（ｐａｓｓｉｖｅ　ｃｕｔａ−ｎｅｏｕｓ
　ａｎａｐｂｙｌａｘｉｓ　）抑制作用を有することは
知られている（特開昭６ｌ−２７１２６８）。

（発明の構成及び効果）本発明は次式で示される新規４−アミノフェノール誘導
体及びその塩に関する。

（但し、Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基、低級アルカノ
イル基又はシクロアルキル基、Ｒｓは低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルカノイルアミノ基及びフェニル基′から選ばれる１
〜５個の基で置換されたフェニル基又は１〜３個の低級
アルキル基で置換されたベンゾキノリル基、Ｙは単結合
手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、ＺＯは
保護されていてもよい水酸基を表す、）本発明の目的物
（１）及びその塩は優れた５リポキシゲナ一ゼ阻害作用
を有し、抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有用な医薬
化合物である。

本発明の目的物の好ましい例としては、−紋穴（１）に
おいて、ＺＯが置換もしくは非置換フェニル低級アルキ
ル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシカル
ボニル基、置換もしくは非置換フェニルスルホニル基及
び低級アルカノイル基から選ばれる基で保護されていて
もよい水酸基であるものがあげられ、より好ましい化合
物としては、Ｒ１及びＲｔが低級アルキル基、ＺＯが水
酸基又は置換もしくは非置換フェニル低級アルコ：トシ
基であるものがあげられる。

この内、さらに好ましい化合物としては、Ｒ３が低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、水ｆａ基、ア
ミノ基及びジメチルアミノ基から選ばれる１又は２個の
基で置換されたフェニル基である化合物があげられる。

本発明において、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、シク
ロアルキル基、低級アルキレン基及び低級アルケニレン
基の例としては、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルカノ
イル基、炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、炭素数
２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜５のアルカノ
イルアミノ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素
数１〜・４のアルキレン基及び炭素数２〜４のアルケニ
レン基があげられる。

目的物（１）の塩としては、Ｒ３が水酸基ｌｆ換フェニ
ル基又はＺＯが水酸基である場合は、アルカリ金属塩（
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（例えば、カルシウム塩等）、アルミニウム塩の
如き塩基性塩があげられ、またＲコがアミノ基又はジ低
級アルキルアミノ基で置換されたフェニル基である場合
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸付加塩
、酢酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩の如き有
機酸付加塩があげられる。

本発明によれば、目的物（１）は、−紋穴（但し、Ｒ１
、Ｒ１及びＺＯは前記と同一意味を有する。）で示されるアニリン化合物又はその塩と一般弐ＨＯＯＣ
−Ｙ−Ｒ３（１）（但し、Ｒ３及びＹは前記と同一意味を有する。）で示
されるカルボン酸化合物、その反応性誘導体又はその塩
とを縮合反応させることによって製することができる。

アニリン化合物（ＩＩ）又はその塩とカルボン酸化合物
（ＩＩＩ）又はその反応性誘導体との縮合反応はペプチ
ド合成の常法に従い実施することができる０例えば、ア
ニリン化合物（ＩＩ）又はその塩とカルボン酸化合物（
ＩＩＩ）又はその塩との縮合反応は、適当な溶媒中、縮
合剤の存在下又は非存在下で実施することができる。ア
ニリン化合物（ＩＩ）の塩としては無機酸付加塩及び有
機酸付加塩をいずれも好適に用いることができ、一方カ
ルボン酸化合物（ＩＩＩ）の塩としては、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、第三級有機アミン塩、アルミ
ニウム塩、鉄塩等の塩基性塩を好適に用いることができ
る。縮合剤としては慣用の縮合剤をいずれも用いること
ができるが、とりわけＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ”−モルホリノカ
ルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド等を用いるのが望ましい。

一方、アニリン化合物（ｎ）又はその塩とカルボン酸化
合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体との縮合反応は、例えば
、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非存在下で実施゛
することができる。カルボン酸化合物（ＩＩＩ）の反応
性誘導体としては、対応する酸ハライド、混合酸無水物
、活性エステルなどをいずれも好適に用いることができ
る。脱酸剤としては、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、炭酸水素アルカリ金属の如き無機塩基、トリア
ルキルアミン、・Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリジ
ン、Ｎ−アルキルモルホリンなどの有機塩基ヲいずれも
好適に用いることができる。

