【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中ｎは11〜22の整数、R1は低級アルキル
基、R2，R3，R4は同一もしくは異なつて水素、
低級アルキル基もしくは低級アシル基を示す）
で表わされる化合物に関する。
本発者らは２，３―ジアルコキシ―５―メチル
フエノールの誘導体について多年の研究を重ねた
結果、本発明を完成するに至つた。
前記の式中、R1，R2，R3またはR4で示される
低級アルキル基は、たとえばメチル、エチル、プ
ロピルもしくはブチル基であり、その炭素数は一
般に４以下が好ましい。R2，R3またはR4で示さ
れる低級アシル基は炭素数が１―８のものが挙げ
られ、その例としてはホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル基のような脂肪族アシル基、
フエニルアセチル基のような芳香脂肪族アシル基
またはベンゾイル基のような芳香族アシル基が挙
げられる。
上記一般式（）の化合物はたとえばつぎのよ
うにして製造することができる。
まず一般式
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表
わされる化合物と一般式
YO（CH2）o-1COZ，
〔YO（CH2）o-1CO〕2O
または
YO（CH2）o-1CN （）
（式中、ｎは前記と同意義であり、Ｙは水素、
低級アルキル基または低級アシル基を、Ｚはハロ
ゲン原子を示す。）で表わされる化合物を反応さ
せて一般式
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表
わされる化合物を得、これを還元して一般式
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表
わされる化合物を得、ついでこれを酸化すること
により、一般式（）中、R3，R4が水素である
化合物すなわち一般式
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表
わされる化合物を製造することができる。
一般式（）中、R3，R4が低級アシル基であ
る化合物すなわち一般式
（式中、R1，R2は前記と同意義であり、R′3，
R′4は低紀アシル基を示す。）で表わされる化合物
は化合物（―１）にカルボン酸無水物を反応さ
せることにより製造することができる。
一般式（）中、R3，R4が低級アルキル基で
ある化合物すなわち一般式
（式中、R1，R2は前記と同意義であり、R″3，
R″4は低級アルキル基を示す。）で表わされる化
合物は、化合物（―１）にジ低級アルキル硫酸
を反応させることにより製造することができる。
上記の一般式（）において、Ｙで示される低
級アルキル基は、たとえばメチル、エチル、プロ
ピルもしくはブチル基で、その炭素数は一般に４
以下が好ましい。また、Ｙで示される低級アシル
基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル基
のような脂肪族アシル基、フエニルアセチル基の
ような芳香脂肪族アシル基、またはベンゾイル基
のような芳香族アシルなど炭素数１―８のものが
挙げられる。Ｚのハロゲンはクロル、ブロムまた
はヨードでもよい。
化合物（）と化合物（）の反応は一般にフ
リーデル・クラフト反応の条件で行われる。反応
は触媒の存在下に行うのが好ましく、触媒はフリ
ーデル・クラフト反応に用いうるものならばいず
れでもよい。好ましい触媒の例は、硫酸、リン
酸、ポリリン酸などの鉱酸；塩化アルミニウム、
塩化亜鉛、塩化第二スズ、四塩化チタン、塩化第
一銅、臭化アルミニウム、臭化マグネシウムなど
の金属塩化物や臭化物；三フツ化ホウ素その他の
ルイス酸である。
反応は上記の触媒の存在下に通常溶媒を用いて
行われるが、無溶媒で行うこともできる。
溶媒としてはフリーデル・クラフト反応に使用
される溶媒をいずれも用いうる。好ましい溶媒
は、たとえばニトロベンゼン、ニトロメタン、ニ
トロエタンなどのニトロ基を有する溶媒；ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―
ジクロルエタン、１，２―ジクロルエチレン、
１，１，２，２―テトラクロルエタン、１，１，
２，２―テトラクロルエチレンなどのハロゲン化
炭化水素型溶媒；エーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２―ジメトキシエタンなどのエーテル型
溶媒、二硫化炭素である。
反応は溶媒を使用しない場合は、通常約−10゜
ないし250℃の温度範囲で、溶媒を使用する場合
は、通常−10℃ないし溶媒の沸点付近の温度で行
われる。
化合物（）の還元反応にはＣ＝Ｏ基を
CH2基に変換できる反応であればいずれも用いう
るが、とりわけ接触還元が有利である。接触還元
における触媒の好ましい例は、パラジウム―カー
ボン（好ましくは１―20％のパラジウムを含有）、
ラネーニツケル、酸化白金、ロジウム―カーボン
（好ましくは１―20％のロジウムを含有）、あるい
は白金、、パラジウム、ロジウムなどの塩化物か
ら得られるウイルキンソン氏錯体である。
本還元反応は適当な溶媒の存在下に行うのが好
ましい。その溶媒は所望の還元反応を阻害しない
ものであればいずれでもよい。好ましい溶媒の例
は、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステ
ル；メタノール、エタノール、ブタノールなどの
低級アルコール、酢酸、ギ酸、プロピオン酸など
の低級脂肪族カルボン酸である。
本反応は少量、たとえば１―10％、の反応促進
剤（たとえば、塩酸、過塩素酸、ｐ―トルエンス
ルホン酸など）の存在下に行うのが有利である。
反応温度は好ましくは0゜―150℃の範囲から選
択されるが、一般には反応は室温で行われる。
反応に使用する水素の圧力は１気圧から150気
圧の範囲で選択してもよいが、通常は１気圧が便
宜に用いられる。
化合物（）の酸化は化合物（）にたとえば
過硫酸カリウムを反応させることによつて行うこ
とができる。
化合物（―１）を化合物（―２）に導びく
反応において用いられるカルボン酸無水物として
はたとえば酢酸無水物、プロピオン酸無水物など
の他たとえば蟻酸と酢酸、プロピオン酸などとの
混合酸無水物があげられる。
化合物（―２）を化合物（―３）に導びく
反応において用いられるジ低級アルキル硫酸とし
ては、たとえばジメチル硫酸、ジエチル硫酸など
があげられる。
本発明の化合物（）は新規である。それは生
理的生体抵抗性制御作用なかんずく免疫促進作用
を、さらには平滑筋弛緩作用を示し、たとえば人
間を含む動物の生理的生体抵抗制御作用、とりわ
け免疫アジユバントとして使用される。また、化
合物（）は医薬などの合成中間体としても有用
である。たとえば化合物（）を常法により酸化
反応して付すことにより心筋組織障害および悩組
織障碍の改善作用を有する一般式
〔式中各記号は前記と同意義である〕で表わさ
れる化合物に導びくことができる。化合物（）
および（）は心筋組織障害および悩組織障碍の
改善に有用であり、たとえば人間を含む動物の虚
血性およびうつ血性心不全、脳血流障碍における
酸素賦活に効果がある。
参考例 １
11―アセトキシ―ｎ―ウンデシル酸クロリド
（27.6ｇ）の１，２―ジクロルエタン溶液（150
ml）に塩化アルミニウム（28ｇ）を加え、室温で
２時間かき混ぜる。本反応液を５℃に冷却し、こ
れに３，４，５―トリメトキシトルエン（19.1
ｇ）の１，２―ジクロルエタン溶液（50ml）を加
え、室温で72時間かき混ぜる。ついで反応液を
50゜―60℃に加熱し、さらに30分間かき混ぜる。
放冷後反応液に氷水300mlを加え生成物をジクロ
ルメタンで抽出する。ジクロルメタン層は水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
すると淡黄色油状物として６―（11―アセトキシ
―１―オキソウンデシル）―２，３―ジメトキシ
―５―メチルフエノール（35ｇ）が得られる。
IRνNeat naxcm-1：1730（OAc），1680（CO），1610，
1580（Ar）
MSm／ｅ：394（M+），352，334，195
６―（11―アセトキシ―１―オキソウンデシ
ル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルフエノー
ル（34ｇ）のメタノール溶液（300ml）に水酸化
ナトリウム（７ｇ）を加え、室温で２時間かき混
