JPH02161338A - ファイバーオプティックスセンサー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、生理学的ｐＨおよび血中気体濃度をモニター
するのに適したファイバーオプティックスセンサーおよ
びその製造方法に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）近年
、液体および気体の酸素、二酸化炭素、グルコース、無
機イオンおよび水素イオンを含む種々の分析対象物の存
在を検出し、それらの濃度をモニターするために、ファ
イバーオプティックス化学センサーが開発されてきてい
る。そのようなセンサーは、ある種の指示薬分子の吸光
度が、あるいはある場合にはその発光が、ある種の分析
対象物の存在下で特異的に摂動するという容認された現
象に基づいている。発光および／または吸光度プロフィ
ルの摂動（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）は、特定の分析
対象物の存在下で発光したときに指示薬分子により吸収
され、反射され、または放射された放射線をモニターす
ることにより検出することができる。ファイバーオプテ
ィックスプローブが開発されているが、それは一般に一
対の光ファイバーからなる光路中に分析対象物感受性の
指示薬分子を置いたものである。一方の光ファイバーは
光源から電磁放射線を指示薬分子に送達し、他方の光フ
ァイバーは指示薬分子からの応答光を光センサーへ送達
して測定する。指成薬分子は、一般に分析対象物に対し
て透過性の壁の密封室中に収容しである。

たとえば、米国特許第４，２００，１１０号明細書に開
示されているファイバーオプティックスｐＨプローブに
は、イオン透過性膜の覆いが含まれており、これは一対
の光ファイバーの遠位末端（ｄｉｓｔａｌ　ｅｎｄ）を
収納している。この覆いは透析管の短い区画であり、２
つの光ファイバーの回りを密接に取り付けられている。

ｐＨ指示染料含有固体物質、たとえばフェノールレッド
／メチルメタクリレートコポリマーが、光ファイバーの
端部から離れた膜内に緊密に充填されている。セメント
を適用して膜の遠位末端、および光ファイバーが膜に入
る近位末端（ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｅｎｄ）を密封する。

膜は細孔を有していて、その大きさは水素イオンを通過
させるには充分な大きさだが染料含有固体物質を排除す
るほど充分に小さいものである。プローブの作動は、ｐ
Ｈ感受性染料の色の変化を光学的に検出すること、たと
えばフェノールレッドの緑（５７０ｎｎ＋）の強度をモ
ニターすることにより行われる。一方の光ファイバーは
その近位末端で光源に接続され、他方の光ファイバーは
その近位末端で光センサーに接続されている。光は染料
を通って一方の光ファイバーから他方の光ファイバーへ
逆散乱される。染料含有物質の調製に際して、染料物質
を中空膜へ導入するに先立って直径約１ミクロンの光散
乱ポリスチレン微細球を加えてもよい。同様に作製され
たファイバーオプティックス酸素プローブ（酸素の消滅
に感受性の蛍光染料を使用）が、米国特許第４，４７６
．８７０号明細書に開示されている。

米国特許第４，３４４，４３８号明細書は、単一の光フ
ァイバーを用いたファイバーオプティックス化学センサ
ーを開示する興味あるものである。

ここでも透析管の短い区画が分析対象物透過性の指示薬
含有ハウジングとして光ファイバーの頂上に積載されて
いる。

そのようなファイバーオプティックスプローブは、生理
学的研究のために皮下注射針中を通過するほど充分小さ
く、また血管中に糸通しできるほど充分可撓性を有して
いる。しかしながら、そのようなプローブは製造および
検ｍをするのが困難で高価につくことが経験かられかっ
ているので、連続的な血中気体のモニタリングのような
将来有望な医学的応用は望むべくもない。各プローブは
顕微鏡下で手製により正確に製作しなくてはならず、こ
の工程はプローブ当たり数時間を要する。

各部品を組み立てた配置のわずかな変化が、検量要求に
おける製品毎（ｕｎｉｔ　−ｔｏ　−ｕｎｉｔ）の相当
の変わり易さとなる。各手製プローブの独特のシグナル
応答の検量は、アッセイのときに、一般的には少なくと
も２つのｐＨまたは他の分析対象物濃度値を用い、適切
な検量曲線を得るようにして行わなければならない。

（課題を解決するための手段） 本発明は、光ファイバーセグメントの一端で軸コアによ
り定められた光路中に配置された分析対象物透過性のマ
トリックスからなり、該分析対象物透過性のマトリック
スはポリマーに共有結合的に結合した指示薬分子からな
り、該指示薬分子は光学的に検出可能なように分析対象
物に応答することができ、該ポリマーはメチルメタクリ
レート／メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニ
ウムクロリド、Ｎ−ビニルピロリドン／ｐ−アミノスチ
レン、メチルメタクリレート／ヒドロキシメチルメタク
リレート、メチルメタクリレート／Ｎ−ビニルピロリド
ンおよびメチルメタクリレート／アクリル酸よりなる群
から選ばれたコポリマーであることを特徴とする、生理
学的分析対象物の濃度をモニターするのに適したファイ
バーオプティックスセンサー； 複数個のファイバーオプティックスセンサーからなり、
分析対象物透過性のマトリックスが実質的に末端共有配
列（ｃｏｔｅｒｍｉｎａｌ　ａｒｒａｙ）で配置されて
いる多変性プローブ； 生理学的分析対象物の濃度をモニターするのに適したフ
ァイバーオプティックスセンサーの製造方法であって、 （ｉ）実質的に均一な厚さのポリマーフィルムであって
、溶液中の分析対象物に対して透過性であり、光学的に
検出可能な仕方で分析対象物に応答することのできる指
示薬分子が共有結合的に結合するかまたは混合したポリ
マーフィルムをキャスティングし、 （ｉｉ）上記フィルムをカッティングして実質的に均一
な厚さの円盤状指示薬マトリックスを生成し、ついで （ｉｉｉ）該指示薬マトリックスを光ファイバーセグメ
ントの一端に固定する、ことを特徴とする方法−流体中
の分析対象物の濃度をモニターする方法であって、 （ｉ）ファイバーオプティックスセンサーに流体を接触
させ、 （ｉｉ）指示薬分子による分析対象物依存性の吸光度の
領域に対応する第一の波長バンドにて光ファイバーセグ
メントを通して分析対象物透過性のマトリックスに照射
し、 （ｉｉｉ）前辺て決定した第二の波長のバンドにおいて
分析対象物透過性のマトリックスによる吸光度または該
マトリックスからの発光を測定し、ついで （ｉｖ）測定した吸光度または発光の関数として流体中
の分析対象物の濃度を決定する、ことを特徴とする方法
を提供するものである。

本発明は、生理学的な分析対象物の濃度をモニターする
のに適したドリフトのない（ｄｒｉｆｔ　−ｒｒｅｅ）
ファイバーオプティックスセンサーを提供するものであ
る。分析対象物透過性のマトリックスが、光ファイバー
の一端で軸コアにより定められた光路中に配置されてい
る。マトリックスには、ポリマー、好ましくはメチルメ
タクリレート／メタクリルアミドプロピルトリメチルア
ンモニウムクロリド、Ｎ−ビニルピロリドン／ｐ−アミ
ノスチレン、メチルメタクリレート／ヒドロキシメチル
メタクリレート、メチルメタクリレート／Ｎ−ビニルピ
ロリドンまたはメチルメタクリレート／アクリル酸に共
有結合的に結合した指示薬分子が含まれている。そのよ
うなポリマーは、約６０：４０〜約８０　＋２０ｗｔ／
ｗｔ％の範囲で調製するのが好ましい。代表的な実施態
様においては、ポリマーは、約９４：６モル１モル％の
メチルメタクリレート／メタクリルアミドプロピルトリ
メチルアンモニウムクロリドかまたはＮ−ビニルピロリ
ドン／ｐ−アミノスチレンコポリマーである。ドリフト
のない性能は、厚さが有為に約７０ミクロン未満の分析
対象物透過性のマトリックスを有するセンサーで得られ
る。

指示薬分子は、標的とする分析対象物と光学的に検出可
能な仕方で応答することができ、アミノアリールアルキ
ルアミン、たとえば４−（アミノフェニル）−エチルア
ミンや４−（アミノフェニル）−プロピルアミンにより
ポリマーに共有結合的に結合しているのが有利である。

指示薬分子は、フェノールレッドやカルボキシナフトフ
タレーン（水素イオン分析対象物）のような吸収性の分
子であってよく、その場合は、指示薬分子は、アゾ−ア
ミド結合かまたはアミンルーアミド結合によりポリマー
に共有結合的に結合していてよい。指示薬分子はまた、
カルボキシナフトフルオレセイン（水素イオン分析対象
物）や酸素停止（ｏｘｙｇｅｎ　−ｑｕｅｎｃｈａｂｌ
ｅ）ポルフィリン誘導体のような発光分子であってもよ
い。

本発明のセンサーは、反射鏡（ｒｅｆ　１ｅｃｔｏｒ）
を有していてよく、これは光ファイバーセグメントにお
ける光路中に、分析対象物透過性のマトリックスに対し
て離れて配置されている。適当な反射鏡としては、金箔
、二酸化チタン、酸化亜鉛、硫酸バリウムのフィルムが
挙げられる。

ｐＣｏ　、センサーは、分析対象物透過性のマトリック
スを包嚢する気体透過性だがイオン不透過性の膜を用い
て構成され、該分析対象物透過性のマトリックスにはｐ
Ｋａが約６．０〜約７．８の範囲の塩基が含まれている
。外膜は、シリコーン、ポリカーボネートまたはウレタ
ンであってよい。塩基は、重炭酸塩のような無機塩であ
ってよく、その場合は、分析対象物透過性のマトリック
ス、は酸化防止剤を含んでいなければならない。塩基は
また、たとえば、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリ
ジン、ヒスタミン、１−ビニルイミダゾール、４ビニル
イミダゾールのようなポリマー塩基であってもよい。気
体透過性は、ポリエチレングリコールのような親水性ポ
リマーの少量成分によりマトリックスに付与される。

複数個の上記ｐＨセンサー、ｐｏ、センサーおよびｐｃ
ｏ、センサーを一緒に実質的に末端共有配列で配置して
多変性プローブを得ることができ、これはまた熱電対ワ
イヤをも含んでいる。インビボで使用した場合に血液の
凝固を最小に抑えるためニ、多変性フローブは、ｐＣＯ
ＨセンサーをｐＨセンサーおよびＰｏｔセンサーからは
離して配置し、後者のｐＨセンサーおよび１）Ｏｘセン
サーを実質的に同一線形順序で配置するのが好ましい。

