JPH01501476A - 抗体、抗体断片、ホルモン並びに他の標的剤、およびそれらの配合体を標的とする改良方法 - Google Patents

抗体、抗体断片、ホルモン並びに他の標的剤、およびそれらの配合体を標的とする改良方法

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JPH01501476A JP62506607A JP50660787A JPH01501476A JP H01501476 A JPH01501476 A JP H01501476A JP 62506607 A JP62506607 A JP 62506607A JP 50660787 A JP50660787 A JP 50660787A JP H01501476 A JPH01501476 A JP H01501476A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗体、抗体断片、ホルモン並びに他の標的剤、およびそれらの配合体を標的とす る改良方法 茨王芳■ 本発明は、抗体、抗体断片、ペプチドホルモン並びにステロイドホルモン、およ びそれらの配合体を標的とすることを高める方法に関する。さらに特に、非標的 細胞に対する特異的抗体、ホルモンおよび他の標的剤の交差反応および非特異的 結合を減少させるため阻止抗体、断片、ホルモン並びに他の標的剤、およびそれ らの配合体を用いることである。
1景孜± 抗体は、特定の決定基、例えば抗原あるいはエピトープに対し特異的である結合 部位、および非特異的形態で正常m織に結合する他の部位を有する蛋白質である 。すべて抗体結合に関する多くの免疫学的概念が存在し、定義を必要とする。
F 、w 、 4.> :抗体全体あるいは断片、ホルモン、他の標的剤または それらの配合体の、エビトートのあるいは抗体のレセプターを発現する細胞(こ の細胞は、抗体全体あるいは断片、ホルモン、他の標的剤、またはそれらの配合 体の所望の標的であ・る)上での前記抗体により認識されるエビトートへの抗体 の結合サイトを介しての結合。
標的特異的結合の例は、抗体全体あるいは断片、またはその結合体の、該抗体も 正常細胞に特異的に結合できるような腫瘍細胞への結合である。腫瘍細胞への結 合の成分は、標的特異的である。他の例は、ボンベシン、またはガストリン放出 ペプチドの小細胞肺癌腫への結合である。
文1反応益立:抗体全体あるいは断片、ホルモン、他の標的剤またはそれらの配 合体の、エビトートのあるいは抗体のレセプターを発現する細胞(この細胞は、 抗体全体あるいは断片、ホルモン、他の標的剤、またはそれらの配合体の所望の 標的ではない)上での前記抗体により認識されるエビトートへの抗体の結合サイ トを介しての結合。
交差特異的結合の例は、抗体全体あるいは断片、またはそれらの配合体の、腫瘍 細胞に存在するような同じまたは構造的に同族のエビトートへの抗体結合サイト による正常肺への結合である。抗体の抗原結合サイトによる正常肺細胞への結合 の成分は、交差反応である。他の例は、ボンベシン、またはガストリン放出ペプ チドの胃または膵臓の正常細胞への結合である。
3 +!!! 、 f/3−:抗体全体あるいはその断片、ホルモン、またはそ れらの配合体の、抗体またはホルモンの抗原認識結合サイト以外のメカニズムに よる標的細胞以外の細胞への結合。
非特異的結合の例は、Fcレセプターによる組織内の細胞への抗体の結合による 、肝臓または肺臓への抗体の取り込みである。
例2の例は、肝臓細胞上のマンノースへの抗体−リシン配合体のりシン中に存在 するマンノースの結合である。
豊l血五生:その抗原認識サイトにより所望の標的細胞上のエビトートに結合す る抗体、特異的抗体は非標的細胞に存在するエビトートあるいは構造的同族体に も結合する。
不適1ユ生:その抗原認識サイトにより標的細胞に結合しないが、非特異的メカ ニズム、例えば細網内皮系統(RES)内の細胞上のFcレセプターへの抗体結 合のFc部、により非標的および標的細胞へ結合する抗体。
至上肱生:薬荊活性特異的抗体の非特異的結合を抑制する抗体。阻止抗体は、不 適当抗体、薬剤不活性特異的抗体あるいは断片またはそれらの配合体を含む。後 者は「寒冷特異的抗体」とも呼ばれる。
I五皿牲訳体:診断または治療に有効な抗体。
放射性核種および細胞毒素用の担体としての抗体の使用は、Pressmanら が1411■−ラベルウサギ抗ラット腎臓抗体が、静脈内投与後腎臓に集中した ことを示して以来(Pyessman、 D、 +Keighly、G、 (1 94B) J、Immunol、59= 141〜46) 、癌の診断および治 療の目標であった。ちょうど数年後、VialおよびCa1lahanは、自身 の腫瘍に対して生じた+311−抗体により治療した、広く転移した悪性黒色腫 を有する患者における劇的な、完全な応答を報告した(Vial、A、B、およ びCa1lahan、W。
(1956)、UnivJich、FIed、Bull、 20 : 284〜 86) 、 1960年代には、Ba1eおよび共同研究者らは、急激に成長し ている腫瘍にしばしば付着しているフィブリンに対するラベルした抗体が、ラッ ト、犬およびヒトの腫瘍に集中しうろことを示した(Bale。
W、F、ら(1960)、 Cancer Res、 20 : 1501〜1 504 ; McCardle、R,J、。
Harper、P、V、、5par、1.L、、ら(1966)J、Nucl、 Med、7 : 837〜44;5par + I −L、+ Ba Ie、  h 、F 、+ Manack、+ D、+ら(1969)Cancer 78  : 731〜59 ; Ba1e、 W、 F、 + Centreras、  M、 A、 * Goody+ E、D、 (1980) Cance■ 拡 氾し3965〜2972)、数年後、Chaoらは腫瘍内の抗体断片の選択 的取り込みを示した(Chao、 H,F、 、 Pe1per、 S、C,+  Ph1lpott。