ぜる。反応液に5N塩酸を加え中和した後、溶媒
を留去すると粗結晶が得られる。本品を水洗し、
ついでエーテル―ヘキサン（１：１）から再結晶
すると無色針状晶の６―（11―ヒドロキシ―１―
オキソウンデシル）―２，３―ジメトキシ―５―
メチルフエノール（30ｇ）が得られる。融点81℃
元素分析 C20H32O5として
計算値 Ｃ，68.15；Ｈ，9.15
実験値 Ｃ，68.47；Ｈ，9.30
IRνKBr naxcm-1：3500（OH），3300（OH），1670，
1660（CO），1610，1580（Ar）
NMRδCDCl3 ppn：1.2―1.9〔16H，ｍ，―（CH2）8
―〕，2.41（3H，ｓ，C5―CH3），2.86（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，C2―H2），3.60（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
―CH2 OH），3.83（3H，ｓ，OCH3），3.86
（3H，ｓ，OCH3），6.26（1H，ｓ，C4―Ｈ），
9.92（1H，ｓ，C1―OH）
MS ｍ／ｅ：352（M+），334，195，
６―（11―ヒドロキシ―１―オキソウンデシ
ル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルフエノー
ル（14ｇ）の酢酸溶液（200ml）に５％パラジウ
ム―炭素（50％含水物）（３ｇ）と70％過塩素酸
（0.1ml）を加え、常温、常圧で接触還元する。水
素の吸収が終了したら、触媒をろ別し、ろ液を減
圧下に濃縮する。残留物をジクロルメタンで抽出
し、ジクロルメタン層は５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去すると無色油状物として６―（11
―アセトキシウンデシル）―２，３―ジメトキシ
―５―メチルフエノール（15ｇ）が得られる。
IRνNeat naxcm-1：3450（OH），1730（OAc），1610，
1580（Ar）。
NMRδCDCl3 ppn：1.1―1.9〔18H，ｍ，―（CH2）9
―〕，2.02（3H，ｓ，OAc），2.22（3H，ｓ，C5
―CH3）2.54（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，C1′―H2），
3.79（3H，ｓ，OCH3），3.83（3H，ｓ，
OCH3），4.01（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH2 ・
OAc），5.78（1H，ｓ，C1―OH），6.23（1H，
ｓ，C4―Ｈ）。
MSm／ｅ：380（M+），338，181
実施例 １
６―（11―アセトキシウンデシル）―２，３―
ジメトキシ―５―メチルフエノール（0.6ｇ）の
テトラヒドロフラン溶液（70ml）に過硫酸カリウ
ム（2.0ｇ）の水溶液（20ml）を加え、室温、窒
素気流下に42時間かき混ぜる。生成物をすばやく
エーテルで抽出し、エーテル層は窒素気流下に水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを
留去すると無色油状物として６―（11―アセトキ
シウンデシル）―２，３―ジメトキシ―５―メチ
ルヒドロキノン（0.43ｇ）が得られる。
IRνNeat naxcm-1：3450（OH），1730（OAc），1620
（Ar）
NMRδCDCl3 ppn：1.1―1.8〔18H，ｍ，―（CH2）9
―〕，2.02（3H，ｓ，OAc），2.14（3H，ｓ，C5
―CH3），2.59（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，C1―H2），
3.86（6H，ｓ，OCH3×２），4.03（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz，CH2 OAc），5.23（1H，ｓ，OH），
5.27（1H，ｓ，OH）
MSm／ｅ：396（M+），354，336，197
参考例 ２
６―（11―アセトキシウンデシル）―２，３―
ジメトキシ―５―メチルヒドロキノンをメタノー
ル性塩化第二鉄で、ついで参考例１の該工程にな
らいメタノール性濃塩酸で処理すると６―（11―
アセトキシウンデシル）―２，３―ジメトキシ―
５―メチル―１，４―ジベンゾキノンが得られ
る。
参考例 ３
12―アセトキシ―ｎ―ドデシル酸クロリド
（8.5ｇ）の１，２―ジクロルエタン溶液（30ml）
に塩化アルミニウム（8.2ｇ）を加え室温で２時
間かきまぜる。本反応液を５℃に冷却し、これに
３，４，５―トリメトキシトルエン（5.6ｇ）の
１，２―ジクロルエタン溶液（20ml）を加え、室
温で72時間かき混ぜる。ついで反応液を50―60℃
に加熱し30分間かき混ぜる。反応液にメタノール
（200ml）を加え３時間50℃でかき混ぜる。溶媒を
留去し、残留物をジクロルメタンで抽出する。ジ
クロルメタン層は水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去すると粗結晶が得られる。
本品をエーテル―ヘキサン（１：１）から再結晶
すると無色針状晶の６―（12―ヒドロキシ―１―
オキソドデシル）―２，３―ジメトキシ―５―メ
チルフエノール（8.5ｇ）が得られる。融点82℃
元素分析 C21H34O5として
計算値 Ｃ，68.82；Ｈ，9.35
実験値 Ｃ，69.00；Ｈ，9.46
IRνKBr naxcm-1：3500（OH），3200（OH），1670
（CO），1610，1580（Ar）
NMRδCDCl3 ppn：1.1―1.9〔18H，ｍ，―（CH）9
―〕，2.41（3H，ｓ，C5―CH3），2.84（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，C2―H2），3.59（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
―CH2OH），3.83（3H，ｓ，OCH3），3.86
（3H，ｓ，OCH3），6.26（1H，ｓ，C4―Ｈ），
9.92（1H，ｓ，C1―OH）。
MSm／ｌ：366（M+），348，185
６―（12―ヒドロキシ―１―オキソドデシル）
―２，３―ジメトキシ―５―メチルフエノール
（6.4ｇ）の酢酸溶液（150ml）に、５％パラジウ
ム―炭素（50％含水物）（1.1ｇ）と70％過塩素酸
（0.1ml）を加え、常温、常圧で接触還元する。水
素の吸収が終了したら、触媒を濾別し、濾液を減
圧下に濃縮する。残留物をジクロルメタンで抽出
する。ジクロルメタン層は５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去すると無色油状物として６―
（12―アセトキシドデシル）―２，３―ジメトキ
シ―５―メチルフエノール（6.8ｇ）が得られる。
IRνNeat naxcm-1：3450（OH），1730（OAc），1610，
1580（Ar）
NMRδCDCl3 ppn：1.1―1.8〔20H，ｍ，―（CH2）10
―〕，2.02（3H，ｓ，OAc），2.23（3H，ｓ，C5
―CH3），2.55（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，C1―H2），
3.79（3H，ｓ，OCH3），3.83（3H，ｓ，
OCH3），4.02（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，CH2 OAc），
5.78（1H，ｓ，C1―OH），6.23（1H，ｓ，C4―
Ｈ）
MSm／ｅ：394（M+），352，334，181
実施例 ２
６―（12―アセトキシドデシル）―２，３―ジ
メトキシ―５―メチルフエノール（0.7ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（80ml）に過硫酸カリウム
（2.5ｇ）の水溶液（20ml）を加え、室温、窒素気
流下に48時間かき混ぜる。生成物をエーテルです
ばやく抽出し、エーテルを留去する。残留物に無
水酢酸５mlを加え２時間放置する。過剰の無水酢
酸を留去し残留物をエーテルで抽出する。エーテ
ルを水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後エーテ
ルを留去すると無色油状物として６―（12―アセ