本発明はまた、生理学的分析対象物の濃度をモニターす
るのに適したファイバーオプティックスセンサーを大量
に生産する方法をも提供する。実質的に均一な厚さのポ
リマーフィルムをキャスティングするが、該ポリマーフ
ィルムは、溶液中の分析対象物に対して透過性であり、
光学的に検出可能な仕方で分析対象物に応答し得る指示
薬分子が共有結合的に結合しているかまたは混合されて
いる。このフィルムから複数の円盤状の指示薬マトリッ
クスをカッティングもしくはパンチング（ｐｕｎｃｈｉ
ｎｇ）する。個々の指示薬マトリックスを光ファイバー
セグメントに固定して、実質的に均一な性能を有するフ
ァイバーオプティックスセンサーを得る。

本発明のプローブは、ファイバーオプティックスセンサ
ーに流体を接触させ、指示薬分子による分析対象物依存
性の吸光度の領域に対応する第一の波長にて光ファイバ
ーセグメントを通してマトリックスに照射し、前辺て決
定した第二の波長のバンドにおいて分析対象物透過性の
マトリックスによる吸光度または該マトリックスからの
発光を測定し、ついで測定した吸光度または発光の関数
として流体中の分析対象物の濃度を決定することにより
、流体中の分析対象物のａ度をモニターするために用い
る。血液凝固を最小に抑えるため、センサーをカテーテ
ルを通して患者の血流中に挿入し、分析対象物透過性の
マトリックスがカテーテルの末端よりも約０．５〜約１
　、５　＋ｕ血血流へ突き出るようにする。

以下、本発明をさらに詳しく説明する。

第１図を参照しながら説明すると、ファイバーオプティ
ックスセンサー１０は、光ファイバーセグメントＩ４の
一端にコーティングした分析対象物透過性の指示薬マト
リックス１２を有している。

指示薬マトリックス１２には指示薬分子が共有結合的に
結合しており、指示薬分子は存在する特定の標的分析対
象物に対して光学的に検出可能な仕方で応答する。指示
薬マトリックス１２は分析対象物に対して透過性であり
、約７０ミクロン以下、好ましくは５０〜１５ミクロン
オーダーの厚さを有している。

光ファイバー１４は、電磁放射線を伝播することのでき
る細い透明なフィラメントであり、屈折率の異なる２つ
の物質の混成からなるものである。

本発明を行うに適した光ファイバー１４、すなわち光導
波路は、軸方向伝播性のコアを有しており、該コアは屈
折率のより低いクラツデイング（ｃｌａｄｄｉｎｇ）物
質により同軸で取り巻かれている。該クラツデイングは
、コアークラツデイング界面での実質的に完全な反射に
より電磁エネルギーを光ファイバーのコア領域へ閉じ込
めるように働く。生理学的な恒常性をモニターするのに
適した光ファイバーセグメント１４は、直径が約２５０
または１１４ミクロンであり、長さが０．５肩かまたは
それ以上のオーダーである。光ファイバーセグメント１
４はガラスからできていてよいが、プラスチックスから
できているのが好ましい。

ファイバーオプティックスセンサー１０を製造するには
、まず清浄なファイバー末端を調製する、すなわち先フ
ァイバーセグメント１４を開裂し磨いて方形で滑らかな
ファイバー末端を形成させる。

そのような清浄で平らなファイバー末端は、技術分野で
よく知られた手順により光ファイバーを接合することに
より調製することができる。ついで指示薬マトリックス
１２をファイバー末端に適用する。一つの態様において
は、溶媒担体中に樹脂を含有する樹脂乳濁液をファイバ
ー末端に塗装する。樹脂の選択は、得られる指示薬マト
リックス１２が試験環境中で分析対象物に対して透過性
であるように行い、分析対象物感受性の指示薬分子が共
有結合的に結合した（あるいは、ある種の指示薬分子の
場合は混合した）ポリマーを含んでいる。樹脂乳濁液は
、浸漬コーティング、はけ塗り、スプレーまたは他の通
常のコーティング法により光ファイバー１４の末端に沈
積させる。その後、溶媒担体をたとえば蒸発により取り
去り、指示薬マトリックス１２を光ファイバー１４の一
端に付着して残す。別の態様においては、円盤状の指示
薬マトリックス１２を前辺て生成し、これを光ファイバ
ーの末端に付着させる。下記でも述べるように、反射箔
１６を指示薬マトリックス１２と離して設けることもで
きる。得られたファイバーオプティックスセンサー１０
は、通常の測定器具と結合させて液体または気体の試験
環境中の外界分析対象物の濃度を検出しモニターするた
めに用いることができる。

どのような物質を選択してファイバーオプティックスセ
ンサー１０を製造するのに用いるかは、同時に多（の要
求を満たす必要性により影響される。

最も重要なことは、指示薬マトリックス１２が、光ファ
イバー１４の軸コアにより定められる光路中に指示薬分
子を固定化しなければならないことである。さもないと
、指示薬分子、とりわけフェノールレッドのような水溶
性分子が著しく薄い指示薬マトリックス１２から漏れ出
た結果、シグナルドリフトとなる。それゆえ、水溶性指
示薬分子は樹脂１２の成分に共有結合的に結合されてい
なければならない。得られたセンサー１０はドリフトが
ない、すなわち、アッセイの時間経過につれて使用した
環境中でマトリックス１２がら指示薬分子の漏れや拡散
が検出されない。

指示薬マトリックス１２はまた、分析対象物物質を内外
へ自由に通過させることができなければならない、すな
わち、マトリックス１２は分析対象物透過性でなければ
ならない。生理学的な応用の場合では分析対象物が水溶
液中に溶解しているかまたは分散しているが、この場合
は、指示薬マトリックス１２は分析対象物物質に対して
多孔質であるとともに親水性でなければならない。しか
しながら、マトリックス１２の親水性は過度の膨潤を防
ぐために制御されなければならないが、これは指示薬マ
トリックス１２を血液、リンパ液、細胞外液、および／
または血清のような水溶液中に浸漬したときに光ファイ
バーの末端から解離する危険が伴うからである。ある種
の適用においては、マトリックス１２は半透過性である
のがよく、標的の分析対象物物質が通過するには充分大
きいが、化学的にまたは物理学的にアッセイを妨害する
ある種の溶解したもしくはコロイド状の物質、たとえば
蛍光血中タンパク質を排除するには充分小さい微細な開
口もしくは孔を有しているのがよい。

指示薬マトリックス１２はまた光学的に明澄でなければ
ならない。加えて、マトリックス１２の屈折率は、フレ
ネル損失のような光散乱効果を最小にするために光フア
イバーコアの屈折率と適度によく一致していなければな
らない。

構成成分である樹脂は、光フアイバー末端上に指示薬マ
トリックス１２を形成し保持し得るものでなければなら
ない。樹脂は均一な樹脂乳濁液または溶液を生成できな
ければならず、通常の溶媒、とりわけ高蒸気圧を有する
溶媒に容易に溶解できなければならない。塗料やコーテ
ィングに一般に用いられる溶媒のような安価で容易に入
手可能な溶媒が好ましい。マトリックス１２中の泡のよ
うな物理的異常はシグナルノイズを生じ得るので、樹脂
乳濁液またはコーティング溶液は、溶媒キャスティング
溶液の均一な流れを含む良好なフィルム形成能を有して
いなければならない。

指示薬マトリックス１２は使用している間に光伝播ファ
イバーコアに関して差動かあってはならないので、マト
リックス１２は乾燥により縮んだりひび割れしたりして
はならないし、水溶液中で顕著に膨潤してもならない。

指示薬マトリックス１２はまた、たとえば血管を通して
の操作中に完全さを保持するほど充分な湿潤機械強度を
有することにより、使用中に剛性および強度を保持でき
なければならない。同様にマトリックス１２と光ファイ
バーとの間に充分な湿潤接着強度が必要であり、プラス
チックスの光ファイバー１４の方がガラス組成よりもフ
ィルム接着に利用できる結合部位が大きいので好ましい
。プラスチックスの光ファイバー１４はまた、比較的安
価で離脱しやくす（磨きやすく曲げやすい。プラスチッ
クス光ファイバー１４の延性が高い方が、インビボで適
用するのに有利である。ガラス光ファイバー１４は、シ
ランを使用するなどの通常の表面処理を行うことにより
指示薬マトリックス１２の接着を高めることができる。

そのような表面処理したガラス光ファイバー１４は、可
視光以下の短波長で操作する場合に伝播が有利である。

インビボ血液センサー１０として用いるには、ポリメチ
ルメタクリレートコアを有するプラスチックス光ファイ
バー１４は、ガラス光ファイバーに比べて曲げやすさ、
薄さ、コストが低いことおよび離脱しやすさなどを含む
幾つかの利点を有する。

軸ファイバーコアに対する指示薬マトリックス１２の薄
さは、約５ミクロンから約数１００ミクロンの範囲で一
様に変化し得るが、応答時間および光の散乱効果を最小
にするために、その上限は約７０ミクロンであるのが好
ましく、２０〜３５ミクロンであるのが最も好ましい。

指示薬マトリックス１２は、光ファイバー１４の末端上
の少なくとも光伝播コアを均一に覆っていなければなら
ない。実際、マトリックス１２＼はさらに、光ファイバ
ー１４の隣接する横表面とともに光フアイバー末端上の
タラッディングを部分的に覆うことができる。

センサー１０のような生理学的センサーに用イるために
、上記条件を満たす樹脂は、約９４モル％のメチルメタ
クリレート（ＭＭＡ）および約６モル％のメタクリルア
ミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰ
ＴＡＣ，米国特許筒４゜４３４．２４９号明細書参照）
からな３ａ合物を共重合することにより製造する。ポリ
メチルメタクル−ドをベースにした物質は、メチルメタ
クリレートコアを有するプラスチックス光ファイバー１
４とともに用いたときに屈折率がよく一致するので特に
好ましいマトリックス成分である。上記コポリマーは水
および小さなイオン、とりわけアニオンについて透過性
が高いが、上記利点はすべて保持している。メチルメタ
クリレートはまた、ヒドロキシメチルメタクリレート、
Ｎ−ビニルピロリドンまたはアクリル酸のような他のイ
オン性もしくは中性モノマーと共重合し、またはブレン
ドし、得られるマトリックス１２に分析対象物透過性を
付与することができる。Ｎ−ビニルピロリドン／ｐ−ア
ミノスチレンコポリマー（６０：４０〜８０　：２０ｗ
ｔ／ｗｔ％）は、他の適当な樹脂物質である。これらの
樹脂に適した溶媒は知られており、アルコールＬ　Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、メチルエチルケトン、テトラヒドロ
フラン、エステル類、芳香族炭化水素類および塩素化炭
化水素類が含まれる。

