JPH01502586A

JPH01502586A - 協力的な成長ホルモン放出活性を有する併用およびその使用法

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Publication number: JPH01502586A
Application number: JP62503091A
Authority: JP
Inventors: ボワーズ，シリル・ヤーリング; モマニー，フランク・アルデン; チャン，チン・ソン; コディ，ウェイン・リヴィングストン; ハブス，ジョン・クラーク; フォスター，チャールズ・ハワード
Original assignee: ポリジェン・ホールディング・コーポレーション
Priority date: 1986-05-12
Filing date: 1987-05-08
Publication date: 1989-09-07
Also published as: IE871231L; NO880090D0; DK9888A; EP0305401B1; NZ220257A; NO173854B; EP0305401A1; IL82499A0; DK166565B1; DE3781275T2; DK9888D0; AU600952B2; AU7433287A; NO880090L; US4880778A; CA1309019C; IE60976B1; WO1987006835A1; DE3781275D1; NO173854C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

協力的；成長ホルモン放出活性を有する併用およびその使用法発明の分野ここに記載する発明は動物の血液中における成長ホルモン（ＧＨ）の放８を促進し、その濃度を高めるための新規な方法；おＸ′ よび協力的に動物の血液中における波長ホルモン（Ｇ）Ｉ）の放出を促進し、その濃度を高める作用を示すポリペプチド化合物の併用に関する。従来技術の説明科学関係文献において、ＧＨ放出化合物を投与して哺乳動物における成長ホルモン濃度を高めることにより、投与に際して十分に高いＧＨ濃度が生じた場合には体重が増加し、乳汁の産生が増加する可能性のあることが確認されている（参考：　Ｐ、に、ベーカー（Ｂａｋｅｒ）　ら、Ｊ、　Ａｎｉｍａ］　５ｃｉｅｎｃｅ　５９　（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　１）＋２２０　（１９８４）；　ｈ、　Ｊ、クルーム（ＣｒｏｏＩＩ）　ら、Ｊ、　Ｄａｉｒｖ　Ｓｃｉ、　６７゜（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　１）、　１０９（１９８４）　；　Ｓ、Ｎ、マツカチオン（ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ）ら、Ｊ、　Ｄａｉｒｖ　Ｓｃｉ、　６７、２８８Ｈ１９８４）、さらに、哺乳動物における成長ホルモン濃度の上昇は既知の成長ホルモン放出薬、たとえば内性成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＩＩ類、８１４４４］４９）　の投与によって達成しうろことが知られている。これらはここで“′ １１群化物”と表示されるものである（参考二Ｐ、ブラシ十つ（Ｂｒａｚｅａｕ）　ら、Ｐｒｏｃ、　！−ａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ、、：ｄ、　７９０９　（１９８２）＋およびＭ、　０．ソーネル（τｈｏｒｎｅｒ）　ら、Ｌａｎｃｅｔ　１．２４　（１９８３））、　哺乳動物における成長ホルモン濃度の上昇は成長ホルモン放出ペプチドＣＧＲＰ類）の投与によっても達成でき、これらのうちある種のものは従来報告されており、ここには“２群化合物”と表示される群の一員として含まれる（参考：　ｃ、　ｙ、バウエルズ（Ｂｏｅｓｅｒｓ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ　、ｌｌＪ、１５３７（１９８４）、Ｐ、Ａ、モマニ（Ｍｏｓａｌいら、Ｅｎｄｏｃｒ４ｎｏｌｏ　ｌＪＪ、　１５３Ｈ１９８４）およびｃ＋ｙ、バウエルズ（Ｂｏｗｅｒｓ）＋　７ｔｂ　Ｔｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎ　ｒｅｓｓ虹ｊ旦匹旦匹旦■」■に匹江、４６４（１９８４））、内性成長ホルモン放出抑制物質、ソマトスタチン（Ｓ１？ＩＦ）に対する抗体もｃｎ１度の上昇に用いられる。最後の例では内性Ｇ）！放出抑制物質（ＳＲＩＦ）が下垂体−２二でこの物質はＧＨの放出を抑制する−に達する前にこれを除くことにより成長ホルモン濃度が高まる（参考ニー。Ｂ、ウェーレンバーグ（Ｗｅｈｒｅｎｂｅｒｇ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｎ −ユ■。１２１Ｂ（１９Ｂ４））、最後に、ある種の化合物、たとえばモルフイン（参考：Ｃ，リビエル（Ｒｊｖｉｅｒ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ　１０（Ｌ　２３８（１９７７））および他のアルカロイド（参考：　ｃ、ｙ、バウエルズ（Ｂｏｗｅｒｓ）＋　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ　ｖ−ユ１３−．１４４Ｈ１９８５））およびＤＡｌａ”。ＤＬｅｕ’−エンケファリンアミド（参考：　Ｅ、Ｌ、リエン（Ｌｉｅｎ）ら、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　８８．２０８　（１９７８））も視床下部に作用することにより成長ホルモンを放出することが示されている。ここに記載する３群化合物も視床下部に作用すると考えられる。！−ｎ本発明は動物の血液中において直接的または間接的に成長ホルモンの濃度を高める、成長ホルモン放出化合物の新規な併用を提供することである。この種の化合物の併用は先行技術による成長ホルモン放出化合物に比べて高い安定性、溶解性、物理化学的特性および産物活性を示す。本発明の他の目的は、以下に詳述される有効成分を併用投与することにより、薬剤業界および畜産業界で用いられる動物においてＧ１４度を高める方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、それぞれ種々の方法で、種々の組成物の一部として組合わせることができる、異なる作用を示す３種の成長ホルモン放出化合物それぞれを各種提供し、種々の用途、たとえば成長促進；乳汁、毛皮または毛の生産における改良に用いられる処方様式を最適なものになしうろことである。上記の各群の天側およびそれらの同族体はそれぞれ異なる機構で動物における成長ホルモンの放出を促進するので、ここに記載するように各群間の化合物の併用についてここに記載する化合物の併用がインビボでＧ）Ｉ濃度を高める際に示す協力効果は異例であり、予期されなかった。さらに、有効量の各群間の化合物の併用に対する協力的ＧＨ反応の大きさは、同様な量の一群内の単一化合物には見られないものである。本発明に示される化合物がそれらの著しい協力効果を達成する作用様式は分子レベルでは必ずしも十分に理解されていない。明らかに、これらの化合物の併用投与により相加効果が見られると予期するであろう。しかし以下の記述からみて、きわめて重要な協力的結果およびそれらの有用性が明らかになるであろう０本発明の新規性は、ここに記載する１群化合物が２群化合物と協力作用を示し、相当する量の同一群内の個々の化合物を単独で投与した場合よりはるかに多量のＧＥの放出あ促進するという本発明者らの知見による。さらに本発明者らは、ここに記載する１群化合物が３群化合物と協力作用を示し、相当する量の同一群内の個々の化合物を単独で投与した場合よりはるかに多量のＧ）Ｉの放出を促進することを見出した。また本発明者らは、ここに記載する２群化合物が３群化合物と協力作用を示し、相当する量の同一群内の個々の化合物を単独で投与した場合よりはるかに多量のＧＨの放出を促進することも見出した。さらに本発明者らは、特定の３群化合物、たとえば天然のデルモルフィン類−以下化合物＃　８８０１および＃８８０２と呼ぶ−は１群および２群双方の化合物と協力作用を示し、従って３群すべての化合物の併用混合物が有効なＧＨ放出混合物であることをも最近証明した。本発明は協力的Ｇ）！放出効果を示す併用を提供する０本発明の併用は、動物において血中Ｇｅｔ濃度を高め；雌牛において牛乳の産生を高め；動物、たとえば哺乳動物（たとえばヒト、ヒツジ、ウシおよびブタ）、ならびに魚類、ニワトリおよび甲殻類において身体の発育を高め；また哺乳動物において毛および／または毛皮の生産を高めるために使用できる。身体Ｏ発育の程度は動物種の性別および年令、投与される成長ホルモン放出化合物のｔおよび種類、ならびに投与経路に依存する。１亙夏旧史呈註里本発明は協力的Ｃ二作用して動物の血液中における成長ホルモンの放出を促進し、これによりその濃度を高める、ポリペプチドの新規な併用に関する０本発明は二〇新規な組成物の使用法にも関する。本発明はその広義の形態においては動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高めるのに有効な併用を提供し、この併用は以下に、より詳細に記載される１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群からなる選ばれた有効量のポリペプチドからなる。本発明の広義の形態によれば、“１群ポリペプチド”という語は天然の成長ホルモン放出ホルモン、たとえばヒト、ブタ、ウシ、ヒツジおよびラットの成長ホルモン放出ホルモン、たとえば下記の化合物＃１４４−１４８　、ならびにそれらの機能性同族体を含むものとする。この種のペプチドは哺乳動物その他のを推動物、甲殻類などの成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用して、成長ホルモンを放出させる。この定義に含まれる代表的ペプチドは下記のポリペプチドのいずれかより選ばれる。（ａ）　１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式（式中、Ｒ′はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基たとえば水素原子、アルキル基、了り−ル基、アミノ基または酸置換基を表わす）を有し；ＸはＣ＊端基を表し、−ＣＯＮＨｚ。Ｃ０ＯＨ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨｚＯＲ，および−ＣＢ、ＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による。頭部にｌＤｌを付した３文字アミノ酸略号はすべてアミノ酸残基のＤ−立体配置を示す。この明細書全体において、本質的に立体化学的に純粋なりまたはＬアミノ酸について述べるが、アミノ酸のＤ／Ｌ立体異性体の残基の混合物も作動し、ただし指定されない立体配置の相対的存在量の関数として生物活性水準が低下する場合があることを理解すべきである。この明細書全体に用いられる他のアミノ酸およびペプチドの略号には下記のものが含まれる。Ａｂｕ　α−アミノ酸酸Ａｉｂ　α−アミノイソ酪酸Ａｒｇ　（１（ｈ）　Ｎ−ニトロ−し−アルギニン（ｂｅｔａ）Ａｌａβ−アラニン（すなわち３−アミノプロパン酸）Ｄａｂ　２．４−ジアミノ酪酸ＤＯＰＡ　３．４−ジヒドロキシフェニルアラニンＧｌｙ−ｏｌ　２−アミノエタノールＨｙｐ　）ランス−４−ヒドロキシ−し−プロリンＭｅｔ（０）　メチオニンスルホキシドＭｅｔ（０）−ｏｌ　メチオニンスルホキシドアルコールＮｌｅ　Ｌ −ノルロイシンＰａｌ　３−ピリジルアラニンＰｇｌ　フェニルグリシンＳａｒ　サルコシン５ａｒ−ｏｌ　サルコシンアルコールＴｈｚ　Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸デルモルフィン（禦８８０１）またはＴｙｒ−ＤＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−Ｓｅｒ−ＮＨｚ（＝８８０２）（ｂ）下記のアミノ酸Ｗ換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（！１１４４Ｊ１４Ｂ）の１位がＤＴｙｒまたはＨｉｓ；（ｊｌ１４９）の１位がＴｙｒまたはＤＨｉｓ；（＄１４４−ｔｌ１４９）の２位が（ＮＭｅ）ＤＡｌａまたはＡｉｂまたはＤＡｌａ；（１１４４−１１４９）の３位がＤＡｓｐ；（１１４４−＄１４９）の３位がＤＡｌａ；ならびに（１１４４−斗１４９）の１〒２位がＤＴｙｒ”÷ＤＡ］ａ”　、　ＤＴｙｒ’　÷（ＮＭｅ）ＤＡｌａ”　、またはＤＴｙｒ’　ＴＡｉｂ”　；（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたちＯ：（ｃｌ）　（ａ）　、　（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の一ＮＨ２が一ＮＨＣＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、または１２個までの炭素原子を含む芳香環である）により置換されたちの；（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）または（＋１）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）　１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号をつける）に下記の特異的アミノ酸配列を含むもの；ＹＡＤＡＩＦＴＮＳＹＲＫＶＬＱＱＬＡＡＲＫＬＬＱＤＩＭＳＲ−Ｘ。ＹＡＤＡＩＦＴＮＳ）ＲＫＶＬＱＱＬＬＡＲｉＬＱＤＩ？ｌＳＲ−χ。ＹＳＤＡＩＦＳＮＡＴＲＫＩＬｌｌｌＱＬＬＡＲＫＬＬＱＤＩンＱＲ−χ。ＹＡＤＡＩＦＳＮＡＹＲＫＩＬＱＱＬＬＡＲＫＬＬＱＤＩＭＱＲ−Ｘ。ＹＡＤＡＩＦＳＳＡＹＲＲＬＬＡＱＬＡＳＲＲＬＬＱＥＬＬＡＲ−Ｘ。ＹＡＤＡ　ＩＦＴＮＣＳ’ＲＭＶＬＣＱＬＳＡＲ［、ＬＱＤＩＭＳＲ−Ｘ線状ジチオール）およびＹＡＤＡＩＦＴＮＣＹＲ）！ＶＬＣＱＬＳＡＲＫＬＬＱＤＩＭＳＲ−Ｘ環状ジ：Ｌ）Ｌ／フィト）（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）　群化合物のいずれかの修飾体：ならびに（ｇ）　（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）　、　（ｄ）　、　（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩。大発明の広義の形態に包含される２群ポリペプチドは下記の構造もつポリペプチドのいずれかより選ばれる：Ａｌａ−）１ｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−丁ｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨｚ：Ａｌａ−Ｈｉｓ−　（ホルミル（ＤＴｒｐはインドール窒素原子においてホルミル化されている）：Ａｌａ−１１ｉｓ−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎｕｔ＝Ｃｙｓ−＾１ａーＢｉｓーＤＴｒｐ−Ａｌａ−丁ｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＢｇ（環状ジスルフィド）；Ｃｙｓ−＾１ａーＨｉｓーＤＴｒｐ−Ａｌａ−τｒｐーＤＰｈｅーＬｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＢｇ（遊離ジチオール）ＤＯＰＡ−Ａｌａ−Ｂｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＢｚ；Ｂｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−丁ｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨｚ：Ｅｉｓ −ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＢｚ；Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｂｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＢｔ：Ｌｙｓ−１１ｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ａｓｐ−Ｎｔｌｔ：Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−丁ｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＢｚ：Ｔｙｒ−　Ａｌａ−Ｇｌ　ｙ−Ｔｈｒ−　Ａ　ｌａ−Ｈ　ｉ　ｓ−ＤＴｒｐ−　Ａ　ｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−　Ｌｙｓ−　ＮＨ　ｚ　；丁ｙｒ−Ａｌａ −Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ．ＨＴｙｒ−ＤＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｂｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＯｔ；丁ｙｒ−ＤＡ１ａ−Ｇ１ｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＢｇ：Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＸＴｒｐ−”Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＯｘ　（−ＸＴｒｐはすべてのＮ −モノメチル化Ｔｒｐ−異性体、すなわち（ＮαＭｅ）丁ｒＰ＋　ＣｋαＭｅ）ＤＴｒｐ．　（インドールＮＭｅ）　Ｔｒｐおよび（インドールＮＭｅ）　ＤＴｒｐよりなる群から選ばれる；Ｚ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎｕｔ：（上記においてＺはすべての天然し一アミノ酸、Ｍｅｔ（０）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩。太憂萌の亡葺の形態に包含される３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる。ならびに３群ポリペプチドのいずれかの有機および無機付加塩。好ましい形態においては、本発明は動物の血液中において成長ホルモンを放８および増加させるのに有効な併用であって、この併用が下記の１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドからなるものを提供する。本発明のこの好ましい形態によれば、“１群ポリペプチド”という語は天然の成長ホルモン、たとえばヒト、ブタ、ウシ、ヒツジおよびラットの成長ホルモンを放出させるホルモン、たとえば下記の化合物＃１４４−１４８　、およびにそれらの機能性同族体を含むものとする。これらのポリペプチドは哺乳動物その他のを推動物の成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用する。この定義に含まれる化合物は下記のポリペプチドのいずれかより選ばれる。（ａ）　１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号をつける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：上記においてアミノ酸残基に関する１文字路号は先に定義したものであり、Ｃ末端アミノ酸残基に関しても先の定義が適用される。（ｂ）下記のアミノ酸置換基を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（＄１４４−１１４８）の１位がＤＴｙｒまたはＢ１５Ｈ（１１４９）の１位が ↑ｙｒ：（＄１４４−１１１４９）の２位が（ＮＭｅ）ＤＡｌａまたはＡｉｂまたはＤＡｌａ　；（１１４４Ｊ１１４９）の３位がＤＡｓｐ；［４４−１１１４９）の４位がＤＡｌａ；（１１１４４−１１１４９）の１＋２位がＤＴｙｒ’＋ＤＡ１ａ ”　５（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたもの；（ｄ）　（ａ）　、　（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の一？ＪＨ，が−ＮＨＣＯＣＢｓにより置換されたちの：（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片：（ｆ）　１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：およびＹＡＤＡＩＦＴＮＣＹＲＫＶＬＣＱＬＳＡＲｉＬＱＤＩＭＳＲ−Ｘ　（環状ジスルフィド）：（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体：（ｇ）　（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）、、　（ｄ）　、　（ｅ）　ｑたは（ｆ）の１群ポリペプチドいずれかの有機または無機付加塩。本発明のこの好ましい形態に包含される２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる：（上記においてＺはすべての天然し一アミノ酸、Ｎｅｔ（０）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩。本発明のこの好ましい形態に包含される３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる。ならびに３群ポリペプチドのいずれかの有機および無機付加塩。きわめて好ましい形態においては、本発明は哺乳動物の血液中において成長ホルモンを放出および増加させるのに有効な併用であって、この併用が下記の１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれるを動量のポリペプチドからなるものを提供する。本発明のこのきわめて好ましい形態によれば、“１群ポリペプチド７という語は天然の成長ホルモン、たとえばヒト、ブタ、ウシ、ヒツジおよびラットの成長ホルモンを放出させるホルモン、たとえば下記の化合物＄１４４−１４８、ならびにそれらの機能製同族体を含むものとする。これらのポリペプチドは哺乳動物の成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用する。この定義に含まれる化合物は下記のポリペプチドのいずれかより選ばれる。（ａ）　１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：上記においてアミノ酸残基に関する１文字略号は先に定義したものであり、Ｃ末端アミノ酸残基に関しても先の定義が通用される。（ｂ）　（ａ）のポリペプチドにおいて２７位のＮｅｔがＮｌｅにより置換されたちの；（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＯｘが−ＮＨＣＯＣＨｓにより置換されたもの；（ｄ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含むＣａ”）　、　（ｂ）または（Ｃ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｅ）ｌ−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）：ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｅ）群化合物のいずれかの修飾体：（ｆ）　（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）　、　（ｄ）または（ｅ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機塩。本発明のきわめて好ましい形態に包含される２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる：（上記において２はＡｌａ、　Ｖａｌ　、　ＤＯＰＡ、　Ｔｒｐ＋　Ｍｅｔ＋　Ｌ３’ｓｔ　Ａｓｐ、Ｆｒｅｔ　（０）　ｒＬｅｕ、　ＡｂｕおよびＡｒｇよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれがの有機または無機付加塩。本発明のこの好ましい形態に包含される３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれがより選ばれる。ならびに３群ポリペプチドのいずれかの有機および無機付加塩。本発明は以下により詳細に記載する１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドを併用投与することよりなる、動物の血液中において成長ホルモンを放出および増加させる方法にも関する。本発明の広義の形態によれば、“１群ポリペプチド”という語は天然の成長ホルモン放出ホルモン、たとえばヒト、ブタ、ウシ、ヒツジおよびラットの成長ホルモン放出ホルモン、たとえば下記の化合物１１４４−１４８、ならびにそれらの機能性同族体を含むものとする。この種のペプチドは哺乳動物その他のを推動物、甲殻類などの成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用して成長ホルモンを放出させる。この定義に含まれる代表的ペプチドは下記のポリペプチドのいずれかより選ばれる。Ｃａ）１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式（式中、Ｒ゛はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基、たとえば水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基を表わす）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＩｈ。 −ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＩ’ｌ、ＯＢ、　−ＣＨ２０Ｒ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれる；（ｂ）下記のアミノ６！換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（１１４４−１１４８）の１位がＤＴｙｒまたは旧Ｓ　；（１１４９）の１位がＴｙｒまたはＤ）Ｉｉｓ　；（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたちの；（ｄ）　（ａ）　、　（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ，が−ＮＨＣＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、または１２個までの炭素原子を含む芳香環である）により置換されたちの：（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）　１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記の特異的アミノ酸配列を含むもの；（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体；ならびに（ｇ）　（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）　、　（ｄ）　、　（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、本発明の広義の形態に包含される２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる：Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｎｕｔ：Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−５ｅｒ −丁ｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨｚ　：Ａｌａ−Ｈｉｓ−（ホルミル）ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨｚ（ＤＴｒｐはインドール窒素原子においてホルミル化されている）：Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｆｌｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｎｕｔ（環状ジスルフィド）；（遊離ジチオール）Ｎ−モノメチル化丁ｒｐ異性体、すなわち（ＮαＭｅ）丁’ＩＰ＋　（ＮαＭｅ）ＤＴｒｐ、（インドールＮＭｅ）丁ｒｐおよび（インドールＮＭｅ）　ＤＴｒｐよりなる群から選ばれる：Ｚ−Ｈ３ｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−丁ｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ１Ｈ（上記においてＺはすべての天然し一アミノ酸、Ｍｅｔ（０）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩。本発明の広義の形態に包含される３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる。ならびに３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩。好ましい形態においては本発明は下記の１群ポリペプチド、２１！＃ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドを併用投与することよりなる、動物の血液中において成長ホルモンを放出および増加させる方法を提供する。哺乳動物またはを推動物において成長ホルモンを放出および増加させる本発明方法のこの好ましい形態によれば、“１群ポリペプチド”という語は天然の成長ホルモン、たとえばヒト、ブタ、ウシ、ヒツジおよびラットの成長ホルモンを放出させるホルモン、たとえば下記の化合物１１４４−１４８、およびそれらの機能性同族体を含むものとする。これらのポリペプチドは哺乳動物その他のを推動物の成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用する。この定義に含まれる化合物は下記のポリペプチドのいずれかより選ばれる。（ａ）　１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：上記においてアミノ酸残基に関する１文字略号は先に定義したものであり、Ｃ末端アミノ酸残基に関しても先の定義が適用される。（ｂ）下記のアミノ酸置換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたちの：（ｄ）　（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−Ｎｉｌ！が−Ｎ）ＩＣＯＣＩＩ３により置換されたちの；（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）　１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；（上記においてＣ末端アミノ酸オよびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体；（ｇ）　（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）　、　（ｄ）　、　（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、本発明のこの好ましい形態に包含される２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる：Ｚ−）１ｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ −ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎｕ、：（上記においてＺはすべての天然Ｌ−アミノ酸、Ｍｅｔ（０）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩。本発明のこの好ましい形態に包含される３群ポリペプチドは下記構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる。ならびに３群ポリペプチドのいずれかの有機および無機付加塩。きわめて好ましい形態においては、本発明は下記の１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドを併用投与することよりなる、哺乳動物の血液中において成長ホルモンを放出および増加させる方法を提供する。本発明方法のこのきわめて好ましい形態によれば、“１群ポリペプチド”という語は天然の成長ホルモン、たとえばヒト、ブタ、ウシ、ヒツジおよびラットの成長ホルモンを放出させるホルモン、たとえば下記の化合物聾１４４−１４８、ならびにそれらの機能性同族体を含むものとする。これらのポリペプチドは哺乳動物の成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用する。この定義に含まれる化合物は下記のポリペプチドのいずれかより選ばれる。（ａ）　１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：Ｃ１１４４）ＹＡＤＡ２ＦＴＮＳＹＲＫＶＬＧＱＬＳＣ１１４４）ＹＡＤＡ２ＦＴＮＳＹＲＫＶＬＧＱＬＳＡＲＸＬＬＱＤＩ！’　（ｈＧＨＲＨ）。（１１４５）　ＹＡＤＡＩＦＴＮＳＹＲＫＶＬＧＱＬＳＡＲＸＬＬＱＤＩＭＳＲＱＱＧＥ−ＲＮＱＥＱＧＡＲＶＲＬ−ＣＯＮ）ｌｚ　（ｐＧＨＲＨ）。（＄１４６）　ＹＡＤＡＩＦＴＮＳＹＲＫＶＬＧＱＬＳＡＲＫＬＬＱＤＩＶＩＮＲＱＱＧＥ−ＲＩＥＱＧＡＫＶＲＬ−ＣＯＮＨｚ　（ｂＧＢＲＨ）ｌ（！１４８）ＹＡＤＡＩＦＴＮＳＹＲＫＩＬＧＱＬＳＡＲＩＬＬＱＤＩＭＮＲＱＱＧＥ−ＲＮＱＥＱＧＩＫＶＲＬ−ＣＯＮＨｚ　（ｏＧＨＲＨ）ｌおよび（泰１４９）　ＨＡＤＡＩＦＴＳＳＹＲＲＩＬＧＱＬＹＡＲ［、ＬＨＥＩＭＮＲＱＱＧＥ−ＲＮＱＥＱＲ５ＲＦＮ−ＣＯＯＨ（ｒＧＨＲＩｌ）　：上記においてアミノ酸残基に関する１文字路号は先に定義したものであり、Ｃ末端アミノ酸残基に関しても先の定義が通用される。（ｂ）　（ａ）のポリペプチドにおいて２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたちの：（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ，が−ＮＨＣＯＣＩＩ！により置換されたもの：（ｄ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドのいずれかの断片：（ｅ）１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；ＹＡＤＡ　ＩＦＴＮＳＹＲＸＶＬＱＱＬＡＡＲＫＬＬＱＤＩＶＩＳＲ−χ。（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｅ）群化合物のいずれかの修飾体；（ｆ）　（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機塩。本発明のこのきわめて好ましい形態に包含される２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる：（上記においてＺはＡｌａ、　Ｖａｌ　＋　ＤＯＰＡ、　Ｔｒｐ、　Ｍｅｔ＋　Ｌｙｓ、　Ａｓｐ、　Ｍｅｔ　（０）　＋Ｌｅｕ、ＡｂｕおよびＡｒｇよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩。本発明のこの好ましい形態に包含される３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれかより選ばれる。ならびに３群ポリペプチドのいずれかの有機および無機付加塩。本発明はさらにポリペプチドの特異的併用、およびこの種の併用を使用する方法を提供する。北Ｕ■（社）

【遣本発明に述べる物質は通常の液相および面相ペプチド化学的方法により、または当技術分野で知られている古典的方法により合成できる。固相合成はペプチドのＣ末端から開始される。適切な出発物質はたとえば目的とする保護されたα−アミノ酸をクロロメチル化樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、ベンゾヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂またはバラメチル−ベンジルヒドリルアミン（ｐ−Ｍｅ−Ｂ）ＩＡ）樹脂に結合させることによって製造できる。この種のクロルメチル樹脂は商品名バイオビーズ（ＢＩＯＢＥＡＤＳ）　Ｓχ−１でバイオ・ラド・ラボラトリーズ（カリフォルニア州すッチモンド）により販売されている。ヒドロキシメチル樹脂の製法はボダンスキー（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）ら、Ｃｈｅｍ、Ｔｎｄ、（Ｌｏｎｄｏｎ）　３８．１５９７（１９６６）に記載されている。ＢＨＡ樹脂はビニツタ（Ｐｉｅｔｔａ）およびマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）　Ｃｈｅ＋ｓ、Ｃｏｍｍｎ、、　６５０（１９７０）に記載され、ペニンスラ・ラボラトリーズ社（カリフォルニア州ベルモント）またはベックマン・インスツルメンツ社（カリフォルニア州バロ・アルド）からその塩酸塩（Ｂ）ＩＡ　−ＨＣＺ）の形で市販されている。まず結合させたのち、α−アミノ保護基を特定の酸性試薬により除去することができ、これには室温の有機溶剤中におけるトリフルオル酢酸（ＴＦＡ）または塩酸（ＨＣＺ）　ｉ液が含まれる。α−アミノ保護基を除去したのち、残りの保護されたアミノ酸を段階的に目的とする順序で結合させることができる。保護された各アミノ酸は一般に約３倍過剰量で、適宜なカルボキシル基活性化刑、たとえばジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて、溶液状で、たとえば塩化メチレン（ＣＨｚＣＺｚ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびそれらの混合物中で反応させることができる。目的とするアミノ酸配列が完成したのち、フッ化水素（ＨＦ）などの試薬で処理することにより目的ペプチドを支持体樹脂から開裂させる。これはペプチドを樹脂から開裂させるだけでなく、慣用される大部分の側鎖保護基をも開裂させる。クロルメチル樹脂またはヒドロキシメチル樹脂を用いる場合、ＨＦ処理によって遊離ペプチド酸が生成する。ＢＨＡまたはｐ−Ｍｅ−ＢＨＡ樹脂を用いる場合、）ＨＦ処理によって直接に遊離ペプチドアミドが得られる。上記の固相法は当技術分野で周知であり、スチュアート（Ｓｔ−ｅｗａｒｔ）およびヤング（Ｙｏｕｎｇ）、５ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　ｅ　ｔｉｄｅ　５ｖｎｔｈｅｓｉｓ：（フリーマン・アンド・Ｃｏ、、サンフランシスコ、１９６９）に記載されている。本発明におけるペプチド部分の合成に使用できる周知の溶液法の幾つかがボダンスキー（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）ら、シ狙ｔｉｄｅ　５ｖｎｔ肋互ロ工第２版、（ジョン・ワイリ・アンド・ヤング、ニューヨーク州ニューヨーク、１９７６　）に示されている。 ■双生本発明は、有効成分としてここに記載する化合物もしくはそれらの同族体またはそれらの薬剤学的に受容できる塩のうち少なくとも２種、およびキャリヤー、希釈剤、徐放性マトリックスまたはコーチングからなる組成物をも包含する。本発明に包含される成長ホルモン放出化合物およびそれらの併用の有機または無機付加塩には、有機部分を含む塩、たとえば酢酸塩、トリフルオル酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレートなど；ならびに無機部分を含む塩たとえば第１族（すなわちアルカリ金属塩）、第■族（すなわちアルカリ土金属塩）、アンモニウムおよびプロタミン塩、亜鉛鉄などと対向イオン、たとえばクロリド、プロミド、硫酸塩リン酸塩など、ならびに上記の有機部分を含むものが包含される。薬剤学的に受容できる塩類はヒト対象者への投与が意図される場合に好ましい。この種の塩類には製薬工業において慣用される無毒性のアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩およびアンモニウム塩が含まれ、これにはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アンモニウム塩およびプロタミン塩が含まれ、これらは当技術分野で周知の方法により製造される。この語には無毒性の酸付加塩も含まれ、これらは一般に本発明における化合物を適切なを機酸または無機酸と反応させることにより製造される。代表的な塩類には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、詐酸塩、シニウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレートなどが含まれる。本発明を以下の例によってより詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。】Ｌ於Ｉ蹴」−ｍ；・　トにおけるインビボＧＨ中Ｘ＝＝／泳吐パノフーンーｒ −レ１フンｒτアヤール人１ツバ−・ラボラトリーズ（マサチュセソッ州つィルミントン）から得た。到着後、これらのラットを２５°Ｃに１４　：　１０時間の明暗サイクルで収容した。水およびラット用固形飼料プリナ（Ｐｕｒｉｎａ）は任意に摂取させた。子ラットは２１日令まで母親に飼育させた。ゼラチン０．１％を含有する標準食塩水がペプチドの皮下（ｓ、ｃ、）および静脈内（ｉ、ν、）注射用ビヒクルであった。ペプチドがきわめて不溶性である若干の実験においてはＤ？ＩＳＯを用いて化合物を溶解し、次いでゼラチン０．１％を含有する標準食塩液で指示濃度にまで希釈した（溶解させるのにＤＭＳＯを必要とした化合物はその旨各表に明記する）。体重５５〜６５ｇの麻酔していないラットに第１〜４表に示す量の成長ホルモン放出化合物を静脈内注射した。注射は０．２ｄの溶液として尾静脈に行われた。特に明記されない限りすべての動物を最終試験注射の１０分後に断頭層殺した。血中ＧＩ＋［度を測定するために話頭後に体幹血液を採取した。血液を凝固させ、遠心分離し、凝塊から血清を分離した。血清は国立関節炎、糖尿病ならびに消化器系および腎臓疾患研究所（ＮＩＡＤＤＫ）により開発された下記の方法による成長ホルモン濃度のラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）測定のためにサンプリングされる日まで凍結保存された。各試薬は一般に冷蔵庫温度（約４°Ｃ）で下記の順に一度にＲＩＡ分析管に添加される。（ａ）　Ｍｉ衝剤、（ｂ）　“無標識”　（すなわち非放射性）標準物質、または分析すべき未知の血清試料（ｃ）放射性ヨウ素標識した成長ホルモン抗原、および（ｄ）成長ホルモン抗血清。試薬の添加は一般に最終ＲＩＡ管希釈約１　：　３０．０００　（抗血清対総液量；νｏｌ：ｖｏｌ）が得られるように行われた。混合した試薬を次いで一般に室温（約２５℃）で約２４時間インキュベートしたのち、第２抗体（たとえばヤギまたは家兎抗すルγ−グロブリン血清）を添加する。これは複合体を形成した成長ホルモン抗血清に結合し、沈澱させる。沈澱したＲＩＡ管内容物を次いで一定期間内のカウント数につきガンマシンチレーシッン計数管により分析する。