」二記のいずれの縮合反応も、反応に影響を与えない溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジクロ１コメタン、酢酸エチル、ジメチルホルホギ
シド、ジオキナン等）中、水冷〜加温下で好適に進行す
る。

こうして得られた目的物（１）において、ＺＯが保護さ
れた水酸基である場合、所望により、当該保護基はその
種類に応じ、常法に従って適宜除去することができる。

また、目的物（１）は、所望とあれば、その置換基ない
し側鎖を常法により還元、アルキル化、アシル化、加水
分解もしくは酸化して相互に変換することも可能であり
、例えばＹがアルケニレン基である目的物（１）は、還
元してＹがアルキレン基である目的物（１）に変換する
ことができる。

あるいはＲ３がアミノフェニル基である目的物（■）は
、対応するニトロフェニル体を還元して製することもで
き、またＲ３がジ低級アルキルアミノフェニル基、低級
アルカノイルアミノフェニル基である目的物（１）は、
対応するアミノフェニル体を低級アルキル化もしくは低
級アルカノイル化して製することもできる。更に、目的
物（１）のウチ、Ｒ１がヒドロキシフェニル基である化
合物は、Ｒ３が低級アルコキシフェニル基である目的物
（＋）を常法でエーテル加水分解して製することもでき
、またＲ３がベンゾキノリル基である化合物は、Ｒ１が
ジヒドロキシフェニル基である目的物（１）を空気酸化
して製することもできる。

かくし”ζ得られた本発明の目的物（１）又はその塩は
、５−リポキシゲナーゼ阻害活性、アレルギー性疾患の
症状を惹起する化学伝達物質であるＳ　ＲＳ　−Ａ　（
ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏ
ｒ　ａｎａ−ｐｌ＋ｙｌａｘｉｓ）合成阻害作用、ロイ
コトリエンＢ、及びＣ４生成阻害作用並びにＰ　Ａ　Ｆ
　（ｐｌａｔｅｌｅｔａｃＬｉｖａｔｉｎｌＨｆａｃｔ
ｏｒ）誘発致死防護作用を示し、抗アレルギー剤及び抗
炎症剤として有用な医薬化合物である。

本発明の目的物（１）は遊離のまま又はその薬理的に許
容しうる塩のいずれでも医薬用途に用いることができる
が、とりわけ遊離の形で用いるのが好ましい。

本発明の目的物（り又はその薬理的に許容しろる塩は経
口的にも非経口的にも投与することができる。非経口的
に投与する場合の剤型としては、例えば、注射剤、軟膏
剤、エアゾール剤等が、経口投与する場合の剤型として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸
濁液剤等があげられる。

目的物（１）又はその薬理的に許容しうる塩の投与量は
投与経路、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類など
によって異なるが、一般に０．　３〜３００ｍｇ／ｋｇ
／日の範囲であるのが好ましい。

尚、原料化合物（ＩＴ）の内、Ｒ１及びＲ１の少なくと
も一つが低級アルカノイル基である化合物は、一般式（但し、Ｒ１−及びＲ１＋の少なくとも一つは水素原子
、他は低級アルキル基又はシクロアル；トル基を表す、
）で示されるフェノール化合物をフリーデル−クラフッ反
応の定法に従い低級アルカノイル化したのち、生成する
２−低級アルカノイルフェノール化合物（ＩＶ）の４位
を、常法により、二Ｉ・０化あるいはニトロソ化後、還
元して製することができる。

実験例１５−１ボキシ゛　−ゼラットの培養好塩基球性白血病細胞株１？ＢＬ−１＄４
１１胞より５−リポキシゲナーゼを含む酵素液を調製し
、インドメタシン、塩化カルシウム、アデノシン三リン
酸及び被検物質の存在下、放射性標識したアラキドン酸
を基質として反応させた。反応液の一定層を薄層上にス
ポットして展開分Ｎ後、酵素反応産物５−１１ＥＴＥ（
５−ヒドロ；トシエイコサテトラエン酸）画分の放射活
性を測定することにより５−リポキシゲナーゼ活性の指
標とした。被検物質の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は
、対照試験における反応を５０％抑制する濃度ＩＣ１゜
（８Ｍ）で表示した。