モノクローナル抗体(Kohler、G、およびMilstein、C,(19 75)Nature 256 : 495〜97)は、その改良された特異性、 純度およびロフト内における一貫性のため、これらの研究において用いられたポ リクローナルより利点を提供する。これらの因子プラスその広い有効性は、抗体 およびその配合体の臨床への適用を改良する。
しかし、モノクローナルでさえ、・ヒト腫瘍に対するほとんどの抗体はく正常組 織交差反応性をいくらか有する。腫瘍と比較して、これらの交差反応サイトは均 一にあるいは選択的に投与された抗体と結合しまたは接合し、こうして特にこれ らのサイトがよ(潅流した組織に集中する場合、投与量の多くを吸収する。抗体 が有毒な薬剤に接合する場合、正常組織に対して有毒であり、投与量を制限する 。従って、その腫瘍局在に悪影響を与えることなく、抗体の正常組織結合を減少 させることが有利である。
また、腫瘍細胞に対する免疫接合体の標的を改良とする方法も必要とされる。は とんどの免疫接合体は抗体を他の薬剤に化学的に結合させることにより調製され る。その他の可能性は、融合蛋白質をつくることである。抗体自身、結合方法、 または接合剤自身は、非特異性あるいは交差反応結合のため腫瘍への局在低下を 引き起す。
また、担体として抗体を用い、腫瘍へ生物反応モディファイヤー(B RMs  )または細胞毒素を運搬し、同時に毒性を最小にする改良方法も必要である。
また、担体としてホルモンあるいは他の標的剤を用い、腫瘍へ生物反応モディフ ァイヤー(B RMs )または細胞毒素を運搬し、同時に毒性を最小にする改 良方法も必要である。
さらに、後に同じ抗体を投与した場合に、結合の阻害あるいは毒性さえおこるよ うな、投与した抗体あるいは免疫接合体に対する抗グロブリンの形成を減少させ る方法が必要である。
これらすべては、抗体並びに抗体接合体の交差反応並びに非特異的結合を低下さ せ、および非特異的取り込み部位を有しあるいはそのレセプターが非標的細胞に より共有されている、記載された方法により提案されてよい。
本発明の方法は、病気、例えばヒトの癌を診断、評価あるいは治療するため投与 する場合、特定の抗体およびホルモンの非特異的結合および/または交差反応を 減少させる。この特異性の特徴は、抗体を規定された細胞集団、例えば、腫瘍特 異的(腫瘍により独特に表わされる)あるいは腫瘍接合(腫瘍によりおよび正常 細胞集団により表わされる)抗原を表わす腫瘍細胞を標的とするに有効な薬剤に する。しかし、これらの特異的抗体の臨床有用性は、交差反応および非特異的結 合の現象により危うくなる。
非特異的取り込みを著しく減少させる1つの方法は、抗体の非特異的結合物を除 去し、抗原結合部(例えば、F (ab) ’2 ’ * F ab ’ *  F abまたはFv)を除くことである。断片はその大きさが小さいため、抗体 全体よりも速く腫瘍細胞上に蓄積し、血管および毛細血管壁を通り抜は腫瘍床へ の循環からの浸出を促進する。これは、抗体全体と比較して腫瘍蓄積が減少する 断片の血漿半減期を補償しない。従って、標的細胞へのそのよりはやい蓄積を利 用するため断片の血ユえ半減期を伸ばし、腫瘍への局在を改良する必要がある。
さらに、正常組織への特定の抗体の非特異的結合を減少させる必要がある。
通常、抗体およびその接合体のうまく行(臨床用途に対する主要な障害は、標的 細胞への運搬が十分であることであった。これは、抗体投与後除去された腫瘍の 凍結部の免疫組織化学により (Oldbam、R,に、+FoonJ、A、、 Morgan、A、C,ら(1984)J、 of Chem、0nco1.  2 (11) : 1235−44 ; Abrams、P、G、+Morga n+A、C,,5chroff、C,S、(1985) Monoclonal  Antibodies and Cancer…肛鉦L(Deisfeldお よび5ell偏) 、、 Alan R,Li5s Inc、 233−36頁 〕または腫瘍のダラムあたりの放射ラベルした抗体投与量のパーセントを計算す ることにより(Flurray、 J、 L、 +Rosenblum、M、G 、5obol、R,E、ら、(1985)Cancer Res、 45 :2 376−81 ; (:arrasquil lo、 J、A、 1Abran is、 P、G、 、 5chroff、 R,W、ら(提出された) ; E penetons+A、A、、Mather+S、、Gwanowska、M。
ら(1982) Lancetll : 999−1004 ; Larson 、S、M、、Carrasquitlo。
J、A、、にrohn、に、A、ら(1983) J、Cl1n、Invest i ation 72 :2101−2114) 、評価される。前者の研究に おいて、特定の抗体の高投与量により腫瘍中の抗体局在が増加する明らかな証拠 がある。放射ラベルした抗体による定量的研究は、投与量の0.0001%〜0 .004%が腫瘍に局在することを示した(Carrasquillo、1bi d) *抗体の放射ラベルは、腫瘍並びに正常組織へのパーセント増加および血 液並びに体全体からの消失の定量評価を可能とする。これは、抗体並びに免疫接 合体の生物分布および動態の範例を提供する。接合したあるいはラベルしたペプ チドあるいはステロイドホルモンは、同じ計画を提供する。
放射ラベル抗体による研究は、腫瘍蓄積が低い問題が他の組織、例えば肝臓、肺 臓、骨髄、肺あるいは腎臓における放射ラベル抗体の局在である。従来技術は、 腫瘍局在を改良するため特定の抗体の量を増すことである(例えば、Abram s。
