JPH01301696A - ペプチド構造体、それらを含む免疫原及び妊性の調節へのそれらの使用 - Google Patents

ペプチド構造体、それらを含む免疫原及び妊性の調節へのそれらの使用

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JPH01301696A JP63296413A JP29641388A JPH01301696A JP H01301696 A JPH01301696 A JP H01301696A JP 63296413 A JP63296413 A JP 63296413A JP 29641388 A JP29641388 A JP 29641388A JP H01301696 A JPH01301696 A JP H01301696A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ペプチド構造体及びこれらのペプチド構造体
を含む合成免疫原並びにヒｌ〜及び動物の妊性の調節の
ための方法において特にワクチンとしてのそれらの使用
に関する。
本発明は特に、抗−ｈＣＧワクチン及び抗−Ｉ−Ｈワク
チンに関する。
ヒＩ−絨毛性性腺刺激ポルモン（ｈＣＧ）は、糖タンパ
ク質ホルモンの１っである。これらのポルモノのうち４
種は、ひしように関連する構造を示し；ｈＣＧの他に、
それらはヒト黄体形成ホルモン（ｈＬＩ＋）、ヒ）〜卵
胞刺激ホルモン（Ｉ］ＦＳｔｌ）及びヒ）〜甲状腺刺激
ホルモン（ｈＴｓｌｌ）であり、そしてそれぞれは非共
有結合により一緒に結合されたα及びβサブユニッ１〜
を含んで成る。αサフユニットは４種のホルモンにおい
て同一であり、そしてβサブユニツ１〜の構造は、かな
りの程度の相同性を示す。特に、βｈＣＧ及びβ−１＋
　Ｌ　ｆｆの８２％の残基が類似し、そしてβ−ｈＣＧ
はカルボキシル末端部分の３０個の残基に関して実質的
にβ−１１１、Ｈと異なる。
配列間のこの相同性はまた、他の種においても存在し、
そして進化の間、高く保持されて来た領域は、１つの及
び同しホルモン（ＬＨ）について異なった種間にのみな
らず、またホルモン（Ｃ［；／Ｌｌ＋）間にも検出てき
る。
さらに、ＣＧホルモンは最とも高く進化された吐乳類に
のみ存在し、そして他の動物においては、ＣＧホルモン
の機能はＬＨホルモンにより実現されると思われる。
ｈＣＧは、妊娠の確立及び進行において重要な役割を有
することが知られている。ｈＣＣ：の生物学的役割はま
た完全に知られていないけれとも、その主な役割は、黄
体がステロイドホルモンの合成を維持するために、受精
された卵によりその黄体に送られるシグナルの役割であ
ると思われる。生物学的作用を有するためには、ｈＣＧ
は、実質的に黄体のレベルで、卵巣に存在する受容体に
まず結合されるへきである。
避妊の免疫学的方法を得るために、ｈＣＧの機能を阻害
する試みはすてに行なわれて来た。この目的のために、
抗−ｈＣＧ抗体の形成を誘発することができるワクチン
か示唆されて来た。
この点において、フランス特許第７４１５７８０号は、
化学的に変性されたポリペプチド及び特に、化学的に変
性されたｈＣＧ又はβ−ｈＣＧを抗原として含むワクチ
ンを記載する。
β−ｈＣＧのＣ−末端フラグメン１へ　（３０〜３８個
のアミノ酸残基から構成される）を抗原として含むワク
チンを記載するフランス特許第７５２３６７３号も跋な
存在する。このフラグメントは、関連するホルモン及び
特にｈ　Ｌ　Ｉ＋との交差反応を避けるために選択され
た。
抗−ｈＣＧワクチンのアッセイの報告が、ｒｍｍ旧＋ｏ
ｌｏｇｙＴｏｄａｙ（第７巻、３６９　、１９８６）に
公表されたＶｅｒｎｏｎＳＬｅｖｅｎｓによる論文に見
られる。特に、この論文は、ジフテリアトキソイドに結
合されたβ−ｈＣＧの配列１０９〜１４５を免疫原とし
て用いて行なわれる初期アッセイを報告する。しかしな
がら、著者は、新規の抗−ｈＣＧワクチンを開発する必
要かあることと結論を下した。
事実、このワクチンの免疫原性は低く、そして十分に高
い抗体力価を生ぜしめない。
１９８５年の報告において、Ｗｏｒｌｄ　ｌ１ｅｌｔｈ
　Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ヒト生殖における研究開