指示薬分子は、指示薬マトリックス１２中に固定化した
ときに標的の分析対象物の存在下で光学的に応答できる
ように選択する。指示薬分子の応答は、妨害やバックグ
ラウンドのシグナルノイズを最小にするために、標的分
析対象物に対して高度に特異的でなければならない。分
析対象物濃度の連続的なモニターリングのために、指示
薬分子と分析対象物との間の反応もしくは応答は感受性
であり特異的であるとともに可逆的でなければならない
。適当な分析対象物感受性の指示薬分子は当該技術分野
で知られており、検出しようとする特定の分析対象物に
基づき、また上記他の因子に基づいて選択することがで
きる。

共有結合は水溶性の指示薬分子を指示薬マドｌ）ックス
１２内に固定化すべく機能するが、その他の点では、分
析対象物に対する光学的応答の感受性、特異性および可
逆性に悪い影響を与えてはならない。従って、指示薬分
子上の分析対象物感受性部位は、樹脂への共有結合によ
り除かれるかまたは立体的に妨害されるようなことがあ
ってはならない。それゆえ、不均一反応生成物を防ぎま
たは実質的に排除する反応プロトコールを用い、指示薬
分子の分析対象物に対する光学的応答性を保持するよう
な部位特異的な仕方で指示薬分子を樹脂上に均一に結合
しなければならない。

この目的のために、アミノアリールアルキルアミンを用
いて指示薬分子をポリマーに共有結合的に結合するのが
好ましく、その後、溶液中で他の樹脂成分と混合して乳
濁液または溶液を生成し、これをファイバ末端に塗布す
る。適当なアミノアリールアルキルアミンは下記式で示
されるものである。

ＮＨ，Ａｒ（ＣＨ，）ｎＮＨ。

（式中、Ａｒは置換されていない、または好ましくは置
換されたフェニル基であり、ｎは整数である）。

長いアルキル鎖に伴う炭水化物の性質を回避するために
ｎは２または３に等しいことが好ましく、長鎖のアルキ
ル基では、ｐＨ指示薬分子の場合に、結合した指示薬の
ｐＫａを許容できないほどに変えてしまう傾向がある。

アミノアリールアルキルアミンはバラ置換されているの
が好ましい。本発明を行うためのアミノアリールアルキ
ルアミンの具体例としては、４−（アミノフェニル）−
エチルアミンおよび４−（アミノフェニル）−プロピル
アミンが挙げられる。

不均一反応生成物をな（すには、アリールアミノ残基を
指示薬分子と反応させる前にアルキルアミノ残基をポリ
マーに特異的に付着させればよい。

アミノアリールアルキルアミンはまず、トリエチルアミ
ンを触媒として用い７０°Ｃでエタノール中で反応させ
ることによりＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣのようなポリマー樹
脂成分に付着させる。ついで、遊離のアリールアミン基
を指示薬分子と反応させる。たとえば、強い電子放出性
基を有するフェノールレッドのような指示薬分子とはジ
アゾ化カップリングさせ、カルボン酸を有する指示薬分
子とはアミジル結合を生成させる。濃縮量の指示薬分子
を含有するポリマー樹脂成分を得るために、この第二の
工程の間に、利用できるジアゾニウム結合部位を過剰の
指示薬分子で飽和させなければならない。適当なプロト
コールは、実施例１〜３に記載されている。

典型的なセンサー１０において、発光指示薬分子が指示
薬マトリックス１２中のＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣコポリマ
ーと４−（アミノフェニル）−エチルアミンにより共有
結合的に結合している。たとえば、生理学的流体のｐＨ
をモニターするために発光指示薬分子であるカルボキシ
ナフトフルオレセインがセンサー１０内に導入されると
、カルボキシナフトフルオレセインは生理学的ｐＨで発
光する仕方で水素イオンと特異的に反応する。樹脂乳濁
液の調製は、４−（アミノフェニル）−エチルアミンに
より結合しカルボキシナフトフルオレセインで飽和した
ポリマー成分（１部）を他の樹脂成分（約１９部）と適
当な溶媒中で混合することにより行うことができる。適
当なプロトコールは、実施例４〜６に記載されている。

センサー１０を調製するために、光ファイバー２６の清
浄末端を混合樹脂乳濁液中に単純に浸漬するかまたは樹
脂乳濁液を塗布してファイバー末端２４に乳濁液をコー
ティングする。ついで溶媒を蒸発させて、発光指示薬分
子が結合したプロトン透過性のマトリックス１２をファ
イバー上に付着させる。発光指示薬分子をセンサー゛１
０に用いたときは、指示薬膜の厚さは約２５〜約６０μ
肩、好ましくは約４０μ肩以下であればよい。

得られたファイバーオプティックスセンサーは、発光強
度または寿命の関数として生理学的流体のｐＨをモニタ
ーするために技術分野で知られた測定器具システムと組
み合わせることができる。たとえば、センサー１０を皮
下注射器により糸通しして指示薬マトリックス１２を患
者の血流に接触させることができる。ファイバーオプテ
ィックスセグメント１４の他方の近位末端は、光源およ
び光検出器を含む測定器具と結合させる。光源は、指示
薬分子による分析対象物に依存する吸光度の領域に対応
する波長バンドの光でファイバーオプティックスセグメ
ント１４を通して指示薬マトリックス１２を照射する。

蛍光または燐光の寿命および／または強度を含む発光放
射は、セグメン＋−１４を通る間に光検出器により測定
される。外界の分析対象物濃度は、測定した発光放射の
関数として知られた技術によって、一般に分析対象物濃
度の知られたｌまたはそれ以上の試料からのシグナルと
比較することにより決定される。

関連する態様において、フェノールレッドのような吸収
性のｐＨ指示薬染料は、指示薬マトリックス２２中でＮ
−ビニルピロリドン／ｐ−アミノスチレンコポリマー（
６０：４０〜８０　：２０ｗｔ／ｗｔ）に結合される。

別のやり方として、カルボキシナフトフタレーンを指示
薬分子として用いることができ、その場合はアゾカップ
リングではなくアミジル結合により共有結合を行うこと
ができる（実施例５および６参照）。得られたセンサー
１０を用い上記のようにして血液ｐＨをモニターするこ
とができるが、ただし、反射された非吸光度も一般にモ
ニターされるであろう。すなわち、マトリックス１２に
より反射された光は光ファイバー１４を通過する間に検
出されるであろうが、指示薬分子が標的の分析対象物（
この場合は水素イオン）の存在または濃度に対して光学
的に応答する波長バンドでの入射光と反射光の強度を比
較する。

特に、指示薬分子が分析対象物に対して吸収性の応答を
して、たとえば非発光性の色変化を生じるときには、反
射箔またはフィルム１６をファイバーコアの遠位にある
指示薬マトリックス１２の表面に適用することができる
。反射鏡１６は鏡として働いて方向を変え光線の方向性
を増大させ、加えて分析結果の検出に適当なバックグラ
ウンドを提供する。反射鏡１６は、薄い金属シートであ
ってよいが、非金属であってもよい。たとえば、溶媒を
指示薬マトリックス１２から完全に蒸発させてしまう前
に、金箔１６を樹脂乳濁液の粘着性のコーティングに付
着させることができる。金属箔１６はまた、陰極スパッ
ターにより適用することができる。反射鏡フィルム１６
は、樹脂マトリックス中に分散させた二酸化チタン、酸
化亜鉛および硫酸バリウムのような光沢のある非毒性の
金属化合物で指示薬マトリックス１２の４位表面をコー
ティングすることにより製造することができる。

驚くべきことに、分析対象物透過性のマトリックス１２
の横縁を部分的に覆ったり覆い尽くしたりしないように
注意をする限り、反射鏡フィルムまたは箔１６は分析対
象物に対して透過性である必要はない。金箔３４のよう
な非透過性の箔またはフィルムで覆ったときは、センサ
ー１０中の指示薬マトリックス１２はその厚さが約２０
〜約５０μｌの範囲であってよい。最適の応答時間は、
厚さが約３５μ肩のマトリックス１２により得られる。

第２図を参照しながら説明すると、関連する態様におい
て、ポルフィリン化合物のような酸素停止燐光指示薬分
子をポリマーマトリックス１２中に混合によって導入し
、光ファイバー１４の末端に適用して血中酸素濃度をモ
ニターするに適当なセンサー１８を得る。比較的高分子
量のポルフィリンは水溶液中に不溶性であるため、ポリ
マーマトリックス１２・に共有結合的に結合する必要は
ない。別のやり方として、下記に示すようにアミノエチ
ルポルフィリンを気体透過性のマトリックス１２内に共
有結合的に結合することができる。燐゛光指示薬分子は
、テトラフルオロフェニルポルフィリン、オクタエチル
ポルフィリン、テトラフェニルポルフィリン、テトラベ
ンズポルフィリン、テトラフルオロベンズポルフィリン
およびテトラクロロベンズポルフィリンの白金またはパ
ラジウム誘導体から選択するのが好ましい。特に好まし
いのは、そのような金属ポルフィリンの光安定なフッ素
化誘導体である。０〜１５０トルの生理学的酸素範囲に
おいて、テトラフェニルポルフィリン白金によりＩ）Ｏ
ｔを決定するのに特に適した寿命曲線が得られる。その
ような発光指示薬マトリックス１２は、反射鏡１６を有
する場合は厚さが約７０〜約８０μ肩、反射＠１６を有
しないときは厚さが約１２０〜約１６０μ肩であるのが
好ましい（実施例８参照）。