トキシドデシル）―２，３―ジメトキシ―５―メ
チルヒドロキノン―１，４―ジアセタート（0.61
ｇ）が得られる。
IRνNeat naxcm-1：1780，1765，1735（OAc），1620，
1570（Ar）。
NMRδCDCl3 ppn：1.1―1.8〔20H，ｍ，―（CH2）10
―〕，2.02（3H，ｓ，OAc），2.06（3H，ｓ，C5
―CH3），2.32（6H，ｓ，OAc×２），2.46（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz，C1―H2），3.81（6H，ｓ，
OCH3×２），4.03（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，CH2
OAc）。
MSm／ｅ：494（M+），452，410，279，197。
参考例 ４
６―（12―アセトキシドデシル）―２，３―ジ
メトキシ―５―メチルヒドロキシ―１，４―ジア
セタートを参考例１中の該当する工程にならい、
メタノール性塩化第二鉄で処理すると６―（12―
ヒドロキシドデシル）―２，３―ジメトキシ―５
―メチル―１，４―ベンゾキノンが得られる。
MSm／ｅ：450（M+），452（M+＋２），330，
332，197，196，195。
参考例 ５
20―アセトキシ―ｎ―エイコサン酸クロリド
（16ｇ）の１，２―ジクロルエタン溶液（60ml）
に塩化アルミニウム（11ｇ）を加え、室温で２時
間かき混ぜる。ついで本反応液を５℃に冷却し、
これに３，４，５―トリメトキシトルエン（7.4
ｇ）の１，２―ジクロルエタン溶液（20ml）を加
え、室温で72時間かき混ぜる。ついで本反応液を
50゜―60℃に加熱し、30分間かき混ぜる。放冷後
メタノール200mlを加え、室温で４時間かき混ぜ
る。溶媒を留去し、残留物をジクロルメタンで抽
出する。ジクロルメタン層は水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると粗結晶が
得られる。ジクロルメタン―エーテル（１：１）
から再結晶すると、無色針状晶の６―（20―ヒド
ロキシ―１―オキソエイコシル）―２，３―ジメ
トキシ―５―メチルフエノール（11.4ｇ）が得ら
れる。融点105℃
元素分析 C29H50O5として
計算値 Ｃ，72.76；Ｈ，10.53
実験値 Ｃ，72.95；Ｈ，10.68
IRνKBr naxcm-1：3500（OH），3450（OH），1670
（CO），1610，1580（Ar）。
NMRδCDCl3 ppn：1.1―1.9〔34H，ｍ，―（CH2）17
―〕，2.42（3H，ｓ，C5―CH3），2.85（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，C2―H2），3.62（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
CH2OH），3.83（3H，ｓ，OCH3），3.86（3H，
ｓ，OCH3），6.25（1H，ｓ，C4―Ｈ），10.07
（1H，ｓ，C1―OH）。
MSm／ｅ：478（M+），460，195
６―（20―ヒドロキシ―１―オキソエイコシ
ル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルフエノー
ル（4.1ｇ）の酢酸溶液（100ml）に５％パラジウ
ム―炭素（50％含水物）（１ｇ）と70％過塩素酸
（0.05ml）を加え、常温、常圧で接触還元する。
水素の吸収が終了したら触媒を濾別し、濾液を減
圧下に濃縮する。残留物に水を加えると粗結晶が
析出する。本品をエーテルから再結晶すると、無
色針状晶の６―（20―アセトキシ―エイコシル）
―２，３―ジメトキシ―５―メチルフエノール
（4.2ｇ）が得られる。融点59℃
元素分析 C31H54O5
計算値 Ｃ，73.47；Ｈ，10.74
実験値 Ｃ，73.46；Ｈ，10.74
IRνKBr naxcm-1：3450（OH），1720（OAc），1610，
1580（Ar）。
NMRδCDCl3 ppn：1.1―1.9〔34H，ｍ，―（CH2）17
―〕，2.01（3H，ｓ，OAc），2.22（3H，ｓ，C5
―CH3），2.55（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，C2―H2），
3.83（3H，ｓ，OCH3），3.86（3H，ｓ，
OCH3），4.02（2H，ｔ，CH2 OAc），5.77（1H，
ｓ，C1―OH），6.23（1H，ｓ，C4―Ｈ），
MSm／ｅ：506（M+），464，446，181。
本品を参考例１と同様に脱アセチル化すると６
―（20―ヒドロキシエイコシル）―２，３―ジメ
トキシ―５―メチルフエノールが得られる。
上記の６―（20―ヒドロキシ―１―オキソエイ
コシル）―２，３―ジメトキシ―５―メチルフエ
ノール（2.4ｇ）の酢酸エチル溶液（150ml）に５
％パラジウム―炭素（50％含水物）（1.0ｇ）と70
％過塩素酸（0.05ml）を加え、常温、50気圧で接
触還元する。水素の吸収が終了したら、触媒を濾
別し、濾液を減圧下に濃縮すると粗結晶が得られ
る。本品をエーテルから再結晶すると無色針状晶
の６―（20―ヒドロキシエイコシル）―２，３―
ジメトキシ―５―メチルフエノール（2.2ｇ）が
得られる。融点72℃
元素分析 C29H52O4として
計算値 Ｃ，74.95；Ｈ，11.28
実験値 Ｃ，75.19；Ｈ，11.30
IRνKBr naxcm-1：3450（OH），3150（OH），1610，
1580（Ar）。
NMRδCDCl3 ppn：1.1―1.9〔36H，ｍ，―（CH2）18
―〕，2.23（3H，ｓ，C5―CH3），2.54（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，C2―H2），3.61（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
CH2OH），3.80（3H，ｓ，OCH3），3.83（3H，
ｓ，OCH3），5.80（1H，ｓ，C1―OH），6.25
（1H，ｓ，C4―Ｈ）。
MSm／ｅ：464（M+），446，181。
実施例 ３
６―（20―ヒドロキシエイコシル）―２，３―
ジメトキシ―５―メチルフエノール（0.6ｇ）の
テトラヒドロフラン溶液（80ml）に過硫酸カリウ
ム（2.7ｇ）の水溶液（20ml）を加え、室温、窒
素気流下に72時間かき混ぜる。生成物をエーテル
ですばやく抽出し、エーテルを留去する。残留物
である６―（20―ヒドロキシエイコシル）―２，
３―ジメトキシ―５―メチルヒドロキノンに無水
酢酸１mlを加え３時間室温で放置する。生成物は
常法に従つて抽出し、ヘキサンから再結晶すると
無色針状晶の６―（20―アセトキシエイコシル）
―２，３―ジメトキシ―５―メチルヒドロキノン
―１，４―ジアセタート（0.31ｇ）が得られる。
融点67℃
元素分析 C35H58O8として
計算値 Ｃ，69.50；Ｈ，9.33
実験値 Ｃ，69.45；Ｈ，9.43
IRνKBr naxcm-1：1760（OAc），1730（OAc）。
NMRδCDCl3 ppn：1.1―1.8〔36H，ｍ，―（CH2）18
―〕，2.01（3H，ｓ，OAc），2.03（3H，ｓ，C5
―CH3），2.03（6H，ｓ，OAc×２），2.2―2.6
（2H，ｍ，C1―H2），3.79（6H，ｓ，OCH3×
２），4.02（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，CH2 OAc）。
MSm／ｅ：606（M+），564，522，462，197。
参考例 ６
６―（20―アセトキシエイコシル）―２，３―
ジメトキシ―５―メチルヒドロキノン―１，４―
ジアセタートを参考例１の該当する工程になら
い、メタノール性濃塩酸で処理し、ついでメタノ
ール性塩化第二鉄で処理すると６―（20―ヒドロ
キシエイコシル）―２，３―ジメトキシ―５―メ
チル―１，４―ベンゾキノンが得られる。 [Detailed Description of the Invention] The present invention relates to the general formula (In the formula, n is an integer of 11 to 22, R 1 is a lower alkyl group, R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and hydrogen,