発及び研究養成の特別なプログラム）はまた、新規の免
疫原を見つける必要かあることと結論を下している。
さらに、第三回のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎ
ｇｒｅｓｓ　ｏｆＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｎｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ（１９８６年７月１ゝ５日まてＩ・ロント
で行なわれた）て、Δｎ５ｂｕ　ＶｎｓｈｉｓｌＩｔｈ
ａなどは、テタヌストキソイドに接合されたペプチド（
該ペプチドはβ−ｈＣＧの配列２１〜３１及びβ−ｈＣ
Ｇ−Ｔｙｒの配列１０５〜１１５から成り、これらの２
種の配列はジスルフィド橋により結合されている）の免
疫原としての使用を言及したことか注目される。
さらに、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　ＩｍｍｕｎｏｌｏＨｙ　
２４　、３３９　、１９８７におけるＪｅａｎ　Ｍｉｃ
ｈｅｌ　Ｂｉｄａｒｔなどによる論文は、β−ｈＣＧに
おける２種の免疫優性領域、すなわち領域１１０〜１１
６及び領域１３４〜１３９を報告する。
実質的な免疫原活性が、一方では、β−ｈＣＧの強い免
疫原性領域、すなわちβ−ＣＧの残基１１２のまわりの
領域及び特にβ−ｈＣＧの領域１０６〜１１６、及び他
方では、リシン残基、たとえはαサブユニットの進化の
間、高く保持されて来た配列中に見出される残基を含む
アミノ酸の配列を組合すことによって得られ、そして抗
−ｈＣＧワクチンを製造することかこの方法により可能
であることか発見された。
さらに、この発見は他の糖タンパク質ポルモン及び特に
、いくつかの動物種（ネコ、イヌ、等）の繁殖に重要な
役割を有する黄体形成ホルモンにも拡張され得ることが
見出された。
結果的に、本発明の対象物は、β−ＣＧ又はβ−Ｌ　Ｈ
の配列１０６〜１１６及び少なくとも１個のリシン残基
を含む少なくとも５個のアミノ酸の配列を少なくとも含
んで成るペプチドである。
より特定には、本発明の対象物は、β−ｈＣＧの配列１
０６〜１１６及び少なくとも１個のリシン残基を含む少
なくとも５個のアミノ酸の配列を少なくとも含んで成る
ペプヂ１へ横遺体である。
本発明のもう一つの対象は、β−ＬＨの配列１０６〜１
１６及び少なくとも１個のリシン残基を含む少なくとも
５個のアミノ酸の配列を少なくとも含んで成るペプチド
構造体である。
β−ｈＣＧの配列１０６〜１１６は配列＋１　Ｐ　Ｌ　
Ｔ　ＣＤ　Ｐ　ｌ’ｌ　Ｆ　Ｑ　（アミノ酸についての
記号の意味については、最終ページを参照のこと）であ
る。
β−ｄＬＨ（イヌ科の黄体形成ホルモン）の配列１０６
〜１１６は、配列ＱＳ巳ＣＤＲＰＬＬＰ　（ＷＯ８６／
Ｐ７３８３を参照のこと）である。
少なくとも１個のリシン残基を含む少なくとも５個のア
ミノ酸の配列は、特に、少なくとも１個のリシン残基を
含むα−ＣＧの配列、特にα−ｈＣＧの配列４６〜５５
、α−ｈＣＧの配列４３〜５５又はα−ｈＣＧの配列４
１〜５８又は５９である。しかしなから、配列が少なく
とも１個のリシン残基を含む場合、他の配列も可能であ
る。特に、少なくとも１個のリシン残基を含むα−ｈＣ
Ｇの配列の逆配列、又はリシン残基の他にいづれか一連
のアミノ酸から成る配列でさえ包含される。
本発明のペプチド構造体においては、２種の配列が線状
配列で一緒に結合され、この場合、リシン残基が、好都
合には、少なくとも４個のアミノ酸によりβ−ＣＧ又は
β−ＬＨの配列１０６〜１１６から分離される。この線
状配列において、配列はどんな順序ても組合され得、す
なわち配列、（リジンを含む配列）−（β−ｈＣＧの配
列１０６〜１１６）又は配列　（β−ｈＣＧの配列１０
６〜１１６）　−（リジンを含む配列）を有することが
可能である。
さらに、線状配列における２種の配列は、１〜１０個の
アミノ酸を含む挿入配列又は゛′スペサー“′により分
離され得る。
その２種の配列は、また分子間結合又は分子内結合を通
しての結合により組合され得る。従って、それらの２種
の配列は、アスパラギン酸残基の−ＣＯＯＨ基とリシン
