JPH02167264A - カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤 - Google Patents

カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤

Info

Publication number
JPH02167264A
JPH02167264A JP1173369A JP17336989A JPH02167264A JP H02167264 A JPH02167264 A JP H02167264A JP 1173369 A JP1173369 A JP 1173369A JP 17336989 A JP17336989 A JP 17336989A JP H02167264 A JPH02167264 A JP H02167264A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
salt
formula
acid derivative
group
carbazic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1173369A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2817219B2 (ja
Inventor
Takashi Soda
左右田　隆
Hitoshi Ikeda
池田　衡
Yu Momose
百瀬　祐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP1173369A priority Critical patent/JP2817219B2/ja
Priority to EP89116469A priority patent/EP0359112A3/en
Priority to US07/403,288 priority patent/US5240950A/en
Priority to KR1019890013045A priority patent/KR900004708A/ko
Publication of JPH02167264A publication Critical patent/JPH02167264A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2817219B2 publication Critical patent/JP2817219B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ＡＧＥ生成抑制作用を４ｆするカルバジン酸
誘導体またはその塩に関する。
（従来の技術） 近年糖尿病や動脈硬化に伴う多様な生理的障古を引き起
こすものとして、非酵素的グリコジル化（ｎｏｎｅｎｚ
ｙｍａｔｉｃ　　ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）による
蛋白の糖化が注目されている。すなわち、血中のブドウ
糖が単純な化学反応により非酵素的に蛋白のアミ７基と
シッフ塩基で結合し、さらにアマトリ転位により比較的
安定なケトアミン誘導体（ｌ−アミノ−１−デオキシフ
ルクトース）を形成するもので、蛋白の構造および機能
に変化をもたらす。このアマトリ転位生成物はさらに数
カ月から数年のうちに脱水反応を起こしてＡ　Ｇ　Ｅ　
（ａｄｖａｎｃｅｄ　　ｇｌｙｃｏ　−５ｙｌａｔｉｏ
ｎ　　ｅｎｄ　　ｐｒｏｄｕｃｔｓ）となずけられたブ
ドウ糖誘導体へと不可逆的に変わる。ＡＧＥは黄褐色で
蛍光を発し、近くにある蛋白と結合して架橋を形成する
性質をもっている。ＡＧＥにより架橋を形成した蛋白は
種々の組織において障害を生じると考えられている。糖
尿病では血糖の上昇に比例してこの蛋白の非酵素的糖化
が増加するが、これが糖尿病性合併症をひきおこす原因
のひとつになるとされている［Ａ、セラミ（Ｃｅｒａｍ
ｉ）ら、メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、２８
　巻（Ｓｕｐｐｌ、　　ｌ　）４３１頁、１９７９年。
Ｖ、Ｍ、モニエール（Ｍｏｎｎｉｅｒ）ら、ニューイン
グランド　ジャーナル　オブ　メデイスン（Ｔｈｅ　　
Ｎｅｗ　　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏ「
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、３１４巻、４０３頁、１９８６年
１゜この過程はまた老化の原因ども考えられる。たとえ
ば、老人性白内障は目の水晶体の蛋白であるクリスタリ
ンのＡＧＥ化が関与している。さらに、アテローム外勤
脈硬化症の病変にもＡＧＥの形成が関係している。老化
に伴う細い血管の基底膜の肥厚、腎臓の機能低下を引き
起こす腎糸球体基底膜の肥厚にもＡＧＥの関与が確認さ
れている［Ｍ。
ブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ）ら、サイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）、２３２巻、１６２９頁、１９８６年］
。
Ｍ、ブラウンリーらは、アミノグアニジンがアマトリ転
位生成物からＡＧＥへの移行を抑制することを報告し［
Ｍ、　ブラウンリーら、サイエンス、２３２巻、１６２
９頁、１９８６年］老化に伴う疾患を予防する医薬品と
して注目されている。
（発明が解決しようとする課題） 蛋白のＡＧＥへの移行が原因となって引き起こされる疾
病の予防、治療のため、ＡＧＥ生成抑制作用を示す物質
が待たれているが、既に報告されているアミ７グアニジ
ンはその作用が充分であるとは云えないので、優れたＡ
ＧＥ生成抑制作用を有する物質の出現が期待されている
。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、ＡＧＥの生成を阻害することにより前述
の諸疾患を予防するのに有用な化合物について幅広く鋭
意研究を行い、式 ％式％（［） ［式中、Ｒ１は複素環基を、Ｒ′はエステル化されたカ
ルボ牛シル基を示す］で表わされる新規なカルバジン酸
誘導体またはその塩が、式 ％式％（） ［式中、Ｒ１は前記と同意義を、Ｒ３は低級アルキル基
を示す］で表わされる化合物とカルバジン酸のエステル
またはその塩とを反応させると得られること、及び得ら