（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　ｆｌｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａ　Ａｃｔａ　７９５巻４５８頁（１９８４年）記載の
Ｍ、Ｆｕｒｕｋａｗａらの方法〕第１表（表中、Ｍｅはメチル基、Ａｃはアセチル基を表す。

以下同様、）実験例２０イコ　　エンＣ卵白アルブミンで感作したモルモットの肺を細片とし、
被検物質及びインドメタシンの存在下卵白アルブミンと
反応させて生ずるロイコトリエンＣ４を溶媒抽出し、ラ
ジオイムノアッセイにより定置した。被検物質のロイコ
トリエンＣ４生成阻害作用は、検体濃度１０−’Ｍにお
ける阻害％で表示した。

実験結果は下記第２表記載の通りである。

７−−′ 実験例３０イコ　１エンＢモルモットにカゼインを腹腔内投与することにより好中
球を主体とする細胞の浮遊液を調製し、被検物質の存在
下アラキドン酸及びカルシウムイオノフオアＡ２３１８
７と反応させた。生成されたロイコトリエンＢ４は、溶
媒抽出後、高速液体クロマトグラフィーを用いて標準ロ
イコトリエンＢ４に相当するピークの面積より定量した
。被検物質のロイコトリエンＢ、生成阻害作用は、濃度
１０−’Ｍにおける阻害％で表示した。

（Ｐｒｏｓｔａｇｒａｎｄｉｎｓ　３１巻３５８頁（１
９８６年）記載のＭ、Ｂ、Ｄｏｕｇｌａｓｓらの方法）実験結果は下記第３表記載の通りである。

実験例４ＰＡＦ’　　　　　優作囲− マウス腹腔内に被検物質を投与し、３０分後にＬＤ？。

相当量のＰＡＰを尾静脈より投与して、ＰＡＦ投与１時
間後の生存率を求めた。

下記第４表記載の化合物は、３０■ｇ７Ｋｇの投与で生
存率１００％を示した。

第４表実施例１゜４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルアニリン１．６
ｇのジメチルホルムアミド、氷冷下に炭酸水素カリウム１．１７ｇを加え、ついで
３，４−ジアセトキシシンナモ・イルクロリド２．０ｇ
のジメチルホルムアミド１０ｄ溶液を５〜７°Ｃで滴下
後、室温で２時間撹拌する．反応液を氷水中に注ぎ、１
０％塩酸でｐＨ１とし酢酸エチルで抽出する．抽出液を
水洗、乾燥後濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して
Ｎ−（３．４−ジアセトキシシンナモイル）−４−ベン
ジルオキシ−３．５−ジメチルアニリン２．６４ｇを得
る。

Ｍ．ｐ．１２５　〜１２７　°ＣＭａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｅ）　　：　　４７３．　　３
８２ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｔｓ　　）　　δ　：２．２９
（Ｓ，１２１１）、　　４．７９（５．２１１）、　　
６．４１（ｄ．１６１１ｚ，Ｉｌｌ）、　　７．２５（
Ｓ．５１１）。

７、３５（３．２１１）、　　７．３２　　〜７．５０
（ｍ．３１１）実施例２アルゴン気流下、４−アミノ−２．　６−ジメチルフェ
ノール６００ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に
水冷下、３−メトキシ桂皮酸７７９ＩＩＩｇを加え、つ
いでジシクロへキシルカルボジイミド９０２ｍｇ，ｌ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１１８　ｔｎｇを加え、
室温で終夜撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えた後、
１０％塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄
し、乾燥後濃縮する。

残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して４（３
−ノドキシシンナモイル）アミノ−２．６−ジメチルフ
ェノール８９０■を得る。

Ｍ．ρ．　１９５．５〜１９７℃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／　ｅ　）　　：　２９７．　１
６１，　１３７ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄｉ　　）　　
δ：　２．１５（Ｓ，６１１）、　　３．８０（Ｓ．３
１１）、　　６．７７（ｄ．１５１１ｚ，ＩＩＩ）、　
　７．２４（Ｓ，２１１）、　　７．４’）（ｄ．　１
５１１ｚ．　ＩＩＩ）実施例３水冷下に２．５−ジットキシ桂皮酸４．１６ｇをアセト
ニトリル５０ｄに溶解し、トリエチルアミン３．０３ｇ
，次いでジエチルフォスフォロクロリデ−１−４．１３
ｇを加え、１時間撹拌したのち、４−アミノ−２．６−
ジメチルフェノール２７４ｇを加え室温で反応する．反
応終了後、氷片を加え、次いで５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え析出する結晶をろ取し、イソプロピルエー
テルで洗浄する．ｊ斗られた結晶を酢酸エチルから再結
晶して、４−（２．５−ジメトキシシンナモイルアミノ
）−２，（３−ジメチルフェノール４。