残基の遊離Ｎ１１２基との間の結合により連結され得る
。分子内結合の場合、ペプチド構造体は、ループ形を有
する。
免疫原性を増強するためには、ペプチド構造体は、好都
合には、既知の方法によりキャリヤーに連結される。
従って、本発明の対象はまた、キャリヤーに結合された
本発明のペプチド構造体を含んで成る合成免疫原も包含
する。
キャリヤーは特にタンパク質キャリヤー及び特定には次
のものである： １））〜キンイド、テラナス１〜キソイド、Ｃｏνｅｙ
なと、、八＋ｎｅｒ、Ｊ、Ｒｅｐｒｏｄ、Ｉｍｎ＋ｕｎ
ｏｌ　、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、８．４３（１９８５）の
方法により調製された画分■、ジフテリア及び百日咳ト
キソイド、 ２）抗−下痢ワクチン（ロタウィルス、コレラ、赤痢菌
、大腸菌及びサルモネラ菌）、 ３）加熱及び照射により不活性化されるポリオ及び黄熱
病ウィルス、 ４）Ｐ、ファルシパルス（Ｐ、Ｆａｌｃｉｐａｒｕｓ）
の胞子小体の膜タンパク質、及び ５）ＫＬＨ［キーホール　リンペラ１〜　ヘモシアニン
（Ｋｅｙｂｏｌｅ　Ｌｉｍｐｅｔ　ｔｌｅ＋ｎｏｃｙａ
ｎｉｎ））。
結合は、結合剤、たとえばグルタルアルデヒド、カルボ
ジイミド又はヒスジアソーヘンジジンの助けにより行な
われ得る。
グルタルアルデヒドは、タンパク質と少なくとも１個の
リシン残基を含む配列のリシン残基との間の結合を導び
く。
カルボジイミドは、タンパク質とβ−ＣＧ又はβ−ＬＨ
の配列１０６〜１１６のアスパラキン酸残基（たとえは
、β−ｈＣＧの配列１０６〜１１６においては、位置１
１１及び１１２にアスパラギン酸残基が存在する）との
間の結合を導ひく。
ビスジアゾーヘンジジンによる結合は、ペプチド中にヂ
ロシン残基の存在を必要とする。このためには、ヂロシ
ン残基が好都合には、その鎖末端に付加される。
合成免疫原はまた、Ｄ、Ｐｏ５ｎｅｔｔなと　（Ｊ、Ｂ
ｉｏｌ。
ＣＩ＋ｅｍ、２６３．１７〜１９．１９８８）により記
載されたＭＡＰ（多抗原ペプチド）技法に従って調製さ
れ得る。この場合、ペプチドの合成は、あらかしめ構成
されたポリリシンマトリックス上で行なわれる。この方
法は、免疫原性になるために十分な分子質量を有するペ
プチドの″ポリマー°′を生せしめる。
さらに、本発明の対象物は、本発明のペプチド構造体又
は好ましくは本発明の合成免疫原及び医薬的に許容でき
る賦形剤を含んで成る抗−妊性ワクチンである。
特に、本発明の対象物は、 β−ｈＣＧの配列１０６〜１１６及び少なくとも１個の
リシン残基を含む少なくとも５個のアミノ酸の配列を少
なくとも含むペプチド構造体、 又はキャリヤーに結合されたそのようなペプチドを含ん
で成る合成免疫原及び医薬的に許容される賦形剤を含ん
で成る抗−ｈＣＧワクヂンである。
特に、さらに本発明の対象物は、 β−ＬＨの配列１０６〜１１６及び少なくとも１個のリ
シン残基を含む少なくとも５個のアミノ酸の配列を少な
くとも含むペプチド構造体、 又はキャリヤーに結合されたそのようなペプチド構造体
を含んで成る合成免疫原及び医薬的に許容される賦形剤
を含んで成る抗−Ｌ　Ｈワクチンである。
キャリヤーに結合された合成免疫原は、好ましく１４） くは、免疫化アシュバンＩ・と共に混合された後、投与
される。たとえば、抗原は、生理食塩溶液中に希釈され
たムラミルシペプチ１〜　（ＭＤＰ、Ｎ−アセチル−グ
ルコサミン−３−イル−アセチル−し−アラニル−Ｄ−
インクルタミン）のＮ−ブチルエステル（ムラフヂド）
と共に混合され得る。次にその混合物は、アラセル（賦
形剤）の存在下で同体積のスクアレンにより乳化され得
る。他のアジュバント、たとえばＭＤＰの類似物、ＨＩ
菌作画分、たとえば連鎖球菌性調製物（ＯＫ　４３２）
、Ｂｉｏｓｔｉｍ（０１に２）又は変性されたリボ多Ｍ
調製物（ＬＰＳ）　、ペプチＩ・グリカン（Ｎ−Ｏｐａ
ｃａ）又はプロテオグリカン（Ｋ−Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
）を用いることもまた可能である。
これらの賦形剤の場合、油中水型エマルジョンが水中油
型エマルションよりも好ましい。
合成免疫原はまた、生物分解性粒子、たとえばマイクロ
カプセル又は微小球、リポソームの調製物及び超微小粒