れたカルバジン酸誘導体（１）またはその塩をも含む式 ％式％（） ［式中、Ｒは複素環基またはアリール基を、Ｒ″は前記
と同意義を示す］で表わされるカルバジン酸誘導体また
はその塩が優れたＡＧＥ生成抑制作用を有することを見
出し、これらに基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、 （１）カルバジン酸誘導体（１）またはその塩、（２）
Ｒ’が分子量６０〜３００の複素環基である第（１）項
記載のカルバジン酸誘導体（１）またはその塩、 （３）Ｒ’が７クロへキシルフェニルまたはクロロベン
ジルオキシフェニルで置換されていてもよいチアゾリル
基である第（１）項記載のカルバジン酸誘導体（１）ま
たはその塩、 （４）化合物（ＩＩ　）とカルバジン酸のエステルまた
はその塩とを反応させることを特徴とする、カルバジン
酸誘導体（［）またはその塩の製造法、（５）カルバジ
ン酸誘導体（ｌｉｔ）またはその塩を含有するＡＧＥ生
成抑制剤 に関するものである。
上記式中、Ｒ１及びＲで示される複素環基は、環形成炭
素原子に結合手を有する複素環基等であリ、好ましくは
環形成ヘテロ原子として窒素、酸素、イオウ等を１ない
し４個含有する５または６員の不飽和複素環基またはそ
の縮合環基等である。
この複素環基の分子量は、通常６０〜３００、好ましく
は６０〜２００である。この様な複素環基の具体例とし
て、２−１３−または４−ピリジル、２−または３−チ
エニル、２−または３−フリル、２−１４−または８−
キノリル、１−１４−または８−イソキノリル、２−１
４−または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジ
ニル、２４−または５−チアゾリル、２−１４−または
５−オキサシリル、３−１４−または５−インオキサシ
リル、３−１４−または５−ピラゾリル、２．４−また
は５−イミダゾリル、４−または５（１，２，３−オキ
サジアゾリル）、３−または５（１，２，４−オキサジ
アゾリル）、１．３．４−オキサジアゾリル、１．２．
５−オキサジアゾリル、３−または５−（１，２，４−
チアジアゾリル）、ｌ。
３．４−チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
チアゾリル、テトラヒドロベンズチアゾリル、キノリル
、キナゾリル、ブテリジニルまたはベンズオキサシリル
基等が用いられる。また、Ｒ１及びＲで示される複素環
基は、環上に１ないし４個の同一または相異なる置換基
を有するものをも含み、この様な置換基はたとえば次の
（１）〜（ｘ）等から遺択されてもよい。
（ｉ）芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、アントリル等のＣ６□、アリール等で
あり、これらはたとえばアルキル基、ハロケン、水酸基
、ニトロ基、アシル基、アシルアミノ基、アミ７基、ア
ルキルチオ基、アラルキルチオ基等で１ないし４個置換
されていてもよい。
ここにおいて、アルキル基としてはたとえば炭素数１−
１０の直鎖状、分枝状、環状のもの等が好んで用いられ
、適宜の位置にハロゲン原子（Ｂｒ、ＣＱ、■等）１〜
４個が置換していてもよく、例えばメチル、トリフルオ
ロメチル、エチル、２．２．２−トリフルオロエチル、
２．２．２−トリクロロエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、シクロブチル、ペンチル、インペンチル、ネオ
ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル
、ヘプチル、シクロヘプチル、２−メチルシクロヘキシ
ル、オクチル、ノニル、デシル等が用いられる。
ハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素等
が用いられ、とりわけ塩素が好ましい。
水酸基としては、水酸基及びこの水酸基に適宜の置換基
、特に水酸基の保護基としてもちいられるしのを有した
、例えばアルコキシ（たとえば炭素数がｔ−Ｓのアルコ
キシ等であり、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、インブチリル／、ブトキシ、イソブトキシ、５ｅ
ｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオ
ペントキシ、シ（たとえばハＣｌゲン（Ｃ（２、Ｂｒ、
ｒ等）で１〜４個置換されていてもよいフェニル−Ｃ１
−４アルキルオ牛シ等であり、具体的にはベンジルオキ
シ、フェネチルオキシ、ｐ−クロロベンジルオキシなど
）、アシルオキ／（たとえば炭素数２−４のアルカノイ
ルオキシ等であり、具体的にはアセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ｎ−プチリルオ牛シ、インブチリルオキ
シなど）、アリールオキシ（たとえばハロゲン（ＣＩ２
．　Ｂｒ、　　ｒ等）で１〜４個置換されていてもよい
Ｃ１１−１０アリールオキシ等であり、具体的にはフェ
ノキシ、ｐ−クロロフェノキシ等）等が用いられる。
アシル基としては、たとえば炭素数１−１０のアルキル
とカルボニルの結合したちのく例、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、インバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサメイル、ヘプタノイル、オクタ
ノイル、７ナノイル等）、ハロゲン（Ｃ１２ＳＢｒ、１
等）またはＣＩ−４アルコキシ（メトキシ、エトキシ等
）等で１〜４個置換されていてもよいＣａ−１０アリー
ルとカルボニルの結合したもの（例、ベンゾイル、ｐ−
クロロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ナフトイ
ル等）等が用いられる。
アシルアミ７基としては、たとえば上記アシル基の例と
してあげたアシル基とアミ７基の結合したものが用いら
れる。
アミ７基としては、アミノ基、たとえば炭素数１−１０
のアルキル、炭素数７−１２のアラルキル又はスルホニ
ルで１〜２個置換されたもの（例、メチルアミ／、エチ
ルアミノ、プロピルアミノブチルアミノ、ペンチルアミ
ノ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジブチル
アミノ、ジヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−ベン