放射性カウント数を成長ホルモン（ＧＨ）ｆｉ度に対しプロットす条ことにより、標準曲線を作成する０次いで未知試料のｃａｂ度を標準曲線と対比して決定する。血清ＧＨはナショナル・ホルモン・アンド・ピチェイタリー・プログラムにより供給された試薬を用いてＲＩＡにより測定された。第１〜４表の血清中濃度は０．１６国際単位／■（ＩＵ／■）のＧＨ標準物質に対してｎｇ／ｍで記録される。データは平均上平均の標準誤差（Ｓ！Ｊｌ）として記録される。統計的分析はスチューデントのｔ−試験により行われた。２群および３群のポリペプチド化合物の併用による結果を第１〜３表に示す、１群および３群のポリペプチド化合物の併用による結果を第４表に示す、１群および２群のポリペプチドの併用による結果を第４表に示す、これら４表それぞれにおいて、示された結果は６匹のラットについての試験の平均である。第１表において、２群化合物は２種の３群化合物と協力作用することが示される。化合＠！１１８１１４と化合物１８８０１および／または１１９２１Ｂとにつき多数回の異なるアッセイが示され、これらにおいて協力作用が明らかである。２群化合物につき他の多種の併用を１８８０１および／または１９２１Ｂと併用投与してアッセイした。２群化合物につき個々の化合物により放出されるＧＥの量と第２化合物の単独投与により放出されるＧｌ＋の量を加算した場合いずれも、これら２種の化合物をラットに同時に、またはラットの異なる位置に投与した際に放出されるＧＢの量よりはるかに少ない、従ってこれらの併用すべてにつき協力作用が認められる。！！察された協力作用がこれらの化合物の予備混合によるものではなく、ＧＢ放出機構に対するそれらの併用作用の結果であり、顕著な協力効果を生じるためには両化合物の存在が必要であることも明らかである。第１表には本明細書に示す２群化合物に構造的には類恨するがその定義には含まれない化合物の例も幾つか示す、第１表に＊露で示す最初の９種の物質はすべて２群化合物に構造的に類領するが、化合物１８８０１または１９２１Ｂと併用投与した際に協力反応を示さない、従って本発明の実施に際して見られた予想外の協力反応が一般的な現象ではなく、本明細書に１群、２群および３群ポリペプチドの定義のもとに示した特定の化合物のみについて得られるものであることが認められる。第２および３表には３群のテトラ−、ペンタ−およびヘプタペプチド多数が１１８１１４　（２群）と併用することにより血液中へのＧＥの放出を増加させることを示す、低用量ですら協力反応が得られることが示される。第３表には構造的には３群化合物に類僚するが、１群および／または２群化合物と併用した際に協力反応を示さない多数の化合物（＊で示したもの）も示す、これらの結果は、本発明Ｏ実施に際して見られた予想外の協力反応が本明細書に示す特定の化合物についてのみ得られることを証明する。第４表は１群と２群、１群と３群、およびこれら３群の化合物すべての異子を併用した結果を示す。３成分併用に対する反応は３者個々の反応の和よりはるかに高いので、低用量で著しいＧ）Ｉ反応が得られる。事実、第４表に示すように３尾等量（３÷３＋３）の場合、結果が相加的であるにすぎないとすればわずか数百ｎｇ／ｍのＧ）Ｉ放出を予想するであろう。しかし３成分混合物は実際にはこれらの低用量において約２０００ｎｇ／ｌｅの放出を生じた。１隻旦ＩＬ−ｉユｈｏｉ旧ｕＫ肢第５表にラットをＨ３ｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＬ　（化合物！１８９３８．２群）−！−ｈＧ）ＩＲ１’ｌ　（ヒト成長ホルモン放出ホルモン；化合物１１４４−ＮＦ２．１群参照）の併用により１０日間処理した試験を示す０食塩水または各ｌＯμの１８９３８÷１１４４ＪＲ，を意識のある雌ラットの尾静脈に１日１回投与した。注射はラットが２１日令になった時点で開始された。＊　ｐ＜、０５一寥ｐ＜、Ｑ１食塩水処理動物に対し体重変化が対照より１１．７％高いことは併用療法の効果に対する決定的な証拠である。皇星！主−インビボ　ホルモン１　、°°　−ヱ二雌の子羊（１７〜２２ｋｇ　）を２４°Ｃの恒温室内で１２時間−１２時間の明暗サイクルにおいて個々のケージに収容した。子羊にニワトリ用ひき剖りトウモロコシ（４３，３％）、大豆ミール（７，１％）、綿実皮（３８，１％）、糟密（８，６％）、ならびにビタミンおよび無機質（２，９％）からなるプレミックスを含有する維持飼料を与えた。種々の量のデルモルフィン（化合物１８８０１）を種々の量の化合物１８１１４　と併用混合し、１０ａ＋Ｍ詐酸２００μ！に溶解し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で５ｍにした。ラムの釦静脈にカテーテルを挿入した。流量１．３６ｄ／分に予備設定したマルチチャンネル注入ポンプ（モデル６００−９００　、バーバード・アパラータス社、マサチニセッツ州ドーパ−）を用いて静脈内注入を行った。処理の１時閉前から２０分毎に血液のサンプリングを行い、処理の３〜４時間後まで続けた。−１０分、＋５分および＋１０分にも追加の試料を採取した。血液試料を血漿調製のためＥＤＴＡ処理試験管に入れ、沈澱させた。　ＥＤＴＡ処理血漿を下記の方法により標準二重抗体ＲＩＡを用いてＧＢにつき分析した。偕　ホルモン・−ジオイムノアーセイ沖■ １、リン酸緩衝食塩水（０，１５Ｍ　ＮａＣ１−０，０１２ｙＩリン酸塩）（ＰＢＳ）　：ＮａＨｚＰ０４・Ｂ２Ｏ（−塩基性）５．１４ｇおよび塩化ナトリウム２６．６ｇを蒸留水２．９１！に添加する。２、叶水酸化ナトリウムを滴下してｐＨ７，５となす。保存薬としてメルチオレート３ｄを添加する。総容量を３．０にとなす。４°Ｃに保存する。２、ウシ血清アルブミン１％を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳＡ）　：市販の３０％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液をリン酸緩衝食塩水で３０倍に希釈する。４°Ｃに保存し、これ以上希釈せずに使用する。３、ヒツジ成長ホルモン抗血清（家兎）：１：１０希釈（入手時のまま）の状態で凍結保存する。使用希釈度は１　：　２０．０００である。１週間分に十分なだけの量の希釈液を調製する。４℃に保存する。４、ヒツジ成長ホルモン：バイアル中にｍＷし、凍結保存する（２．５■１０．５ｍ　ＰＢＳＡバイアル）。５、放射性ヨウ素化ヒツジ成長ホルモン（約１０．　ＯＯＯｃｐｍ／１００ｐＺ）。６、ヤギ抗家兎Ｔ−グロブリン（推選された供給源、アンチボディーズ社、ケンブリッジ・メディカル・ディアグノスティックス社）１紙アリコートとして保存する。７、ＰＢＳ中の６％ＰＥＧ　：ポリエチレングリコール６０００を６．０ｇ秤量する。ＰＢＳ（１を参照）中に希釈して１００ｄとなす。４°Ｃに保存する。８　、０．０５Ｍ　ＥＤＴＡ　Ｂ（エチレンジニトリロ）−子トラ酢酸テトラナトリウム塩１．９ｇを秤量する。ＰＢＳ（１を参照）中に希釈して１００厳となす。ＮａＯＨによりｐＨを７．５に調整する。４°Ｃに保存する。９、標準家兎血清：１．０ｍアリコートとして凍結保存する。１０、標準家兎血清：　ＥＤＴＡ　（１：　４００）　（ＮＲＳ：ＥＤＴＡ）　：０．２５ＩＩＬＮＲ５を０．０５−・ＥＤＴＡ（８を参照）で希釈して１００　ｍとなす。４°Ｃに保存する。アーセイ沖　５０本につ恵）上旦旦１、１２Ｘ７５ｎｍのガラス製試験管に下記のとおりラベルを貼る。試験管１−２（非特異的結合ＮＳＢの測定用）試験管３−４（最大結合Ｂ、の測定用）試験管５−６（総カウントの測定用）試験管７−１８　（Ｉ準液Ａ−ＦＭ）試験管１９から始まりで２本の試験管にそれぞれ対照または試料用の連続番号を付ける。２、４．５ｄ　ＰＢＳＡを２．５ｇ１０．５ａ＆ヒツジ成長ホルモン原液に添加する（４度はこの時点で５００ｎｇ／ａｆとなる）。標準液を以下のとおり連続希釈する。Ａ　−０，２５ｎｇ／１００ｔ＃−−・−・−−−−→Ｄを１ム。に希釈（１００ｐｆ　＋９００ｊ１１ＰＢＳＡ）Ｂ　−０，５ｎｇ／１００ｐｌ−・＝−＝− →Ｅ＠’八。に希釈（１００ｐ７　＋　９００ａＺ　ＰＢＳＡ）Ｃ−１ｎｇ／１００ｔｔｌ−・−−−−−−＝→Ｆを１ム。に希釈（ｌｏｏｘ！　’−，９００ｍ　ＰＢＳＡ）Ｄ　−２，５ｎｚ／１００ｒ＃−−−・−−−−−−−−原液を１ノ、。に希釈（５０ｐ７＋９５０ｙＺ　ＰＢＳＡ）Ｅ　−５ｅｇ／１００ａ！−・−−一−−・−→原液を１ノ１．に希釈（１００ｍ÷９００ｍ　ＰＢＳＡ）Ｆ−１０ｎｇ／１００ａｌ−・−・−−−−−＝−＝原液を１八に希釈（２００ａ７　＋ＢＯＯｔｔｌ　ＰＢＳＡ）３、ヒツジ成長ホルモン抗血清（１：１０希釈）を１　：　２０．０００に希釈するＣ２５ｐｌ抗血清＋４９．９８ｄ　１　：　４００　ＮＲＳ：ＥＤＴＡ）。４、２００ｐＺ　ＮＲ５：ＥＤＴＡ　＋５００ｘｌ　ＰＢＳＡを試験管１および２に添加する（ＮＳＢ測定用）。５、５００．ｒｆ　ＰＢＳＡを試験官３および４に添加する（ＢｏｙＪＡ定用）。６．１００ｐ７の標準液Ａ−Ｆ、対照または試料を以下に従って添加する。７、４００ｔｔｌ　ＰＢＳＡを標準液Ａ−Ｆおよびすべての試料に添加する。８．２００ｍの希釈ヒツジ成長ホルモン抗血清をｈＳＢ用（１および２）および総カウント用（５および６）以外のすべての試験管に添加する。９、試験管を磁気攪拌し、試験管にふたをし、４０°Ｃで２０時間インキュベートする。上旦旦９、１００　ｐｉの放射性ヨウ素化ヒツジ成長ホルモンをすべての試験管に添加する（約１０．０００ｃｐｍ／１００ｇ／）　、試験管を磁気攪拌し、４°Ｃで２０時間インキュベートする。工旦且１０、ヤギ抗家兎Ｔ−グロブリンを１＝１０に、または容器の記載に従ってＰＢＳＡで希釈する。希釈したヤギ抗家兎が−グロブリン２００μｌをすべての試験管に添加する（試験管５および６を除く）。試験管を磁気攪拌し、室温で１５分間インキュベートする。１１、　ＰＢＳ中の６％ＰＥＧ　１　ｍＵをすべての試験管に添加する（試験管５および６を除く）、磁気攪拌し、１５００〜１６００　ｇで２５分間遠心分離する。１２、　沈ｓをＬＫＢモデル１２７５ガンマシンチレーション計数管により放射能カウントにつき測定する。ヨウ素化用ヒツジＧＨは国立下垂体センターから得られ、ヨウ素化（クロラミンＴ法）用およびｔｓ準用として用いられた。抗ヒツジＧＨ血清も国立下垂体センターから得られた。結果を第６および７表に示す。富すべでの値が２匹の動物の平均である。第６および７表においては、２群化合物（１８１１４）がヒツジにおいて３群化合物（４１８８０１）と協力作用することが示される。示されたアッセイはそれぞれ２匹のヒツジにおける試験の平均である。それぞれの例において有効量の併用が動物に一緒に投与された場合、得られる成長ホルモン放出量は零８１１４および＄８８０１が個々に投与された場合に放出される成長ホルモンの量よりはるかに多い。１隻！互−インビボ・五ホルモン　、ｔ″′　−ヤギ乳を分泌している雌ヤギ（４６−６０ｋｇ）を２４°Ｃの恒温室内で１２時間−１２時間の明暗サイクルにおいて個々のケージに収容した。ヤギには粗蛋白質１６％、粗脂肪３．２５％ならびに粗繊維および乾燥アルファルファ８％を含有する市販のヤギ用固形飼料を与えた。５．８７馬／ｋｇ　（体重）の化合物＄１８８０１および等量の化合物１８１１４の混合物を１０ｍ！１酢酸に溶解し、リン酸緩衝食塩水で５ｄにした。ヤギの頚静脈にカテーテルを挿入した。流量１．３６ｍ／分に予備設定されたマルチチャンネル注入ポンプ（モデル６００−９００．バーバード・アパラータス社、マサチニセッッ州ドーパ−）を用いて、総量５ｄのリン酸緩衝食塩水の静脈内注入を行った。上記の例に記載したように血中Ｇ）Ｉ濃度を測定した。結果を第８表に示す。＋５〜＋４０分の時点における血清中の成長ホルモン濃度が一１０分および０分の時点における血清中の成長ホルモン濃度と比べて上昇しているのは、乳汁分秘中の反すう哺乳動物に成長ホルモン放出化合物を併用投与（１８１１４および１１８８０１）することの有益な効果を証明するものである。皇旌■立−インビボ　ホルモン　°　−１！！￥−２２群および３群化合物により起こる成長ホルモンの協力的放出をヒトに−近い霊長類の雌誰において調べた。アカゲザルの雌の体重は５１．５±０．３ｋｇであり、膣については７．８出０．５ｋｇであった。雌の年令３は８．０±１．２年であり、雄は８．７＝０．９年であった。サルはプリナ・ハイ・プロ・モンキーチャウの飼料で飼育された。一夜断食させたのち塩酸ケタミン１０■／ｋｇ　（体重）を用いて動物を午前９：００〜１１　：　３０に麻酔した。それぞれ１５．４０．１２０または３６０　ｊｚｇの等用量において化合物＄１１４４’ＮＨｚ　（１群）、化合物＃８９３８（２群）お−よび化合物１８８０１　（３群）をゴ成体６〜１８匹および雌成体６〜２１匹のアカゲザルの群に投与した。０時に採血し、伏在静脈に挿入された無菌バタフライを介して′＄、験ペジペプチド脈内注入した。被験ペプチドは０．１％無菌ゼラチン食塩水に溶解され、０．５−の容量で注入された０次いで注入の＋１０および＋２０分後に同一静脈から採血した。すべての動物を注入後１時間観察した。血清を凝固させ、Ｇｌｌにつき分析するまで凍結しておいた。イムノ・二ニークリアー・コーポレーシヨン（ミネソタ州ステイルウォーター）から入手したＩＣＮ（イムノ・ニュークリアー）ヒトＧＨ（ｈＧＨ）キットを用いて試料をＧＨにつき分析した。結果をｈＧＨキット標！１！液（１，０〜３０ｎｇ／ｄ）に対して読取り、必要な場合にはアッセイ緩衝液により適宜希釈を行った。結果を第９および１０表に示す。たは雌のサルにおいて協力的に作用することを示す。各被験群の動物の総数を各表に示す。！−インビボ　ホルモン　”　−一一ト実施例５においてアカゲザルにおける成長ホルモンの放出をもたらすために試験した１群、２群および３群化合物の同一の併用が示す協力効果を、今回は雌謹ラットにおいて再び試験した。これらの試験には実施例１に示した実験プロトコールを用いた。結果を第１１および１２表に示す。第１１および１２表には１群（＄１１４４−Ｎ）ｌり　、２群（１１８９３Ｂ）および３群（１８８０１）化合物の種々の二成分および三成分併用が雄または雌のラットにおいて協力的に作用することを示す、示された各アッセイは６匹のラントにおける試験の平均結果である。第９〜１２表に示されたデータは１群化合物（１１４４−ＮＨｚ）　、２群化合物（１８９３８）および３群化合物（ｓ８８０１）の併用による協力効果が個々の被験動物種または被験動物の性に依存するのではないことを明らかに証明する。むしろ本発明による併用に対する協力反応は種および性に関して幅広く適用されることが分かる。上記ペプチド（すなわち雲１４４Ｊ］ｈＳ１８９３Ｂおよび１８８０１）のいずれか２種または３種すべての各種用量の併用は、ヒトに近°い霊長類（雌雄双方）およびラット（雌雄双方）の双方において著しい協力反応を示した。１ｍ−インビボ　ホルモン　°゛−圧乳汁を分泌しないホルスタイン雌牛（平均体重５４３ｋｇ）　４頭を牧場外に収容し、試験研究のために大型動物実験室に連れ込んだ（通常の５ｔａｎｃｈｉｏｎ）ｅ雌の飼料は干し草、草および１×／日、２．３ｋｇ（５ポンド）のオモレン（Ｏｍｏｌｅｎｅ）　（小麦、オート麦、コーン、大豆、！