子の形で投与され得る。この場合、免疫原は粒子中に含
まれる。これらの方法の目的は、ワクチンの作用の期間
を延ばすことである。
ワクチンは、非経口路（懸濁液中ワクチンのために）及
びたぶん経口路（粒子形で投与されるワクチンのために
）により投与される。たとえは、エマルジョンは、二頭
筋中に筋肉路を通して注射され得る。それぞれの注射の
ために使用される免疫原の量は、変化できる。なぜなら
ば、それはそれぞれ個人の免疫応答に依存するからであ
る。実際、注射当たり５０〜１０００μｇの投与量、す
なわちＫｇ体重当たり１−〜２０ＩＪ、ｇの投与量が用
いられる。
十分に高い抗体力価が達成されるまで、数回の注射が行
なわれる。それぞれの追加免疫は、４〜６週間ことに分
けられる。ｈＣＧに対して及び可能性あるキャリヤータ
ンパク質に対して向けられた抗体の存在は、２回目の追
加免疫の後、５日で、次に予防免疫接種の後、６力月で
調べられる。
本発明のワクチンはまた、他のペプチド又は他の免疫原
を含むことができる。
本発明のもう１つの対象は、本発明のワクチンを女性に
投与することから成る妊性の調節方法である。
本発明の対象は、さらに特定には、β−ｈＣＧの配列１
０６〜１１６及び少なくとも１個のリシン残基を含む少
なくとも５個のアミノ酸の配列を少なくとも含むペプチ
ド構造体、又はキャリヤーに結合されたそのようなペプ
チドを含んで成る合成免疫原及び医薬的に許容される賦
形剤を含んで成るワクチンを女性に投与することから成
る避妊のための方法である。
さらに、β−ｈＣＧの配列１０６〜１１６及び少なくと
も１個のリシン残基を含む少なくとも５個のアミノ酸の
配列を少なくとも含むペプチド構造体は、ｈＣＧ受容体
を阻止し、そして妊娠の進行を阻止するために使用され
得る。
結果的に、本発明の対象はまた、β−ｈＣＧの配列１０
６〜１１６及び少なくとも１個のリシン残基を含む少な
くとも５個のアミノ酸の配列を少なくとも含むペプチド
構造体を活性成分として含んで成る、流産を誘発するた
めの組成物も含む。
本発明のペプチド構造体は、導入されるべき種々のアミ
ノ酸残基（溶液中においてＮ−末端からＣ−末端の方に
、又は固相上でＣ−末端からＮ−末端の方に）、及びＮ
−末端及び反応性側鎖（これらは、広く知られている適
切な基により前もってブロックされている）の連続的結
合による固相上での又は溶液中てのペプチド合成による
標準の手段で調製され得る。
種々の結合方法か使用され得る： １、触媒（たとえば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール（ＩＩＯＢＴ））又はいづれか他の結合剤（たとえ
は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−工１−キシー１，２
−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ））の存在下又は不在下
てカルボジイミド（たとえば、Ｎ−シクロヘキシル＝Ｎ
′−モルポリノエチルカルボジイミド（ＣＭＥＣＤＩ）
、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルーアミノブロピルンーカル
ポジイミｌ”（ＥＤＣ）ンによる残基の結合。
２　予備形成された対称無水物の形でのアミノ酸の利用
。
３、活性エステル（たとえば、Ｐ−二１〜ロフェニルエ
ステル、ＨＯＢＴエステル）の形でのアミノ酸の利用及
びＤＣＣの媒介体を通しての結合。
しかしながら、Ｍｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄ法として知られ
る、同相上での合成方法を使用することか好ましい。
本発明によれは、多孔性ポリマー樹脂が使用される。官
能基が種々の方法によりこの樹脂上でグラフ１−される
。次に第１アミノ酸がその末端のカルボキシル官能基を
通して結合され：同時に、そのアミン末端官能基が不安
定である保護基により保護される。側鎖もまた、保護さ
れ、そして合成の最後まてそのように残存する。
一方では、樹脂に結合されたアミノ酸のアミン末端官能
基の保護解除及び他方では、結合されるべきアミノ酸の
カルボキシル官能基の活性化の後、ペプチド結合の形成