ジルＮ−メチルアミノ、Ｎ−（４−クロロベンジル）Ｎ
−トンルアミ／、スルホニルアミノ等）等が用いられる
。
アルキルチオ基またはアラルキルチオ基としては、たと
えば上記のアルキル基またはＣ７１，アラルキル（ベン
ジル、フヱニルエチル等）トイオウ原子が結合したもの
であり、ハロゲン（ＣＩ２、Ｂｒ。
■等）等で１〜４個置換されていてもよく、具体的には
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、
ベンジルチオ、ｐ−クロロベンジルチオ、フェネチルチ
オなどが用いられる。
（ｉｉ）複素環基、たとえば窒素原子、酸素原子または
硫黄原子のようなヘテロ原子を少なくとも１個を含む５
または６員の飽和または不飽和複素単環基またはその縮
合複素環基（ｔｇ素素環環基（たとえばピロリル、イミ
タゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、テトラ
ゾリル、オキサシリル、インチアゾリル、オキサジアゾ
リル、モルホリノ、チアゾリル、インチアゾリル、ペン
ズオ牛すゾリル、ベンズフリル、ベンズチエニル等）等
であり、これらはたとえば上記（ｉ）で述べたごときア
ルキル基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アシル基、ア
シルアミノ基、アミ７基、アルキルチオ基、アラルキル
チオ基等で１ないし４個置換されていてもよい。
（ｉｉｉ）アルキル基、たとえば上記（１）で述べたも
の等が用いられる。
（１ｖ）ハロゲン、たとえば上記（ｉ）で述べたもの等
が用いられる。
（ｖ）水酸基、たとえば上記（ｉ）で述べたもの等が用
いられる。
（ｖｌ）ニトロ基。
（ｖｉｉ）アシル基、たとえば上記（ｉ）で述べたもの
等が用いられる。
（ｖｉ）アシルアミノ基、たとえば上記（１）で述べた
ちの等か用いられる。
（１ｘ）アミ７基、たとえば上記（１）で述べたもの等
が用いられる。
（Ｘ）アルキルチオ基、たとえば上記（１）で述べたも
の等が用いられる。
（ｘｌ）アラルキルチオ基、たとえば上記（１）で述べ
たもの等が用いられる。
Ｒ１及びＲで示される複素環基の好ましい例としては、
たとえば低級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル等のＣ１−４アルキル
基等）、Ｃ６ヨ。アリール基（たとえばフェニル、ナフ
チル等で、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、／
クロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−ａシクロアル
牛ル基またはたとえばヘンシルオキシ、４−クロロベン
ジルオキシ等のハロゲンで１〜４個置換されていてもよ
いフェニル−ＣＩ−４アルキルオキン基等で置換されて
いてもよい〉等で１ないし２個置換されていてちよいチ
アゾリル基等が用いられる。
上記式（ＩＩＩ）中Ｒで示されるアリール基は、たとえ
ばフェニル、ナフチル等のＣ６□０アリール基等であり
、」二記Ｒ’及びＲで示される複素環基で述べたごとき
置換基（１）〜（（１）等で１ないし４個置換されてい
てもよい。Ｒで示されるアリール基の好ましい例として
は、たとえばハロゲン（（４！。
Ｂｒ等）、Ｃ１，，４アルコキン基（メト牛シ、エトキ
７等）、ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル（クロロメチル、
ジクロロエチル、トリフロロメチル等）等の１ないし２
鯛で置換されていてもよいフェニル基等が用いられる。
上記式（１）、（ＩＩＩ）中Ｒ２は、エステル化された
カルボキシル基を示し、たとえば式−ＣＯＯＲ’ａ（Ｒ
２ａはエステル残基を示す）で表わされる基等である。
Ｒｌａで示されるエステル残基としては、たとえば上記
Ｒ’及びＲて示される複素環基の置換基で述ベた様なＣ
ｔ−＋。アルキル基、Ｃａ−１４７リール基、フェニル
−Ｃ３−４アルキル基等が用いられ、これらはハロゲン
（Ｃ＆、Ｂｒ、Ｆ等）、Ｃ１−４アルコキシ（メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ
、ｉ−ブトキシ等）等で１ないし３個置換されていても
よい。Ｒ２ａで示されるエステル残基の具体例としては
、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、５ｅａ−
ブチル、ンクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル
、ヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、
２−シクロヘキシルエチル、オクチル等のＣ＋−ｅアル
キル基、たとえばフェニル、４−クロロフェニル、４−
メトキシフェニル、２−クロロフェニル、ナフチル等の
置換基を有していてもよいＣ６、アリール基、ベンジル
、フェネチル、４−クロロベンジル、３．４−ジメトキ
シフェネチル、３−（３−トリフルオロフェニル）プロ
ピル等の置換基を有していてもよいフェニル−Ｃ８−４
フルキル基等が用いられる。好ましいＲ２ａで示される
エステル残基は、たとえばメチル、エチル、プロピル、
ｎ−ブチル、Ｌ−ブチル等のＣ４、アルキル基、フェニ
ル等のＣｅ−＋ｏアリール基等でアル。
また、上記式（ＩＩ）中Ｒ″で示される低級アルキル基
としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−７’チル、Ｈ−７’チル、ｔブチル等のＣ
Ｉ−４アルキル基等が好んで用いられる。
本発明の新規カルバジン酸誘導体（１）またはその塩の
好ましい例は、たとえば式 １式中、Ｒｔｂはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル等のＣｌ−４アルキル基、フェニル等の
Ｃ６−１ｏアリール基を示す］または式１式中、Ｒｌｂ
は前記と同意義を示す］で表わされる化合物またはその
塩等である。
カルバジン酸誘導体（１）及び（ＩＩＩ）は塩として用
いることもでき、たとえば常法により適宜の酸を用いて
得られる薬理学的に許容しうる塩等として用いることも
できる。かかる酸塩としては例えば鉱酸塩（塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩など）
、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）等が用いられ、こ