密；ビタミンおよび痕跡量の無機質を含む）−−−−プリナであった。雌牛を試験開始の１〜１．５時間前に大型動物実験室に入れ、草を与えなかつた。血液試料の採取およびペプチドの静脈内注入のためにカテーテルを頚静脈に挿入した。各採血ののち１５〜２０ａｄの食塩水でカテーテルをフラッジし、食塩水の緩徐な滴下を採用して血液がカテーテル内で凝固するのを防いだ、血液試料１０ｍを午前９時から午後２時の間の−４０，−３０，−１０，０，÷５．　＋１０．　÷１５．　＋２０．　＋２５．　＝３０．　÷４０．　＋６０゜＋９０．　＋１２０．　＋１５０．　＋１８０の時点で採取した。ゼラチン０．１％を含有する標準食塩水、または０．１％ゼラチン加食塩水に溶解したペプチドを、麻酔していない雌牛に０時にカテーテルを通して静脈内注入した０食塩水／ペプチドは５．０の容量で３分間にわたって注入された。血液を凝固させ、遠心分離し、血清を凝塊から分離した。血清は成長ホルモンのラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）のためにサンプリングする日まで凍結保存された。血清ＧＲはＮＩＡＤＤＫにより供給された試薬を用いてＲ）Ａにより測定された。　ＧＢ濃度はウシＧ１１ｌ準製剤、ＮＩＢ−ＧＨ−ＢｌＢ（３，２１Ｕ／■に相当）のｒＩｇ／ＩＩｉで報告される。データは平均立平均の標準誤差（ＳＥ？りとして記録された。紋針的分析はスチューデントのｔ試験により行われた。平均値の計真１）平均ＧＨベースライン（食塩水またはペプチド投与前の４試料）マイナス　食塩水またはペプチド投与後の各時点におけるＧＨ水準露Δ’Ｇｌｌ値２）各処理（１２試料）のすべてのΔ’ＧＢ値は平均−Δ２平均ＧＢ　ｎｇ／Ｉｄ血清±ＳＥＷであった。６±ＳＥＭの平均；ｐ（ｉ対各対照第１３表に示すデータは１群＋２群化合物；２群＋３群化合物：および１群＋２群＋３群化合物の併用につき、乳汁を分泌していない雌の乳牛における協力反応を証明する。本発明を特にその好ましい形態につき詳述したが、本発明の精神および範囲内において変更および修正を行いうろことは理解されるであろう。請求の範囲１．動物の血液中′Ｌ：おいて成長ホルモンを協力的に放出し、その濃度を高めるのに有効な比率の、１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドよりなる、動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高めるのに有効な併用であってへ１群ポリペプチドは天然の成長ホルモン放出ホルモンおよびそれらの機能的均等物のいずれかより選ばれ、これらのポリペプチドは哺乳動物および他のを推動物、ならびに甲殻類の成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用し；２群ポリペブチ・ドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか、よりなる群から選ばれる；Ｚ−Ｈ５ｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−丁ｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＢｚ；（上記においてＺはすべての天然し一アミノ酸、Ｍｅｔ（０）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）および２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：および３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれる併、用。２．１群ポリペプチドが下記のポリペプチドのいずれが：（ａ）　１−４４位（Ｎ末端がらＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：およびそれらの機能的均等物；上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式（式中、Ｒ゛はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基を表わし、水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または核置換基から選ばれる）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮ）ｌｚ。 −ＣＯＯＮ、　−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨ２０Ｈ，および−Ｃ）１２ＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ：そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：（ｂ）下記のアミノ酸置換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位の３ｅｔがＮｌｅにより置換されたちの；（ｄ）　（ａ）　、　（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＩＩＩＨ，が−Ｎ）ＩｃＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、または１２個までの炭素原子を含む芳香環である）により置換されたちの；（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）　１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記の特異的アミノ酸配列を含むもの；（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体；ならびに（り　（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）　、　（（１）　、　（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、より遍ばれる、請求の範囲第１項に記載の併用。３、動物の血液中において成長ホルモンを協力的に放出し、その濃度を高めるのに有効な比率の１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドよりなる、動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高めるのに有効な併用であって、１群ポリペプチドは下記のポリペプチドのいずれが：（ａ）　１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式、（式中、Ｒ′はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基を表わし、水素原子、アルキル基、了り−ル基、アミノ基または酸置換基から選ばれる）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＨｚ。 −ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨｚＯＨ，および−Ｃｌｌ、ＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ：そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：（’ニー１”：１ｖ（）ｆｌｌ、’／ン）（ｂ）下記のアミノ酸置換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のｌ’ｔｅｔがＮｌｅにより置換されたもの；（ｄ）　（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−Ｎ）Ｉ、が−ＮＢＣＯＣＨコにより置換されたちの；（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）または（ｃ＋）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；およびＹＡＤＡＪＦＴＮＣＹＲＸＶＬＣＯＬＳＡＲ）ｆＬＬＱＤｌｆｆｉｓＲ−Ｘ　（環状ジスルフィド）（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（６）に述べた修飾↓こ従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体；（ｇ）　（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）　、　（ｄ）　、　（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、より選ばれ；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：（上記においてＺはすべての天然Ｌ−アミノ酸、ｎｅｔ（０）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：および３群ポリペプチドのいずれかの臂機または無機付加塩より選ばれる併用。４、哺乳動物の血液中において成長ホルモンを協力的ムこ放出し、その濃度を高めるのに有効な比率の１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドよりなる、哺乳動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高めるのに有効な併用であって、１群ポリペプチドは下記のポリペプチドのいずれか：（＆）　１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式、（式中、Ｒ”はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基を表わし、水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基から選ばれる）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−〇〇λＨ２゜−ＣＯＯＩ（、−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨ２０）！、および−Ｃ）！２０ＲＣ式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：（ｂ）　（ａ）のポリペプチドにおいて２７位のｆｆ１ｅｔがＮｌｅにより置換されたちの；（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨｔが−）；ＨＣＯＣ）１３により置換されたちの；（ｄ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｅ）］−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｅ）群化合物のいずれかの修飾体；（ｆ）　（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、より選ばれ；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：（上記においてＺはＡｌａ、Ｖａｌ、ＤＯＰＡ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ（０）。Ｌｅｕ、ＡｂｕおよびＡｒｇよりなる群から選ばれる）および２群ポリペプチドのいずれかの有機又は無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：および３群ポリペプチドのいずれかの有機閂たは無機付加塩より選ばれる併用。５．１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１項に記載の併用。６．１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１項に記載の併用。７．２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれＯ化合物力）らなる、請求の範囲第１項に記載の併用。８．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１項に記載の併用。９．１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第３項に記載の併用。１０．１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第３項に記載の併用。１１．２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第３項に記載の併用。１２．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第３項に記載の併用。１３．１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第４項に記載の併用。１４．１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第４項に記載の併用。１５、　２１ｆ−ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第４項に記載の併用。１６、　１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第４項に記載の併用。１７、動物の血液中において成長ホルモンを協力的に放出し、その濃度を高めるのに有効な比率の、１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれるポリペプチドからなる有効量の併用を投与することよりなる、ｖＪ物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高める方法であって、１群ポリペプチドは天然の成長ホルモン放出ホルモンおよびそれらの機能的均等物のいずれかより選ばれ、これらのポリペプチドは哺乳動物および他のを推動物、ならびに甲殻類の成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用し；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか、（上記においてＺはすべての天然し一アミノ酸、！’１ｅｔ（０）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）および２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：および３群ポリペプチドのいずれかの音数または無機付加塩より選ばれる方法。