が達成される。反応生成物を洗浄し、そして除去した後
、他の保護解除が、他の活性化されたアミノ酸を結きす
るために取られる。
最後の段階において、側鎖から種々の保護基の除去の後
又は同時に、ペプヂ１〜が切断される。
アミノ官能基のための保護基が［−）Ｉ・キシカルボニ
ル基である場合、それは、１−リフルオロ酢酸による樹
脂の処理により除去され得る。
そのような場合、その側鎖は、１〜リフルオロ酢酸の作
用に対して耐性の基により保護される：アルキニン及び
ヒスチジンのためにトシル、アスパラギン酸のなめにベ
ンジル、リシンのなめにベンジルオキジカルボ゛ニル（
Ｚ）。
完全な鎖の合成が完結された場合、保護基は、特にバラ
フレソール／硫化ジメチルの混合液中、低濃度の弗化水
素の溶液により、種々のアミノ酸から除去され、そして
ペプチドは、高濃度の弗化水素により樹脂から脱離され
る。
次の例は本発明を例示するものである。
１−ペプ　ド　造　の舌［ １）ペプチド（α−ｈＣＧの配列４６〜５５）−（β−
ｈＣＧの配列１０６〜１１６）　（ＴＨＬＶＱＫＮＶＴ
ＳＨＰＬＴＣＤＤＰＲＦＱ）ノｍ製。
合成は、自動合成機＾ｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅ
ｍｓ　Ｍｏｄｅ１４１０Δて行なわれた。
アミノ酸のアミン官能基を、ｔ−Ｂｏｃ基により保護し
、そして保護解除をトリフルオロ酢酸により行なった。
最終的な保護解除が、ペプチド−樹脂１ｇのために硫化
ジメチル６．５社、パラクレゾール１ｇ及びＨＦ１ｍｆ
ｆ１を含む混合物により０℃で１時間行なった。ペプチ
ドの分離は、ＨＦ１０ｍ１２及びパラクレゾール１ｇの
混合物により保護解除されたペプチド−樹脂１ｇのため
に０℃て行なわれた。
次にこのようにして得られたペプチドを、ザイズ排除ク
ロマトグラフィーにより精製する。それは、ＨＰＬＣ交
換クロマ１〜グラフィーによる酸加水分解及びニンヒド
リンによる検出の後、分析される。
配列もまた調べられる。
このようなペプヂｌ〜の構造体は、類似する手段により
調製された他のペプチドの構造体と一緒に第１表に示さ
れる。
ｔ９１） 第一」−し炙 ペプチドのタイプ：　Ｌｙｓ残基を有する配列−βｈＣ
Ｇ２）チロシン残基を有するペプチドの調製。
次のペプチドが、ベンジジンによる■ぐＬＨへのそのチ
ロシン残基を通してのそれの結合のために調製される。
このペプヂＩ〜は、−ＣＯＮＩ＋２の形て、ずなワチＴ
ＭＬＶＱＫＮＶＴＳ）ＩＰＬＴｃＤＤＰＲＦＱＹＧ　　
ＣＯＮＨ２ノ形て保護される。
３）　　ＭＡＰタイプのペプチドの調製。
下記構造式。
Ｐｌ八 八　　Ｋ−Δ−Ｐ１ Ｐ、−へ一に−に ■ Ｐｌ−八−に−に−に−ＯＨ 八　　Ｋ−Δ−Ｐ１ Ｐ１＾ 〔式中、ＰｌはＴＭＬＶＱＫＮＶＴＳＨＰＬＴＣＤＤＰ
ＲＦＱ＜ｍｉｍｏｔｏｐｅｌ　）である〕で表わされる
ＭＡＰタイプのペプチドを、Ｐｏ５ｎｅｔｔなと（すて
に引用されている）により記載された方法に従って調製
した。
２−倉腹免疫皿９馴ｌ− ■）テタヌス１〜キソイドへの結合。
ミモ１ヘープ性ペプヂド構造体を、一方ではクルタルア
ルデヒド及び他方ではカルボジイミド誘導体を結合剤と
して用いてテタヌス１〜キソイドに結合せしめた。
ａ）　グルタルアルデヒ１へによる結合。
この結合剤は、Ｌｙｓのε−Ｎ１１２基とキャリヤータ
ンパク質のε−ＮＨ２基との間に結合を付与するために
選択された。
その反応スケムは次の通りである： Ｒ１−ＮｌＩ２十〇ＣＩ＋　−（ＣＩ−１２）３−ＣＩ
ＩＯ＋Ｎ１１２−Ｒ２→Ｒ１−Ｎ＝ＣＩ＋−（ＣＨ２）
３−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ２゜ペプチド及びタンパク質は、０．
１５ＭのＮａｆｊ！を含む０．１Ｍの炭酸水素緩衝液（
ｐＨ８，５）中において５０／１の割合で接触される。
グルタルアルデ゛ヒト　（同し緩衝液中で１／１０に希
釈された）を滴下し、グルタルアルデヒド／ペプチドの
割合を５０にする。
その混合物を室温で２時間放置する（沈殿を伴わないで
溶液は黄色になる）。
次に排除クロマトグラフィー処理を、５ｅｐｈａｄｅｘ
Ｇ２５のカラム」二で行なう。
ペプヂト構造体ミモｌ−−プ１を用いて、２４のペプヂ
