JPH01501229A - 光学活性カルバサイクリン中間体の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光学活性カルバサイクリン中間体の新規製造方法本発明は、ラセミ性のシス−ビ シクロＣ３、３、０３−オクタン−２−カルざン酸から、光学活性カルバサイク リ／中間体を製造する方法に関する。この方法を用いて、有利に安定でかつ薬理 作用のあるカルバサイクリン誘導体の合成のために重要な中間体を製造すること ができる。

カルバサイクリン類縁体の種々の可能な合成方法は、次の２文献にまとめられて いる二二コルンン（Ｒ，Ｃ。

Ｎｊｃｋｏｌｓｏｎ　）、タウン（Ｍ、Ｈ，Ｔｏｗｎ　）お工びフオアプリュツ ｒン（Ｈ，Ｖｏｒｂｒｉｉｇｇｅｎ　）著、′メデイシナール・リサーチ・レビ ュー　（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗ）５巻、１頁（ １９８５年）：アリストラフ（Ｐ、＊、Ａｒｊ−ｓｔｏｆｆ　）著、１アドヴア ンシズ・イン・プロスタグランジン、トロンボキプン・アンド・ロイコトリエン ・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｊｎ　、　Ｔｈ ｒｏｍｂｏｘａｎｅａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｂｅ５ｅａｒｃｈ　）１ ５巻（１９８５年）。

今まで、純粋な光学活性のカルバサイクリンの全ての公知の合成方法は、著しく 合成の費用がかかった。たとえば西ドイツ国特許出願公開第２９１２４０９号お 工ひ同第３０２１８９５号明細書には、光学活性のコーリー・ラクトン（ｃｏｒ ｅｙ−１ａｃｔｏｎ　）から著しい収量損失下に、カルバサイクリン中間体へ変 換することができるカルバシフリン合成が記載さｎている。

ところで、Ｄ−Ｈ−α−フェニルグリシツールとラセミ性のシス−ビシクロ［３ ，３，ＯＪオクタン−２−カルざン酸とから形成された式■のジアステレオマー のアミドは、鴬くべきことに特に良好に分離することができ、従って、アミドの 還元分解にＬ９、式１の純粋な光学活性カルバサイクリン中間体を製造するため に適していることが見出された。

従って、不発ｆＰ３は、式１： 〔式中Ｒ１とＲ２は一緒になって、１〜７個のＣｙＡ子を有する直鎖またに分枝 鎖アルキレンとしてのｘ２有する２−＃ｉ合基−ｏ−ｘ−ｏ−２表わすか、また はＲ１とＲ２［、それぞれ、１〜７個のＣ原子を有する直鎖ま′ｆｃは分枝鎖ア ルキルとしてのＲを有する基ＯＲ’ｉ−表わし、Ｒ３は水素、１〜７個のＣ原子 を有する飽和アルキル基、７〜１０個のＣ原子上宿するアラルキル基、テトラヒ ドロピラニル基、アルキル中に１〜６個のＣル子を有し、その際アルキルはフェ ニル基によって置換されていてもよいトリアルキルシリル基、アルキル中に１〜 １６個のＣ原子を有するアルキルジフェニルシリル基またはジアルキルフェニル シリル基を表わす〕の光学活性のシス−ビシクロ（３，３，０）オクタン−２− アルデヒドを製造する方法に関し、これは、弐Ｈ：Ｈ２０Ｈ 〔式中、Ｒ１％　ＲＩおよびＲ１３は前記のものｔ表わす〕ジアステレオマーア ミドを分離し、成型のこのエナンチオマー純粋なアミドを還元することよシ成る 。

Ｘが１〜７個のＣ原子ｔ−有する直鎖まｆｃは分枝鎖アルキレン基を表わす場合 に、それは次の基を意味している： ｎ　−１〜７　ｋ有するー（ＣＨｚ）ｎ−（メチレン基、エチレン基、トリー、 テト２−、ペンタ−、ヘキサ−およびヘグタメチレン基）、−Ｃ（ＣＨ：５）２ −１−ＣＨ（ＣＨ３）−。

−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ，−、−Ｃ（ＣＲ５）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ ＣＨ３）−。

ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）、−、−ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。