1bid、:Murray、 1bid、;Carrasquillo、 1b id、;Epenetos。
」旦、: Larson+ 1bid、) e本発明は非特異的サイトに吸着さ せるため不適当抗体を用い、それにより従来技術において必要とされた多量の非 接合特定抗体の要求を排除する。この利点は、非接合不適当抗体が、標的細胞の 特定サイトに対し接合特定抗体と競争しないことである。他の利点は、不適当抗 体が、特定抗体から離れ患者の免疫応答を曲げてしまうことである(以下参照) 。
非特異的サイトへの特定抗体の吸着減少は抗体の半減期を伸ばす。不適当免疫グ ロブリンに匹敵する予備投与したアイソタイプおよび亜網の他の予期しない結果 は、血漿半減期を伸ばし、非特異的吸着を低下させおよび特定抗体による腫瘍検 出を改良する。
従来技術は、非標的エビトートへの非特異的および交差反応結合による、特定抗 体および断片並びにそれらの抱合体の局在の問題を認識している(例えばMur ray、 1bid、)。さらに、用いられた解決法は、非特異的および交差反 応取り込みの問題をひとまとめにし、この問題を解決するため1つの方法(多量 の特定の、非接合抗体の投与)を用いることである。
本発明は、これらの問題を区別するだけでなく、各々に対しく1)特定抗体の非 特異的および交差反応結合を減らすため、不適当抗体(免疫グロブリン)を用い 、および (2)接合した特定抗体の投与前に交差反応ザイトヘ結合するため非 接合特定抗体を投与する、異なる解決法を提供する。後者の方法は、ステロイド およびペプチドホルモンに対しても同様に適用される。
抗体は蛋白質であるので、ヒト以外の起源の場合、ヒト抗グロブリンおよび抗イ ソタイプのスペクトルが生じた(01 d h ata +1bid ; Ab ra+ms、 1bid : Murray+ 1bid ; Carrasq uillo、 $ ;Epenetos、 1bid ; Larson、 1 bid) e本発明は、多量の不適当抗体が、特定の抗体ではなく、不適当な抗 体に対する抗グロブリン応答を曲げ、同じあるいは第2の不適当抗体のいずれか と共に、同じ標的特異的抗体を再び投与し、特定の抗体に対する抗グロブリンの 形成をおこさないで腫瘍サイトに局在することを示す。
その特異性の増大にもかかわらず、モノクローナル抗体は完全に腫瘍持具性では なく、むしろ腫瘍付随抗原と認められる。その交差反応性が、選択的に潅流され る組織に対優勢である場合、本発明は、交差反応結合による濃厚接合抗体に知ら れている正常組織を供給する容器に非接合特定抗体の選択的直接注入により特定 抗体抱合体を標的とする方法を提供する。治療用の抱合体は、毒性を低下させる ことが有利である。
特定抗体の抱合体は、抗体自身よりもむしろ抗体へ結合した分子のため非特異的 サイトへ局在する。蛋白質毒素(例えば、リシン、アブリン、ジフテリア毒素、 シュードモナス毒素)は、これらの分子の特定の部位を介して哺乳類の細胞に結 合する。この特性のため、この毒素の効力を保ちながら、その非特異的結合能を 除去する努力が行なわれた0本発明の方法に従い、非特異的抗体へ接合した場合 、毒除去した蛋白質毒素は、非特定サイトへの特定抗体・毒素結合体の結合を低 下させる。この方法は、有機体全体の毒性を低下させ、特定の毒素接合体の多量 の投与を可能にする。
2月p翫 本発明の方法は、抗体あるいはその断片の標的細胞への輸送または哺乳動物の細 胞集団に特異的である他のレセプター介在輸送システム、例えばペプチドを高め るためのものである。この方法は、哺乳動物に適当な量の阻止抗体あるいはその 断片または他のレセプター介在輸送システム、例えばペプチドを投与し、および 哺乳動物に有効量の前記抗体あるいはその断片または細胞集団に特異的であるレ セプター、例えばホルモンを介して規定した細胞集団を標的とする他の薬剤を投 与する工程を含んでなり、この阻止抗体あるいはその断片または他の標的剤は、 非標的細胞に非特異的および/または交差反応結合できる。阻止抗体あるいは特 異的抗体のいずれかの抗体断片は、F(ab)’、Fab、Fνおよびそれらの 混合物からなる群より選ばれる。
好ましい実施態様において、標的細胞は腫瘍結合抗原を有することを特徴とする 。阻止抗体および特異的抗体の両方とも、モノクローナルまたはポリクローナル 抗体のどちらでもよい。さらに、特異的抗体およびその断片は、細胞毒素、放射 性核種、あるいは生物応答モディファイア−に接合してもよい。
阻止抗体の投与は、好ましくは特異的抗体の投与前に行なわれ;この他にそのよ うな阻止抗体は特異的抗体と同時に投与されてもよい。前記細胞集団に特異的で ある抗体あるいはその抗体の有効投与量は、診断上有効なあるいは治療上有効な いずれでもよい。ここに開示された方法の好ましい哺乳動物は人間である。
ここに開示された方法のさらに好ましい実施態様は、哺乳動物の組織または器官 に含まれる交差反応抗原に対し特異的である抗体あるいはその断片の局在を高め ることである。この方法は、直接前記Mi織あるいは器官に適当量の阻止抗体あ るいはその断片を潅流し、次いで哺乳動物全体に、標的細胞にも含まれる前記組 織あるいは器官内に含まれる前記抗原に特異的な抗体あるいはその断片の有効量 を投与する工程を含んでなる。
本発明の関連する態様は、哺乳動物において標的細胞集団に特異的である抗体あ るいはその断片に対する抗免疫グロブリンの製造を低下させる方法を開示する。
この方法は、前記哺乳動物に前記阻止抗体あるいはその断片に対して抗免疫グロ ブリンの製造を刺激可能な有効量の阻止抗体あるいはその断片を投与し、および 前記哺乳動物に治療有効量の前記標的細胞に対し特異的である前記抗体あるいは その断片を投与する(ここで、治療有効量は、阻止抗体あるいはその断片の適当 な量より少ない)工程を含んでなる。