１〜／キャリヤータンパク質の割合が得られた。
１ン）水溶性カルボジイミド誘導体による結合。
この結合剤は、遊離カルボキシル基を有する残基のβ−
Ｃ００Ｈ（アスパラギン酸：１１１又は１１２）とキャ
リヤータンパク質のＮｌ＋２基との間に主要結合を付与
するために選択された。
ＣＭＥＣＤ　Ｉは、カルボジイミ１へとして使用された
。
前もって特定されたペプチドｆｆ）ｍｇを、リン酸／Ｎ
ａＣＩＭ衝液０．５ｉＮ中に溶解する。ＣＭＥＣＤＩメ
Ｉ−−ｐ−トルエンスルホネ−１・の溶液（１０ｍｇ／
ｍｊり　０．２ｍｌを前記溶液に添加する。そのペプチ
ド結合剤混合物を撹拌した後、キャリヤータンパク質（
６ｍｇ／＋ｎｆでの溶液中、テタヌス１〜キソイド）５
＋ｎｇを添加し、そしてその混合物を撹拌しながら室温
で２時間インキュベートする。次にそのペプチド−キャ
リヤータンパク質接合体を、排除クロマトクラフィーに
より精製し、そしてその接合体を、Ｌ　０１１１　ｒ　
ｙ試験に従ってそのタンパク質の分析により検出する。
ペプチドのモル数／キャリヤータンパク質のモル数の割
合を、酸加水分解の後、アミノ酸分析により法定する。
ミモトーブｌに関しては、この割合は、キャリヤータン
パク質１モル当りペプチド４４モルである。
２）　　ＫＬＨへの結合。
急速且つ完全な溶解を得るために、２５°Ｃ〜３０℃で
ゆるく加熱することによって、ベンジジン（１８，８ｍ
ｇ）を０．２Ｍの塩酸１．８ｍｎ中に溶解し、次にその
溶液を冷却し、そして０℃で維持する。
２００μ！当り１４ｍｇを含む亜硝酸すＩ〜ツリウム溶
液（０°Ｃで維持されている）２００ＪｉＮを滴下する
。
その反応を約３分間道行せしめ、そして次にこのビスジ
アゾベンジジンの調製物をすぐに使用する。
次の２種の溶液を０℃で混合する： ０．１．５Ｍの塩化ナトリウムを含む０．１６Ｍの硼酸
緩衝液（ｐＨ９，］、）　７５０μβ中、ＫＬＴ（（キ
ーホールリンペット　ヘモシアニン：分子量：　６．５
ｘ１．０６）１０ｍｇ、すなわち１．５＋ｎモル（ＫＬ
Ｈの不溶性画分は、その溶液が使用される前に除去され
ている）１前に使用されたのと同し硼酸緩衝液（ｐＨ９
，１）７５０μｐ中、ペプチド３ｍモル（すなわち、１
゜１）で定義されたペプチド８　ｍｇ）。
ヒスジアソーヘンシシン溶液１００μ！を滴下する。
１分の反応時間の後、０．１５Ｍの塩化すトリウム溶液
（また溶離剤としても使用される）により前もって平衡
化された５ｅｐｌ＋ａｄｅｘケルＧ２５Ｍ　（Ｐｌ＋ａ
ｒｍａｃｉａＰＤＩＯカラム　高さ５０ｍｍＸ直径１．
５ｍｍ）　ｌて沢過を実施する。
’Ｊ−ｍ１の両分を集める。ニンヒドリン試験かそれぞ
れの両分１０μｐに対して行なわれた後、画分３及び４
（０，６ｍβ）を貯蔵する。これらの２種のプールされ
た両分は、Ｋ　Ｌ　ｌ（に結合されたペプチドを含む。
　１００）１βのアリコー１〜を、　１１０°Ｃて１８
時間の酸加水分解（６ＮのＩＩ（Ｊ！　＋　０．１％の
フェノール）のために取る。アミノ酸分析の後、実際の
割合を計算し、ずなわちこの場合Ｒは１５２０てあり、
そしてこれは３．７５ｍｇ／ｍｆ（６ｍｇ／ｌ、６＋ｎ
β）に対応ずる。
３−灸交他 少なくとも２匹のつ→ツキ（Ｆａｕｖｅ　ｄｅ　Ｂｏｕ
ｒｇｏｇｎｅ）を、それぞれの免疫原により免疫化せし
めた。
免疫化法。
１．１．免疫化のための免疫原の調製。
２００μｇのベプチｌ＜の同等物（ずなわち、ミモ１ヘ
ープ構造体１に関して、グルタルアルデヒドによる結合
の場合、１３３μβのペプチド／キャリＡ′−タンパク
質溶液及びＣＭＥ−Ｃ旧による結合の場合、１６７μβ
）を、０．１５ＭのＮａＣｊ！を含む０．１Ｍのリン酸
Ｍ街液（ｐｔｌ　７．４）　５００μβ中に希釈した。
注射の態様に依存して、完全又は不完全フロインドアジ
ュバント５００Ｊｉｌの即座の添加を、これらのタンパ
ク質溶液の両者に行なった。
その混合物を乳化し、そして次に注射した。
１．２．注射予定表。
ＤＯ０血液サンプルを採血した（対照）。
タンパク質溶液十完全フロイン１〜アジュバント（合計
体積１ｍｎ）の皮下注射。
１０〜２０点での注射（背中の部分）。
Ｄ＋１０　　タンパク質溶液士不完全フロイン１〜アジ
ュハン１〜（合計体積］、　ｍｌりの皮下注射。
１回の注射。
Ｄ、−＋−２０タンパク質溶液士不完全フロイントアシ