−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−＊　−ＣＨ−（Ｃ２Ｈ５）−ｒ　−Ｃ（Ｃ ２Ｈ５）２−　ｒ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−＊　−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２−ＣＨ ２−＃−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＩＩＩＨＩＳ）−１−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２１− ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ（２−１−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ２Ｈ，）２−ＣＨ２− 等。

１〜７個のＣ原子を有する直鎮または分枝鎖アルキル基としてのＲは、メチル基 、エチル基、ｎ−プロピル基、インプロピル基、ｎ−ブチル基、インブチル基、 Ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、インペンチル基、Ｓ−ペンチル 基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、インヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イン ペンチル基を表わす。

１〜７個のＣ原子を有する飽和アルキル基としてのＲ３もしくはＲ４（式バ中） は、Ｒについて既に記載したアルキル基を意味する０ ７〜１０個のＣ原子を有するアラルキル基としてのＲ３もしくはＲ４には、次の 基を包含する：　−ＣＨ２−Ｃ６Ｅ（５＋−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ，Ｒ５，−ＣＨ ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ，。

等。

アルキル中に１〜６個のＣ原子を有するトリアルキルシリル、アルキル９１〜１ ６個のＣ原子を有するジアルキルフェニルシリル−１７’ｃＨアルキルジフエニ ルシリル中の１アルキル２基については、Ｒについて既に記載した基が挙げられ る。

式ｌの化合物は、薬理作用のある安定なカルバサイクリン誘導体（たとえばイロ グロスト：　ｌ１ｏｐｒｏｓｔ　）を製造するための中間体として特に好適であ る。

式■のアミドの製造は、当業者に公知の方法によって行なわれる。たとえは式■ のジアステレオマーアミドの製造は、式璽： Ｒ３ 〔式中Ｒ１、Ｒ２お工びＲ３は上記のものを表わす〕のラセミ性カルボン酸を、 塩基、好ましくはトリエチルアミンおよびクロルミ？酸インブチルエステルと反 応させて、中間無水物にし、引き続きＤ−Ｈ−α−フェニルグリシノ−ｙ−ｆ添 加することによって行なうことができる。反応は不活性溶剤中で−２０°Ｃ〜８ ０°Ｃ１好ましくは００Ｃ〜６０℃で笑施される、溶剤としては、たとえにアセ トン、アセトニトリル、塩化メチレン、塩化エチレン等全使用することができる 。ジアステレオマーアミドの分離は、簡単にシリカｌ’ｆｉｖまたは酸化アルミ ニウムでのカラムクロマトグラフィーまたは分別結晶によって行なうことができ る。

アミド分解のための還元剤としては、たとえばジインブチルアルミニウムヒドリ ドが用いられる。還元性アミド分解は−１２０°Ｃ〜６０°Ｃ１好ましくは一７ ０℃〜０℃で行なわれる。溶剤または溶剤混合物として、たとえばドルオール、 テトラヒドロ７ラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、塩化エチレン等を使用 することができる。

本発明の方法に必要な式ｌの出発物質は、公知のシス−ビシクロ（！ｌ−３−０ ）オクタン−６，７−ジオンから、Ｒ１およびＲ２の意味で、 ）　アルコールｌたはジオールでの選択的ケタール化によ＃）與造することがで きるｔ、たとえば塩基およびシアル全表わす」の化合物にし、引き続きケト基を ホク水素１化ナトリウムを用いて還元し、場合によって生じたヒドロキシ基金、 たとえばｔ−ブチルジメチルシリルクロリドでシリル化することにより保護し、 エステル基をけん化することで式■の出発物質にする。さらに弐Ｉの化合物を薬 理作用のおるカルバサイクリン誘導体に変換することは、公知の方法によシ、た とえば６−メチ／ｖ−２−オキソ−ヘプト−５−イン−ホスホン酸ジメチルエス テルと水素化す）　ＩＪウム會用いて縮合させることにエフ行なわれ、α、β− 不飽和ケトン（旦）を生じる。ケトン（鼻）を還元してアルコール（０にし、引 き続き保護基を脱離させてジオール（ス）にし、テトルホスホニウムブロミドか らのイレン全周いたウィツテイヒ反応および引き続く水性酢酸を用いた保護基脱 離によってカルバサイクリン誘導体（イロデロスト）に変換する。