６４ｇを白色結晶として得る。

Ｍ．　　ｐ．　１９８．５〜１９９．５℃（分解）Ｍａ
　ｓ　ｓ　（ｍ／　ｅ）　　：３２７．　１９１．　１
７６、　１３７金物を得る。

第５表ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄｉ　　）　　δ：　２．１６
（Ｓ．６１１）、　　３．７６（５．３１１）、　　３
．８２（５．３１１）、　　６．８１（ｄ，１５．８１
１ｚ。

ＩＩＩ）、　　６．９３−７．０８（ｍ．　　３１１）
、　　７．２５（Ｓ，２１１）。

７、７２（ｄ．　１５．８１１ｚ．　ｉｌｌ）実施例４
〜１４対応原料化合物を実施例１、実施例２又は実施例３と同
様に処理して第５表及び第６表記載の化（表中、ｐｈは
フェニル基を表す、以下開襟、）第６表ロビオニル〕アミノー２，６−シメチルフエノール５８
■を得る。

Ｍ、　　ｐ、　１１８〜１１９℃ Ｍａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）　　：３８５ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ　）　　δ：２．１９（Ｓ、６１１）、　２．２７
（Ｓ、６１１）、　２．５６（ｔ、７１１ｚ、２１１）
、　３．０３（ｔ、７１１ｚ、２１１）、　７．０８（
Ｓ、２１１）実施例１６〜１９対応原料化合物を実施例１５と同様に処理して第７表記
載の化合物を得る。

第７表実施例１５Ｎ−（３，４−ジアセトキシシンナモイル）４−ヘンシ
ルオキシ−３，５−ジメチルアニリン１００ｍｇをエタ
ノール５Ｉｄｌ及びテトラ上１′ロアラン５ｄの混液中
、１０％パラジウム−炭素３０ｍｇの存在下常温常圧で
接触還元する０反応終了後パラジウムー炭素を濾去し、
テトラヒドロフランで洗浄する。濾１夜及び洗液を減圧
濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル−〇−ヘキサンよ
り再結晶して４−　（３−（３，４−ジアセトキシフェ
ニル）プ実ｈｓ例２０４−（４−ニトロシンナモイル）アミノ−２゜６−ジツ
チルフエノール１０ｇのジメチルホルムアミド１０〇−
溶液に１０％パラジウム−炭素３ｇの存在下、５０〜６
０℃で常圧水素中、接触還元する０反応終了後パラジウ
ムー炭素を濾去し、濾液から溶媒を留去し、残渣をエタ
ノール−イソプロピルエーテルから再結晶して４−　（
３−（４アミノフエニル）プロピオニルコアミノ−２゜
６−シメチルフエノール６．７８ｇを得る。

Ｍ、　　ｐ、１９０〜１９１．５　℃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／　ｅ　）　：　２８４（Ｍ”
）＋　　１３７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　２．１
２（Ｓ、６＋１）、　　２．６９（ｔ、５．５１１２，
２１１）、　　６．４７（ｄ、８．３１１ｚ、２］１）
　　６．８７（ｄ、８．３１１ｚ、２１１）、　　７．
１０（Ｓ、２１１）実施例２１４−（４−ニトロシンナモイル）アミノ−２゜６−シメ
チルフエノール３．０ｇをエタノール５０Ｉ１１ニ懸濁
し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物８．７ｇを加えて加熱還
流する０反応液を氷水に注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ
性とする。結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して４
−（４−アミノシンナモイル）アミノ−２，６−ジメチ
ルフェノール１、ＯＯｇを得る。