(representing a lower alkyl group or lower acyl group). The present inventors have completed the present invention as a result of many years of research into derivatives of 2,3-dialkoxy-5-methylphenol. In the above formula, the lower alkyl group represented by R 1 , R 2 , R 3 or R 4 is, for example, a methyl, ethyl, propyl or butyl group, and the number of carbon atoms thereof is generally preferably 4 or less. The lower acyl group represented by R 2 , R 3 or R 4 includes those having 1 to 8 carbon atoms, such as aliphatic acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl,
Examples include aromatic aliphatic acyl groups such as phenylacetyl groups or aromatic acyl groups such as benzoyl groups. The compound of the above general formula () can be produced, for example, as follows. First, the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) Compounds represented by the general formula YO(CH 2 ) o-1 COZ, [YO(CH 2 ) o-1 CO] 2 O or YO(CH 2 ) o-1 CN () (wherein, n has the same meaning as above, Y is hydrogen,
Z represents a lower alkyl group or a lower acyl group, and Z represents a halogen atom. ) are reacted to form the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A compound represented by the formula is obtained, and this is reduced to give the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) By obtaining a compound represented by the formula and then oxidizing it, a compound in which R 3 and R 4 are hydrogen in the general formula (), that is, a compound represented by the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A compound represented by the following can be produced. Compounds in which R 3 and R 4 are lower acyl groups in the general formula (), that is, the general formula (In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as above, and R′ 3 ,
R′ 4 represents a lower acyl group. ) can be produced by reacting compound (-1) with a carboxylic acid anhydride. Compounds in which R 3 and R 4 are lower alkyl groups in the general formula (), that is, the general formula (In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as above, R″ 3 ,
The compound represented by R″ 4 represents a lower alkyl group can be produced by reacting compound (-1) with di-lower alkyl sulfuric acid. In the above general formula (), the compound represented by Y Lower alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, propyl or butyl groups, generally having a carbon number of 4.
The following are preferred. Examples of the lower acyl group represented by Y include acetyl, propionyl, aliphatic acyl groups such as butyryl, aromatic aliphatic acyl groups such as phenylacetyl, and aromatic acyl such as benzoyl. Examples include those having 1 to 8 carbon atoms. The halogen at Z may be chloro, bromine or iodo. The reaction between compound () and compound () is generally carried out under Friedel-Crafts reaction conditions. The reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst, and any catalyst that can be used in Friedel-Crafts reactions may be used. Examples of preferred catalysts are mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid; aluminum chloride;
Metal chlorides and bromides such as zinc chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, cuprous chloride, aluminum bromide, and magnesium bromide; boron trifluoride and other Lewis acids. The reaction is usually carried out in the presence of the above-mentioned catalyst using a solvent, but it can also be carried out without a solvent. As the solvent, any solvent used in Friedel-Crafts reactions can be used. Preferred solvents include, for example, nitro group-containing solvents such as nitrobenzene, nitromethane, and nitroethane; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-