例　１ ７．７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−２β−ホルミル−３α −（ｔ−７”チルジメチルシリルオキシ）−シスービシクＣＩ３．３．ＯＪオク タン アセトン５５．６［中の７．７−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）− ６α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシクーシス−ビシクロＣ５，５，０」オ クタ７−２１ｆ−カルｄｅン酸４．８！！ノ溶液に、ｏ℃でトリエチルアミン２ ．０８ｊ１１會添加し、５分間攪拌し、アセトン３５ａｕ中のクロルギ酸イソブ チルエステル１．９２１１Ｌｔからの溶液を添加し、ｏ′Ｇで２ｏ分間攪拌する 。引Ｉｌアセト７１７紅とアセトニトリル１７紅中のＤＨα−フェニルグリシツ ール１．８８＃の溶液を滴加し、２５℃で２４時間攪拌する。真空中で濃縮し、 塩化メチレン２００Ｌ中に入れ、食塩水と共に振盪し、乱散マグネシウム上で乾 燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。残分を酢酸エステル／ヘキサン（６：４）ｔ −用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離する。その際 ドルオールからの再結晶によって、非極性物質として、一般式■にょって表ゎさ ｎる絶対配置を有するＤＨα−フェニルグリシツールアミド２．７ｇが得られる （融点１５７〜１５９°Ｃ）、（〔α）Ｄ　−−２５，９°（ＣＨＣＬ３　’Ｐ 　Ｔ　Ｃ’＝　０−５４　）　）。

極性取分として、さらにＥｔＯＡｃ　／ヘキサン（１：１）で溶離し、蒸発し、 引き続きドルオールから再結晶はせることによシ、相応する鏡像体配置のＤＪ− １α−フェニルグリシツールアミド２．２５　ｇが得られる（融点１４８−１４ ９℃）、（〔α）Ｄ　−−９，３°（ＣＨＣｌ３中でｃ　＝　Ｃ１，３２）　） 。その他に、なお、再度のクロマトグラフィーまたは分別結晶によって容易に分 難することができる混合フラクションが得られる。

絶対配置の分類は、ケタール分解およびシリルエーテル分解によって得らｆ′し たアミドと公知の絶対配置の中間体から比較の目的で合成ざ几た相応するアミド との融点−１ＮＭＲ−および薄層比奴によって行なう。

還元性アミド分解して一般式Ｉのアルデヒドにするために、先に得られた非極性 ＤＨα−フェニルグリシツールアミドＬ５　ｇｋ塩化メチレン２Ｑｍｔ中に溶が し、ゆっくりとドルオール中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの１４．８モ ル溶液１２．３ｊＬｉ−滴加する。

−７０°Ｃで１時間攪拌し、インプロパツール４　ＩｎＬ七Ｍ加し、水４ｊ１１ ．’を添加し、塩化メチレンｉＱｍｚで希釈し、２５℃で１ＦＲｆ間攪拌し、＃ 過し、真空中で蒸発濃縮芒せる。残分奮シリカゾルでのカラムクロマトグラフィ ーによって精製する。酢酸エステル−ヘキサン（６＋２）を用いて、無色の油状 物として表題化合物４４４〜が得らＩＬる。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）：２９６Ｄ、２Ｂ６０，２７２０゜１７１９．８４０α−１ 旋光度は〔α〕６°−２３．６°（ＣＨＣｌ３中でｃ　＝　０．９５）その他に 、なお未反応の出発物質５６０〜が単離された。

上記の表題化合物の出発物質は次のように製造した５５〜６０％の水素化ナトリ ウム５８．５４　、？　’ａ−ジメテルカーボネー）６１６ｇ中に懸濁し、窒素 下に５０′Ｇに加熱し、ジメチルカーボネート３７　［］ｍ中の３．５−（２， ２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ（３，３，０３オクタン −７〜オン４９．３１ｇの溶液を少量添加する。メタノール’ｌ　ａｚ　ｆ添加 することにより反応音引き起し、残りの溶液をこれに添加し、５０℃で合計７． ５時間攪拌する。水浴中で冷却し、過剰の水素化す）　ＩＪウムｔメタノールで 分解させ、これに水を加え、酢酸で中和する。生成物をジクロルメタンで抽出し 、真空中で濃縮し、生成物をヘキサンで晶出さゼる。融点７２℃の生成物５３． ４４．９が得られる。