第511とスj−するための最 の■ 1、非背且麹l力旦立p孤玉 不適当な抗体を、種、イソタイプおよび/または亜調により特異的抗体と対抗さ せ、特異的抗体あるいは特異的抗体接合体を投与する前に患者に数倍あるいはそ れ以上の量で投与する。別の方法では、そのような対抗は必要ない。従来技術は 、特異的抗体の投与量を増すことにより抗体全体の腫瘍局在を改良したことを示 した。これらの結果は、わずかにラベルした特異的抗体あるいは抗体投与後の免 疫i織化学により評価される(O1dha+a、 1bici ; Abraw +、1bid : Murray+ 1bid ;Carrasquillop 凹;)。前者において、ラベルしていない特異的抗体は通常ラベル製造と同時に 与えられる。基礎をなす考えは、七分量の抗体を非特異的サイトに付くよう与え 、腫瘍への結合に有効なより特異的抗体にすることを含む、非特異的サイト(例 えば肝臓)において、ラベルした抗体がいくらか減少し、放射ラベルした免疫グ ロブリン全体の血漿半減期は著しく増加する(Carrasquillo、 1 bid、)e Lかし、ラベルしたおよびラベルしていない抗体により腫瘍サイ トにおいて特異的結合に対する競争に可能性が存在する。抗体へ接合したあらゆ る薬剤を表わすためラベルを用いた場合、最も近づきやすい(脈管周囲の)サイ トにおいて、腫瘍抗原に対するラベルしていない抗体の競争が、腫瘍への薬剤の 輸送を損なう。さらに、同時に投与した場合、ラベルした抗体のパーセンテージ は、全くわずかであるように作用し、正常非特異的および交差反応サイトに付着 する。
ここに開示された方法は、好ましくは特異的抗体の前に投与した腫瘍抗原と競争 せずに非特異的取り込みを低下させる不適当な抗体(阻止抗体)を用いる(例1 参照)。不適当な抗体をあらかじめ投与することにより観察される負の結果は、 大量のく〉1■)人間のγ−グロブリンが非特異的サイトへの放射ラベル抗体の 局在の低下を示すことができないので予期されなかった(Carrasquil lo、 1bid、Lさらに、ここに記載された方法は、特異的抗体の断片並び に特異的抗体全体に適用可能である。また、この方法は、断片の血漿半減期を増 加させるため示された。
特に予想外のことは、特異的抗体断片の前に不適切な抗体全体を用いることによ り達成された血清クリアランスの最初の相において血漿半減期が長くなったこと である。抗体の非特異的結合サイトが分子のFc部分が無い断片を割裂すること により除去されと仮定されたので、これは驚くべきことである。この方法は、放 射核種、薬剤、毒素、生物応答モディファイア−あるいは分化剤を有する特異的 抗体全体あるいはその断片、そのような抗体の接合体あるいはその断片、の非特 異的結合を低下させるに有効である。
2、′°との六 ・・ の氏 正常組織は、標的細胞上に現わされるエピトートあるいはエピトートの構造的同 族体を含む。非標的組織に対する局在を低下させる多くの方法がここに示されて いる。特異的抗体に対し腫瘍よりもより近づきやすい正常&!!iに対し、未接 合特異的抗体(阻止抗体)を接合した特異的抗体の前に投与する(例■参照)。
正常組織、例えば血管あるいは肝臓の抗原サイトは、あらかじめ投与した非接合 抗体全体と最初に結合する。1つの実施C,様において、阻止抗体は二価であり (全体あるいはF(ab) ’ ) 、接合抗体は一価である(Fab′、Fa bあるいばFv)。このアプローチは二価分子の高い抗原親和性を利用し、その 後投与した交差反応サイトに対する接合−価種の競争を低下させる。
寒冷特異的抗体の正確な投与量および投与のタイミングは、患者の大きさ、抗原 あるいはエピトートの量的正常U織発現、正常組織サイトと比較した腫瘍の相対 的近づきやすさ、および全体の手順が行なわれる目的によって異なる。例えば、 適度の非腫瘍標的は、毒性が許容される限り治療に受け入れられるが、不正確な 確実性が問題である態様ではあまり受け入れられない。
寒冷特異的抗体の投与量は、ラベルした抗体あるいはラベルした接合体の生物分 布の研究前に寒冷特異的抗体の投与量を増すことによって近づけられる。寒冷特 異的抗体を有しない放射ラベルした抗体あるいは接合体の取り込みを示す正常組 織サイトがもはや見られない場合、適当な投与量の寒冷特異的抗体が達した。ま た、間隔を大きくすることにより与えられた寒冷特異的抗体の投与量とその後の 接合した特異的抗体の投与との間に、正常組織への寒冷特異的抗体のより深い浸 透を可能にする。
他のアプローチは、不適切な抗体あるいは断片の血漿半減期を測定し、この不適 切な抗体の半減期に近い接合抗体あるいは断片の半減期を得るため十分な寒冷特 異的抗体あるいは断片を前もって処理することである。これは、正常組織抗原「 シンク」 (“5ink”)が完全にあるいは大部分みたされる間接的な証拠で ある。
適当な投与量を決定する他の方法は、Egerらにより記載されている。9.2 .27抗体を接種された患者から得たデータを用いて、回帰分析により、正常組 織の「抗原シンク」をみたす抗体の投与量を予言できる数理的モデルを構成する 。
特定の抗原−抗体システムを1度決定したならば、投与量および予定を特定の抗 体に基づき、体表面積あるいは重量により計算できる。
しかし、広範囲内で正常組wt飽和投与量以上の投与は、腫瘍への接合抗体の輸 送に関してほとんど効果はない。主要な要件は、より接近しやすい腫瘍サイトの 飽和および接合した「寒冷」抗体と接合体との間の親和性の差である。接合体が 実質的にあまり親和力を有しない場合、多量の投与量の非接合抗体がこの接合体 に匹敵し、効果(治療あるいは検知上の)は低下する。
交差反応性結合抗原を含む正常組織との交差反応を低下させるための第2の方法 は、非接合抗体の前のあるいは同時投与を含む(例■参照)0通常、静脈あるい は動脈投与は、経皮カテーテル法により行なわれる。例えば選択的に腎臓を潅流 するため、腎臓動脈あるいは静脈にカテーテルを入れる。