れらの塩はいずれも公知の手段により製造することがで
きる。
なお、カルバジン酸誘導体（１）及び（ｍ）は、それぞ
れ次式の互変異性体（１′）及び（■′）と−ド衡関係
にあると考えられるが、 Ｒ’　−Ｎ　Ｈ−ＣＨ二ＮＮＨ−Ｒ”　　　（１’）　
Ｈ ＣＨ＝　Ｎ　Ｎ　Ｈ （■′） 本願においては（■′）、（ｍ′）はそれぞれ（１）、
（ＩＩＩ）に含まれ、かつ式（１）、（ＩＩＩ）に基づ
いて化合物の命名をする。さらに、化合物（１）または
（１′）及び（Ｉｎ）または（■′）は、二重結合−Ｎ
＝ＣＨまたは−ＣＨ＝Ｎ−に関してシス　トランスの異
性体を生ずるが、それらの異性体単独及びそのｈ１９吻
のいずれもが化合物（０及び（［［Ｉ）それぞに含まれ
る。
本発明における化合物（１）は、たとえば次の様にして
製造できる。すなわち 式 ％式％（） ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物と式 ％式％（） ［式中、Ｒ′は前記と同意義を示す。］で表わされるカ
ルバジン酸のエステルまたはその塩（たとえば上記カル
バジン酸誘導体（］）及び（［）の塩で述べたごとき塩
等）とを反応させることにより、化合物（１）またはそ
の塩を製造することができる。
本反応では化合物（ｎ）と（ＩＩＩ）とを当モル量反応
させることに行うことができるが、どちらかの化合物を
少し過剰に用いてもよい。また、反応を適当な溶媒中で
行うこともできる。かかる溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、２−プロパツール、ブタノール、２
−メトキシエタノールなどのアルコール類、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｌ　２−ジク
ロロエタン、１．１．２．２−テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類あるいはこれらの混合溶媒などが
用いられる。溶媒の使用量は、反応に支障のない限り特
に制限されないが、通常化合物（■）１モルに対しｏ、
　ｉ　−ｔ　ｏｃ、好ましくは０．５〜５１２である。
反応温度は通常−２０°Ｃ〜１００℃、好ましくは約０
°Ｃ〜８０°Ｃである。反応時間は、通常１０分〜５０
時間、好ましくは０．５〜１０時間である。このように
して得られるカルバジン酸誘導体（Ｉ）またはその塩は
公知の分離精製手段たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出
、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより
単離精製することができる。さらに、化合物（１）また
はその塩か異姓体の混合物である場合は、常法に基づい
て分離することもできる。
なお、本発明の原料化合物（ＩＩ）は、例えば次ぎに示
す方法等で製造することも出来る。
［式中、Ｒ１及びＲ３は前記と同意義を示す。コこの方
法では、アミン誘導体（Ｖ）とオルトエステル（Ｖｌ）
との反応で（１１）を製造する。本反応は適宜の溶媒中
、あるいは溶媒なしで（Ｖ）と（Ｖｌ）とを加熱するこ
とにより行われてもよい。該溶媒としては、たとえばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、ベンセン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリル、ビリン
ン、ＮＩＮジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、１．２−ジクロロ
エタン、１，１，２．２−テトラクロロエタンあるいは
これらの混合溶媒などが用いられる。反応温度は通常約
り０℃〜約２００’Ｃ，好ましくは約２０°Ｃ〜約１５
０°Ｃである、反応時間は、通常１０分〜５０時間、好
ましくは約０．５〜１０時間である。かくして得られる
化合物（Ｉｌ）は、上記公知の手段により分離した後に
本発明の原料として供することもできるが、分離するこ
となく反応混合物のまま本発明の原料として用いること
もできる。
なお、上記化合物（Ｉｌ）の製注方法で用いられるアミ
ン誘導体（Ｖ）は、たとえばケミカル　アブストラクツ
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）＋　５
３巻。
１４０８９ｅ（ｉ９５９年）：ケミカル　アブストラク
ヅ、１０５巻、２２１００３ｓ（１９８６年）；ヨーロ
ピアン　ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリ
ー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＭｅ
ｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　１６　＠、　
３５５頁（１，９８１年）；新実験化学講座、１４巻、
「有機化合物の合成と反応［■１Ｊ（１９７６年）等に
記載の方法あるいはそれに準じた方法により、オルトエ
ステル（Ｖｌ）は、たとえば新実験化学講座、１４巻汀
有機化合物の合成と反応［ＩＶ］Ｊ（１９７６年）等に
記載の方法あるいはそれに準じた方法により製造するこ
とができる。
また、本発明方法におけるもう一方の原料化合物（ＩＶ
）のカルバジン酸エステルまたはその塩は、たとえばジ
ャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏ「Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）。
３７巻、２４１３頁（＋９７２軍）等に記載の公知方法
あるいはそれに準じた方法により製造することができる
。
カルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）またはその塩は、殴れた
ＡＧＥ生成抑制作用を有しているので、人及び家畜の医
薬として利用され、蛋白のＡ　Ｇ　Ｅへの移行によって
引起される種々の疾病をｔ台療及び予防するＡＧＥ生成
抑制剤として安全に使用される。
カルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）またはその塩は、ｔ３１
独でまたは池の活性成分と組合せて、必要により中和剤
、安定剤１分散剤等の？ｉＲ助剤を加えて常広に従って