７．７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ（３， ３，０３オクタン−５−オン−２−カルボン酸メチルエステル５２．０ｇ’ｔ− 温時にメタノール１０００ＩＬｔ中に溶かし、−４０℃に冷却する。次いでホウ 水素化ナトリウム２０．９１　＆’を装入し、６０分間撹拌し、アセトン１７１ １１１ゆつくシと添加し、さらに１時間後酢酸で中和する。溶液の主要ｔｔ″留 去した後に、水およびジクロルメタンを添加し、有機相ｋｍ酸ナトリウムで乾燥 させ、真空中で濃縮させる。残分奮メタノール５５０Ｉｕ中に入れ、こｎにナト リウムメチレート９．９４　、ｌｉ’　ｋ添加し、４０℃で１０５分間加熱する 。水浴中で冷却し、中和し、先に記載したように後処理する。得られｍ粗生飲物 全ジクロルメタン−酢酸エチル混合物を用いてシリカゾルのクロマトグラフィー にかける。ヘキサンで晶出芒せることができ、４３℃の融点を有する所望の化合 物４７＆が得７．７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビ シクロ（３，３，Ｏ）オクタン−６−オン−２−カルボン酸メチルエステル５６ ．６　＆　ｔ−酢酸エチル５００ｊｌ−中に溶かし、二酸化白金５．１Ｎｋ添加 した後に常圧で２２°Ｃで水素吸収が終るまで水素添加するｅ慇媒ｋ［過し真空 中で濃縮させる。所望の化合物５６．８　＆が粗生成物として得られる０生取物 に−“サンから晶出させると、融点４６℃の最初の結晶４４．４９が得られる。

７．７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−３α−ヒドロキシ−シ ス−ビシクロ〔３，３゜０〕オクタン−２β−カルざン酸メチルエステル８．５ ３　Ｎ’ｔジメチルホルムアミド９ＩＵ０．中に溶かし、これにイミダゾール５ ．１１　ｙおよびｔ−ブチル−ジメチルクロルシラン５．４５　ｇ’に添加し、 ２２℃で１．５時間攪拌する。ジエチルエーテルと塩化ナトリウム溶液上添加し 、エーテル相を冷たい、１規定懺酸、炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、億酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮させる。さらに反 応式せるために十分に純粋な生成物１２．１７　ｇが得られる。

１ｄ）　７　、７−　（２、２−ジメチル−トリメチレンジオキシ〕−３α−ｔ −ブチリルジメチルシリルオキシ７．７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ オキシ）−３α−１−ジチルジメチルシリルオキシ−シス−ビシクロ（３，３， ０）オクタン−２β−カルざンの苛性ンーダ液２６ｘｔｌ中に溶かし、１．５時 間還流下に加熱するゎ真空中で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出す ることにより中性物質全除去する。水浴中で冷却し、２規足硫酸を、−−３が達 成されるまで添加し、ジエチルエーテルで抽出し、＋Ｒ酸カルシウムで乾燥てせ 、真空中で濃縮させる。きらに反応させるために十分に純粋な結晶生成物９．２ ｇが得られる。

国際調査報告 国際調査報告 ＤＥ　６７ＣＤ５！５

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１とＲ２は一緒になつて１〜７個のＣ原子を得有する直鎖または分枝鎖 アルキレンとしてＸを有する結合基−Ｏ−Ｘ−Ｏ−を表わすか、またはＥ１とＲ ２は、それぞれ、１〜７個のＣ原子を有する直鎖または分技鎖アルキルとしての Ｒを有する基ＯＲを表わし、Ｒ３は水素、１〜７個のＣ原子を有する飽和アルキ ル基、７〜１０個のＣ原子を有するアラルキル基、テトラヒドロピラニル基、ア ルキル中に１〜６個のＣ原子を有するトリアルキルシリル基（その際アルキルは フェニル基で置換さこれていてもよい）、アルキル中に１〜１６個のＣ原子を有 するジアルキルフエニルシリル基またはアルキルジフエニルシリル基を表わす〕 の光学活性シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−２−アルデヒドを製造する ために、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１、Ｒ２６９びＲ３は上記のものを表わす〕のジアステレオマーのアミ ドを分離し、式ＩＩのエナンチオマー純粋なアミドを還元することを特徴とする 、光学活性シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−２−アルデヒドの製造方法 。