１８．１群ポリペプチドが下記のポリペプチドのいずれか＝（ａ）　１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：およびそれらの機能的均等物；上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式（式中、Ｒ゛はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基を表わし、水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基から選ばれる）を有し；ＸはＣ末Ｓ基を表わし、−ＣＯＮ）１２゜−ＣＯＯ）ｌ、　−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−Ｃ１１２０１（、および− Ｃ）＋２０１’！　（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：（ｂ）下記のアミノ酸置換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（Ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたもの；（ｄ）　（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ，が−Ｎ）ＩＣＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、または１２個までの炭素原子を含む芳香環である）により置換されたちの：（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記の特異的アミノ酸配列を含むもの；（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた脩飾に従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体；ならびに（ｇ）　（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）　、　（ｄ）　、　（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかのを機または無機付加塩、より遍ばれる、請求の範囲第１７項に記載の方法。１９、動物の血液中において成長ホルモンを協力的に放出し、その濃度を高めるのに有効な比率の１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれるポリペプチドからなる有効量の併用を投与することよりなる、動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高める方法であって、１群ポリペプチドは下記のポリペプチドのいずれか：（ａ）　１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分Ｏ−３式、（式中、Ｒ゛はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基を表わし、水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸ｉＦ置換基ら選ばれる）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＲＲ。 −ＣＯＯＢ、　−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨｚＯＨ，および−Ｃ）１．ＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ：そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：（ｂ）下記のアミノ酸置換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたちの；（］）　（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＥ！が−ＮＨＣＯＣＨコにより置換されたちの；（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片：（ｆ）　１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；ある）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）群化合物ｄいずれかの修飾体；（ｊ＞　（ａ）　＋　（ｂ）　＋　（ｃ）　ｒ　（ａ）　＋　（ｅ）　＊たは（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、より選ばれ１２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：（上記においてＺはすべての天然Ｌ−アミノ酸、Ｍｅｔ（０）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：および３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれる方法。２０、哺乳動物の血液中において成長ホルモンを協力的に放出し、その濃度を高めるのに有効な比率の１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３詳ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれるポリペプチドよりなる育動量の併用を投与することよりなる、哺乳動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高める方法であって、１群ポリペプチドは下記のポリペプチドのいずれか：（ａ）　１−４’４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：（式中、Ｒｏはそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基を表わし、水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基から選ばれる）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＨｚ。 −ＣＯＯ）！、　−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨｚＯＨ，および−Ｃ）ｉｚＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法にょる：（ｂ）　（ａ）のポリペプチドにおいて２７位の？ｌｅｔがＮｌｅにより置換されたちの；（ｃ）　（ａ）または（ｂ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ２が−Ｎ）ＩｃＯｃ）Ｉｆｆにより置換されたもの；（ｄ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ）　、　（ｂ）または（ｃ）　（”ｌポリペプチドのいずれかの断片；（ｅ）　１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：（上記においてＣ末端アミノ酸およびχは先に定めたものである）；ならびに（ｂ）　、　（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｅ）群化合物のいずれかの修飾体；（ｆ）　（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）　、　（ｄ）または（ｅ）の１群ポリペプチドのイズれかの有機または無機付加塩、より選ばれ；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：Ｌｅｕ、ＡｂυおよびＡｒｇより；る群から選ばれる）および２群ポリペプチドのいずれかの有機又二＝無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：および３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれる方法。２１、併用が１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１７項に記載の併用。２２、併用が１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１７項に記載の併用。２３、併用が２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１７項に記載の併用。２４、併用が１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１７項に記載の併用。２５、併用が１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１９項に記載の併用。２６、併用が１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれ化合物からなる、請求の範囲第１９項に記載の併用。２７、併用が２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１９項に記載の併用。２８、併用が１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１７項に記載の併用。２９、併用が１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第２０項に記載の併用。３０、併用が１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第２０項に記載の併用。３１、併用が２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第２０項に記載の併用。３２、併用が１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第２０項に記載の併用。

Claims

【特許請求の範囲】

１．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドよりなる、動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高めるのに有効な併用であって、１群ポリペプチドは相互に産生される成長ホルモン放出ホルモンおよびそれらの機能的均等物のいずれかより選ばれ、これらのポリペプチドは哺乳動物および他の脊椎動物、ならびに甲穀類の成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用し；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか、Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２：Ａｌａ−Ｈｉｓ−（ホルミル）ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（ＤＴｒｐはインドール窒素原子においてホルミル化されている）；Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２：Ｄｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ− Ｃｙｓ−ＮＨ２（環状ジスルフィド）；Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２（遊離ジチオール）ＤＯＰＡ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｈｉｓ −ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＳＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ− Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｔｙｒ−ＤＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｔｙｒ− ＤＡｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＸＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ −Ｌｙｓ−ＮＨ２（ＸＴＲＰはすべてのＮ−モノメチルル化Ｔｒｐ−異性体、すなわち（ＮαＭｅ）Ｔｒｐ，（ＮαＭｅ）ＤＴｒｐ，（インドールＮＭｅ）Ｔｒｐおよび（インドールＮＭｅ）ＤＴｒｐよりなる群から選ばれる；Ｚ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；（上記においてＺはすべての天然Ｌ−アミノ酸、Ｍｅｔ（Ｏ）、ＤＯｐＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）および２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：【配列があります】；【配列があります】および３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれる併用。
２．１群ポリペプチドが下記のポリペプチドのいずれか：（ａ）１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：（＃１４４）【配列があります】，（＃１４５）【配列があります】，（＃１４６）【配列があります】，（＃１４８）【配列があります】，（＃１４９）【配列があります】；およびそれらの機能的均等物；上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、Ｒ′はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基、たとえば水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基を表わす）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨ２ＯＨ，および−ＣＨＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：Ｇ＝Ｇｌｙ（グリシン）Ｙ＝Ｔｙｒ（チロシン）Ｉ＝ＩＩｅ（Ｌ−イソロイシン）Ｅ＝Ｇｌｕ（Ｌ−グルタミン酸）Ｔ＝Ｔｈｒ（Ｌ−トレオニン）Ｆ＝Ｐｈｅ（Ｌ−フェニルアラニン）Ａ＝Ａｌａ（Ｌ−アラニン）Ｋ＝Ｌｙｓ（Ｌ−リジン）Ｄ＝Ａｓｐ（Ｌ−アスパラギン酸）Ｃ＝Ｃｙｓ（Ｌ−システィン）Ｒ＝Ａｒｇ（Ｌ−アルギニン）Ｑ＝Ｇｌｎ（Ｌ−グルタミン）Ｐ＝Ｐｒｏ（Ｌ−プロリン）Ｌ＝Ｌｅｕ（Ｌ−ロイシン）Ｍ＝Ｍｅｔ（Ｌ−メチオニン）Ｓ＝Ｓｅｒ（Ｌ−セリン）Ｎ＝Ａｓｎ（Ｌ−アスパラギン）Ｈ＝Ｈｉｓ（Ｌ−ヒスチジン）Ｗ＝Ｔｒｐ（Ｌ−トリプトファン）およびＶ＝Ｖａｌ（Ｌ−バリン）（ｂ）下記のアミノ酸置換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（＃１４４−＃１４８）の１位がＤＴｙｒまたはＨｉｓ；（＃１４９）の１位がＴｙｒまたはＤＨｉｓ；（＃１４４−＃１４９）の２位が（ＮＭｅ）ＤＡｌａまたはＡｉｂまたはＤＡｌａ；（＃１４４−＃１４９）の３位がＤＡｓｐ；（＃１４４−＃１４９）の４位がＤＡｌａ；および（＃１４４−＃１４９）の１＋２位がＤＴｙ１＋ＤＡｌａ２，ＤＴｙｒ１＋（ＮＭｅ）ＤＡｌａ２またはＤＴｙｒ１＋Ａｉｂ２；（ｃ）（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたもの；（ｄ）（ａ），（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ２が −ＮＨＣＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、または１２個までの炭素原子を含む芳香環である）により置換されたもの；（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ），（ｂ），（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記の特異的アミノ酸配列を含むもの；【配列があります】線状ジチオール）および【配列があります】環状ジスルフィド）（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ），（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体；ならびに（ｇ）（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、より選ばれる、請求の範囲第１項に記載の併用。
３．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドよりなる、動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高めるのに有効な併用であって、１群ポリペプチドは下記のポリペプチドのいずれか：（ａ）１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：（＃１４４）【配列があります】，（＃１４５）【配列があります】，（＃１４６）【配列があります】，（＃１４８）【配列があります】，および（＃１４９）【配列があります】上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基、たとえば水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基を表わし）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨ２ＯＨ，および−ＣＨ２ＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：Ｇ＝Ｇｌｙ（グリシン）Ｙ＝Ｔｙｒ（チロシン）ｌ＝Ｉｌｅ（Ｌ−イソロイシン）Ｅ＝Ｇｌｕ（Ｌ−グルタミン酸）Ｔ＝Ｔｈｒ（Ｌ−トレオニン）Ｆ＝Ｐｈｅ（Ｌ−フェニルアラニン）Ａ＝Ａｌａ（Ｌ−アラニン）Ｋ＝Ｌｙｓ（Ｌ−リジン）Ｄ＝Ａｓｐ（Ｌ−アスパラギン酸）Ｃ＝Ｃｙｓ（Ｌ−システィン）Ｒ＝Ａｒｇ（Ｌ−アルギニン）Ｑ＝ＧＩｎ（Ｌ−グルタミン）ｐ＝Ｐｒｏ（Ｌ−プロリン）Ｌ＝Ｌｅｕ（Ｌ−ロイシン）Ｍ＝Ｍｅｔ（Ｌ−メチオニン）Ｓ＝Ｓｅｒ（Ｌ−セリン）Ｎ＝Ａｓｎ（Ｌ−アスパラギン）Ｈ＝Ｈｉｓ（Ｌ−ヒスチジン）Ｗ＝Ｔｒｐ（Ｌ−トリプトファン）およびＶ＝Ｖａｌ（Ｌ−バリン）（ｂ）下記のアミノ酸置換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（＃１４４−＃１４８）の１位がＤＴｙｒまたはＨｉｓ；（＃１４９）の１位がＴｙｒ；（＃１４４−＃１４９）の２位が（ＮＭｅ）ＤＡｌａまたはＡｉｂまたはＤＡｌａ；（＃１４４−＃１４９）の３位がＤＡｓｐ；（＃１４４−＃１４９）の４位がＤＡｌａ；（＃１４４−＃１４９）の１＋２位がＤＴｙｒ１＋ＤＡｌａ２；（ｃ）（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたもの；（ｄ）（ａ），（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ２が −ＮＨＣＯＣＨ３により置換されたもの；（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ），（ｂ），（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；【配列があります】（線状ジチオール）および【配列があります】（環状ジスルフィド）（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ），（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体；（ｇ）（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、より選ばれ；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；ＤＯＰＡ−ＡぁーＨｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｐｈｅ− Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ａｌａ−Ｈｉｓ−（ホルミル）ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；（ＤＴｒｐはインドール窒素原子においてホルミル化されている）Ａｌａ− Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｌｙｓ− Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄｐｈｅ−Ａｓｐ−ＮＨ２およびＺ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；（上記においてＺはすべての天然Ｌ−アミノ酸、Ｍｅｔ（Ｏ）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：【配列があります】；および３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれる併用。
４．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれる有効量のポリペプチドよりなる、哺乳動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高めるのに有効な併用であって、１群ポリペプチドは下記のポリペプチドのいずれか：（ａ）１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：（＃１４４）【配列があります】，（＃１４５）【配列があります】，（＃１４６）【配列があります】，（＃１４８）【配列があります】，および（＃１４９）【配列があります】上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基、たとえば水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基を表わす）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨ２ＯＨ，および−ＣＨ２ＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：Ｇ＝Ｇｌｙ（グリシン）Ｙ＝Ｔｙｒ（チロシン）Ｉ＝１ｌｅ（Ｌ−イソロイシン）Ｅ＝Ｇｌｕ（Ｌ−グルタミン酸）Ｔ＝Ｔｈｒ（Ｌ−トレオニン）Ｆ＝Ｐｈｅ（Ｌ−フェニルアラニン）Ａ＝Ａｌａ（Ｌ−アラニン）Ｋ＝Ｌｙｓ（Ｌ−リジン）Ｄ＝Ａｓｐ（Ｌ−アスパラギン酸）Ｃ＝Ｃｙｓ（Ｌ−システィン）Ｒ＝Ａｒｇ（Ｌ−アルギニン）Ｑ＝Ｇｌｎ（Ｌ−グルタミン）Ｐ＝Ｐｒｏ（Ｌ−プロリン）Ｌ＝Ｌｅｕ（Ｌ−ロイシン）Ｍ＝Ｍｅｔ（Ｌ−メチオニン）Ｓ＝Ｓｅｒ（Ｌ−セリン）Ｎ＝Ａｓｎ（Ｌ−アスパラギン）Ｈ＝Ｈｉｓ（Ｌ−ヒスチジン）Ｗ＝Ｔｒｐ（Ｌ−トリプトファン）およびＶ＝Ｖａｌ（Ｌ−バリン）（ｂ）（ａ）のポリペプチドにおいて２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたもの；（ｃ）（ａ）または（ｂ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ２が−ＮＨＣＯＣＨ３により置換されたもの；（ｄ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ），（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｅ）１− ２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；【配列があります】，【配列があります】（線状ジチオール）および【配列があります】（環状ジスルフィド）（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ），（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｅ）群化合物のいずれかの修飾体；（ｆ）（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）または（ｅ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、より選ばれ；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：【配列があります】；（上記においてＺはＡｌａ，Ｖａｌ，ＤＯＰＡ，Ｔｒｐ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｍｅｔ（Ｏ），Ｌｅｕ，ＡｂｕおよびＡｒｇよりなる群から選ばれる）および２群ポリペプチドのいずれかの有機又は無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：【配列があります】；および３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれる併用。
５．１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１項に記載の併用。
６．１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１項に記載の併用。
７．２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１項に記載の併用。
８．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１項に記載の併用。
９．１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第３項に記載の併用。
１０．１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第３項に記載の併用。
１１．２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第３項に記載の併用。
１２．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第３項に記載の併用。
１３．１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第４項に記載の併用。
１４．１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第４項に記載の併用。
１５．２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第４項に記載の併用。
１６．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第４項に記載の併用。
１７．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれるポリペプチドからなる有効量の併用を投与することよりなる、動物の血液中において成長ホルモンを放出させ、その濃度を高める方法であって、１群ポリペプチドは天然の成長ホルモン放出ホルモンおよびそれらの機能的均等物のいずれかより選ばれ、これらのポリペプチドは哺乳動物および他の脊椎動物、ならびに甲穀類の成長ホルモン放出ホルモン受容体に作用し；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか、Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ａｌａ−Ｈｉｓ−（ホルミル）ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（ＤＴｒｐはインドール窒素原子においてホルミル化されている）；Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｄｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ− Ｃｙｓ−ＮＨ２（環状ジスルフィド）；Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２（遊離ジチオール）【配列があります】；【配列があります】（ＸＴｒｐはすべてのＮ−モノメチル化Ｔｒｐ−異性体、すなわち（ＮαＭｅ）Ｔｒｐ，（ＮαＭｅ）ｎＴｒｐ，（インドールＮＭｅ）Ｔｒｐおよび（インドールＮＭｅ）ＤＴｒｐよりなる群から選ばれる；Ｚ−Ｈｉｓ−Ｄｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；（上記においてＺはすべての天然Ｌ−アミノ酸、Ｍｅｔ（Ｏ）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）および２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：【配列があります】；および３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれる方法。
１８．１群ポリペプチドが下記のポリペプチドのいずれか：（ａ）１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：（＃１４４）【配列があります】，（＃１４５）【配列があります】，（＃１４６）【配列があります】，（＃１４８）【配列があります】，（＃１４９）【配列があります】；およびそれらの機能的均等物；上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、Ｒ′はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基、たとえば水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基を表わす）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨ２ＯＨ，および−ＣＨ２ＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：Ｇ＝Ｇｌｙ（グリシン）Ｙ＝Ｔｙｒ（チロシン）Ｉ＝Ｉｌｅ（Ｌ−イソロイシン）Ｅ＝Ｇｌｕ（Ｌ−グルタミン酸）Ｔ＝Ｔｈｒ（Ｌ−トレオニン）Ｆ＝Ｐｈｅ（Ｌ−フェニルアラニン）Ａ＝Ａｌａ（Ｌ−アラニン）Ｋ＝Ｌｙｓ（Ｌ−リジン）Ｄ＝Ａｓｐ（Ｌ−アスパラギン酸）Ｃ＝Ｃｙｓ（Ｌ−システィン）Ｒ＝Ａｒｇ（Ｌ−アルギニン）Ｑ＝Ｇｌｎ（Ｌ−グルタミン）Ｐ＝Ｐｒｏ（Ｌ−プロリン）Ｌ＝Ｌｅｕ（Ｌ−ロイシン）Ｍ＝Ｍｅｔ（Ｌ−メチオニン）Ｓ＝Ｓｅｒ（Ｌ−セリン）Ｎ＝Ａｓｎ（Ｌ−アスパラギン）Ｈ＝Ｈｉｓ（Ｌ−ヒスチジン）Ｗ＝Ｔｒｐ（Ｌ−トリプトファン）およびＶ＝Ｖａｌ（Ｌ−バリン）（ｂ）下記のアミノ酸置換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（＃１４４−＃１４８）の１位がＤＴｙｒまたはＨｉｓ；（＃４９）の１位がＴｙｒまたはＤＨｉｓ；（＃１４４−＃１４９）の２位が（ＮＭｅ）ＤＡｌａまたはＡｉｂまたはＤＡｌａ；（＃１４４−＃１４９）の３位がＤＡｓｐ；（＃１４４−＃１４９）の４位がＤＡｌａ；および（＃１４４−＃１４９）の１＋２位がＤＴｙｒ１＋ＤＡＬ２，ＤＴｙｒ１＋（ＮＭｅ）ＤＡｌａ２またはＤＴｙｒ１＋Ａｉｂ２；（ｃ）（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたもの；（ｄ）（ａ），（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ２が −ＮＨＣＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、または１２個までの炭素原子を含む芳香環である）により置換されたもの；（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ），（ｂ），（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記の特異的アミノ酸配列を含むもの；【配列があります】【配列があります】（線状ジチオール）および【配列があります】（環状ジスルフィド）（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ），（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体；ならびに（ｇ）（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、より選ばれる、請求の範囲第１７項に記載の方法。
１９．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれるポリペプチドからなる有効量の併用を投与することよりなる、動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高める方法であって１群ポリペプチドは下記のポリペプチドのいずれか：（ａ）１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：（＃１４４）【配列があります】，（＃１４５）【配列があります】，（＃１４６）【配列があります】，（＃１４８）【配列があります】，および（＃１４９）【配列があります】上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基、たとえば水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基を表わす）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＨ２，一ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，−ＣＨ２ＯＨ，および−ＣＨ２ＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法による：Ｇ＝Ｇｌｙ（グリシン）Ｙ＝Ｔｙｒ（チロシン）１＝Ｉｌｅ（Ｌ−イソロイシン）Ｅ＝ＧＩｕ（Ｌ−グルタミン酸）Ｔ＝Ｔｈｒ（Ｌ−トレオニン）Ｆ＝Ｐｈｅ（Ｌ−フェニルアラニン）Ａ＝Ａｌａ（Ｌ−アラニン）Ｋ＝Ｌｙｓ（Ｌ−リジン）Ｄ＝Ａｓｐ（Ｌ−アスパラギン酸）Ｃ＝Ｃｙｓ（Ｌ−システィン）Ｒ＝Ａｒ８（Ｌ−アルギニン）Ｑ＝Ｇｌｎ（Ｌ−グルタミン）Ｐ＝Ｐｒｏ（Ｌ−プロリン）Ｌ＝Ｌｅｕ（Ｌ−ロイシン）Ｍ＝Ｍｅｔ（Ｌ−メチオニン）Ｓ＝Ｓｅｒ（Ｌ−セリン）Ｎ＝Ａｓｎ（Ｌ−アスパラギン）Ｈ＝Ｈｉｓ（Ｌ−ヒスチジン）Ｗ＝Ｔｒｐ（Ｌ−トリプトファン）およびＶ＝Ｖａｌ（Ｌ−バリン）（ｂ）下記のアミノ酸置換を含む上記（ａ）ポリペプチドのいずれか：（＃１４４−＃１４８）の１位がＤＴｙｒまたはＨｉｓ；（＃１４９）の１位がＴｙｒ；（＃１４４−＃１４９）の２位が（ＮＭｅ）ＤＡｌａまたはＡｉｂまたはＤＡｌａ；（＃１４４−＃１４９）の３位がＤＡｓｐ；（＃４４−＃１４９）の４位がＤＡｌａ；（＃１４４−＃１４９）の１＋２位がＤＴｙｅ１＋ＤＡｌａ２；（ｃ）（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたもの；（ｄ）（ａ），（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ２が −ＮＨＣＯＣＨ３により置換されたもの；（ｅ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ），（ｂ），（ｃ）または（ｄ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｆ）１−２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；【配列があります】，【配列があります】（線状ジチオール）および【配列があります】（環状ジスルフィド）（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ），（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｆ）群化合物のいずれかの修飾体；（ｇ）（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ）または（ｆ）の１群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩、より選ばれ；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；ＤＯＰＡ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ｐｈｅ −Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；Ａｌａ−Ｈｉｓ−（ホルミル）ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＳＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；（ＤＴｒｐはインドール窒素原子においてホルミル化されている）【配列があります】；および【配列があります】（上記においてＺはすべての天然Ｌ−アミノ酸、Ｍｅｔ（Ｏ）、ＤＯＰＡおよびＡｂｕよりなる群から選ばれる）ならびに２群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれ；３群ポリベプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：【配列があります】；および３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれる方法。
２０．１群ポリペプチド、２群ポリペプチドまたは３群ポリペプチドのうち少なくとも２種の異なる群から選ばれるポリペプチドよりなる有効量の併用を投与することよりなる、哺乳動物の血液中において成長ホルモンを放出し、その濃度を高める方法であって、１群ポリペプチドは下記のポリペプチドのいずれか：（ａ）１−４４位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの：（＃１４４）【配列があります】，（＃１４５）【配列があります】，（＃１４６）【配列があります】，（＃１４８）【配列があります】，および（＃１４９）【配列があります】上記においてＣ末端アミノ酸は頭部分の一般式、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はそれぞれ別個にそのアミノ酸残基の置換基を表わし、水素原子、アルキル基、アリール基、アミノ基または酸置換基から選ばれる）を有し；ＸはＣ末端基を表わし、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ，− ＣＨ２ＯＨ，および−ＣＨ２ＯＲ（式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１２個までの炭素原子を有する芳香環である）から選ばれ；そして用いたアミノ酸残基の略号は下記の標準的なペプチド命名法により、Ｇ＝Ｇｌｙ（グリシン）Ｙ＝Ｔｙｒ（チロシン）Ｉ＝Ｉｌｅ（Ｌ−イソロイシン）Ｅ＝Ｃｌｕ（Ｌ−グルタミン酸）Ｔ＝Ｔｈｒ（Ｌ−トレオニン）Ｆ＝Ｐｈｅ（Ｌ−フェニルアラニン）Ａ＝Ａｌａ（Ｌ−アラニン）Ｋ＝Ｌｙｓ（Ｌ−リジン）Ｄ＝Ａｓｐ（Ｌ−アスパラギン酸）Ｃ＝Ｃｙｓ（Ｌ−システィン）Ｒ＝Ａｒｇ（Ｌ−アルギニン）Ｑ＝Ｇｌｎ（Ｌ−グルタミン）Ｐ＝Ｐｒｏ（Ｌ−プロリン）Ｌ＝Ｌｅｕ（Ｌ−ロイシン）Ｍ＝Ｍｅｔ（Ｌ−メチオニン）Ｓ＝Ｓｅｒ（Ｌ−セリン）Ｎ＝Ａｓｎ（Ｌ−アスパラギン）Ｈ＝Ｈｉｓ（Ｌ−ヒスチジン）Ｗ＝Ｔｒｐ（Ｌ−トリプトファン）およびＶ＝Ｖａｌ（Ｌ−バリン）（ｂ）（ａ）のポリペプチドにおいて２７位のＭｅｔがＮｌｅにより置換されたもの；（ｃ）（ａ）または（ｂ）のポリペプチドにおいてＮ末端の−ＮＨ２が−ＮＨＣＯＣＨ３により置換されたもの；（ｄ）少なくとも１−２９位のアミノ酸残基を含む（ａ），（ｂ）または（ｃ）のポリペプチドのいずれかの断片；（ｅ）１− ２９位（Ｎ末端からＣ末端へ番号を付ける）に下記のアミノ酸配列を含むもの；【配列があります】（線状ジチオール）および【配列があります】（環状ジスルフィド）（上記においてＣ末端アミノ酸およびＸは先に定めたものである）；ならびに（ｂ），（ｃ）および（ｄ）に述べた修飾に従うこれら（ｅ）群化合物のいずれかの修飾体；（ｆ）（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）または（ｅ）の１群ポリペプチドのイズれかの有機または無機付加塩、より選ばれ；２群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：【配列があります】；（上記においてＺはＡｌａ，Ｖａｌ．ＤＯＰＡ，Ｔｒｐ，Ｍｅｔ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｍｅｔ（Ｏ），Ｌｅｕ，ＡｂｕおよびＡｒｇよりなる群から選ばれる）および２群ポリペプチドのいずれかの有機又は無機付加塩より選ばれ；３群ポリペプチドは下記の構造をもつポリペプチドのいずれか：【配列があります】；および３群ポリペプチドのいずれかの有機または無機付加塩より選ばれる方法。
２１．併用が１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１７項に記載の方法。
２２．併用が１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１７項に記載の方法。
２３．併用が２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１７項に記載の方法。
２４．併用が１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１７項に記載の方法。
２５．併用が１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１９項に記載の方法。
２６．併用が１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれ化合物からなる、請求の範囲第１９項に記載の方法。
２７．併用が２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１９項に記載の方法。
２８．併用が１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第１９項に記載の方法。
２９．併用が１群ポリペプチドおよび２群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第２０項に記載の方法。
３０．併用が１群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第２０項に記載の方法。
３１．併用が２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第２０項に記載の方法。
３２．併用が１群ポリペプチド、２群ポリペプチドおよび３群ポリペプチドそれぞれの化合物からなる、請求の範囲第２０項に記載の方法。