Ｍ、Ｐ、１８０〜１８２°ＣＭ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／　ｅ　）　：　２８２（Ｈ”）
、　１４６．１３７Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　０−ｄｈ
）δ：　２．１５（Ｓ、６１１）、　６．４４（ｄ、１
６１１ｚ、１１１）、　６．５６（ｄ、７１１ｚ、２１
１）、　７．２３（Ｓ、２ＩＩ）、　　７．２７（ｄ、
７１１ｚ、２１１）、　　７．３６（ｄ、１６１１ｚ、
１１１）実施例２２４−（３−メトキシシンナモイル）アミノ−２６−シメ
チルフエノール１．２ｇのジクロロエタン１００ｄ溶液
に一７８°Ｃで三臭化ホウ素５゜０ｇのジクロロエタン
５Ｍ１溶液を加える。同温で３０分撹拌後、室温で１時
間撹拌する０反応液を氷水に注ぎ析出具を濾取し、酢酸
エチルから再結晶して４−（３−ヒドロキシシンナモイ
ル）アミノ−２，６−ジメチルフェノール６６０１１ｇ
を得る。

Ｍ、ρ、２１５〜２１Ｂ　’Ｃ（分解）Ｍ　ａ　ｓ　ｓ
　（ｍ／　ｅ　）　：　２Ｂ３．１４’Ｌ　１３７ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　２．１５（５，６＋１）、
　　６．６９（ｄ、１６１１ｚ、ＩＩＩ）、　　７．２
３（５，２１１）、　　７．４１（ｄ、１６１１ｚ。

ＩＩＩ）実施例２３〜２５対応原料化合物を実施例２２と同様に処理して第８表記
載の化合物を得る。

第８表ルー１．４−ベンゾキノン−６−イル）ペンクツイルア
ミノ］−２，６−シメチルフエノールを得る。

Ｍ、　　ｐ、　１３１〜１３３°Ｃ（酢酸エチル−ヘキ
サン）Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｅ）　　：　　３６９．
１３７実施例２６４−　（５−（３，４，６−１−ジメチル−２，５・−
ジヒ１′ロキシフェニル）ペンタノイルアミノ〕２．６
−ジメチルフェノールを空気中で酸化させるとにより４
−（５−（２，３，５−１リッチＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、）δ：　１．２４−１．７５（ｓｉ、　　４１１）、
、１．９３（ｓ、　　６１１）、　　１．９６（ｓ、　
　３１１）、　　２．１２（ｓ。

Ｇ１１）、　　２．１−２．５（ｗ、　　４１１）、　
　７．０９（ｓ、　　２１１）実施例２７４−　（３−（３−メトキシフェニル）プロピオニルコ
アミノ−２，６−シメチルフエノール７４０■及びエチ
ルメルカプタン２３０■のジクロロメタン５Ｑｓｆｆｉ
懸濁液にアルゴン気流中、水冷撹拌下で塩化アルミニウ
ム１．１７ｇを加え、室温で２時間撹拌する０反応液に
氷を加えクロロボルム−エタノールで抽出し、乾燻後、
？ａ縮する。残渣をシリカゲルクロマ１グラフイーで？
＃製〔溶媒：イソブト１ビルエーテルーエタノール（１
０：　１）〕シ、エタノール−イソプロピルエーテルか
ら再結晶して４−　（３−（３−ヒドロキシフェニル）
プロピオニルコアミノ−２，６−シメチルフエノール４
３３＋ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１３１〜１３２℃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／　ｅ　）　：　２Ｂ５．１３７
゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ：　２．１１（Ｓ、６＋
１）、　２．７９（Ｌ、？１１ｚ、２１１）、　２．５
　（２１１）、　７．０９（Ｓ、２１１）実施例２日４−〔２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニルコアミノ−２，６−シメチルフエノールを実施
例２７と同様に処理して４−〔２メチル−・３−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオニル）アミノ−２，６−
ジメチルフェノールを得る。

Ｍ、ｐ、１（ｉｏ〜１６２℃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／　ｅ　）　：　２９９＋　１３
７゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ：　１．０１（ｄ、５
．？ｌＩｚ、３１１）。

