JPH0160032B2

JPH0160032B2 -

Info

Publication number: JPH0160032B2
Application number: JP56098039A
Authority: JP
Inventors: Kanto Son; Yoshinori Minami; Setsuo Takeda
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-06-23
Filing date: 1981-06-23
Publication date: 1989-12-20
Also published as: JPS57212185A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なジテルペノイドに関する。本発明のジテルペノイドは下記構造式〔〕及
び〔〕で表わされる。本発明者らは上記構造式〔〕及び〔〕で表
わされる化合物を夫々「スカルポネアチンＡ」及
び「スカルポネアチンＢ」と命名した。上記本発明のスカルポネアチンＡ及びスカルポ
ネアチンＢは、黄花香茶菜（Rabdosia sculp―
oneata）から本発明者らによりはじめて単離さ
れたものであり、これらは制癌作用乃至抗腫瘍作
用を有しており、抗腫瘍剤として医薬分野で有用
なものである。従来シソ科（Labiatae）の植物であるヒキオ
コシ（Isodon Japonicus）や冬浚草（Rab―
dosia rubescens）中には制癌作用を有するジテ
ルペノイド化合物であるオリドニン（Orido―
nin）が存在することが報告されているが、上記
植物とは異なるシソ科植物である黄花香茶菜につ
いては研究された例もなく、勿論制癌作用を有す
る物質が含まれることも知られていない。本発明
者らは上記黄花香茶菜につき研究を重ねた結果、
本発明の上記構造式〔〕及び〔〕で表わされ
る新規な制癌作用を有するジテルペノイドを単離
するに成功したものである。本発明化合物の製造に用いられる黄花香茶菜
は、中国雲南省の海抜1100〜2800ｍの地帯を中心
に分布し、四川省、貴州省、廣西省西部、狭西省
南部にも分布する草丈50cm〜200cmの直立草木で
あり、茎は四稜形で上部で分枝し、柔毛が密生
し、葉は3.5〜10.5cm×３〜９cmの卵状心形で、
先端は尖つた形状で、上面がうすい黄緑色で下面
が灰白色の植物で、８〜10月にかけて花が咲き10
〜11月頃結実する。古くから中国ではその全草を腹痛や下痢止めに
使用し、また葉部は趾間の感染症に対し殺菌、消
炎の目的で使用されてきた。しかしながらその有
効成分は未だ解明されておらず、勿論該植物中に
制癌作用を有する成分が存在することも全く知ら
れていない。本発明化合物は、上記黄花香茶菜を予め常法に
従いエーテル抽出し、このエーテル抽出液から以
下の如くして単離される。即ち上記抽出液を濃縮
乾固し、メタノールに溶解後活性炭処理し、活性
炭液を濃縮し、この濃縮液からトリテルペノイ
ドを折出させて除去した後液をシリカゲルカラ
ムに通し、クロロホルム又はクロロホルム―アセ
トン混液で溶出することにより、夫々上記構造式
のスカルポネアチンＡ及びスカルポネアチンＢを
得る。上記製造法及びこれにより得られる本発明化合
物の物性等の詳細は、後記実施例により明らかに
する。かくして得られる本発明化合物は、これを医薬
として用いるに当り、通常の製剤担体と共に、投
与経路に応じた制剤とすることができる。例えば
経口投与では錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
液体製剤等に、非経口投与では注射剤、坐剤等の
形態に調剤される。経口投与用固形剤に調製する
に当り用い得る担体としては、慣用の賦形剤、結
合剤、滑沢剤、その他着色剤、崩壊剤等を用いる
ことができる。賦形剤としては例えば乳糖、蔗
糖、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸
ナトリウム、アラビアゴム等を、結合剤としては
ポリビニールアルコール、ポリビニールエーテ
ル、エチルセルロース、アルビアゴム、シエラツ
ク、白糖等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグ
ネシウム、タルク等を、その他着色剤、崩壊剤は
通常公知のものを用いることができる。尚錠剤は
周知の方法によりコーテイングしてもよい。又、
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロツ
プ、エリキシル剤、その他であつてよく、通常用
いられる方法にて調製される。注射剤を調製する
場合は本発明化合物にPH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造すること
ができる。坐薬を製造する際の基剤としては、例
えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリ
ン、脂肪酸トリグリセライド、ウイテツプゾル
（登録商標ダイナマイトノーベル社）等の油脂性
基剤を用いることができる。かくして調製される製剤（制癌剤）の投与量
は、患者の症状、体重、年令等によつて異なり、
一概に限定することはできないが、通常成人１日
