JPH01275530A - 神経弛緩治療と関連した錐体外路副作用の処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、神経弛緩薬治療と関連する錐体外路副作用の
治療剤に関する。

クロロプロマシン、へ〇ペリトール、フルフェナジン、
トリフルオペラジンなとの神経弛緩剤の投与は、典型的
にこれらの薬剤で治療された患者のかなりの割合で錐体
外路痛症状を生じる。これらの錐体外路副作用（ＥＰＳ
）は、種々の方法で現われ得る。ある患者はパーキンソ
ン様の症候群を経験し、この場合に彼等は筋肉の硬綿及
びＳ類を経験する。他のものは患者が常に動く必要を感
じることが特徴となる長時正座不能症を経験する。小数
の患者は急性の歪顔及び釘類等の急性の筋緊張異常反応
を経験する。

典型的にこれらの副作用は、ベンズトロピン又はトリヘ
キシフエニジルなどのコリン作動抑制剤で抑制されてい
る。神経弛緩剤は、ドパミン作動性の拮抗剤である。従
ってコリン作動抑制剤は、これらの患者の線状体中で起
きるコリン作動性及びドパミン作動性の神経応答の不均
衡を矯正することによってＥＰＳを軽減すると信しられ
ている。

最近の証拠は、錐体外路副作用を抑制できる別の手段が
あり得ることを示唆している。種々の著者によってセロ
トニン作動性の受容器がこれらの錐体外路副作用にも関
与していると仮説が立てられている。彼等の仮説は、セ
ロトニン神経伝達物質（５ＨＴ）も線状体中の運動機能
を抑制するのに広範囲に関与しているという事実に基づ
いている。

、〔課題を解決する手段〕 本発明に従って、次のセロトニン５）ＩＴ２拮抗剤類が
、式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立に水
素、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ基、又はアミノ基
からなる群から選択され、ｎは２．３、又は４である〕
の化合物及び製薬上受は入れられるその酸付加塩の抗−
ＥＰＳ量を投与することによって処置を必要とする患者
のｍ体外路側作用を処置するのに有用であることが発見
された。

本明細書で使用する ａ）Ｃ，〜６アルキルという用語は、６個までの炭素原
子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。

適当なアルキル基の代表例には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、シクロプロピル、及びシクロペンチルが
含まれる。メチル及びエチルが■ｎ在好ましい。

ｂ）ハロゲンという用語は、フッ素、臭素、塩素又はヨ
ウ素原子を指す。フッ素及び塩素が現在好ましい。

ｃ）Ｃｔ〜６アルコキシという用語は、６個までの炭素
原子を含有している直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指す
。適当なアルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ、及びヘキシロキシが含まれろ。

ｄ）　ヒドロキシという用語は、本明細書で次の置換基
−ＯＨを指す。

ｅ）　アミノという用語は−ＮＨ２を指す。

ｆ）　　ｒ患者」という用語は、本明細書で使用する場
合、温血動物、例えば哺乳類、例えは犬、ラット、マウ
ス、猫、モルモット、及び人を含めた霊長類を意味する
ものとする。

ｇ）　　ｒ錐体外路副作用」という用語、又は「ＥＰＳ
Ｊという短縮形は、パーキンソン様の症候群、長時正座
不能症及び筋緊張異常反応であって、神経弛緩剤の投与
に典型的に関連しているものを指す。

ｈ）　　ｒ処置叉は治療Ｊという用語は、これらの薬剤
が患者の錐体外路副作用を停止させるか、ひどさを軽く
するか、又は起きることを防止するかのいずれかである
ことを指す。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、式Ｉ
て表わされる塩基化合物の任意の無毒性の有機又は無機
酸付加塩に適用することを意図する。適当な塩を形成す
る無Ｖｓ酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウム及び
硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する有機
酸の例には、モノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれる。

そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸
、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、
２−フェノキシ安息香酸及びスルホン酸、例えばメタン
スルホン酸、及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸が含
まれる。