たとえばカプセル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液またはエ
リキシル等の製剤として使用することができる。これら
は、非経口的に（たとえば直腸投与）又は経口的に投与
することができる。
カルバジン酸誘導体（Ｉ［Ｉ）またはその塩は、結合剤
たとえばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン　ソルビト
ール、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドンなど、
充填剤たとえばラクトース、糖類、とうもろこし澱粉、
燐酸カルシウム、ソルビトール、グリ７ンなど、かつた
く剤たとえばステアリン酸マクネンウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカなど、崩かい剤たとえば馬
鈴薯澱粉などまたは混潤剤たとえばナトリウムラウリル
サルフェート等と適宜混合したのち、常法に従って経口
投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉末等とすることが
できる。錠剤、散剤等は自体公知の方法によってフィル
ムコーティングすることもできる。経口用製剤は、水性
または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシ
ルなどの液状製剤として用いてもよい。
カルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）またはその塩を含有する
直腸投与用製剤は、常法に従って原剤用基剤、添加剤お
よびカルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）またはその塩を混合
し、たとえば油性の固型型剤、半固型の軟膏状型剤、液
状組戊物をソフトカプセルに充填したカプセル型剤等と
することによって製造する。
カルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）またはその塩は製剤全体
に対して、通常はぼ０．５〜５０重量％程度の範囲から
選ばれるが、何もこれに限定されるものではない。本発
明においてカルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）またはその塩
の吸収をより増大させ、あるいは吸収速度コントロール
する等の目的で、製剤に池の非イオン性界面活性剤、た
とえばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレン高ＸＪｋアルコールエーテルなどを併用しても
よく、あるいはアニオン性界面活性剤を配合することも
できる。
また、カルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）またはその塩の溶
解性あるいは安定性を増すために種々の塩あるいは安定
化剤を配合、添加することもできる。そのほか、製剤的
に必要な場合には分散剤、防腐剤等を加えることもでき
る。
また、これらの製剤に、たとえば公知の酸化防止剤、防
腐剤、かつたく剤、粘稠剤または風味剤等の成分を常法
に従って混合してもよい。さらに、製剤に他の活性成分
を混合して目的のＡＧＥ生戊生成作用を示す製剤とする
こともできる。
カルバジン酸誘導体（ＴＲＩ）またはその塩は、ＡＧＥ
生成抑制剤として、たとえば人や他の哺乳動物の糖尿病
性合併症、老人性白内障、アテローム性動脈硬化症、腎
糸球体基底膜の肥厚などの治療及び予防に用いることが
できる。カルバジン酸誘導体（ｉｌ＋　＞またはその塩
の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法等によ
り異なるが、非経口投与では成人体重１ｋｇ当り活性成
分（カルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）またはその塩）とし
て約０．０５〜８０ｍＬ好ましくは約０．１〜ｌｏｍｇ
であり、毎日２〜４回に分けて直腸投与により投与する
のが適当であり、又経口投与では、■日当り１〜３回に
わけて成人の体重１ｋｇ当り活性成分（カルバジン酸誘
導体（ＩＩＩ）またはその塩）約０．５〜１００ｍｇが
適当である。
さらに付言すれば、カルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）また
はその塩は、体内分布に優れかつ実質的に副作用がなく
蛋白のＡＧＥへの移行による疾病に対して優れた治療及
び予防効果を示す理想的なＡ　Ｇ　Ｅ生成抑制剤である
。
（作　用） カルバジン酸誘導体（１）またはその塩は、優れた糖化
蛋白の変成物質（ＡＧＥ）生成抑制作用を示す。
実験例 Ａｄｖａｎｃｅｄ　　Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ　　
Ｅｎｄ　　ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＡＧＥ）の生成とその測
定はブラウンリーらの報告［サイエンス、２３２巻、１
６２９頁、１９８６年］に準じて行った。即ち、０．５
Ｍ−リン酸緩衝１ｆｆｌ（ｐＨ７，４）中に牛血清アル
ブミン（フラク／ｇン■、和光純薬製、２０％）、Ｄ−
グルコース（１００ｍＭ）及びアジ化ナトリウム（３ｍ
Ｍ）を溶解し、反応酸とした（対照）。試験化合物（下
記の実施例で得られた化合物）をジメチルスルホキシド
に溶解し１ｍＭになるように反応液に添加した。
これらの溶液を３７°Ｃで７日間インキスペードした。
インキュベート前および後に溶液をリン酸緩衝７戊にて
希釈し、励起波長３７０　ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍに
て蛍光を測定（ＲＦ−５１０型蛍光光度計、島津製作所
製）し、その変化量（△Ｆ）を用いて次式に従いＡＧＥ
生戊生成％）を算出した。なお、盲検としてＤ−グルツ
ースを含まぬ反応液を用いた。結果を第１表に示す。
第　　１　　表 化合物 ＡＧＥ生成率 （以下余白） 第１表は、反応液にカルバジン酸誘導体（［１１）また
はその塩を添加した場合のＡＧＥの生成が添加しない場
合（ＡＧＥ生成率＝１００％）に比べて極めて少ないこ
とを明らかにしているので、カルバジン酸誘導体（ＩＩ
Ｉ）またはその塩が優れたＡＧＥ生成抑制作用を有して
いることを明白に立証する。
（実施例） つぎに参考例および実施例をあげて本発明をさらに具体