また、手術時に適当な血管(例えば肝臓に対し肝動脈)にカテーテルを入れても よい、正常器官の抗原サイトに抗体の「第−路」 (“first pass” )を接触させるため、カテーテルによって非接合抗体を投与してもよい。抗体は 全体または断片でもよい、同時にあるいはその後のいずれかで接合抗体を哺乳動 物の循環内に投与する。正常組織のあらかじめ潅流したサイトへの特異的接合抗 体の結合は減少し、標的細胞に対する接合特異的抗体の有効性が増加する。これ はまた、特異的接合抗体により交差反応性非標的器官への毒性を低下させる。
第3の方法は、末梢静脈あるいは直接投与を含む、阻止抗体として非接合抗体を 用いるかわりに、抗体と毒を除去した細胞毒素あるいはBRMとの接合体を、毒 除去(すなわち毒性低下)工程が、正常組織による認識および/または結合サイ トを保つ場合に投与する(例■参照)、好ましい実施態様において、毒性を除去 した薬剤は遊離であるかまたは非特異的抗体に結合しており、毒性を除去した接 合体を特異的抗体接合体の投与前に投与し、必要ならば一定の点滴で投与しても よい。
他の方法において、治療すべき腫瘍が器官あるいは四肢に局在する場合、非接合 特異的および/または毒を除去した接合不適当および/または非接合不適切抗体 により交差反応性および非特異的サイトをブロックし続いて接合抗体をカテーテ ルを介して器官あるいは四肢に投与する。
また他の方法は、治療すべき腫瘍が器官の外に広がっているような交差反応抗原 を含む器官に抗体の投与をするカテーテルあるいは他の方法による非接合特異的 抗体の投与を提供する。非接合不適当抗体および/または毒除去接合非特異的抗 体を末梢静脈に投与してもよい。次いで接合特異的抗体を静脈内に投与する。
3− w白・ における グロブリン・1の特異的抗体あるいは特異的抗体接合 体の前にまたは同時に不適当抗体を投与する。不適当抗体を特異的抗体より多い 投与量で投与してもよい、好ましい実施態様において、不適当抗体は完全な免疫 グロブリン七あり、特異的抗体は抗体断片である(例■参照)。他の好ましい実 施態様において、非特異的抗体に対する特異的抗体の比は、約1:1〜約1:1 00の範囲であり、1.5が好ましい、他の好ましい実施B様において、非特異 的抗体は完全な免疫グロブリンであり、特異的抗体はFabあるいはFvである 。この案の基礎は、完全な不適当抗体(断片ではない)の多量の投与量および使 用が低投与量および免疫性の低い特異的抗体の断片より免疫応答を引起すであろ うということである。
患者に特異的抗体ではなく不適当抗体に結合する抗グロブリンが生じた場合、循 環する抗グロブリンを吸着するため特異的抗体以上の投与量でおよび正常組織内 の非特異的サイトをブロックするためより多量の投与量で同じ不適当抗体を投与 する。特異的抗体と交差反応する不適当抗体に対するあらゆる抗グロブリンは、 その複合体のサイズにより腎臓または網内系に付着する。Rも重要なことは、与 えられる接合特異的抗体が複合せず、標的細胞に自由に結合することである。
また、抗グロブリン応答により認識されない第2の不適当抗体を、その後の投与 において入れ換えてもよい。不適当抗体の組み合せを用いてもよい。
■ ■、 台・ ′入みの氏 モノクローナル抗体(MAb) NR−2ADは、1人の患者のB細胞リンパ腫 に結合し、他の人間の組織に結合しない抗イデイオタイプと呼ばれるネズミのI gG2a免疫グロブリンである。
)’IAb 9.2.27は、250キロドルトンの糖蛋白質/プロテオグリカ ン黒色腫結合抗原を認識するネズミIgG2a抗体である。両方ともインビトロ (in vitro)細胞培養によりスケールアップされ、カラムクロマトグラ フィーにより精製され、0fficeof Biologics、 Food  & Drug Adaiinistrationからの注入可能なモノクローナ ル抗体のガイドラインに見会う純度および無菌をテストした。 11Ab 9. 2.27はペプシンにより消化されおよび残留している完全な抗体より精製され たF (ab) ’ z断片であった。
NR2AD50■を通常の食塩水に希釈し、転移性悪性黒色腫を有する患者85 01.0.8に静脈投与した。1時間後、2.511NのTc −99mラベル した9、2.27F (ab) ’ zを静脈投与した。患者の血液を採取し、 ’fc−99m標準によりカウントした。驚くべきことに、ラベルしたF (a b) ’ zの半減期(t!/H)は17時間であった。NR−2ADを投与し た患者のラベルした9、2.27F (ab) ’ zの平均血5i t ’A は12時間であり、一方ラベルした断片の前にN A 、2 A Dを投与しな かった患者のt〃は6時間であった。患者の腫瘍はガンマカメラ像により見るこ とができ、切除した。他の予期しない結果は、わずか0.25 gの重量の腫瘍 を検出したことであった。
りする劃り 白、− 放射ラベルしたモノクローナル抗体の交差反応取り込みを低下させる効果は、診 断上の臨床の試みに関して評価される。
この研究で調べられる患者(jf8501.22)は、首の左後部に転移性黒色 腫を有する32歳の男性である。この障害は、2×2cmの大きさのリンパ節を 含む腫瘍からなる。
この患者に、3日離して2種のスケジュールの放射ラベル抗体を投与した。最初 のスケジュールの抗体は、2回の投与からなる。放射ラベルしていない完全な不 適当抗体(NR−2AD)を50vg静脈投与し、1時間後MAb 9.2.2 7.のTc−99m放射ラベルしたFab断片を2.5■投与した。患者内の放 射ラベルの局在を7時間ガンマカメラ像で調べた。第2のスケジュールは、放射 ラベルしたFabの5分前に9.2.27の放射ラベルしていないF (ab)  ’ z断片7.5■を投与することを除いて同じである0両方のスケジュール において、正常組織への放射ラベルした抗体の非特異的取り込みを低下させるた め、50■の完全な不適当抗体を投与した。非標的組織による放射ラベルした抗 体の交差反応取り込みを低下させるため放射ラベルしていない標的特異的F(a b’)zを投与した。