式■で表わされる化合物は、光学異性体として存在する
。本明細書で式Ｉの化合物を言うときには、特定の異性
体又は異性体の混合物を含むことを意味する。左旋性（
Ｉｅｖｏ）　（−）異性体が右旋性（ｄｅｘｔｒｏ）　
（＋　）異性体よりもより強力な５ＨＴ２拮抗剤であり
得ることを示唆する証拠が最近発見された。従ってこの
症状を治療するのにＩｅｖｏ異性体を投与するのが望ま
しいものであり得る。

Ｒ１−Ｒ４が水素以外である場合には、置換基はフェニ
ル環の任意の位置であり得る（即ぢ、メタ、パラ、叉は
オルソ）。モノ置換フェニル部分に対しては、現在パラ
が好ましい。２，３−１２，４−１２，５−１３．４−
１又は３．５−ジ置換フェニル部分も本明細書に包含さ
れる。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ（、及びＲ４は、各々同じものか異なる
置換基であり得る。

現在ｎが２又は３のいずれかであるのが好ましく。

２であるのが最も好ましい、また現在Ｒ３及びＲ４が水
素であるのが好ましい。

好ましい化合物の代表例には、以下のものが含まれる。

り　α−フェニル−１−（２−７エネチル）−４−ピペ
リジンメタノール ２）　α−フェニル−１−（３−フェニルアロビル）−
４−ピペリジンメタノール ３）α−（４−メチルフェニル）−ド（２−フェネチル
）−４−ピペリジンメタノール ４）α−（４−メトキシフェニルＩＩ・（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジンメタノール ５）　α−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−
フェネチル）−４−ピペリジンメタノール ６）　α−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−
１−（２−フェネチル）−４−ピペリジンメタノール７
）　α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２−
フェネチル）−４−ピペリジンメタノール ８）α−（４−フルオロフェニル）−（１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジニルゴーメタノール９）α
−フェニル−（１−（４−フェニルブチル）−４−ピペ
リジニル〕メタノール １０）α−（３，４−ジメトキシフェニル−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジニルゴーメタノール
＋１）α−フェニル−（１−（４−アミノフェニルエチ
ル）−４−ピペリジニルゴーメタノール １２）α−フェニル（＋−（４−メトキシフェニルエチ
ル）−４−ピペリジニルゴーメタノール１３）α−（４
−メトキシフェニル）−（１−（４−メトキシ−フェニ
ルエチル）−４−ピペリジニルゴーメタノール １４）α−（２，３−ジメトキシフェニル）−（１−（
４−メトキシフェニルエチル）−４−ピペリジニルゴー
メタノール ＋５）α−フェニル−（１−（４−メトキシフェニルエ
チル）・４・ピペリジニルゴーメタノール１６）α−フ
ェニル−（１−（４−フルオロフェニルエチル）−４−
ピペリジニルゴーメタノール＋７）α・（４−ヒドロキ
シフェニル）−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジニルゴーメタノール＋８）α・（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−（１−（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジニルゴーメタノール、及び １９）α・（３，４−ジクロロフェニル）−１・（２−
フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール式Ｉの化
合物、それらの製造及びセロトニン５ＨＴ２拮抗剤とし
てのそれらの用途は、この技術て知られている。ヨーロ
ッパ特許用１！ｌｉ０２０８２３５は、これらの化合物
及びこれらの化合物を製造するいくつかの方法を開示し
ている。これらの方法の任意のもの又はこの技術で知ら
れた任意の他の方法は、本発明で用いられる化合物の製
造に適している。

式Ｉの化合物は、神経弛緩薬治療と一般的に開運してい
るパーキンソン様の症候群、長時正座不能症及び筋緊張
異常反応を処置すること、即ち、停止させるか、ひとき
を軽くするか又は起きることを防ＩＦするのに有用であ
る。これらは急性の錐体外路反応を停止させるか、又は
ひどさを減少させるために投与することが出来るか、又
はこれらは錐体外路副作用が起きることを防止するため
に予防的に投与することが出来る。

これらの効果を生じるのに要する化合物の量（抗−ＥＰ
Ｓｔ　）は、患者、選ばれた特定の化合物、特定の同時
に投与されろ神経弛緩剤、−同時に投与される神経弛緩
剤の量、患者に於ける池の根底にあるＥｉ４気の状態の
存在、患者の副作用のひどさ、急性のＥＰＳ発作が治療
されたのか、又はＥＰＳの発生を防止するために化合物
が予防的に投与されたのかどうか、並びに患者に同時に
投与されている池の薬物によって変化する。しかし、一
般に患者の副作用は、０．０２〜ｌ０ｍｇ／ｋｇ／日の
投与範囲に応答するであろう。