dichloroethane, 1,2-dichloroethylene,
1,1,2,2-tetrachloroethane, 1,1,
These include halogenated hydrocarbon type solvents such as 2,2-tetrachloroethylene; ether type solvents such as ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane, and carbon disulfide. The reaction is usually carried out at a temperature range of about -10° to 250°C when a solvent is not used, and at a temperature of about -10°C to about the boiling point of the solvent when a solvent is used. C=O group is used in the reduction reaction of compound ()
Although any reaction that can convert to CH 2 groups can be used, catalytic reduction is particularly advantageous. Preferred examples of catalysts in catalytic reduction are palladium-carbon (preferably containing 1-20% palladium),
Wilkinson complexes obtained from Raney nickel, platinum oxide, rhodium-carbon (preferably containing 1-20% rhodium), or chlorides of platinum, palladium, rhodium, etc. This reduction reaction is preferably carried out in the presence of a suitable solvent. Any solvent may be used as long as it does not inhibit the desired reduction reaction. Examples of preferred solvents are acetate esters such as ethyl acetate and butyl acetate; lower alcohols such as methanol, ethanol and butanol, and lower aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, formic acid and propionic acid. This reaction is advantageously carried out in the presence of a small amount, for example 1-10%, of a reaction promoter (eg hydrochloric acid, perchloric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.). The reaction temperature is preferably selected from the range 0°-150°C, but generally the reaction is carried out at room temperature. The pressure of hydrogen used in the reaction may be selected within the range of 1 atm to 150 atm, but 1 atm is usually conveniently used. Oxidation of compound () can be carried out by reacting compound () with, for example, potassium persulfate. Examples of the carboxylic anhydride used in the reaction to lead compound (-1) to compound (-2) include acetic anhydride, propionic anhydride, and mixed acid anhydrides of formic acid, acetic acid, propionic acid, etc. can be given. Examples of the di-lower alkyl sulfuric acid used in the reaction for leading compound (-2) to compound (-3) include dimethyl sulfate and diethyl sulfate. The compounds of the present invention () are new. It exhibits physiological bioresistance controlling effects, particularly immunostimulating effects, and smooth muscle relaxing effects, and is used, for example, in physiological bioresistance controlling effects in animals including humans, particularly as an immune adjuvant. Compound () is also useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and the like. For example, a general formula that has the effect of improving myocardial tissue damage and troubled tissue damage by attaching the compound () by an oxidation reaction using a conventional method. [In the formula, each symbol has the same meaning as above] can be derived. Compound()
and () are useful for ameliorating myocardial tissue disorders and disordered tissue disorders, and are effective, for example, in oxygen activation in ischemic and congestive heart failure and cerebral blood flow disorders in animals including humans. Reference example 1 A solution of 11-acetoxy-n-undecylic acid chloride (27.6 g) in 1,2-dichloroethane (150
ml) and add aluminum chloride (28 g) to the mixture and stir at room temperature for 2 hours. This reaction solution was cooled to 5°C, and 3,4,5-trimethoxytoluene (19.1
Add a 1,2-dichloroethane solution (50 ml) of g) and stir at room temperature for 72 hours. Then add the reaction solution
Heat to 50°-60°C and stir for another 30 minutes.