第３図は、分析対象物の反応生成物の関数として間接的
に分析対象物をモニターするのに適した態様２０を示し
である。上記と同様に、指示薬マトリックス１２が光フ
ァイバー１４の端部にコーティングされているが、この
場合は、指示薬分子は光学的に検出可能な仕方で分析対
象物反応生成物とは反応し得るが分析対象物それ自体と
は反応し得ない。指示薬マトリックス１２はさらに、標
的の分析対象物と反応して分析対象物反応生成物を生成
することのできる分析対象物反応性の物質を含んでいる
。指示薬マトリックス１２は、分析対象物に対しては選
択的に透過性であるが分析対象物反応生成物に対しては
透過性でない少なくとも１つの膜２２でオーバーコーテ
イングする。この膜２２は透明である必要はない。反射
鏡フィルムまたは箔１６は、膜２２が透明であるときは
、指示薬マトリックス１２かまたは膜２２のいずれかの
遠位末端に付着させる。

典型的なｐ　ＣＯｔセンサーにおいて、指示薬マトリッ
クス１２は、［ＭＭＡ／ＭＡ　Ｐ　Ｔ　Ａ　Ｃ（９４：
６）−ＰＥＧ６００Ｋ］（８０：２０）中に一緒に溶解
した指示薬分子としてフェノールレ・ノドを含んでいる
。代表的なプロトコールは実施例９に示し・である。フ
ェノールレッドのナトリウム塩（１部）をマトリックス
［（ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ）ＰＥＧ６００　Ｋ］（８０
：２０Ｘ約１９部）と混合する。この種の適当なマトリ
ックス１２は、約１５〜約３０μ肩の範囲、好ましくは
約２０μ屑の均一な厚さを有している。生理学的センサ
ー１８中の指示薬マトリックス１２はさらに、ｐＫａが
約６．０〜約７．８の範囲、好ましくは７．０〜７．５
の範囲の塩基を含んでおり、このｐＫａ範囲は正常な生
理学的範囲である７、３５〜７．４５と部分的に重なる
。

非毒性樹脂マトリックス中に分散させた二酸化チタンの
反射鏡フィルム１６を、ファイバコアの遠位にあるマト
リックス１２の表面に適用する。ついでマトリックス１
２の反射鏡３４および横縁を、５Ｃ−３２（ゼネラル・
エレクトリック（Ｇ　ｅｎｅｒａｌＥ　１ｅｃｔｒｉｃ
乃のような気体透過性だがイオン不透過性のシリコーン
膜で包嚢する。適当な包嚢膜２２はまた、市販のポリカ
ーボネートまたはウレタン樹脂から生成することができ
る。膜２２の厚さは、約５０ミクロンのオーダーである
。プローブ１８に対して構造的な安定性を付与するため
に、第二の膜２４を加えてこの第一の膜２２を収納して
もよい。たとえば、５Ｃ−３５シリコーン（ハルス・ア
メリカ（Ｈｕｔｓ　Ａｍｅｒｉｃａ乃の弾力のある外膜
２４を５Ｃ−３２シリコーンの内膜２２とともに用いる
ことができ、膜２２の方はアルカリ指示薬マトリックス
１２をｐＨ感受性の５Ｃ−３５シリコーンから隔離する
働きをする。実際には、マトリックス１２の［（ＭＭＡ
／ＭＡＰＴＡＣ）／ＰＥＧ６００Ｋ］成分は、親水性を
付与するように調製しなければならないが、外シリコー
ン膜２２．２４を破壊するような過度の膨潤を伴っては
ならない。充分な親水性は上記８０：２０の調製で得ら
れるが、過度の膨潤は、コポリマーを６０：　４０　ｗ
ｔ／　ｗｔ％未満で調製したときに生じる傾向がある。

指示薬マトリックス１２中に導入する塩基は、重炭酸塩
、好ましくは重炭酸ナトリウムのような無機塩であって
よい。重炭酸塩をセンサー２０中に導入するには、指示
薬マトリックスを先端に付けたファイバ一端部を重炭酸
塩水溶液中に浸漬（３５ミリモル濃度中に１８時間で充
分）すればよく、反射鏡１６をマトリックス１２に適用
する前または適用後、しかし、膜２２を適用する前に行
った。

そのようなセンサー２０は、さらに酸化防止剤を含んで
いなければならず、さもないとこの特定の態様２０をＥ
光線（２，５Ｍラド）で滅菌するとシステムの著しい機
能低下をきたし、重炭酸ナトリウムの明白な損失を伴っ
て性能が許容不能なものとなる。この目的に適した酸化
防止剤は、１，３゜５−トリメチル−２，４，６−トリ
ス（３，５−ジーｔｅｒｔ−フチルー４−ヒドロキシベ
ンジル）ベンゼン（エタノックス（ＥＴＡＮＯＸ）３３
０：エチル・コーポレーション（Ｅｔｈｙｌ　Ｃｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ）、バトンルーシュ、ＬＡ）である。酸
化防止剤は、重炭酸塩浸漬溶液中に０．１〜０．２％の
オーダーの濃度で混合することができる。

上記無機塩基は、所望の範囲のｐＫａを有するポリマー
塩基で都合よ（置き換えることができる。

生理学的な研究に適したモノマー基量には、２−ビニル
ビリジン、４−ビニルピリジン、ヒスタミン、１−ビニ
ルイミダゾールおよび４−ビニルイミダゾールが含まれ
るが、これらに限定されるものではない。これらビニル
性モノマーを単独重合または共重合して、マトリックス
Ｉ２中に物理的に閉じ込めたときに、Ｅ光線で滅菌する
間または滅菌した後に、透過による損失を無くすほど充
分な分子量を有するポリマー塩基とすることができる。

塩基を指示薬マトリックス１２に共有結合により固定化
するために、上記いずれのモノマーもＭＭＡと共重合す
るかまたは他の仕方で樹脂乳濁液に結合することができ
る。上記目的に適したポリマー塩基は、ＰＡＭＭ染料の
塩基体である（実施例１０参照）。

無機塩基またはポリマー塩基のいずれをｐｃｏ。

センサー２０中に導入しようと、指示薬マトリックス１
２は、充分な親水性を有していなければならず、そうす
ることにより臨床に使用するのに許容し得る応答時間に
資することのできる速度で二酸化炭素のマトリックス１
２への出入りを平衡化し得なければならない。８０　：
２０ｗｔ／ｗｔ％の［（ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ）／ＰＥ
Ｇ６００Ｋ］マトリックス１２は、血中ＣＯ１の即時モ
ニターを可能にするほど充分に親水性である。他の樹脂
成分との共重合またはアロイ生成によりマトリックス１
２に親水性を付与するのに適した他の樹脂としては、ポ
リ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、メ
トセル（メチルセルロース）およびポリウレタンが含ま
れる。

センサー２０は、ｐｃｏ、をモニターするために血流中
に挿入することができる。指示薬マトリックスＩ２は、
ついで、共有結合した指示薬分子によるプロトン感受性
吸光度の領域に対応する波長バンドでの光にてファイバ
ー１４を通してその場で放射される。その同じ波長バン
ドの反射光は、ファイバー１４を通して戻ってきたとき
に一般に測定される。外界二酸化炭素濃度は、二酸化炭
素濃度が知られた１またはそれ以上の試料を参照して入
ってくる光の強度と出ていく光の強度を比較することに
より、反射された非吸光麿の関数として一般に決定され
る。

本明細書に開示したファイバーオプティックス化学セン
サー１０．１８．２０は、もっばら溶媒を用いたフィル
ムコーティング法を用いて製造され、分析対象物感受性
の指示薬分子はマ）　ＩＪワックス２に共有結合的に結
合され、または該マトリックス１２中に混合される。こ
の方法は、とりわけ実施例１１に開示した代表的な手順
により、ファイバーオプティックス化学センサーの大量
生産に直接用いられる。浸漬、スプレー、または指示薬
マトリックス１２を束にしたファイバー１４の登録末端
に塗布することによりセンサーを同時かつ均一に製造す
ることができるし、または均一に前辺て生成した指示薬
マトリックス１２（反射鏡１６を有するかまたは有しな
い）をロボット化したワークステーションにて個々のフ
ァイバー１４に適用することができる。ついで金の鏡ま
たは他の反射性金属層１６を適用することができ、つい
で所望なら半透明膜をオーバーコーテイングする。

ついで血液凝固抑制物質のオーバーコーテイングフィル
ムを適用する（実施例１０参照）。得られたセンサーは
、通常、使用書きを印刷したプラスチックスの袋のよう
な滅菌容器中に個々にパッケージングする。

センサー１０．１８．２０の滅菌は、知られた照射（た
とえばＥ光線）または化学処理（たとえばエチレンオキ
シド（Ｅｔａ）処理）により行うことができる。Ｅ光線
滅菌が、ＥｔＯの残留を避けることができるので好まし
い。センサーをＥ光線滅菌のために水和条件でパッケー
ジングするが、これは−層都合のよいパッケージング、
取り扱い、および検量に役立つ。さらに、センサーの脱
水はＥ１０滅閑に必要であるが、センサー機能、とりわ
けｐＨセンサー１０の機能を損なうかもしれない。

しかしながら、非重合性の無機塩基をマトリックス１２
中に含有するｐ　ＣＯｔプローブ２０は、Ｅ光線滅菌の
影響を受けない。マトリックス１２中にポリマー塩基を
用いることは、センサー２０にＥ光線に対する感受性を
付与するという利点がある。

第４図を参照して説明すると、冬空性プローブにはｐＨ
センサー１２、ｐＯｔセンサー１８、ｐＣＯ、センサー
、および／または熱電対ワイヤ３０が一定の配列で含ま
れている。熱電対ワイヤ３０は、プローブ側の温度を測
定するために用いられ、この温度に関する情報は他のセ
ンサーの温度感受性を正すため、あるいは測定した血液
−気体バラメーターを３７°Ｃで血液−気体分析器によ
り読み取られるパラメーターに補償するために用いられ
る。

この冬空性プローブ２６は、通常の２０ゲージカテーテ
ルにより患者のとう骨動派生へ突き出るように形成する
のが好ましい。プローブ２６を構築するための好ましい
プロトコールは実施例１３に記載しである。

本発明のプローブ１０，１８．２０．２６は、実施例１
２に記載するように抗凝血フィルム３４でコーティング
するのが好ましい。

使用に先立って、プローブを水和し検量しなければなら
ない。マトリックス１２の性質からいって、所望の運転
を為すために水和の順序を追う必要がある。たとえば、
ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣは、大部分の成分は疎水性である
が、少数の成分（気体およびイオンの移動を可能にする
成分）は親水性である。それゆえ、マトリックス１２の
親水性の性質を増すために上昇温度（４０°Ｃ）で最小
限１週間ｐＨおよびｐｃｏ、システム１０．２０の両方
を水和する必要がある。水和液は、リン酸緩衝液（ｐＨ
７，０〜７．４）であってよい。