式１の化合物は、経口的又は非経口的（Ｉ！ｐち、静脈
内、筋肉内、皮下なと）のいずれかに投与できる。繰り
返しの毎日の投与が望ましく、使用される投与形によっ
て変化し、並びに要求される化合物の量に対し上に述べ
た他のパラメータによって変化する。

式Ｉの（ヒ合物は種々の投与形、例えば錠剤、カプセル
、溶液、エルキシル、注射用滅菌溶液、及び徐放製剤な
どに配合することが出来る。これらの投与形を作る方法
は、この技術で良く知られ、ヨーロッパ特許用Ｎｏ　２
０８２３５に開示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、及びＲ＾４の各々は、
   独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、ハロゲン、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
   キシ基、又はアミノ基からなる群から選択され、ｎは２
   、３、又は４である〕の化合物又は製薬上受け入れられ
   るその塩の抗錐体外路副作用量を含んでいる神経弛緩薬
   治療と関連する錐体外路副作用の処置剤。 ２、化合物がα−フェニル−１−（２−フェネチル）−
   ４−ピペリジンメタノールである特許請求の範囲第１項
   に記載の処置剤。 ３、化合物がα−フェニル−１−（３−フェンプロピル
   ）−４−ピペリジンメタノールである特許請求の範囲第
   １項に記載の処置剤。 ４、化合物がα−（４−メトキシフェニル）−１−（２
   −フェネチル）−４−ピペリジンメタノールである特許
   請求の範囲第１項に記載の処置剤。 ５、化合物がα−（４−メトキシフェニル）−１−（２
   −フェネチル）−４−ピペリジンメタノールである特許
   請求の範囲第１項に記載の処置剤。 ６、化合物がα−（３，５−ジメチルフェニル）−１−
   （２−フェネチル）−４−ピペリジンメタノールである
   特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 ７、化合物がα−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
   ル）−１−（２−フェネチル）−４−ピペリジンメタノ
   ールである特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 ８、化合物がα−（２，３−ジメトキシフェニル）−１
   −（２−フェネチル）−４−ピペリジンメタノールであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 ９、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−〔１−（
   ２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕−メタノー
   ルである特許請求の範囲１項に記載の処置剤。 １０、化合物がα−フェニル−〔１−（４−フェニルブ
   チル）−４−ピペリジニル〕−メタノールである特許請
   求の範囲第１項に記載の処置剤。 １１、化合物がα−（３，４−ジメトキシフェニル）−
   〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕−
   メタノールである特許請求の範囲第１項に記載の処置剤
   。 １２、化合物がα−フェニル−〔１−（４−アミノフェ
   ニルエチル）−４−ピペリジニル〕メタノールである特
   許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 １３、化合物がα−フェニル〔１−（４−メトキシフェ
   ニルエチル）−４−ピペリジニル〕−メタノールである
   特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 １４、化合物がα−（４−メトキシフェニル）−〔１−
   （４−メトキシフェニルエチル）−４−ピペリジニル〕
   −メタノールである特許請求の範囲第１項に記載の処置
   剤。 １５、化合物がα−（２，３−ジメトキシフェニル）−
   〔１−（４−メトキシフェニルエチル）−４−ピペリジ
   ニル〕−メタノールである特許請求の範囲第１項に記載
   の処置剤。１６、化合物がα−フェニル−〔１−（４−
   メトキシフェニルエチル）−４−ピペリジニル〕メタノ
   ールである特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 １７、化合物がα−フェニル−〔１−（４−フルオロフ
   ェニルエチル）−４−ピペリジニル〕−メタノールであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 １８、化合物がα−（４−ヒドロキシフェニル）−〔１
   −（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕−メタ
   ノールである特許請求の範囲１項に記載の処置剤。 １９、化合物がα−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
   −〔１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル〕
   −メタノールである特許請求の範囲第１項に記載の処置
   剤。 ２０、化合物がα−（３，４−ジクロロフェニル）−１
   −（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメタノール
   である特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。