当り本発明化合物を約50〜1000mgの範囲となる量
とするのがよく、これは１日１〜４回に分けて投
与されるのが好ましい。次に本発明化合物であるスカルポネアチンＡ及
びスカルポネアチンＢの製法、物性及び薬理作用
について実施例を挙げさらに詳細に説明する。実施例１黄花香茶菜の乾燥葉2.5Kgを粉砕後、ソツクス
レー抽出器を使用してエーテル10で抽出し、深
緑色のエーテル抽出液を得た。このエーテル抽出
液を濃縮乾固して213ｇの粗抽出物を得、これに
メタノール４を加えて溶解後、活性炭150ｇを
加えて過脱色して黄色のメタノール液を回収す
る。このメタノール液を300mlに濃縮して室温に
一晩放置してトリテルペノイドを析出させる。こ
の300mlに濃縮したメタノール液からトリテルペ
ノイドを別し、その液を200ｇのシリカゲル
カラムに付しクロロホルムで溶出（溶出速度３
ml／min）して最初の1500mlを流出後、クロロホ
ルム溶出液3000ml分取濃縮し融点300゜以上を示す
白色粉末スカルポネアチンA5ｇを得た。かくして得られる化合物は、下記各種理化学的
性質及び機器分析結果よりその構造が式〔〕の
ものであると同定された。 Γ 元素分析値（C₂₀H₂₄O₆として）理論値（％） C66.65 H6.71 実測値（％） C66.74 H6.68 Γ ［α］_D＝−139.05゜（Ｃ＝0.21ピリジン） Γ IR分析結果主な吸収ピークは次の通りである。 νmax＝3550，1742，1708，1640，1270，
1092，1041，1011，962，945，910，882cm
^-1 Γ Ｎ・Ｍ・Ｒ分析結果重ピリジンを溶媒とした1H―NMR分析の結
果は下記の通りである。 δppm＝1.06（ｓ，18―Ｈ） 2.20（ｄ，４Hz，９―Ｈ） 2.42（dd，９及び14Hz，12β―Ｈ） 2.89（ｄ，５Hz，５―Ｈ） 3.18（dd，９及び５Hz，13H） 3.47（ｄ，９Hz，19―Ｈ） 3.62（ｄ，11Hz，14―Ｈ） 4.04（ｄ，９Hz，19―Ｈ） 4.18（ｄ，10Hz，20―Ｈ） 4.34（ｄ，10Hz，20―Ｈ） 4.58（ｍ，11―Ｈ） 5.38（ｓ，17―Ｈ） 5.62（dd，10及び６Hz，１―Ｈ） 6.04（ｓ，17―Ｈ） 6.13（ｄ，５Hz，６―Ｈ） 6.95（ｄ，４Hz，11―OH） Γ マススペクトル分析結果次のｍ／ｅを与える。ｍ／ｅ＝360（M⁺），342，330，313，220，165，
135，83 実施例２実施例１のカラムを更にクロロホルム：アセト
ン＝８：２で溶出（溶出速度３ml／min）し、溶
出液750mlを流去後、クロロホルム：アセトン＝
８：２溶出液1500mlを分取濃縮し、融点244〜246
℃を示す白色粉末スカルポネアチンB6.3ｇを得
た。かくして得られる化合物は、下記各種理化学的
性質及び機器分析結果よりその構造が式〔〕の
ものであると同定された。 Γ 元素分析値（C₂₀H₂₆O₆として）理論値（％） C66.28 H7.23 実測値（％） C65.57 H7.20 Γ ［α］_D＝−108.82゜（Ｃ＝0.136ピリジン） Γ IR分析結果主な吸収ピークは次の通りである。 νmax＝3420，1729，1703，1660，1277，
1190，1150，1082，1062，1021，1008，
940，903，870cm^-1 Γ NMR分析結果重ピリジンを溶媒とした1H―NMR分析の結
果は下記の通りである。 δppm＝1.09（ｓ，18H） 2.45（dd，８及び14Hz，12β―Ｈ） 2.79（ｄ，４Hz，９―Ｈ） 2.94（dd，４及び８Hz，13―Ｈ） 3.00（ｄ，５Hz，５―Ｈ） 3.16（ｄ，11Hz，14―Ｈ） 3.46（ｄ，９Hz，19―Ｈ） 4.05（ｄ，９Hz，19―Ｈ） 4.26（ｄ，９Hz，20―Ｈ） 4.53（ｄ，９Hz，20―Ｈ） 4.54（ｍ，11―Ｈ） 5.23（br.s，17―Ｈ） 5.52（br.s，17―Ｈ） 5.71（br.s，15―Ｈ） 5.88（dd，10及び６Hz，１―Ｈ） 6.14（ｄ，５Hz，６―Ｈ） 6.48（ｄ，３Hz，11―OH） Γ マススペクトル分析結果次のｍ／ｅを与える。ｍ／ｅ＝362（M⁺），344，332，314，288，286，
275，255，182 ＜薬理試験＞実施例１及び実施例２で得られたスカルポネア
チンＡ及びスカルポネアチンＢの抗腫瘍効果をマ
ウス可移植性腫瘍P388を用い試験した。 P388細胞は１×10⁶個／マウスを雄性BDF₁マ
ウス（25〜28ｇ）に腹腔内移植した。検体（スカ
ルポネアチンＡ又はスカルポネアチンＢ）は生理
食塩水に溶解又は懸濁し、一群６匹のマウスに
1.0ml／100ｇ体重となる容積割合で腫瘍移植翌日
より１日１回連日７日間腹腔内投与した。投与量
はスカルポネアチンＡ及びスカルポネアチンＢの
各々をそれぞれ2.5，５，10及び20mg／Kg／dayと
し、それぞれの投与量での平均生存在日数を求
め、これらを生理食塩水のみを投与した対照群に
おける平均生存日数と対比し、下式に従い延命増
加率（％）を算出した。延命増加率（％）＝検体投与群平均生存日数―対照群
平均生存日数／対照群平均生存日数×100 下記表１に結果を示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式【式】及び【式】で表わされることを特徴とするジテルペノイド。