本発明のＯ，システム１８は水和する必要はなく、空気
中の酸素で直接検量してよい。

水和した後、プローブ１０，２０の検量を、プローブを
リン酸緩衝液（ｐＨ６，８〜７．１）中に置き、これを
平衡化することにより行うことができる。平衡化したら
プローブを他の緩衝液（ｐＨ７゜４〜７．８）中に移す
ことができる。各緩衝液はまた、知られたｐｃｏ、およ
びｐｏｔ含量を有し、正常な血中濃度と比較できて各パ
ラメーターの検量ができなければならない。

使用に際して、糸通しをするカテーテルに関してセンサ
ー１０．１８．２０．２６がどのような位置にあるかは
、血液の凝固を最小に抑えるために重要である。位置が
余りにも離れすぎていると、プローブは凝固する頻度が
所望よりも高くなるであろう。逆に位置が充分に離れて
いないと（たとえばカテーテル内に位置していると）、
プローブは血液パラメーターを正確に測定できないか、
または熱電対測定手段が血液温度を正確に測定できない
。それゆえ、プローブ２６の先端は、カテーテルの先端
よりも約０．５〜約１　、５　次ｚ離れたところに位置
していなければならない。この１　、　Ｏｘｘという狭
い範囲は、血液凝固を最小に抑えながら所望のセンサー
機能を得るために保持されなければならない。

つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。

実施例Ｉ ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣポリマーの調製：メチルメタクリ
レート（ＭＭＡ）およびメタクリルアミドプロピルトリ
メチルアンモニウムクロリド（ＭＡＰＴＡＣ）をポリサ
イエンシズ（ウォリントン、ペンシルバニア）から入手
した。

５０ｗｔ％ＭＡＰＴＡＣ水溶液（木炭クロマトグラフィ
ーにより精製、０．００４０モルのＭＡＰＴＡＣ，０，
０５モルの水）（１，７ｉ（り、蒸留ＭＭＡ（０，０６
モル）（６，７３１１２）、エタノール（４ｚＱ、）お
よび２，２“−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ
；ボリサイエンシズ）（２０ｍｇ）の混合物を密封ガラ
スびん中に７５°Ｃで２４時間貯蔵した。得られた９４
：６モル％ポリマーを除き、ポリマー（５９）を変性ア
ルコール（５０１１２）中で一夜撹拌することにより変
性アルコール中のポリマーの溶液を調製した。

Ｋ皿週１ ＡＰＥのＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣポリマーへの付着：４−
（アミノフェニル）−エチルアミン（ＡＰＥ）（アルド
リッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ、＋　ｒ　ｎｃ、＋）、ミルウォーキー、Ｗ　Ｉ　
）（４ｇ）をＯｏＣの濃塩酸（８ｘ＆）中にとり、水−
エタノール（９５：５水−エタノール、１００　ｍ１２
）から二塩酸塩を再結晶することにより、ＡＰＥを二環
酸塩として精製した。

実施例１の１０％ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ溶液（２Ｒｇ）
を無水エタノール（３Ｘ　５０ｊｌのとともに共沸し、
無水エタノール（２５＋ｆ２）中に再溶解した。ＡＰＥ
二塩酸塩（０，３８９）および触媒としての新たに蒸留
したトリエチルアミン（アルドリッチ・ケミカル、１ｊ
ＩＩ２）を加え、溶液をオーブン中、５５°Ｃで４８時
間撹拌した。溶媒および過剰のトリエチルアミンを回転
エバポレーター上で除いた。

実施例３ フェノールレッドのＡ　Ｐ　Ｅ／ＭＭＡ／ＭＡ　Ｐ　Ｔ
　ＡＣへのジアゾ化およびカップリング： 実施例２のＡＰＥ／ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ反応生成物Ａ
Ｃ°Ｃの変性エタノール（２０ｊ１ｇ）中に溶解し、こ
の溶液に濃ＨＣ１（３１１２）および水（３ｊｌｆ２）
を加えた。ついで水中のＮａＮ０ｔ（０，３９）の溶液
を加え、溶液を０°Ｃで３時間撹拌した。ついでこれを
、０°Ｃで撹拌しながら、水（３０ｘＱ）および変性エ
チルアルコール（３０１１２）中のフェノールレッド（
フェノールレッドのナトリウム塩；アルドリッチ・ケミ
カル）（２，４ｇ）およびＫＨＣＯ，（２，５９）の溶
液に加えた。ジアゾ化ＡＰＥポリマーをフェノールレッ
ドにカップリングするときには、ＫＨＣＯ３を用いてｐ
Ｈを約８．５に維持し、過剰のフェノールレッドを用い
てすべてのジアゾ化部位を飽和させ、水酸化ジアゾニウ
ム／フェノールの生成を防ぐことが重要である。得られ
た溶液を０℃で一夜撹拌した。

カップリング反応から得られたオレンジ−赤溶液をＯｏ
Ｃの濃ＨＣ１を用いてｐＨ＝１に調節し、氷冷水（５０
０ｘｆｆ）を加えた。生成物を濾過し、残渣を水（３Ｘ
　１００ｒｌ（１＞で洗浄した。

粗製の生成物を水（２５０ｘ１２）中のＫＨＣＯ３（２
５ｇ）と混合し、窒素ガス下でタイプＦ膜（スペクトラ
ム・ウルトラポア（Ｓ　ｐｅｃｔｒｕｍ　Ｕ　１ｔｒａ
ｐｏｒ）、タイプＦ　ＭＷＣ○：５　ｏ、　ＯＯＯニス
ペクトラム・メディカル・インダストリーズ（Ｓ　ｐｅ
ｃｔｒｕｍ　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｉ　ｎｄｕｓｔｒｉｅ
ｓ）、ロスアンジェルス、ＣＡ）を用いて撹拌セル分離
（ｓｔｉｒｒｅｄ　ｃｅｌｌ　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ）
を行った。５７０ｎｍでの非吸光度で示されるように、
濾液が無色になるまで限外濾過を続けた。赤みがかった
褐色の純粋な生成物をデシケータ−中で乾燥させた。Ｍ
ＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ上のこの生成物の１５％（ｗｔ／ｗ
ｔ）溶液は、ｐＨセンサーとしてのすべての仕様を満た
した。

実施例４ カルボキシナフトフルオレセイン（ＣＮＦ）の調製：ア
ンヒドロトリメリト酸（２９）および１．３−ジヒドロ
キシナフタレン（アルドリッチ・ケミカル）（３，２ｙ
）の混合物を２００℃に加熱し、新たに溶融した塩化亜
鉛（５ｇ）を少しずつ加えた。溶融混合物を２００℃に
加熱し、ｉｏｏ’ｃに冷却し、５０°ＣノＨＣＩ（２Ｘ
　２５ｊＩＣ）を加えた。この発光性の強い溶液をＨＣ
Ｉで飽和させ、濾過し、残渣を水で洗浄して赤みがかっ
た褐色の固体を得、これをエタノールから再結晶した。

実施例５ カルボキシナフトフタレーン（ＧＮＰ）の調製：アンヒ
ドロトリメリト酸（アルドリッチ・ケミカル）（１９ｇ
）およびα−ナフトール（アルドリッチ・ケミカル）（
２８９）の混合物を１２０°Ｃの濃硫酸（１１ｆｆ１２
）とどもに８時間加熱した。反応混合物は濃い緑色に変
わり、沸騰水（２ので抽出した。

水性の抽出物を濾過し、残渣を水で洗浄した。ついで粗
製の生成物を水酸化ナトリウム（ｐＨ１゜５）中に溶解
し、溶液を濾過した。緑色の濾液を氷酢酸、を用いてｐ
Ｈ４の酸性にし、褐色の残渣を濾過し、エタノールから
再結晶した。

寒穐桝旦 ＣＮＦ（またはＧＮＰ）のＡ　Ｐ　Ｅ／ＩＶｔＭＡ／Ｍ
Ａ　ＰＴＡＣへの付着： 上記ＣＮＦ（またはＧ　Ｎ　Ｐ）（２，５９）のクロロ
メタン（５０ｊ１１２）中の撹拌冷溶液に、ジシクロへ
キシルカルボジイミド（０，６０９）をゆっくり加えた
。

溶液を１５分間撹拌した。ＡＰＥ／ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡ
Ｃ（実施例２から、ジクロロメタン２ＢＲＱ中）の溶液
を加え、得られた溶液を一夜撹拌した。

沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾過し、溶媒を回転エ
バポレーター上で除いた。ついで残渣を限外濾過（ＭＷ
ＣＯ：５０，０００）により精製し、プローブを生成す
るのに用いた。

実施例７ ＤＥＦ−１（ｐＨ染料）の調製： ２−メトキシエタノール中のＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ（９
４：６）の１３％（ｗｔ／ｗｔ）溶液（０，４９固体Ｍ
ＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ；３．０７９）を計りとった。

固体ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ上のＰＡＭＭ（ＰＲ：ＡＰＥ
：ＭＭＡ：ＭＡＰＴＡＣ）１５％ｗｔ／ｗｔ（０，０６
９）を加えた。溶液を均一になるまで撹拌した。

実施例８ ＰＴ５５（ＰｔＴＦＰＰおよび５Ｃ−３５）フィルム（
ｐｏｔ染料）の調製： ５Ｃ−３５シリコーン（ハルス・アメリカ）（０゜２５
９）およびＰｔＴＦＰＰ（ポルフィリン・プロダクツ（
Ｐ　ｏｒｐｈｙｒｉｎ　Ｐ　ｒｏｄｕｃｔｓ）、ローガ
ン、ＵＴ）を計りとり、−緒に混合した。溶液中の物質
の％は、センサー１８をどのように構築するかに依存し
て調節することができる。手構築の（ｈａｎｄ　−ｂｕ
ｉｌｄｉｎｇ）個々のセンサー１８のために、テトラヒ
ドロフラン（Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　）（９，７４９）を上記
混合物に加えて、個々のファイバー末端を浸漬してマト
リックス１２を生成し得る溶液を調製することができる
。

大量生産法のためには、上記組成にＴＨＦ（２，３６９
）を加えることにより１０％溶液を調製することができ
る。

実施例９ ＤＹＥ５４Ｃフィルム（ｐＣＯｚ）の調製：ＰＥＧ６０
０にの溶液を調製するために、固体のＰＥＧ６００Ｋ（
１，０ｇ）を２−メトキシエタノール（１９９）中に溶
解しく５％ｗｔ／ｗｔ）、均一になるまで撹拌するかま
たは超音波処理した。ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ（９４：６
）の溶液を調製するために、固体のＭＭＡ／ＭＡＰＴＡ
Ｃ（１，０ｇ）を２−メトキシエタノール（６，７９）
中に溶解しく１３％Ｗｔ／ｖｔ）、均一になるまで撹拌
した。■３％ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ溶液（３，０７９）
を５．０％ＰＥＧ６００に溶液（２，０９）と混合した
。固体ＰＥＧ６００Ｋに対する固体ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡ
Ｃの比は８０％〜２０％であった。混合溶液が均一にな
るまで超音波した。混合溶液にフェノールレッド（００
０！Ｍ）を加え、均一になるまで撹拌した。０゜８７５
モルの重炭酸溶液（重炭酸ナトリウム０．８７５モル）
（２００μ＋２）を加えた。

実施例１０ ＣＡＰ−２フイルム（ｐｃＯｔ）の調製：ＤＭＡＣ中の
ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ（９４：６）の１３％（れ／實ｔ
）溶液（３，０７９）を計りとった。

ＤＭＡＣ中のＰＥＧ６００Ｋ（ポリエチレンオキシド６
００Ｋ）の５％（ｗｔ／ｗｔ）溶液（２，０ｇ）を加え
た。塩基性の赤の形態の１５％Ｐ　ＡＭＭ（Ｐ　Ｒ：Ａ
ＰＥ：ＭＭＡ：ＭＡＰＴＡＣ）染料（０，０７５９）を
加えた。溶液を均一になるまで撹拌した。ＤＭＡＣ（１
，４０ｇ）を加えることにより、総％を９％ｗｔ／ｗｔ
までもっていった。

実施例１１ 大量生産プロトコール： ファイバーオプティックスセンサーを調製するには小球
状の物質を用いることが好ましく、幾つかの利点が得ら
れる。浸漬または塗布の仕方によるファイバーオプティ
ックスセンサーの場合には、染料濃度は達成されるが、
マトリックスの長さの調節は大量の製造工程のためには
達成するのか難しい。小球状にする方法により、フィル
ムの厚さ（すなわちマトリックス１２の長さ）が均一に
なり、所望なら反射鏡支持体を積載することができる。

製造工程には、この染料コーティング反射鏡（すなわち
ペレット）をファイバーの先端上に置くこと、および所
望ならそれを膜で包嚢することが含まれる。こうして達
成することのできる濃度Ｘ長さ調節により、信頼性が高
く正確なプローブが得られ、１度の検量で済む可能性を
有している。

ｐｃｏ、およびｐｏｔフィルムのための金箔の調製およ
び積載： 好ましくは平らに梱包せずにプラスチックスロール中に
積み込んでコミンコ・エレクトロニクス・マテアリアル
ズ・オブ・スポカーネ（Ｃｏｍｉｎｃｏ　Ｅｌｅｃｔｒ
ｏｎｉｃｓ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｏｒ　Ｓ　ｐｏｋａ
ｎｅ）（ＷＡ）から、金箔をビＸ１２”ストリップ（２
，５ＣＩＸ　３　ＱＧ肩）として入手した。金箔を２つ
の清浄なガラススライドの間に置き、１ｃｘＸ２．５ｃ
、ｗにカッティングすることにより、ｐＣＯｔまたはＩ
）Ｏｘのための金箔の調製を開始した。ＩＣｊｌＸｌ、
２５ｃｘの断片が２つできるようにストリップを再び半
分にカッティングした。たとえばミツトヨデジタルミク
ロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ　Ｄｉｇｉｔａｌ　Ｍｉ
ｃｒｏｍｅｔｅｒ）を用いて各金箔の厚さを測定し、均
一さをチエツクした。

各金箔をシンチレーションバイアル中に置き、濃ＨＣＩ
（１ｍ１２）を加えた。金箔を少なくとも２時間（好ま
しくは一夜）濃ＨＣＩ中に浸して箔表面の残渣を除いた
。プルノーズピンセットを用いて濃ＨＣＩのバイアルか
ら金箔片を除き、箔の各側部を各側部について３回ずつ
多量の蒸留水で濯いだ。金箔をガラススライド上に置き
、吸取紙で全表面から湿気を除いた。金箔の両面を光沢
の具合／不純物について調べた。しみ／不純物が箔上に
現れているときは、それを再び濃ＨＣＩ中に戻して再び
最初から処理を行った。

金箔をガラススライド上に置くに際して、粘着テープを
用いて金箔の反対側の側面をガラス表面に固定した。金
箔の表面が平らになるように金箔をテープで止め（テー
プで止めた後に金箔を幾らか平らに広げることができる
）、１ｃｉＸｌｃｊ＋の領域を暴露させた。ついで、積
載したテープを染料溶媒が溶かして調製フィルムを破壊
しないように、テープをマスキングした。金箔の両側に
テープに沿ってＵＶ硬化性の接着剤のビーズ（たとえば
、Ｎ０Ａ−８１；ノーランド・プロダクツ（Ｎ　ｏｒｌ
ａｎｄＰ　ｒｏｄｕｃｔｓ、　、　）、ニューブランズ
ウ４　ｙり、ＮＪ）を置いた。＃２塗料ばけを用い、接
着剤をテープ上、ちょうど金箔表面まで広げるが、金箔
の表面に接着剤をつけてはならない。Ｎ０Ａ−８１接着
剤が全表面まで漏れていった場合には、その接着剤を３
６５　ｎｍのＵＶランプの下で硬化させ、硬化した接着
剤を剥がし取り、Ｎ０Ａ−８１を再び塗布し始めなけれ
ばならない。テープを完全に覆っているが全表面は覆っ
ていないようにＮ０Ａ−８１を金箔の縁（両側）までも
ってきたら、それを３６５ｎｍのＵＶランプの下へ置い
て硬化させる。接着剤の硬化は１０分間行う。

ＣＡＰ−２フイルム（ｐｃＯｚ染料）の　製：（１）実
施例８に記載したようにしてＤＭＡＣ中のＣＡＰ−２の
９％溶液を調製する。

（２）上記のようにして１平方ｃｍの金箔片を載せる。

（３）コーニングホットプレート／スターチ−（Ｃ。

ｒｎｉｎｇ　Ｈｏｔｐｌａｔｅ／　Ｓ　ｔｉｒｒｅｒ）
の上部に水平プレー１−　（ｌｅｖｅｌｌｉｎｇ　ｐｌ
ａｔｅ）を置き、熱をＬＯＷ（４５℃）にセツティング
する。

（４）２路水準器を用い、プレートが水平になるまで水
平プレート上のねじの高さを調節する。

（５）金箔を載せたガラススライドを水平プレート上に
置き、セットアツプ（ｓｅｔｕｐ）を行って温度平衡を
達成させる。

（６）ＣＡＰ−２の９％溶液をオーブン中に置き、４５
°Ｃに達するようにする。

（７）９％ＣＡＰ−２溶液の５０μ１２７リコートをマ
イクロピペットを用いて金箔の表面上に置（。

マイクロピペットの先端を用いて、金箔の全表面にわた
って染料をはけ塗りをする。染料を金箔の縁を越えては
け塗りしないように注意する。縁を越えてはけ塗りをし
てしまったときは、試料を除き、新たに金箔を載せて再
びやり直す。マイクロピペットの先端を用いて空気を吹
き込むことにより、フィルム表面中の泡を除く。

本例および以下で調製するフィルムについての染料の測
定量は、ｌｃｚ″の金箔のＳ’Ｍ表面積（すなわち、５
０μ（１／ｃｔｘ’月こ基づくものである。１ｃｘ２以
外の暴露表面積を有する金箔については、単に、ｌ　ａ
ｘ’で与えられる染料の量を暴露面積で乗ずればよく、
その染料量を金箔の表面に適用すればよい。

（８）７ＣＩ乾燥管を試料の上に置く。水平プレートを
動かさないように、すなわちフィルム表面を触るように
注意する。フィルムを乾燥させる。乾燥は約２時間行う
必要がある。

（９）乾燥フィルム表面の性質を観察する。滑らかでな
いフィルム試料またはフィルム中に不純物を示すフィル
ム試料は除く。

（１０）鋭い剃刀の刃を用いて積載台からカッティング
する。試料をミットヨデジタルミクロメータ−の下に置
き、厚さを測定する。フィルムの全表面にわたって測定
を数回行う。測定した最も普通の厚さとともに厚さ測定
の範囲（たとえば３６〜４２μ肩）を記録する。指示薬
マトリックス１２のためにパンチングするフィルムの領
域では、厚さは８μ肩以上変わってはならない。

ＰＴ５５フィルム（ｐｏｔ染料）の調製：（１）実施例
７に記載のようにしてＴＨＦ中のＰｒＢ６のｌＱｗｔ％
溶液を調製する。

（２）上記のようにして１平方ＣＭの金箔片を載せる。

（３）金箔を載せたガラススライドを、室温に熱した水
平プレート上に置く。

（４）１０％ＰＴ５５溶液の１００μｇアリコートを、
マイクロピペットを用いて金箔の表面上に置く。マイク
ロピペットの先端を用いて金箔の全表面にわたって染料
をはけ塗りをする。染料を金箔の縁を越えてはけ塗りし
ないように注意する。縁を越えてはけ塗りをしてしまっ
たときは、試料を除き、新たに金箔を載せて再びやり直
す。

ＴＨＦ中のＰＴ５５染料を適用する場合には、マイクロ
ピペットの先端からすべての染料を放出させる前に、金
箔の縁をまず染料で確実に覆うようにすることが重要で
ある。フィルムのセットアツプは非常に速いので、いっ
たんすべての染料をフィルム上に置））でしまうと、染
料をフィルムの縁近くへ動かそうとする試みは粘ついて
めちゃめちゃになる。同じく重要なことは、染料を放出
する間にフィルム中に泡を生成させないように注意する
ことである。泡は、染料をピペットの先端から余りにも
急速に放出するときに最もしばしば生じる。