的に説明する。なお、融点（ｍｐ）はすべて熱板性で１
ｌｔ１１定し未補正である。
参４例１ ２−アミノ−４−（４−シクロへキシルフェニル）チア
ゾール塩酸塩（１，０ｇ）及びオルトギ酸エチルエステ
ル（５成）の混合物を１３０°Ｃで１時間かきまぜた。
反応混合物を減圧下に濃縮し残留する結晶をヘキサンに
溶かしろ過した。ろ液をａＭＬｌ（４−シクロヘキシル
フェニル）−２−エトキンメチレンアミノチアゾールの
結晶（１，０２ｇ。
収率９５．６％）を得た。ジエチルエーテル−へ牛サン
から再結晶した。淡黄色プリズム品、ＩＩＩｐ８４〜８
５℃。
元素分析：　　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、ＯＳとして計算値：
　　Ｃ，６８，７６；　）（、７，０５；　Ｎ、　８．
９１゜分析値：　　Ｃ，６８，７３；　Ｈ，７，０６；
　Ｎ、　８．９３゜実施例１ ４−（４−シクロへキシルフェニル）−２−エトキンメ
チレンアミノチアゾール（５００ｍｇ）、ノＪルバジン
酸エチルエステル（１７０ｍｇ）及ヒエタノール（Ｉ　
Ｍ）の混合物を水冷下１時間ついで室温（約１５°Ｃ）
で１８時間かきまぜた。反応液を減圧下に濃縮し析出結
晶にヘキサンを加えてろ過し２．３［４−（４−７クロ
ヘキシルフエニル）−２−チアゾリルイミ／メチル］カ
ルバジン酸エチル（５１５＋ｎｇ、収率８７％）を得た
。ジメチルホルムアミド−水から再結晶した。無色プリ
ズム品、ｍｐ１８８〜１８９°Ｃ０ 元素分析：　　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算値：
　　Ｃ，６１，２７；　Ｉ−１，６，４９；　Ｎ、　１
５．Ｑ４゜分析値：　　Ｃ，６１，３２；　Ｈ，６，５
２；　Ｎ、　１４．９７゜実施例２ ２−アミ／−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ２−
ナフチル）チアゾール（１，５ｇ）およびオルトギ酸エ
チルエステル（３０ｄ）の混合物を１３０〜１３５°Ｃ
で２時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留物をエタ
ノール（２０７ｎＩｌ）に溶かしカルバジン酸エチルエ
ステル（６８０ｍｇ）を加え室ａ（約１５°Ｃ）で６時
間かきまぜた。溶媒を留去し残留する結晶にジイソプロ
ピルエーテルを加えて口過し、３−［４−（５，６，７
，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−チアゾリル
イミノメチルコカルバジン酸エチルエステル（１，８４
ｇ、収率８２％）を得た。エタノールから再結晶した。
無色プリズム晶、ｍｐ１３４〜１３５°Ｃ０ 元素分析：　　Ｃ，７Ｈ，。Ｎ４０．Ｓとして計算値：
　　Ｃ，５９，２８；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、　１６．
２９゜分析値：　　Ｃ，５９，６１；　Ｈ，５，９１；
　Ｎ、　１６．０５゜実施例３−４０ 実施例２と同様にして第２表の化合物を得た。
つづく ２表 Ｒ−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＮＨ ＣＯＯＲ” つづく つづく つづく 註ｌ） 註２） ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　　ＣＤ　Ｃ＆３）　：　１．
２ｇ（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　７１１ｚ）、　１．０〜２．
１（ＩＯＨ，耐、　２．３〜２．７（４Ｈ，ａ＋）。
４、２８（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ　＝　７１１２）、　７．０
５〜７．６（６Ｈ，ｍ）。
ＮＭＲ（δｐｐ＠　　ｉｎ　ｄａ−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　
：　１．２１（３）１．　ｔ。
Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　２．４１（３Ｈ，ｓ）、　４．０
９（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）。
４、７８（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　７．０５（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ　＝　８．５Ｈｚ）。
７．２５〜７．８（ＩＩＨ，ｍ）、８．０９（ｌｆＬ　
ｂｒｏａｄ　　ｓ）、１０．２５（１１Ｉ、　ｂｒｏａ
ｄ　ｓ）、　１０．７６（ｌＩＩ＋　ｂｒｏａｄ　ｓ）
。
表中、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを、ＥｔＯＨはエ
タ／−ルを、ｉＰｒ、Ｏはジイソプロピルエーテルを、
ＭｅＯＨはメタノールを、ＭｅｔＣＯはアセトンを示す
。
（発明の効果） カルバジン酸誘導体（ＩＩＩ）またはその塩は、優れた
ＡＧＥ生成抑制作用を有しているので、本発明は蛋白の
ＡＧＥへの移行が原因となって引き起こされる疾病の予
防、治療のために有用な新たなへ〇Ｅ生成抑制剤を提供
することができる。
代理人　　弁理士　　岩　１）　　弘

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 Ｒ＾１−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＮＨ−Ｒ＾２ ［式中、Ｒ＾１は複素環基を、Ｒ＾２はエステル化され
    たカルボキシル基を示す］で表わされるカルバジン酸誘
    導体またはその塩。
  2. （２）Ｒ＾１が分子量６０〜３００の複素環基である請
    求項（１）記載のカルバジン酸誘導体またはその塩。
  3. （３）Ｒ＾１がシクロヘキシルフェニルまたはクロロベ
    ンジルオキシフェニルで置換されていてもよいチアゾリ
    ル基である請求項（１）記載のカルバジン酸誘導体また
    はその塩。
  4. （４）式 Ｒ＾１−Ｎ＝ＣＨ−ＯＲ＾３ ［式中、Ｒ＾１は複素環基を、Ｒ＾３は低級アルキル基
    を示す］で表わされる化合物とカルバジン酸のエステル