２．１１（Ｓ、６１１）、　２．３−３．０（ｓ＋、３
１１）、　６．６３（ｄ。

８．６１１２．２１１）、　　６．９８（ｄ、８．６１
１ｚ、２１１）、　　７．０６（Ｓ、２＋１）実施例２９４−　（３−（４−アミノフェニル）プロピオニルコア
ミノ−２，６−シメチルフエノール２．　０ｇをホルマ
リン（ホルムアルデヒドの３７％水溶液）５．６ｍと共
にアセトニトリル３０−中に溶解し、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムを加えて、さらに酢酸０．７−をゆっくり
と加える０反応液を室温で２時間撹拌後、水で希釈しテ
トラヒドロフラン−酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾
燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：　１）　）で精製する
。溶出液から得られる結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶して４−　（３−（４−Ｃ’）Ｊチルアミノ
）フェニル〕プロピオニル）アミノ−２，６−シメチル
フエノール１．８ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１７８〜１７９℃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／　ｅ　）　：　３１２＋　１３
７゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　　２．１２（Ｓ、
６１１）、　　２．８３（３，６１１）、　　２．７−
２．９５（ｓ、２１１）、　　６．６３（ｄ、８，５１
１ｚ、２１１）、　　７．０５（ｄ、８．５１（ｚ、２
１１）、　　７．１０（Ｓ、２１１）実施例３０４−　（３−（４−アミノフェニル）プロピオニルコア
ミノ−２，６−シメチルフエノール２．　０ｇ及びトリ
エチルアミン２．１３ｇのテトラヒドロフラン４５ｍ溶
液に、水冷下にアセチルクロリド０．６１ｇを加えて１
時間反応させる０反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエタ
ノール−酢酸エチルより再結晶して４−　（３−（４−
アセチルアミノフェニル）プロピオニルコアミノ−２゜
６−シメチルフエノール１．９６ｇを得る。

Ｍ、　　ｐ、　２１８．５℃（分解）Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／　ｅ　）　＋　３２６（Ｍ”）
、　１３７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）δｊ　２．１２（
５，６１１）、　　２．０１（３，３Ｈ）、　　７．０
８（５，２１１）、　　７．１３（ｄ、８．５１１ｚ、
２Ｉｆ）、　　７．４７（ｄ、８．５ｚ、２１１）参考
例１（１）２−ｎ−プロピルフェノール５０ｇの塩化メチレ
ン溶液にトリエチルアミンを加え、さらに、水冷下、ア
セチルクロリドの塩化メチレン溶液を加え、攪拌したの
ち、洗浄、乾燥、溶媒を留去する、残渣にクロロベンゼ
ン、ついで塩化アルミニウムを加え還流する。冷却後、
反応液に氷片を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性とし、室温で攪拌、アルミニウムコンプレッ
クスを分解する。ついで、１０％塩酸でｐＨ４としたの
ち、エーテルで抽出し、洗浄、乾燥後、減圧：ａ縮する
。残渣をシリカゲルカラムで分離生成して、６−アセチ
ル−２−（ｎ−プロピル）フェノール３０．１ｇを油状
物として得る。

（２）硝Ｍ銅（ｎ）　　・３水和物を無水酢酸と室温で
撹拌し、コンプレックスを作る。一方、上記（］）で得
られた生成物１４ｇの無水酢Ｍ溶液に、水冷下、上記コ
ンプレックスを加える。室温で撹拌したのち、氷水中に
注加し、酢酸エチル抽出、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムで精製して、６−アセチル
−４−ニトロ−２（０−プロピル）フェノール１０ｇを
油状物として得る。

（３）上記（１）で得られた生成物１０ｇのエタノール
溶液に、塩化スズ・２永和物を加え、還流する。

冷却後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酪酸エ
チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を塩酸
塩にして、Ｇ−アセチル−４−アミノ−２−（ｎ−プロ
ピル）フェノール・塩酸塩８゜７ｇをｉ）る。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基、低級アル
カノイル基又はシクロアルキル基、Ｒ＾３は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、
ニトロ基、水酸基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
、低級アルカノイルアミノ基及びフェニル基から選ばれ
る１〜５個の基で置換されたフェニル基又は１〜３個の
低級アルキル基で置換されたベンゾキノリル基、Ｙは単
結合手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、Ｚ
Ｏは保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される４−アミノフェノール誘導体又はその塩。２、Ｒ＾１及びＲ＾２が低級アルキル基、ＺＯが水酸基
又は置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ基であ
る請求項１記載の４−アミノフェノール誘導体又はその
塩。