After cooling, add 300 ml of ice water to the reaction solution and extract the product with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to give 6-(11-acetoxy-1-oxoundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (35 g) as a pale yellow oil. It will be done. IRν Neat nax cm -1 : 1730 (OAc), 1680 (CO), 1610,
1580 (Ar) MSm/e: 394 (M + ), 352, 334, 195 Methanol solution (300 ml) of 6-(11-acetoxy-1-oxoundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (34 g) Add sodium hydroxide (7 g) to the mixture and stir at room temperature for 2 hours. After neutralizing the reaction solution by adding 5N hydrochloric acid, the solvent is distilled off to obtain crude crystals. Wash this product with water,
Recrystallization from ether-hexane (1:1) yields colorless needle-shaped 6-(11-hydroxy-1-
oxoundecyl)-2,3-dimethoxy-5-
Methylphenol (30 g) is obtained. Melting point 81℃ Elemental analysis C 20 H 32 O 5 Calculated value C, 68.15; H, 9.15 Experimental value C, 68.47; H, 9.30 IRν KBr nax cm -1 : 3500 (OH), 3300 (OH), 1670,
1660 (CO), 1610, 1580 (Ar) NMRδ CDCl3 ppn : 1.2-1.9 [16H, m, - (CH 2 ) 8
―], 2.41 (3H, s, C 5 - CH 3 ), 2.86 (2H, t,
J = 7Hz, C 2 - H 2 ), 3.60 (2H, t, J = 6Hz,
― CH 2 OH), 3.83 (3H, s, OCH 3 ), 3.86
(3H, s, OCH 3 ), 6.26 (1H, s, C 4 -H),
9.92 (1H, s, C 1 -OH) MS m/e: 352 (M + ), 334, 195, 6-(11-hydroxy-1-oxoundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (14 g ) to an acetic acid solution (200 ml), add 5% palladium-carbon (50% hydrated) (3 g) and 70% perchloric acid (0.1 ml), and perform catalytic reduction at room temperature and pressure. After hydrogen absorption is completed, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is extracted with dichloromethane, and the dichloromethane layer is washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. When the solvent was distilled off, 6-(11
-acetoxyundecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (15 g) is obtained. IRν Neat nax cm -1 : 3450 (OH), 1730 (OAc), 1610,
1580 (Ar). NMRδ CDCl3 ppn : 1.1-1.9 [18H, m, - (CH 2 ) 9
--], 2.02 (3H, s, OAc), 2.22 (3H, s, C 5
―CH 3 ) 2.54 (2H, t, J = 7Hz, C 1 ′―H 2 ),
3.79 (3H, s, OCH 3 ), 3.83 (3H, s,
OCH 3 ), 4.01 (2H, t, J=6Hz, - CH 2 ・
OAc), 5.78 (1H, s, C 1 -OH), 6.23 (1H,
s, C 4 -H). MSm/e: 380 (M + ), 338, 181 Example 1 6-(11-acetoxyundecyl)-2,3-
Add an aqueous solution (20 ml) of potassium persulfate (2.0 g) to a solution of dimethoxy-5-methylphenol (0.6 g) in tetrahydrofuran (70 ml), and stir at room temperature under a nitrogen stream for 42 hours. The product was quickly extracted with ether, the ether layer was washed with water under a nitrogen stream, and after drying over anhydrous magnesium sulfate, the ether was distilled off to give 6-(11-acetoxyundecyl)-2,3-dimethoxy- as a colorless oil. 5-Methylhydroquinone (0.43 g) is obtained. IRν Neat nax cm -1 : 3450 (OH), 1730 (OAc), 1620
(Ar) NMRδ CDCl3 ppn : 1.1-1.8 [18H, m, - (CH 2 ) 9
--], 2.02 (3H, s, OAc), 2.14 (3H, s, C 5
-CH 3 ), 2.59 (2H, t, J=7Hz, C 1 -H 2 ),
3.86 (6H, s, OCH 3 × 2), 4.03 (2H, t, J
=6Hz, CH 2 OAc), 5.23 (1H, s, OH),
5.27 (1H, s, OH) MSm/e: 396 (M + ), 354, 336, 197 Reference example 2 6-(11-acetoxyundecyl)-2,3-
When dimethoxy-5-methylhydroquinone is treated with methanolic ferric chloride and then with methanolic concentrated hydrochloric acid following the steps in Reference Example 1, 6-(11-
acetoxyundecyl)-2,3-dimethoxy-
5-methyl-1,4-dibenzoquinone is obtained. Reference example 3 1,2-dichloroethane solution (30ml) of 12-acetoxy-n-dodecylic acid chloride (8.5g)
Add aluminum chloride (8.2 g) to the mixture and stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was cooled to 5°C, a solution of 3,4,5-trimethoxytoluene (5.6 g) in 1,2-dichloroethane (20 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. Then, the reaction solution was heated to 50-60℃.