    またはその塩とを反応させることを特徴とする、式 Ｒ＾１−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＮＨ−Ｒ＾２ ［式中、Ｒ＾１は前記と同意義を、Ｒ＾２はエステル化
    されたカルボキシル基を示す］で表わされるカルバジン
    酸誘導体またはその塩の製造法。
  5. （５）式 Ｒ−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＮＨ−Ｒ＾２ ［式中、Ｒは複素環基またはアリール基を、Ｒ＾２はエ
    ステル化されたカルボキシル基を示す］で表わされるカ
    ルバジン酸誘導体またはその塩を含有するＡＧＥ生成抑
    制剤。
JP1173369A 1988-09-08 1989-07-04 カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤 Expired - Fee Related JP2817219B2 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1173369A JP2817219B2 (ja) 1988-09-08 1989-07-04 カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤
EP89116469A EP0359112A3 (en) 1988-09-08 1989-09-06 Carbazate derivatives, their production and use
US07/403,288 US5240950A (en) 1988-09-08 1989-09-07 Carbazate derivatives, their production and use
KR1019890013045A KR900004708A (ko) 1988-09-08 1989-09-08 카르바진산 유도체, 그 제조방법 및 용도

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22519888 1988-09-08
JP63-225198 1988-09-08
JP1173369A JP2817219B2 (ja) 1988-09-08 1989-07-04 カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02167264A true JPH02167264A (ja) 1990-06-27
JP2817219B2 JP2817219B2 (ja) 1998-10-30

Family

ID=26495371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1173369A Expired - Fee Related JP2817219B2 (ja) 1988-09-08 1989-07-04 カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5240950A (ja)
EP (1) EP0359112A3 (ja)
JP (1) JP2817219B2 (ja)
KR (1) KR900004708A (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197806B1 (en) 1995-12-20 2001-03-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Eliminating agent for activated oxygen and free radicals
US6251929B1 (en) 1998-11-16 2001-06-26 Nippon Zoki Pharmaceuticals Co., Ltd. Therapeutic agent for intractable vasculitis
US6451831B1 (en) 2001-02-13 2002-09-17 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for hypoalbuminaemia
JP2002275158A (ja) * 2001-03-21 2002-09-25 Torrent Pharmaceuticals Ltd 老化関連及び糖尿病脈管合併症の管理のための新規化合物、その製造方法及び治療的使用
US6919326B1 (en) 1998-08-24 2005-07-19 Toshio Miyata Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514676A (en) * 1984-03-19 1996-05-07 The Rockefeller University Amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
US5114943A (en) * 1984-03-19 1992-05-19 The Rockefeller University Amino-substituted pyrimidines, derivatives and methods of use therefor
US6121300A (en) * 1998-11-10 2000-09-19 Wagle; Dilip R. Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts
EP3325452B1 (en) * 2015-07-24 2022-03-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Substituted hydrophobic benzene sulfonamide thiazole compounds for use in treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4758583A (en) * 1984-03-19 1988-07-19 The Rockefeller University Method and agents for inhibiting protein aging
JP2644767B2 (ja) * 1986-09-12 1997-08-25 ザ ロックフェラー ユニバーシティ 後生的なグリコシル化最終産物を除去する為の方法及び薬剤