ュハン１〜（合計体積１　ｍｐ）の皮下注射。
Ｄ、−＋−２２血液サンプルを採血し、そして抗体の存
在及び力価を調へた。
Ｄ＋３０　　Ｄ、＋２０での溶液と同し量の抗原量。
Ｄ、＋３３　　Ｄ＋２２て゛のサンプル１、３．免疫化
の結果。
ホルモン及びそれらのザブユニットに対して向けられた
抗体の存在及び特異性を検出するなめに使用される方法
は、ラジオイムノアッセイ　（ＲＩＡ）に基づかれる。
ホルモン（ｈＣＧ　、　ｈＬｌ（）及びそれらのザフユ
ニッｌ−　（α−　ｈＣＧ　、β−ｈＣＧ）を、Ｆｒａ
ｃｋｅｒ。
１）　、　、Ｊ　、及びＳｐｅｃｋ，、Ｊ．Ｃ．、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏ＋ｎｍｃｔ
ｎ・８０、８４９（１９７８）の方法を用いて、放射性
元素（Ｎａｌ””）によりラベルする。試験されるへき
抗血清を、種々のラベルされた分子（１〜レーザー）と
共にインキュヘートする：抗血清を適切な緩衝液により
希釈し、そして一定量のトレーサーをそれぞれの希釈液
に添加する。抗体が血清中に存在する場合、抗原（ラベ
ルされた分子）−抗体複合体が形成され、そしてポリエ
チレンクリコールにより沈殿せしめられ得る。沈殿され
る放射能の量は、抗体の量に比例する。抗体の特異性は
次の方法で試験される：抗血清の一定希釈溶液に、一定
量のｌ＋ｃＧ−１１２”及び試験されるべき分子（１＋
ＣＧ　、β−）＋ＣＧ，αーｈＣＧ。
ｈＬ）ｌ・・・）の増量を添加する。抗体の特異性は、
最低濃度で、抗原−抗体結合の有意な置換を引き起こす
分子により与えられる　（ウサギにおける免疫化の２つ
の結果から）。
次の表においては、■〕２２で取られた免疫血清のサン
プルにより得られた結果が示され、そしてそれはテタヌ
ストキソイトに結合された本発明のペプチド構造体によ
り構成された免疫原による免疫化に由来する： 第２表 α結合−グルタルアルテヒドによる：ββ結合−カルボ
ジイミドよる。
この第２表は、ミノ１−一１１により得られる良好な結
果を示し、また効果的な免疫化が、ｈ　Ｌ　Ｈとの交差
反応性の不在下でｌ＋ｃＧに関してほとんどすべての場
合でもたらされることを示す。
ミモ１へ−１１に対して得られた抗血清のｈＣＧ及びそ
のザブユニットへの平均結合活性（平均上５Ｄ）（１／
１０への希釈の後の％）の結果が下記に与えられる。
α　　　１０　　　　０　　２１（１２）　　３２（１
７）会β　　　１０　　　　０　　２１（１７）　　１
．９（１５）☆口☆ｔ＝１．５１ ☆☆ｔ＝０．１８ ｐ＜ｔのために０．０５＞１．８１て有意。
ｈＣＧ及びそのβサブユニットに関して測定された結合
活性は、α配列へのペプチドの結合がミモｌ−一１１に
より得られた抗血清のｈＣＧに対する結合よりも高いこ
とを示す。
４−　血゛の生　″′部゛＼恨 ウサギ抗体によるｈＣＧの生物学的効果の中和を、排卵
の阻止を測定することによってラットにおいて決定した
。
この目的のために、クループ が１）プレ免疫血清、２）ウサギにおいて得られたミモ
トープ１に対して向けられた免疫血清、３）生理学的血
清により注射された。８時間後、５００ｍｌＵのｈＣＧ
が投与された。それらの動物を４時間後殺し、そし７て
それぞれの卵巣中に出血性卵胞の出現（＋）又は不在（
−）を記録した。
卵巣　　　卵巣　　　卵巣 ラット１　　＋　＋　　　　−　　−　　　十　＋これ
らのアッセイは、卵胞の生成に対する抗ミモトープ１抗
血清の拮抗活性を示す。
アミノ酸のための記号 Ａ　　　Ａｊ！ａ　　アラニン Ｃ　　　Ｃｙｓ　　システィン Ｄ　　　Ａｓｐ　　アスパラギン酸 Ｅ　　　（Ｊ！ｕ　　クルタミン酸 Ｆ　　　Ｐｈｅ　　フェニルアラニン Ｇ　　　ｃｚｙ　　グリシン Ｈ　　　Ｈｉｓ　　ヒスチジン Ｉ　　　Ｉｆｅ　　イソロイシン Ｋ　　　Ｌｙｓ　　　リシン Ｌ　　　Ｌｅｕ　　ロイシン Ｍ　　　Ｍｅｔ　　メチオニン Ｎ　　　Ａｓｎ　　アスパラキン Ｐ　　　Ｐｒｏ　　プロリン Ｑ　　　Ｇｊ！ｎ　　グルタミン Ｒ　　　Ａｒｇ　　アルギニン Ｓ　　　Ｓｅｒ　　セリン Ｔ　　　Ｔｈｒ　　トレオニン Ｖ　　Ｖａｌ　　バリン Ｗ　　　Ｔｒｐ　　）リプトファン Ｙ　　　Ｔｙｒ　　チロシン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、β−ＣＧ（絨毛性性腺刺激ホルモン）又はβ−ＬＨ