この研究の結果は、放射ラベルしていない標的特異的抗体9.2.27F (a b ’ )zの除去が、非標的組織、特に肺臓、骨髄および腎臓への放射ラベル した取り込みにより投与後7時間で行なわれることを示している。周知の腫瘍サ イトはあられされない。放射ラベルしていない標的特異的抗体9゜2.27F  (ab ’ )!の予備注入は、腎臓における取り込みにより同時に伴なうが、 肺臓、骨髄あるいは他の組織における取り込みはみられない。
この結果は、骨髄および肺臓の取り込みは非特異的であるとされていたので予想 外であった。さらに、首の周知の腫瘍は明らかに目に見え、非標的組織局在を低 下させおよび放射ラベルした標的特異的抗体の腫瘍局在を増加させる放射ラベル していない標的特異的抗体の注入により交差反応結合サイトをブロックすること を確かにする。
B、エビトート “・メカニズムによ うベルした ・棺 の 入みtブローク  る寒′/e″−1・患者8501.29は、背中に黒色腫を有し、腕の下のリ ンパ節に広がった49歳のカフカズ人の男である。””Tcラベルした抗体であ られす際に、患者はCTスキャンおよび高められた肝トランスアミナーゼにより 示されるように、右のわきの下に患部、腕および背中に疑わしい小さな皮下転移 、および広がった肝障害を有していた。
この患者におけるテストの目的は、寒冷特異的抗体が抗原結合サイト(すなわち エビトート特異的)においてラベルした抗体の正常組織蓄積を阻止するかどうか を調べることである。各々250Kdの糖蛋白質/プロテオグルカン黒色腫、結 合抗原を認識する2種の抗体、NR−ML −05および9.2.27をこの研 究用に選んだ。
第1の方法において、患者に不適切抗体NR−2AD (NRX900.00)  、寒冷特異的9.2.27 (NRX −112)、および次いで放射ラベル したNRML 05(NRX118.03)を寒冷特異的プロ7カーおよびラベ ルした抗体が同じ抗原の別のエビトートを認識するよう投与した。投与後4時間 および8時間のガンマカメラにより肝転移、腋窩節が明らかになったが、骨髄お よび肺臓にもみられた。くり返しの方法も同じであるが、第1の方法に用いた9 、2.27に代り、寒冷特異的ブロッカ−としてFAR−ML−05(MRX1 18)を用いた。ガンマカメラは、病気の同じサイトを明らかにしたが、今回は このラベルの骨髄および肺臓取り込みはなかった。
対照として同じ患者を用いるこの例は、寒冷特異的抗体が、エピトート特異的方 法において正常組織へのラベルした特異的抗体の取り込みをブロックすることを 示している。
■、六 応′人オ せるためのt゛ 腹腔よび/または膵十二指腸動脈の経皮カテーテル法を大腿の動脈を通して行な う。結腸の癌と反応しおよび正常膵臓と交差反応するMAb NR−CO−1を Tc−99mでラベルする。
ラベルしていないNR−COI F (ab) ’ z断片(10*)をカテー テルを通して投与し、続いて通常の食塩水を流す(直接投与)。この最後にラベ ルしたNR−Co−1(2,5■)を末梢静脈に投与する。この直接投与を省略 すると、後に投与したラベルした抗体の膵臓における局在が増加し、これは直接 投与が交差反応抗原を含む器官において接合体の結合を選択的に低下させること を示している。
■、 A のジ・H白、紡入の氏 シュードモナス外毒素(P E)およびジフテリア毒素(DT)は、延長因子2 (EF−2>のADPリボシル化により細胞内の蛋白質合成を阻害するバクテリ ア蛋白質である。DTは、分子内の148位のグルタミン酸においてニコチンア ミドと結合する。この位置においてアスパラギン酸と置換すると(D TASP  ) 、D Tの活性は生来の分子の1%に低下するが、その細胞への結合は影 響されない。PEはチロシン(481位)およびグルタミン酸(553位)を含 む基質に結合するための「ポケット」を有すると考えられている。チロシン48 1のヨード化はPHの活性が50%以上失われると予想されるが、その結合能は 保持される。
NR2AD (不適当免疫グロブリン)をSMPB Cスクシンイミジル(4− P−マレイミドフェニル)ブチレート〕を有するDTasrあるいはPEt−y lおよび25mMのジチオトレイトールと反応させ、未反応試薬を除去した。抗 体および毒素を混合し、NR2AD S CPEt、、ylあるいはNR2AD SCDTasp (毒除去接合体)を調製し、カラムクロマトグラフィーで精製 する。20〜500■の毒除去接合体を、NR−ML−05−S −C−PHあ るいはNR−1’1L−05−S −C−DT (特異的毒素接合体)の前に静 脈内投与する。NRML 05は250Kdl蛋白質/プロテオグリ力ンヒト黒 色腫結合抗原を認識するネズミモノクローナル抗体である。
先の毒除去接合体の投与は、正常非特異的サイトにおける特異的接合体結合を低 下させると予想される(非特異的は2つの成分を有する、すなわち接合体の不適 当免疫グロブリン部の非特異的結合および改質毒素の非特異的結合)0次いで特 異的毒素接合体を、毒除去接合体による非特異的サイトをブロックしないで2回 の投与で静脈投与する。さらに、特異的毒素接合体の前に非接合NR−2ADお よび非接合NR−?lL −05を与える。これらの方法は、多量の投与量の有 効な免疫接合体の投与を可能にする。