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197806B1 (en) 1995-12-20 2001-03-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Eliminating agent for activated oxygen and free radicals
US6919326B1 (en) 1998-08-24 2005-07-19 Toshio Miyata Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate
US7297689B2 (en) 1998-08-24 2007-11-20 Kiyoshi Kurokawa Method for preparing peritoneal dialysate
EP2070535A1 (en) 1998-08-24 2009-06-17 Kurokawa, Kiyoshi Drugs for relieving carbonyl stress and peritoneal dialysates
US7745613B2 (en) 1998-08-24 2010-06-29 Toshio Miyata Method for preparing peritoneal dialysate
US6251929B1 (en) 1998-11-16 2001-06-26 Nippon Zoki Pharmaceuticals Co., Ltd. Therapeutic agent for intractable vasculitis
US6451831B1 (en) 2001-02-13 2002-09-17 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for hypoalbuminaemia
JP2002275158A (ja) * 2001-03-21 2002-09-25 Torrent Pharmaceuticals Ltd 老化関連及び糖尿病脈管合併症の管理のための新規化合物、その製造方法及び治療的使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP0359112A3 (en) 1990-08-29
KR900004708A (ko) 1990-04-12
JP2817219B2 (ja) 1998-10-30
US5240950A (en) 1993-08-31
EP0359112A2 (en) 1990-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL113082B1 (en) Method of guanidine derivatives preparation
KR20040087335A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
JPH02167264A (ja) カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤
US3169965A (en) New x-mercapto-pyrazolo
RU2043994C1 (ru) Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения
CZ294963B6 (cs) 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití
HU195486B (en) Process for preparing new pyridine derivatives
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
KR890005051A (ko) 아미디노 유도체
JP2022538074A (ja) タンパク質分解のための化合物、組成物、および方法
US3444177A (en) N-phenyl - 5 - (dimethylsulfamoyl)-anthranilic acid,esters and amides thereof
US4223142A (en) Amino derivatives of pyrido(2,3-d)pyridazine carboxylic acids and esters
JPS60502003A (ja) 強心剤として有効な〔（ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素及び同化合物を含む製剤
TW201245212A (en) Fe (III) complex compounds for the treatment and prophylaxis of iron deficiency symptoms and iron deficiency anemias
US3133933A (en) Certain
JPH049375A (ja) チオ尿素誘導体及びａｇｅ生成阻害剤
US5302608A (en) Age formation inhibitors
US3953493A (en) Substituted sulfonamide derivatives as anthelmintic agents
US3853876A (en) Ortho-mercaptoaroylamides and salts thereof abstract of the disclosure
CA2289517A1 (en) Novel sulfonamide derivatives
NL8803092A (nl) Tromethaminezout van 1-methyl-beta-oxo-alfa-(fenylcarbamoyl)-2-pyrroolpropionitril.
US3829488A (en) Bis-(o-n-substituted-carbamylphenyl)disulfide and mercapto reduction product
JP2000191528A (ja) ビタミンｅ誘導体を含有してなる抗炎症剤または抗アレルギ―剤
US5962509A (en) Dithiolylidene acetamide derivatives
JPS60231667A (ja) ベンゾチアゾール誘導体、その製造方法および医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees