JPH0213646B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、ビタミンＤまたはその誘導体と水溶
性亜鉛化合物とを有効成分とする骨代謝促進用医
薬製剤に関する。 従来の技術 ビタミンＤ誘導体に関して、プロビタミンＤが
紫外線照射を受けてビタミンＤとなり、現在まで
にビタミンD₂−D₇の６種類が知られており、な
かでもビタミンD₂、D₃が生体内で活性化されて
生理活性が高くなることがしられている。即ち、
ビタミンD₃は肝臓で25−ヒドロキシビタミンD₃
〔25−（OH）D₃〕に代謝された後、さらに腎臓で
水酸化をうけて、例えば1α、25−ジヒドロキシ
ビタミンD₃〔1α、25（OH）₂D₃〕に代謝され、活性
化されてから小腸におけるカルシウムの吸収促進
作用、あるいは骨からの骨塩動員作用を促進する
生理作用等を発現することが知られていた。 また、1α、25（OH）₂D₃の主とした生理作用と
しては、十二指腸におけるカルシウムとリン酸の
吸収亢進、骨からの骨塩動員作用および骨組織の
石灰化の亢進、副甲状腺におけるPTH分秘の抑
制等が知られていた。 さらに亜鉛成分は、重要な代謝を行う酵素の補
欠因子として、例えばアルコール脱水素酵素、炭
酸脱水素酵素、アルカリフオスフアターゼ等数十
種以上の酵素を活性化し、また核酸代謝、蛋白合
成、インシユリン合成等にも関与する生体反応に
おける必須微量元素であることが知られていた。
一方、このように栄養上重要な意義を有する亜鉛
は、天然の牛乳中に多量に含有されている。しか
し牛乳の加工製造おけるイオン交換樹脂等の処理
工程により亜鉛が除去され、その結果このような
製造工程を経た乳製品は著しく亜鉛含量が少な
い。亜鉛低含有牛乳加工品による哺乳は、乳幼児
に亜鉛欠乏を惹起させる要因となり、乳幼児の保
健栄養上極めて重大な問題ともなるので、現在で
は、亜鉛欠乏の予防を目的としてグルコン酸亜鉛
等の乳製品への添加が許可されている。また近
年、ラツトの体重100ｇ当り亜鉛相当量で0.5ない
し5.0mgの硫酸亜鉛の水溶液を経口投与して骨組
織におけるコラーゲン含量、アルカリフオスフア
ターゼ活性やDNA、カルシウム含量の増加を指
標とした骨代謝促進の効果を報告している（山口
等、日本骨代謝学会雑誌誌第２巻第２号別冊第
186−191、昭和59年９月発行）。 発明が解決しようとする問題点 例えば、上記刊行物において、体重100ｇ当り、
無添加、0.5、1.0、5.0mgの亜鉛を投与した結果、
骨組織において亜鉛含量205.9±9.6、271.2±
12.9、258.9±4.8、364.1±24.1μｇ／ｇwet、
DNA含量1.45±0.02、1.51±0.05、1.57±0.05、
1.58±0.05mg／ｇwet、アルカリフオスフアター
ゼ含量1.89±0.09、2.79±0.12、3.02±0.14、2.68
±0.06μmol／min／mg protein（アルカリフオス
フアターゼ）の各増加値が得られたものであつ
た。 また前述のごとく、ビタミンＤまたはその誘導
体も骨組織の代謝促進の効果を示すことが知られ
ていたが、いずれもこれらの単独投与においては
投与量に基いた一定以上の代謝促進の効果は示さ
れなかつた。 問題点を解決するための手段 本発明者等は、まつたく意外にも、ビタミンＤ
またはその誘導体と水溶性亜鉛化合物とを併用し
たところ、そのDNA含量やアルカリフオスフア
ターゼ含量がその各々の示す増加値に比べて極め
て相乗的に増加し、それにより優れた骨代謝促進
の効果を示すことを見出し、本発明の優れた医薬
製剤について完成した。 本発明は、上記の知見にもとづいて完成された
もので、ビタミンＤまたはその誘導体と水溶性亜
鉛化合物とを有効成分とすることを特徴とする骨
代謝促進用医薬製剤である。 本発明において使用されるビタミンＤまたはそ
の誘導体としては、例えばビタミンD₂、ビタミ
ンD₃、ビタミンD₄、ビタミンD₅、ビタミンD₆、
ビタミンD₇、ジヒドロキシタキステロール等の
ビタミンＤ、25−（OH）D₃、1α、ヒドロキシビ
タミンD₃、1α、25（OH）₂D₃等のビタミンＤ誘導
体である活性型ビタミンＤや、そのほか23S、26
−ジヒドロキシビタミンD₃や24R、25−ジヒドロ
キシビタミンD₃等のビタミンＤ誘導体が挙げら
れ、好ましくはビタミンD₃、1α、25（OH）₂D₃が
挙げられる。 さらに水溶性亜鉛化合物としては、亜鉛の無機
酸塩または有機酸塩の水溶性塩の形で用いること
が簡便であり、例えばハロゲン化水素、硫酸、亜
硫酸、炭酸、リン酸、硝酸等の無機酸との亜鉛塩
や、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、リン
ゴ酸等の有機酸との亜鉛塩が挙げられ、またこれ
らの塩は無水でも、水和であつてもよい。 ついで、これらのビタミンＤまたはその誘導体
および水溶性亜鉛化合物の使用量としては、ビタ
ミンＤまたはその誘導体は例えば投与対象動物の
体重（成人、１日として）１Kg当り約5nｇ以上、
好ましくは約50nｇ以上で、またた投与の上限量
としては短期投与の場合には約１mg以下でよく、
長期投与の場合には約0.1mg以下でよい。また水
溶性亜鉛化合物としては、金属亜鉛相当量として
体重１Kg当り約0.05mg以上、好ましくは約0.5な
いし50mgである。 さらにこれらのビタミンＤまたはその誘導体と
水溶性亜鉛化合物の医薬製剤は、経口、注射、坐
薬のいづれの投与形態でもよく、また投与剤型は
錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、内服液剤、注射
剤、坐剤等のようなものであつてもよい。これら
は、通常の賦形剤、結合剤、防腐剤、溶剤、溶解
助剤等を用いて常法より製造できる。 実施例 ついで本発明の実施例をあげて詳細に説明する
が、本発明は何等これらによつて限定されるもの
ではない。 実施例 １ ウイスター・ラツト（雄、３週令、67−71ｇ、
一群６匹）を用い、2μｇ／ml濃度のビタミンD₃
のプロピレングリコール溶液を調整し、さらに亜
鉛濃度１mg／mlとして調整した硫酸亜鉛水溶液
を用いた。さらに、ビタミンＤと水溶性亜鉛塩と
を有する溶液として上記のビタミンD₃溶液0.5部
当り硫酸亜鉛水溶液１部を加えて調製した。 次いで、ラツト体重100ｇ当り1μｇのビタミン
D₃、1.0mgの亜鉛相当量を１日１回３日間経口投
与した。なお、無投与対照群および硫酸亜鉛水溶
液投与群には等量のプロレングリコールを投与し
た。 投与後24時間目にラツトを解剖し、その大腿骨
を取り出し、その骨幹（diaphysis）における亜
鉛、アルカリフオスフアターゼおよびDNAの含
量を測定した。なお、亜鉛（以下、Znで表す）、
アルカリフオスフアターゼ（以下、APで表す）、
DNAの測定法は、日本骨代謝学会雑誌第２巻第
３号別冊第186−191頁（昭和59年９月発行）記載
の方法に従つた。 その結果、各測定値を第１−３表に示す。 なお表中、対照群とはビタミンD₃（以下、VD₃
と表す）およびZnのいずれも投与してない群を
示し、VD₃群とはVD₃溶液のみ投与した群を示
し、Zn群とは硫酸亜鉛水溶液のみ投与した群を
示し、VD₃＋Zn群とはそれらの両方を投与した
群を示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 以上の結果から、VD₃および亜鉛投与群は、そ
れらの単独の投与群に比べて、その骨組織におい
て極めて高い値を示す骨代謝促進の効果を奏した
ものであつた。 また上記の硫酸亜鉛の代わりにグルコン酸亜鉛
を用いた結果も上記と同様の結果であつた。 さらに、ラツト体重100ｇ当り亜鉛相当量１mg
の投与条件下に、VD₃の投与量を0.5、および
2.0μｇとして上記の方法に従つて、その投与量の
効果について検討した。その結果、第４および第
５表に示すとうりであつた。

【表】

【表】

【表】 実施例 ２ 実施例１のVD₃の代わりに活性型ビタミンＤで
ある1α、25（OH）₂D₃（以下、DHVD₃と表す）を
ラツト体重100ｇ当り50nｇおよび150nｇ投与の
条件で、以下実施例１と同様に行い、その結果を
第６および第７表に示す。

【表】

【表】

【表】 実施例 ３ VD₃600μｇをプロピレングリコール5mlに溶解
し、また別に無水硫酸亜鉛148.16mgを蒸留水５ml
に溶解し、ついでこれらを混合後滅菌して内服液
剤とした。 実施例 ４ 実施例３のVD₃の代わりにDHVD₃30μｇを用
いて、以下実施例３と同様にして内服液剤を調製
した。 実施例 ５ DHVD₃30μｇ、無水硫酸亜鉛148.16mg、結晶セ
ルロース70mg、軽質無水ケイ酸20mgを秤量して調
剤し、さらにデンプンを加えて全量250mgとした
散剤を調製した。 発明の効果 以上に示すビタミンＤや活性型ビタミンＤの例
から明らかな如く、前記した種々のビタミンＤま
たはその誘導体の骨代謝活性は水溶性亜鉛化合物
との併用による相乗効果によつて著しく促進され
た。 一方ビタミンＤまたはその誘導体は疾病の治療
または予防を目的として投与するとき、その物質
の本来の性質から生体内に蓄積し、その副作用と
して高カルシウム血症を惹起させるという弊害が
ある。またビタミンＤまたはその誘導体の投与を
必要とする疾病、場合により予防、としては、ビ
タミンＤ欠乏症、骨粗鬆症、慢性腎炎等に起因す
る活性ビタミンＤ生合成不全症、腎透折患者の大
部分に見られる骨異栄養症等がある。これらの疾
病の治療または予防は、いづれもビタミンＤまた
はその誘導体の長期投与を要するため、生体内で
の蓄積による副作用から、しばしば重篤な高カル
シウム血症に陥る。高カルシウム血症の治療とし
て一般に用いられる薬物としてカルシトニンがあ
るが、ビタミンＤまたはその誘導体によつて惹起
される高カルシウム血症は、本来、これら薬物の
生体内蓄積に起因するために、この疾病の治療は
さほど簡単なものではない。従つて、ビタミンＤ
またはその誘導体の生体内蓄積による副作用の唯
一無比な予防対策としては、薬物の効果を何等さ
げることなく投与量を最低限に減らすことであ
る。本発明に係る亜鉛塩はビタミンＤまたはその
誘導体の骨代謝における作用に対して相乗効果を
有するため、ビタミンＤまたはその誘導体の投与
量を少なくし、その副作用を軽減させる効果を有
し、極めて有用なものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ビタミンＤまたはその誘導体と水溶性亜鉛化
   合物とを有効成分とすることを特徴とする骨代謝
   促進用医薬製剤。 ２ ビタミンＤが、ビタミンD₂、ビタミンD₃、
   ビタミンD₄、ビタミンD₅、ビタミンD₆、ビタミ
   ンD₇またはジヒドロキシタキステロールである
   特許請求の範囲第１項記載の骨代謝促進用医薬製
   剤。 ３ ビタミンＤ誘導体が、活性型ビタミンＤであ
   る特許請求の範囲第１項記載の骨代謝促進用医薬
   製剤。 ４ 活性型ビタミンＤが、25−ヒドロキシビタミ
   ンD₃、1α、ヒドロキシビタミンD₃または1α、25
   −ヒドロキシビタミンD₃である特許請求の範囲
   第３項記載の骨代謝促進用医薬製剤。 ５ 水溶性亜鉛化合物が、ハロゲン化水素、硫
   酸、亜硫酸、炭酸、リン酸、硝酸、酢酸、クエン
   酸、酒石酸、グルコン酸、リンゴ酸からなる群よ
   り選ばれた亜鉛塩である特許請求の範囲第１項記
   載の骨代謝促進用医薬製剤。 ６ ビタミンＤまたはその誘導体が、体重１Kg当
   り約5nｇ以上である特許請求の範囲第１項記載
   の骨代謝促進用医薬製剤。 ７ 水溶性亜鉛化合物が、金属亜鉛相当量とし
   て、体重１Kg当り約0.05mg以上である特許請求の
   範囲第１項記載の骨代謝促進用医薬製剤。