781w・ における忙グロブリン・”の氏その後の抗グロブリン発生に対する 、特異的M A b (9,2,27)への不適当モノクローナル抗体(NR− 2AD)の投与の効果は、診断の試みで調べられる。転移性悪性黒色腫を有する 16人の患者に、7.5〜9■の非放射ラベル9.2.27あるいはその断片を 投与し、5公役1〜25確のTc −99m放射ラベルした9、2.27モノク ローナル抗体を投与した。特異的抗体投与1時間前に、16人の患者のうち11 人に50■の非放射ラベル完全不適当抗体(NR−2AD)を投与した。
抗グロブリン応答の血清検査は、捕捉抗原として標的特異的(9,2,27)あ るいは不適当(NR2AD)抗体のいずれかを用いる固体相、酵素連合免疫アッ セイ(ELSA)を用いて評価される。血漿種は治療後2週間〜6か月調べられ る。NR−2ADを投与した11人の患者のうち6人は、60人の健康な対照の 95パーセントに得られる以上のマグニチュードの不適当NR−2AD抗体に対 する抗グロブリン応答を示した。同じグループの11人の患者のうち、1人だけ が、健康な対照の95パ一セント以上の標的特異的9.2.27抗体に対する抗 グロブリン応答を示した。
これらのデータは、先の5倍過剰の不適当M A bの投与が抗グロブリン応答 となることを示している。
■、グロブリンt の の壜 ゛ し1ト99′″Tcにより試みる患者ll8 501.08に1週間で9.2.27黒色腫特異的抗体およびNR2AD不適当 抗体を投与した。この患者は8か月後再発し、再びNRML−05黒色腫特異的 抗体およびNR−2AD抗体で調べた。この際、患者は、NR2AD抗体に対す る抗グロブリンが19倍に増加した。50qのジフェンヒドラミンの前投与後、 患者に正常食塩水に希釈したNR2AD41■を60分かけゆっくり投与した0 次いで10■のNR−ML −05冷却特異的抗体、続いて””Tcでラベルし たNR−ML−05F abを投与した。ラベルした抗体は生物分布の変化およ び肝臓腫瘍を示さなかった。
対照として、ネズミモノクローナル抗体で免疫化し、同じまたは不適当””Tc −ラベル抗体のいずれかで表わされる正常モルモットの研究は、特異的抗体の存 在がラベルした抗体の生物分布を変えたことを示していた。抗グロブリンが活性 であるところに放射ラベルした抗体を投与すると、肝臓および牌はへ放射ラベル が分布する。循環抗グロブリンが放射ラベルした抗体に対し特異的でない場合、 生物分布は、非免疫化動物の生物分布と区別できない。
前記より、説明のため本発明の特定の実施態様を述べたが、発明の精神および範 囲から離れずに改良を行ってもよいことは明らかであろう。従って、本発明は、 請求の範囲以外は限定されない。
手続補正書(方式) 平成1年3月8 日 特許庁長官 吉 1)文 毅 殿 1、事件の表示 PCT/US 87102656 2 発明の名称 抗体、抗体断片、ホルモン並びに他の標的剤、およびそれらの配合体を標的とす る改良方法3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ネオルックス コーポレイション4、代理人 5、補正命令の日付 6、補正の対象 (1)特許法第184条の5第1項の規定による書面の「特許出願人の代表者」 の欄 (2)明細書及び請求の範囲の翻訳文 (3)委任状 キ中菩椿 7、補正の内容 (1)(3) 別紙の通り (2)明細書、請求の範囲の翻訳文の浄書(内容に変更なし) 8、添付書類の目録 (1)訂正した特許法第184条の5 第1項の規定による書面 1通 (2)明細書及び請求の範囲の翻訳文 各1通(3)委任状及びその翻訳文 各 1通

Claims (50)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.薬剤的に活性でありおよび哺乳動物の細胞集団に特異的である抗体あるいは その断片の標的細胞への輸送を増す方法であって、以下の工程; 前記哺乳動物に、適当な投与量の阻止抗体あるいはその断片を投与し; 前記哺乳動物に、前記細胞集団に対し特異的である有効投与量の前記抗体あるい はその断片を投与する、を含んでなる方法。
  2. 2.前記阻止抗体あるいはその断片が非標的細胞に非特異的結合できる、請求項 1記載の方法。
  3. 3.前記阻止抗体あるいはその断片が、非標的細胞に交差反応、エピトード特異 的結合ができる、請求項1記載の方法。
  4. 4.前記抗体断片が、F(ab)′,F(ab)′2,Fab,Fv、およびそ れらの混合物からなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
  5. 5.前記標的細胞が腫瘍結合抗原を有することを特徴とする、請求項1記載の方 法。
  6. 6.あらゆる抗体がモノクローナル抗体である、請求項1記載の方法。
  7. 7.あらゆる抗体がポリクローナル抗体である、請求項1記載の方法。
  8. 8.細胞集団に特異的である抗体あるいはその断片が細胞毒素に接合している、 請求項1記載の方法。
  9. 9.細胞集団に特異的である抗体あるいはその断片が放射核種に接合している、 請求項1記載の方法。
  10. 10.細胞集団に特異的である抗体あるいはその断片が生物応答モディファイア ーに接合している、請求項1記載の方法。
  11. 11.阻止抗体あるいはその断片および細胞集団に特異的である抗体あるいはそ の断片が同時に投与される、請求項1記載の方法。
  12. 12.阻止抗体あるいはその断片が、細胞集団に特異的である抗体あるいはその 断片の前に投与される、請求項1記載の方法。
  13. 13.細胞に特異的である有効投与量の抗体あるいはその断片が診断上有効であ る、請求項1記載の方法。
  14. 14.細胞に特異的である有効投与量の抗体あるいはその断片が治療上有効であ る、請求項1記載の方法。
  15. 15.哺乳動物が人間である、請求項1記載の方法。