    （黄体形成ホルモン）の配列１０６〜１１６及び少なく
    とも１個のリシン残基を含む少なくとも５個のアミノ酸
    の配列を少なくとも含んで成るペプチド構造体。 ２、β−ｈＣＧ（β−ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン）の
    配列１０６〜１１６及び少なくとも１個のリシン残基を
    含む少なくとも５個のアミノ酸の配列を少なくとも含ん
    で成る請求項１記載のペプチド構造体。 ３、β−ＬＨの配列１０６〜１１６及び少なくとも１個
    のリシン残基を含む少なくとも５個のアミノ酸の配列を
    少なくとも含んで成る請求項１記載のペプチド構造体。 ４、β−ｈＣＧの配列１０６〜１１６及び少なくとも１
    個のリシン残基を含む、ｄ−ＣＧの少なくとも５個のア
    ミノ酸の配列を含んで成る請求項２記載のペプチド構造
    体。 ５、β−ｈＣＧの配列１０６〜１１６及びα−ｈＣＧの
    配列４６〜５５を含んで成る請求項４記載のペプチド構
    造体。 ６、β−ｈＣＧの配列１０６〜１１６及びα−ｈＣＧの
    配列４５〜４９を含んで成る請求項４記載のペプチド構
    造体。 ７、β−ｈＣＧの配列１０６〜１１６及びα−ｈＣＧの
    配列４３〜５５を含んで成る請求項４記載のペプチド構
    造体。 ８、前記２種の配列が線状配列の形で組合される請求項
    １〜７のいづれか１項記載のペプチド構造体。 ９、前記リシン残基が少なくとも４個のアミノ酸により
    β−ＣＧ又はβ−ＬＨの配列１０６〜１１６から分離さ
    れる請求項８記載のペプチド構造体。 １０、線状配列：少なくとも１個のリシン残基を含む配
    列−β−ｈＣＧの配列１０６〜１１６を含んで成る請求
    項８記載のペプチド構造体。 １１、線状配列：α−ｈＣＧの配列４６〜５５−β−ｈ
    ＣＧの配列１０６〜１１６を含んで成る請求項１０記載
    のペプチド構造体。 １２、キャリヤーに結合された、請求項１〜１１のいづ
    れか１項記載のペプチド構造体を含んで成る合成免疫原
    。 １３、前記キャリヤーがテタヌストキソイドである請求
    項１２記載の合成免疫原。 １４、前記キャリヤーが、少なくとも１個のリシン残基
    を含む配列のリシン残基に結合される請求項１２又は１
    ３記載の合成免疫原。 １５、前記結合がグルタルアルデヒドによって行なわれ
    る請求項１４記載の合成免疫原。 １６、前記キャリヤーが、β−ｈＣＧの配列１０６〜１
    １６のアミノ酸の１つに結合される請求項２又は１３記
    載の合成免疫原。 １７、前記キャリヤーが、β−ｈＣＧの配列１０６〜１
    １６のアスパラギン酸残基の１つに結合される請求項１
    ６記載の合成免疫原。 １８、請求項１〜１１のいづれか１項記載のペプチド構
    造体又は請求項１２〜１７のいづれか１項記載の合成免
    疫原、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る抗−
    妊性ワクチン。 １９、請求項２及び４〜１１のいづれか１項記載のペプ
    チド構造体又はキャリヤーに結合されたそのようなペプ
    チド構造体を含んで成る合成免疫原及び医薬的に許容で
    きる賦形剤を含んで成る抗−ｈＣＧワクチン。 ２０、請求項１９記載のワクチンを女性に投与すること
    から成る避妊方法。 ２１、請求項３記載のペプチド構造体又はキャリヤーに
    結合されたそのようなペプチド構造体を含んで成る免疫
    原及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る抗−ＬＨ
    ワクチン。 ２２、請求項２１記載のワクチンを動物に投与すること
    から成る動物における妊性の調節のための方法。 ２３、請求項２及び４〜１１のいづれか１項記載のペプ
    チド構造体を活性成分として含む妊娠中絶を誘導するた
    めの組成物。
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