Heat to and stir for 30 minutes. Add methanol (200 ml) to the reaction solution and stir at 50°C for 3 hours. The solvent is distilled off and the residue is extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain crude crystals.
When this product is recrystallized from ether-hexane (1:1), 6-(12-hydroxy-1-
Oxododecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (8.5 g) is obtained. Melting point 82℃ Elemental analysis C 21 H 34 O 5 Calculated value C, 68.82; H, 9.35 Experimental value C, 69.00; H, 9.46 IRν KBr nax cm -1 : 3500 (OH), 3200 (OH), 1670
(CO), 1610, 1580 (Ar) NMRδ CDCl3 ppn : 1.1-1.9 [18H, m, - (CH) 9
―], 2.41 (3H, s, C 5 - CH 3 ), 2.84 (2H, t,
J = 7Hz, C 2 - H 2 ), 3.59 (2H, t, J = 6Hz,
―CH 2 OH), 3.83 (3H, s, OCH 3 ), 3.86
(3H, s, OCH 3 ), 6.26 (1H, s, C 4 -H),
9.92 (1H, s, C 1 -OH). MSm/l: 366 (M + ), 348, 185 6-(12-hydroxy-1-oxododecyl)
Add 5% palladium-carbon (50% water content) (1.1 g) and 70% perchloric acid (0.1 ml) to an acetic acid solution (150 ml) of -2,3-dimethoxy-5-methylphenol (6.4 g). , catalytic reduction at room temperature and pressure. When the absorption of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer is washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. When the solvent is distilled off, 6-
(12-acetoxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (6.8 g) is obtained. IRν Neat nax cm -1 : 3450 (OH), 1730 (OAc), 1610,
1580 (Ar) NMRδ CDCl3 ppn : 1.1-1.8 [20H, m, - (CH 2 ) 10
--], 2.02 (3H, s, OAc), 2.23 (3H, s, C 5
-CH 3 ), 2.55 (2H, t, J=7Hz, C 1 -H 2 ),
3.79 (3H, s, OCH 3 ), 3.83 (3H, s,
OCH 3 ), 4.02 (2H, t, J=6Hz, CH 2 OAc),
5.78 (1H, s, C 1 -OH), 6.23 (1H, s, C 4 -
H) MSm/e: 394 (M + ), 352, 334, 181 Example 2 A solution of 6-(12-acetoxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (0.7 g) in tetrahydrofuran (80 ml) Add an aqueous solution (20 ml) of potassium persulfate (2.5 g) and stir at room temperature under a nitrogen stream for 48 hours. The product is quickly extracted with ether and the ether is distilled off. Add 5 ml of acetic anhydride to the residue and leave it for 2 hours. Excess acetic anhydride is distilled off and the residue is extracted with ether. The ether was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then distilled off to give 6-(12-acetoxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylhydroquinone-1,4-diacetate (0.61%) as a colorless oil.
g) is obtained. IRν Neat nax cm -1 : 1780, 1765, 1735 (OAc), 1620,
1570 (Ar). NMRδ CDCl3 ppn : 1.1-1.8 [20H, m, - (CH 2 ) 10
--], 2.02 (3H, s, OAc), 2.06 (3H, s, C 5
―CH 3 ), 2.32 (6H, s, OAc×2), 2.46 (2H,
t, J=7Hz, C 1 - H 2 ), 3.81 (6H, s,
OCH 3 × 2), 4.03 (2H, t, J = 6Hz, CH 2
OAc). MSm/e: 494 (M + ), 452, 410, 279, 197. Reference Example 4 6-(12-acetoxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5-methylhydroxy-1,4-diacetate was prepared according to the corresponding process in Reference Example 1.