各μＣの染料を押し出してしまおうとするよりも、少量
の染料をピペットの先端中に残しておくのが良い考えで
ある。

Ｔ　ＨＦ中の染料の放出が困難であるときは、トルエン
中のＰｒＢ６（１０ｗｔ％）を用いてフィルムを調製す
ることができる。低熱（４５℃）で乾燥させる。

（５）７ｃｍ乾燥管を試料の上に置いてフィルムを一夜
硬化させる。フィルムを一夜硬化させると染料／鏡の接
着が増大する結果となる。

（６）滑らかさや泡のような不純物についてフィルム表
面の性質をチエツクする。

（７）鋭い剃刀の刃を用いて積載台からカッティングす
る。試料をミツトヨデジタルミクロメーターの下に置き
、厚さを測定する。フィルムの全表面にわたって測定を
数回行う。測定した最も普通の厚さとともに厚さ測定の
範囲（たとえば７５〜８５μ肩）を記録する。フィルム
の厚さは、ＣＡＰ−２フイルムよりもＰｒＢ６の方が大
きく変わる傾向がある。しかしながら、フィルムの厚さ
の一貫性は、ｐＯ，システムについては有為ではなく、
±７μｌの変化は許容し得るものである。パンチングの
ためにフィルムを載せてよい。

ｐＨフィルムのための金箔の調製および鏡の製造：ｐＨ
フィルムを製造するための金箔の調製および平らな合鏡
の製造は、金箔ストリップをカッティングする長さを例
外として、上記ｐＣＯ，およびｐＯ，フィルムについて
記載したものと同じである。

ｐＨフィルムおよび平らな合鏡を調製するために、金箔
を清浄なガラススライドの間に置き、２．５０ｉｘ２，
５ｃｍのストリップにカッティングする。１゜２５ｃｘ
Ｘ　１．２５ｃｕの２つの断片が得られるように再び半
分にカッティングする。この後はｐｃｏ。

およびり０２について記載したのと同様の調製法（すな
わち、濃ＨＣＩに浸す等）に従う。

金箔を清浄なガラススライド上に置く。粘着テープを用
いて金箔の反対側の側面をガラススライドに固定する。

金箔の表面が平らになるように金箔をテープで止める（
テープで止めた後に金箔を幾らか平らに広げることがで
きる）。２つのテープの間の距離を１平方ＣＸである。

テープを貼っていない金箔の縁に沿ってカッティングし
、剃刀の刃を用いて過剰の粘着テープを除く。金箔の総
暴露面積が１平方Ｃ！となるように、また最初の２つの
粘着テープの上に延びるように、金箔の他の２つの側面
上に粘着テープを置く（金箔のちょうど縁で切り取った
）。プルノーズピンセットを用いて粘着テープの縁を金
箔上で下の方へ押し付ける。

粘着テープ切片、ガラススライドお、よび金箔の間のす
べての空気ポケットを除く。金箔表面からは離れたテー
プ上にＮ０Ａ−８１接着剤を１滴置く。

清浄な塗料ばけをＮ０Ａ−８１ビーズの中央に浸す。素
早いはけの往復運動により、接着剤を含有する塗料ばけ
の先端を金箔の全面にわたってはけ塗りする（約２５往
復）。金箔を９０°回転させ、再び素早いはけの往復運
動により接着剤を他の方向にはけ塗りする。接着剤が金
箔の表面を完全に覆ったこと、および接着剤中に不純物
（はけの毛、接着剤の固まり等）がないかどうかをチエ
ツクする。完全に覆われるまで回転とはけ塗りを続ける
。

染料を加える金箔裏の（ｆｏｉｌ　−ｂａｃｋｅｄ）領
域の周囲に縁を形成するために、金箔の２つの側面上の
テープに沿ってＮ０Ａ−８１接着剤のビーズを置く。＃
２塗料ばけを用い、接着剤をテープ上、ちょうど金箔表
面まで広げる。ρＣＯ７およびｐＯｔフィルムと違って
、接着剤がテープ上から金箔まで漏れると、それを硬化
させ除くことははけ塗りした接着剤をも除くことになっ
てしまうのでできない。

テープを完全に覆うが金箔表面は覆わないようにＮ０Ａ
−８１が金箔の縁（両側において）まで広げられたら、
Ｎ０Ａ−８１を３６５　ｎｏ＋のＵＶランプの下に置く
ことにより硬化させる。接着剤を数分間硬化させる。金
箔の残りの２つの側面上のテープに沿ってＮ０Ａ−８１
接着剤のビーズを置く。

＃２塗料ばけを用い、再び接着剤をテープ上、ちょうど
金箔表面まで広げる。再び金箔の表面に接着剤を置（。

テープを完全に覆うが金箔表面は覆わないようにＮ０Ａ
−３１が金箔の縁（両側において）まで広げられたら、
Ｎ０Ａ−８１を３６５．ｎｍのＵＶランプの下に置くこ
とにより硬化させる。

接着剤を約５分間硬化させる。

ＤＥＦ−１／Ｎ０Ａ−８ｉフィルム（ｐＨ染料）の週李
し く１）エトキシエタノール中のＤＥＦ−１の５ｗｔ％溶
液を調製する。ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ固体（酸の形）（
０，４９）およびＰ　ＡＭＭ（Ｐ　Ｒ：Ａ　Ｐ　Ｅ　：
ＭＭＡ：ＭＡＰＴＡＣ）（０，０６９）を計りとり、−
緒に混合する。エトキシメタノール（８，７４９）を加
えて固体を５％にする。

（２）５ｗｔ％エチレングリフール（全固形分に対して
）を含む、エトキシエタノール中のＤＥＦ−１の９ｗｔ
％溶液を調製する。ＭＭＡ／ＭＡＰＴＡＣ（０，４ｇ）
、ＰＡＭＭ（０，０６９）、エトキシエタノール（４，
６５９）を計りとり、−緒に混合し、エチレングリコー
ル（０，０２３ｇ）を加えて固体を９％にする。

（３）上記のようにして金箔の１Ｇｆｆｔ片を清浄なガ
ラススライド上に載せ、Ｎ０Ａ−８１を塗布する。

（４）金箔を載せたガラススライドを、室温に加熱した
水平プレート上に載せる。

（５）スプレー噴霧器を用い、金箔の表面が完全に湿る
ように、金箔の表面にＤＥＦ−１／エト牛ジエタノール
の５％溶液をスプレーする。

（６）デジタル式のマイクロピペットを用い、湿った金
箔の表面に９％ＤＥＦ−１／エトキシエタノール（１５
０μｅ）を直ちに塗布する（３つの５０μクアリコート
で）。染料がそのＮ０Ａ−８１縁からはみ出ていないか
どうかをチエツクする。

（７）７ｃｍ乾燥管を試料の上に置く。中央に小さな穴
をカッティングした計量紙（ｗｅｉｇｈｉｎｇ　ｐａｐ
ｅｒ）を乾燥管の頂部に置（。フィルムをセットアツプ
させる。セットアツプは約１６〜２０時間かかるが、厳
密にモニターする必要がある。

（８）フィルムの縁を歯科用プローブで定期的にチエツ
クする。縁が「セットアツプ」したら（「セットアツプ
」とは、柔らかいが完全には乾燥してないことを意味す
る）、フィルムをガラススライドからカッティングし、
パンチングのために載せ、直ちにパンチングしなければ
ならない。完全に乾燥する前にフィルムにパンチングす
るのを失敗すると染料のひび割れと破損の％が高くなり
、接着の目減りとなる。これらｐＨフィルムの厚さの測
定は、パンチングが完了した後に行った。

パンチングのためのフィルム／箔の積載ニガラススライ
ドからカッティングした試料をカウンター上に置いて、
その厚さ（ｐＣＯｔおよびｐ。

、のみ）を測定する（フィルムの横を上にして）。粘着
テープを用い、フィルムの４つのすべての側面をテープ
でカウンターに止め、テープがフィルムの各側面の約ｌ
ａｘを覆うようにする。プルノーズピンセットの端部を
用い、粘着テープをフィルム表面上に下方へ押し付ける
ことにより固定する。

その際、フィルム表面をすりはがさないよう注意する。

フィルムの積載が方形となるように、過剰のテープをす
べて切り取る。積載したフィルムをカウンターから除き
、ガラススライド上へ逆向きに載せる。テープが金箔表
面上には延びて広がるが試料のフィルム側上のテープを
越えては広がらないように、粘着テープの薄いストリッ
プ片をフィルムの下面の周囲に置く。再びプルノーズピ
ンセットの端部を用い、粘着テープを箔に対して下方へ
押し付けることにより固定する。マイクロパンチＸＹプ
レート上でのフィルムの積載を中央にし、染料の側面を
上にし、フィルムが平らになって粘着テープ中にしわが
できないようにしてＸＹプレートにテープで止める。試
料の下面をチエツクして金箔が清浄であることを確認す
る。ＸＹプレートをマイクロパンチ（たとえば、モデル
＃００１、アボット・リサーチ（Ａｂｂｏｔｔ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ　Ｉ　ｎｃ、、）、ホテル、ＷＡ）に固定す
る。

平らな合鏡を調製するために、上記と同じ積載手順を行
った。例外は、もちろん「染料の側面を上にする」こと
がないことであった。別の態様において、マイクロパン
チで小球化する前に均一な厚さのポリマーフィルムをキ
ャスティングしてもよい。

積載の間にｐＨフィルムは完全には乾燥しない。

箔の下面上にテープの薄いストリップを置くときに、ガ
ラススライドに対してｐＨフィルムを押し付けないよう
に注意しなければならない。

フィルム（ｐＨ，ｐｃｏ、またはｐｏｔ）を積載した後
、均一な大きさの小球をパンチングし、マイクロパンチ
手順マニュアルに従って集める。小球を視覚により均一
性を調べた。

ＤＥＦ−１／Ｎ０Ａ−８１（７）ｐＨフィルムは、フィ
ルム全体の厚さが４５〜５５μ肩、好ましくは４６〜５
４μ！でなければならない。

ＣＡＰ−２のｐＣＯｔフィルムは、フィルム全体の厚さ
が３０〜４０μｌでなければならない。上記で略述した
ようにして調製した典型的なフィルムは、３４〜３８μ
肩の厚さでなければならず、優れた表面特性を有してい
なければならない。

ｐ○２フィルムは、厚さの変化が最も大きいであろう。

上記で略述したようにして調製したフィルムは、フィル
ム全体の厚さが７５±１０μ友でなければならない。ｐ
Ｃ，染料の厚さが〉５０μ肩である限り、そのような小
球はセンサーの製造に用いることができる。

実施例１２ 抗凝血コーティングニ プローブをインビボに使用したときに血液凝固を最小に
し遅くするために、上記いずれのプローブにもポリＨＥ
ＭＡフィルムを適用してよい。代表的な合成において、
ＨＥＭＡモノマー（２−（ヒドロキシエチル）メタクリ
レート；ポリサイエンシズ）（ｌ　Ｏ９）をデヒビット
（Ｄ　ｅｈｉｂｉｔ）　１００　（ポリサイエンシズ）
上に通過させる。モノマー（５，０９）を計りとり、Ｅ
ｔＯＨ水溶液（９５ｇ）を加え、ＡｔＢＮ（３０ｍ９）
を加え、６０’Ｃに４８時間加熱する。

溶媒を除く。白色の固体はメタノールを用いて２％固形
分で可溶化して、その中でプローブ１０．１８．２０．
２６を浸漬させる溶媒−キャスティング溶液を生成させ
ることができる。

別のコーティングには、ｐＨＥＭＡＳＨＥＭＡ／Ｎ−ビ
ニルピロリドンコポリマー、エチルメタクリレート／ポ
リエチレンコポリマー、および種々のポリウレタンのよ
うなヒドロゲルが含まれる。

そのようなヒドロゲルは、低いタンパク質表面吸着を示
すと思われ、親水性であるためセンサーの応答を変える
ことな（イオンおよび気体を通過させる。

実施例１３ 冬空性プローブの構築： ３つの１１４μ肩コア光フアイバーを垂直に開裂する。

ｐＨセンサーおよびｐ　ＣＯ！センサーに指定されたフ
ァイバ一端には、ＰＭＭＡの２つの薄いコーティングが
収容される（示されていない）。

ｐＨ染料を、染料１２の層が３５μ肩となるまでｐＨフ
ァイバーの先端上に軽く塗り付ける。ついで、合鏡１６
をファイバー軸に対して垂直に適用する。

ついで、鏡がオーバーコーテイングされ、鏡におけるそ
の幅が１６５〜１７５μ肩となるまでさらに染料を塗布
する。別のやり方として、反射面がファイバー軸に対し
て垂直に向（ように、たとえばＴＩ（Ｆ溶媒を用い、ｐ
Ｈ染料および鏡裏板（ｂａｃｋｉｎｇ）を含有する前以
て調製した小球をファイバーの端部に固定する。

ＣＯ７染料１２°は指定したファイバ一端上に塗布して
染料の２０μ１層を生成させてよい。または前以て生成
した小球を調製させ、上記のようにして塗布してよい。

ここでもオーバーコーテイングの幅が１３５〜１４５μ
麓の範囲でなければならない。ついで、５ｃ−３２のオ
ーバーコーテイング２２を塗布するが、その場合、セン
サーの幅が１９５〜２０５μ肩となり、オーバーコーテ
イング２２がマトツリクス１２°からファイバーを下が
って１５μ１未満を運ぶようにする。シリコーンを硬化
させた後、幅が２７５〜３００μ貢となりウィッキング
（ｗｉｃｋｊｎｇ）が３００〜５００μｍとなるように
５Ｃ−３２のオーバーコーテイングを収容させる。

○、センサー１８は、染料１２”の柱面が１００〜４０
０μ肩となりウィッキングがファイバーを下がって１０
０〜２００μ屑となるまで、０２染料の連続的なダブ（
ｄａｂｓ）を収容する。染料の幅は１４０−１６０μｌ
でなければならない。ここでもマトツリクス１２”は、
上記のように前以て生成させておくのが有利である。

最後に、エポキシ２８を用いて先端１０．．１８．２０
を極めて接近させる。血液凝固を最小にするために、プ
ローブ成分を互い違いに配列し、ｐＨセンサー１０、ｐ
ｏ　、センサー１８およびｐＣｏ　、−＋＝ンサー２０
を同一線形順序に配列するよりも、第４図に示すように
ｐｃＯｔセンサー２０ヲｐ）ｉ−ｔ＝ンサー１０および
ｐｏｔセンサー１８の遠位に配列することが重要である
ことがわかっている。加えて、全体のプローブの先端直
径を小さくし、血餅生成の機会を少なくするために、セ
ンサーは横の広がりが最小となるように集塊させなけれ
ばならない。

血液温度の読み取りを望むときは、熱電対ワイヤ３０を
エポキシ２８中に埋め込んでよい。プローブ先端の遠位
にポリイミドシース３２を設置して、光ファイバーおよ
び熱電対ワイヤを収納し、プローブ２６に剛性と絶縁耐
性を付与させてよい。

得られた混成プローブ２６は、一般に抗凝血物質３２で
コーティングされている。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のｐＨセンサーの一実施態様の断面図
、第２図は、本発明のｐＯｓセンサーの一実施態様の断
面図、第３図は、本発明のｐｃｏ、センサーの一実施態
様の断面図、第４図は、本発明によるＰＨ，Ｐｏｔ、ｐ
　ＣＯｔ、および血流中の温度を即時モニターするのに
適した冬空性プローブを示す模式図である。 （図面の主要符号の説明） １０．１８，２０．２６・・・センサー、１２・・・指
示薬マトリックス、１４・・・光ファイバーセグメント
。 １６・・・反射鏡、２２・・・第一の膜、２４・・・第
二の膜。 ３０・・・熱電対ワイヤ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）光ファイバーセグメントの一端で軸コアにより定
   められた光路中に配置された分析対象物透過性のマトリ
   ックスからなり、該分析対象物透過性のマトリックスは
   ポリマーに共有結合的に結合した指示薬分子からなり、
   該指示薬分子は光学的に検出可能なように分析対象物に
   応答することができ、該ポリマーはメチルメタクリレー
   ト／メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム
   クロリド、Ｎ−ビニルピロリドン／ｐ−アミノスチレン
   、メチルメタクリレート／ヒドロキシメチルメタクリレ
   ート、メチルメタクリレート／Ｎ−ビニルピロリドンお
   よびメチルメタクリレート／アクリル酸よりなる群から
   選ばれたコポリマーであることを特徴とする、生理学的
   分析対象物の濃度をモニターするのに適したファイバー
   オプティックスセンサー。
2. （２）ポリマーが約６０：４０〜約８０：２０ｗｔ／ｗ
   ｔ％のＮ−ビニルピロリドン／ｐ−アミノスチレンコポ
   リマーまたは約９４：６モル／１モル％のメチルメタク
   リレート／メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモ
   ニウムクロリドコポリマーである請求項（１）記載のフ
   ァイバーオプティックスセンサー。
3. （３）指示薬分子が、４−（アミノフェニル）−エチル
   アミンおよび４−（アミノフェニル）−プロピルアミン
   よりなる群から選ばれたアミノアリールアルキルアミン
   によりポリマーに共有結合的に結合している請求項（１
   ）記載のファイバーオプティックスセンサー。
4. （４）分析対象物が水素イオン、酸素および二酸化炭素
   よりなる群から選ばれたものであり、指示薬分子がフェ
   ノールレッド、カルボキシナフトフタレーンおよびカル
   ボキシナフトフルオレセインよりなる群から選ばれたも
   のである請求項（１）記載のファイバーオプティックス
   センサー。
5. （５）さらに、光ファイバーセグメントにおける光路中
   に、分析対象物透過性のマトリックスに対して離れて配
   置した反射鏡を含む請求項（１）記載のファイバーオプ
   ティックスセンサー。
6. （６）さらに、分析対象物透過性のマトリックスを包嚢
   する気体透過性だがイオン不透過性の膜を含み、該分析
   対象物透過性のマトリックスがｐＫａ約６．０〜約７．
   ８の塩基を含む請求項（１）記載のファイバーオプティ
   ックスセンサー。
7. （７）気体透過性だがイオン不透過性の膜が、シリコー
   ン樹脂、ポリカーボネート樹脂およびウレタン樹脂より
   なる群から選ばれた樹脂からなり、塩基が無機塩、また
   は２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、１−ビニ
   ルイミダゾールまたは４−ビニルイミダゾールのモノマ
   ー、ホモポリマーおよびコポリマーよりなる群から選ば
   れたポリマー塩基であり、分析対象物透過性のマトリッ
   クスがさらに酸化防止剤を含む請求項（６）記載のファ
   イバーオプティックスセンサー。
8. （８）複数個の請求項（１）、（２）、（３）、（４）
   、（５）、（６）または（７）記載のファイバーオプテ
   ィックスセンサーからなり、分析対象物透過性のマトリ
   ックスが実質的に末端共有配列で配置されている多変性
   プローブ。
9. （９）生理学的分析対象物の濃度をモニターするのに適
   したファイバーオプティックスセンサーの製造方法であ
   って、 （ｉ）実質的に均一な厚さのポリマーフィルムであって
   、溶液中の分析対象物に対して透過性であり、光学的に
   検出可能な仕方で分析対象物に応答することのできる指
   示薬分子が共有結合的に結合するかまたは混合したポリ
   マーフィルムをキャスティングし、 （ｉｉ）上記フィルムをカッティングして実質的に均一
   な厚さの円盤状指示薬マトリックスを生成し、ついで （ｉｉｉ）該指示薬マトリックスを光ファイバーセグメ
   ントの一端に固定する ことを特徴とする方法。
10. （１０）流体中の分析対象物の濃度をモニターする方法
    であって、 （ｉ）請求項（１）、（２）、（３）、（４）、（５）
    、（６）または（７）記載のファイバーオプティックス
    センサーに流体を接触させ、 （ｉｉ）指示薬分子による分析対象物依存性の吸光度の
    領域に対応する第一の波長バンドにて光ファイバーセグ
    メントを通して分析対象物透過性のマトリックスに照射
    し、 （ｉｉｉ）前以て決定した第二の波長のバンドにおいて
    分析対象物透過性のマトリックスによる吸光度または該
    マトリックスからの発光を測定し、ついで （ｉｖ）測定した吸光度または発光の関数として流体中
    の分析対象物の濃度を決定する ことを特徴とする方法。
11. （１１）ファイバーオプティックスセンサーをカテーテ
    ルを通して患者の血流中に挿入し、分析対象物透過性の
    マトリックスがカテーテルの末端よりも約０．５〜約１
    ．５ｍｍ血流中へ突き出るようにする請求項（１１）記
    載の方法。