  16. 16.哺乳動物の組織あるいは器官に含まれる抗原に特異的である抗体あるいは その断片の局在を高める方法であって、以下の工程; 前記組織あるいは器官を適当量の防止抗体あるいはその断片で灌流し; 哺乳動物に、前記組織あるいは器官内に含まれる抗原に対し特異的である有効量 の抗体あるいはその断片を投与する、ことを含んでなる方法。
  17. 17.前記抗体あるいはその断片の治療上有効な投与量を前記組織あるいは器官 に灌流する、請求項16記載の方法。
  18. 18.前記阻止抗体が非標的細胞に非特異的結合できる、請求項16記載の方法 。
  19. 19.前記阻止抗体あるいはその断片が非標的細胞に交差反応エピトード特異的 結合できる、請求項1記載の方法。
  20. 20.前記抗体断片が、F(ab)′,F(ab)′2,Fab,Fv、および それらの混合物からなる群より選ばれる、請求項16記載の方法。
  21. 21.前記組織あるいは器官が腫瘍結合抗原を有することを特徴とする、請求項 16記載の方法。
  22. 22.抗体がモノクローナル抗体である、請求項16記載の方法。
  23. 23.抗体がポリクローナル抗体である、請求項16記載の方法。
  24. 24.前記組織あるいは器官内に含まれる抗原に特異的である抗体あるいはその 断片が細胞毒素に接合している、請求項16記載の方法。
  25. 25.前記組織あるいは器官に含まれる抗原に特異的である抗体あるいはその断 片が放射核種に接合している、請求項16記載の方法。
  26. 26.前記組織あるいは器官に含まれる抗原に特異的である抗体あるいはその断 片が生物応答モディファイアーに接合している、請求項16記載の方法。
  27. 27.前記組織あるいは器官内に含まれる抗原に特異的である阻止抗体あるいは その断片を同時に投与する、請求項16記載の方法。
  28. 28.阻止抗体あるいはその断片を、前記組織あるいはその断片に含まれる抗原 に特異的である抗体あるいはその断片の前に投与する、請求項16記載の方法。
  29. 29.前記組織あるいは器官内の抗原に特異的である有効投与量の前記抗体ある いはその断片が診断上有効である、請求項16記載の方法。
  30. 30.前記組織あるいは器官内の抗原に特異的である有効投与量の前記抗体ある いはその断片が治療上有効である、請求項16記載の方法。
  31. 31.哺乳動物が人間である、請求項16記載の方法。
  32. 32.哺乳動物内において、標的細胞集団に特異的である抗体あるいはその断片 に対する抗免疫グロブリンの発生を低下させる方法であって、以下の工程; 哺乳動物に、前記阻止抗体あるいはその断片に対する抗免疫グロブリンの発生を 刺激できる有効投与量の阻止抗体あるいはその断片を投与し; 哺乳動物に前記標的細胞に対し特異的である治療上有効投与量の前記抗体あるい はその断片を投与する(前記治療上有効投与量は、前記阻止抗体あるいはその断 片の適当量より少ない)、を含んでなる方法。
  33. 33.前記阻止抗体あるいはその断片に対する前記抗免疫グロブリンの刺激の際 に、さらに阻止抗体あるいはその断片の投与量を増す工程を含んでなる、請求項 32記載の方法。
  34. 34.前記阻止抗体あるいはその断片が非標的細胞に非特異的結合できる、請求 項32記載の方法。
  35. 35.前記阻止抗体あるいはその断片が、非標的細胞に交差反応、エピトード特 異的結合ができる、請求項32記載の方法。
  36. 36.前記抗体断片が、F(ab)′,F(ab)′2,Fab,Fv、および それらの混合物からなる群より選ばれる、請求項32記載の方法。
  37. 37.前記標的細胞が腫瘍結合抗原を有することを特徴とする、請求項32記載 の方法。
  38. 38.抗体がモノクローナル抗体である、請求項32記載の方法。
  39. 39.抗体がポリクローナル抗体である、請求項32記載の方法。
  40. 40.前記標的細胞に特異的である抗体あるいはその断片が細胞毒素に接合して いる、請求項32記載の方法。
  41. 41.前記と標的細胞に特異的である抗体あるいはその断片が放射核種に接合し ている、請求項32記載の方法。
  42. 42.前記標的細胞に特異的である抗体あるいはその断片が生物応答モディファ イアーに接合している、請求項32記載の方法。
  43. 43.前記標的細胞に特異的である阻止抗体あるいはその断片が同時に投与され る、請求項32記載の方法。
  44. 44.阻止抗体あるいはその断片が、前記標的細胞に特異的である抗体あるいは その断片の前に投与される、請求項32記載の方法。
  45. 45.哺乳動物が人間である、請求項32記載の方法。
  46. 46.人間の黒色腫を標的とする方法であって、以下の工程;周知のあるいは疑 わしい黒色腫を有する人間に適当な投与量の非接合不適切抗体を投与し; 前記人間に、黒色腫結合抗原に結合する適当な投与量のラベルしていない特異的 抗体あるいはその断片を投与し;前記人間にラベルしていない特異的抗体と同じ 黒色腫結合抗原のエピトードに結合する有効投与量のラベルした特異的抗体ある いはその断片を投与する、 を含んでなる方法。
  47. 47.黒色腫結合抗原に結合する抗体あるいはその断片が、250Kd.の糖蛋 白質/プロテオグリカンを認識する、請求項46記載の方法。
  48. 48.抗体あるいはその断片の抗原結合部分が、9,2,27並びにNR−ML −05、およびそれらのクローン、キメラおよび誘導体を含む種類から選ばれる 、請求項46記載の方法。
  49. 49.抗体あるいはその断片の抗原結合部分が、GD3糖脂質黒色腫結合抗原を 認識ずる、請求項46記載の方法。
  50. 50.抗体あるいはその断片の抗原結合部分がP97黒色腫結合抗原を認識する 、請求項46記載の方法。
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