When treated with methanolic ferric chloride, 6-(12-
Hydroxydodecyl)-2,3-dimethoxy-5
-Methyl-1,4-benzoquinone is obtained. MSm/e: 450 (M + ), 452 (M + +2), 330,
332, 197, 196, 195. Reference example 5 1,2-dichloroethane solution (60ml) of 20-acetoxy-n-eicosanoic acid chloride (16g)
Add aluminum chloride (11 g) to the mixture and stir at room temperature for 2 hours. Then, the reaction solution was cooled to 5°C,
This was added to 3,4,5-trimethoxytoluene (7.4
Add a 1,2-dichloroethane solution (20 ml) of g) and stir at room temperature for 72 hours. Then add this reaction solution
Heat to 50°-60°C and stir for 30 minutes. After cooling, add 200 ml of methanol and stir at room temperature for 4 hours. The solvent is distilled off and the residue is extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain crude crystals. Dichloromethane-ether (1:1)
Recrystallization from 6-(20-hydroxy-1-oxoeicosyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (11.4 g) in the form of colorless needles is obtained. Melting point 105℃ Elemental analysis C 29 H 50 O 5 Calculated value C, 72.76; H, 10.53 Experimental value C, 72.95; H, 10.68 IRν KBr nax cm -1 : 3500 (OH), 3450 (OH), 1670
(CO), 1610, 1580 (Ar). NMRδ CDCl3 ppn : 1.1-1.9 [34H, m, - (CH 2 ) 17
―], 2.42 (3H, s, C 5 - CH 3 ), 2.85 (2H, t,
J = 7Hz, C 2 - H 2 ), 3.62 (2H, t, J = 6Hz,
CH 2 OH), 3.83 (3H, s, OCH 3 ), 3.86 (3H,
s, OCH 3 ), 6.25 (1H, s, C 4 -H), 10.07
(1H, s, C 1 -OH). MSm/e: 478 (M + ), 460, 195 5% in acetic acid solution (100 ml) of 6-(20-hydroxy-1-oxoeicosyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (4.1 g) Palladium-carbon (50% hydrated) (1 g) and 70% perchloric acid (0.05 ml) are added, and catalytic reduction is carried out at room temperature and pressure.
After hydrogen absorption is completed, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. When water is added to the residue, coarse crystals are precipitated. When this product is recrystallized from ether, colorless needle-like crystals of 6-(20-acetoxy-eicosyl) are produced.
-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (4.2 g) is obtained. Melting point 59℃ Elemental analysis C 31 H 54 O 5 Calculated value C, 73.47; H, 10.74 Experimental value C, 73.46; H, 10.74 IRν KBr nax cm -1 : 3450 (OH), 1720 (OAc), 1610,
1580 (Ar). NMRδ CDCl3 ppn : 1.1-1.9 [34H, m, - (CH 2 ) 17
--], 2.01 (3H, s, OAc), 2.22 (3H, s, C 5
-CH 3 ), 2.55 (2H, t, J=7Hz, C 2 -H 2 ),
3.83 (3H, s, OCH 3 ), 3.86 (3H, s,
OCH 3 ), 4.02 (2H, t, CH 2 OAc), 5.77 (1H,
s, C 1 -OH), 6.23 (1H, s, C 4 -H), MSm/e: 506 (M + ), 464, 446, 181. When this product is deacetylated in the same manner as Reference Example 1, 6
-(20-hydroxyeicosyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol is obtained. Add 5% of the above 6-(20-hydroxy-1-oxoeicosyl)-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (2.4 g) to an ethyl acetate solution (150 ml).
% Palladium-Carbon (50% hydrated) (1.0g) and 70
% perchloric acid (0.05 ml) and perform catalytic reduction at room temperature and 50 atm. After hydrogen absorption is completed, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain crude crystals. When this product is recrystallized from ether, colorless needle-like crystals of 6-(20-hydroxyeicosyl)-2,3-
Dimethoxy-5-methylphenol (2.2 g) is obtained. Melting point 72℃ Elemental analysis C 29 H 52 O 4 Calculated value C, 74.95; H, 11.28 Experimental value C, 75.19; H, 11.30 IRν KBr nax cm -1 : 3450 (OH), 3150 (OH), 1610,
1580 (Ar). NMRδ CDCl3 ppn : 1.1-1.9 [36H, m, - (CH 2 ) 18
―], 2.23 (3H, s, C 5 - CH 3 ), 2.54 (2H, t,
J = 7Hz, C 2 - H 2 ), 3.61 (2H, t, J = 6Hz,
CH 2 OH), 3.80 (3H, s, OCH 3 ), 3.83 (3H,
s, OCH 3 ), 5.80 (1H, s, C 1 -OH), 6.25
(1H, s, C 4 -H). MSm/e: 464 (M + ), 446, 181. Example 3 6-(20-hydroxyeicosyl)-2,3-
Add an aqueous solution (20 ml) of potassium persulfate (2.7 g) to a solution of dimethoxy-5-methylphenol (0.6 g) in tetrahydrofuran (80 ml), and stir at room temperature under a nitrogen stream for 72 hours. The product is quickly extracted with ether and the ether is distilled off. The residue 6-(20-hydroxyeicosyl)-2,
Add 1 ml of acetic anhydride to 3-dimethoxy-5-methylhydroquinone and let stand at room temperature for 3 hours. The product was extracted in a conventional manner and recrystallized from hexane to give colorless needle-like crystals of 6-(20-acetoxyeicosyl).
-2,3-dimethoxy-5-methylhydroquinone-1,4-diacetate (0.31 g) is obtained.
Melting point 67℃ Elemental analysis C 35 H 58 O 8 Calculated value C, 69.50; H, 9.33 Experimental value C, 69.45; H, 9.43 IRν KBr nax cm -1 : 1760 (OAc), 1730 (OAc). NMRδ CDCl3 ppn : 1.1-1.8 [36H, m, - (CH 2 ) 18
--], 2.01 (3H, s, OAc), 2.03 (3H, s, C 5
―CH 3 ), 2.03 (6H, s, OAc×2), 2.2―2.6
(2H, m, C 1 - H 2 ), 3.79 (6H, s, OCH 3 ×
2), 4.02 (2H, t, J = 6Hz, CH 2 OAc). MSm/e: 606 (M + ), 564, 522, 462, 197. Reference example 6 6-(20-acetoxyeicosyl)-2,3-
Dimethoxy-5-methylhydroquinone-1,4-
When diacetate is treated with methanolic concentrated hydrochloric acid and then treated with methanolic ferric chloride according to the relevant steps in Reference Example 1, 6-(20-hydroxyeicosyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl- 1,4-benzoquinone is obtained.