JPH012637A - 半透性神経指導溝 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発朗の技術分野は損傷した神経の復元に有用な医療用
具およびこのような用具の製造方法、ならびにこのよう
な用具を神経復元に使用することに関する。

切断された神経を復元するという問題は白年以上前から
長く外科医を悩ませていた問題である。

顕微外科技術における進歩にもかかわらず、ｍ篤な損傷
からの患との回復は神杼損償を充分に治癒できないこと
によりしばしば制限されている。切断された指および四
肢の再植は６弱な神経の再生により特に制限される。

神経が切断された場合に、運動および感覚の両方で、神
経により与えられる機能が失なわれる。

切断された神経の末端部分（を髄から最ら離れている部
分）における神Ｉ！細胞付属体（軸索）が変質し、死滅
して、これらが含有している鞘だけが残される。を髄ま
たはを根神経節にまだ連結している近位の断端はまた幾
分かの変質を受ける。この変質は一般に、全神経細胞体
の死までは進行しない。１０が神経細胞体から充分に離
れた場所で生じた場合には、再生が生じる。軸索突起が
再生性の軸索の尖端から見える。これらの突起は遠方に
向って成長し、切断された神経の遠位部の完全な神経鞘
に再突入しようとする。この突入が成功した場合には、
軸索の成長がこれらの鞘の中を通って続き、機能は最終
的に回復する。

神経復元に係る−・船釣接近において、小束（神経体幹
内部の神経束）の断端を整列さける方法が試みられてい
る。小さい神経を用いる同様の実験が行なわれている。

どちらの場合にも、復元の成功に対する主要障害は神経
末端の取り扱いによって生じる外傷および整列をＭ持す
るための後続の縫合にある。外傷は繊維芽細胞および他
の冷痕形成竹結合組繊細胞の成長および（または）移動
を刺激するように見える。諸般組織は近位断端の再、生
軸索が遠位断端に到達して連続路を再確立するのを妨げ
る。この結果として、感覚または運動様能が永久的に失
゛なわれる。

長年にわたり、直接的復元（すなわち、神経断端−神経
断端縫合）に係り種々の実験が行なわれている。この分
野の研究の多くは神経切断末端を望ましくない外１ｔ３
を伴なうことなく近位におだやかに引っ張り、ぞして一
定の場所に固定することができる「満Ｊ　（Ｃｈａｎｎ
ｅｌｓ）または管状プロテーゼの使用に焦点が合されて
いる。このような溝が慶痕形成性結合組織の湿潤を防止
できるが、あるいは少なくとも罪らぜることができるも
のと一般に信じられている。

末梢神経復元に対するシラスティックカフスの使用は０
ｕｃｋｅｒ等によりＪｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｎｅｕｒｏ
ｓｕｒｇｅｒｙ　１２８８．５８２〜５８７頁（１９６
８年）に報告されている。神経復元用のシリコーンゴム
鞘はＨｉｄｏｌｅｙ等によりＳｕｒｇｉｃａｌ　Ｆｏｒ
ｕａ＋、　１９巻、５１９〜５２８頁（１９６８年）に
、Ｊ３よびＬｕｎｄｂｏｒｇ等によるｊｏｕｒｎａｒ　
ｏｒ　５ｅｕｒｏｐａｔｈｏ＋ｏｇｙ　１ｎＥＸｐｅｒ
ｉｌｌｅｎｔａｌ　　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ”、４１巻、
４１２〜４２２頁（１９８２年）に報告されている。生
体吸収性ポリグラフチンメツシュ管状用具の使用がＨｏ
１ａｎｄｃｒｖにより、Ｍｕｓｃｌｅ　＆　Ｎｅｒｖｅ
、　５巻、５４〜５８頁（１９８２年）に報告された。

神経再生における半透性アクリル系共重合体管状用具の
使用はＵｚｎ＋ａｎ等により、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ＮｅｕｒｏｓｃｉｃｎｃｃＲｅｓｅａｒｃｈ、　９巻、
３２５〜３３８頁（１９８３年）に記載されている。ポ
リエステルおよび他の重合体の生体吸収性神経指導溝（
ｎｅｒｖｅ　ｇｕｉｄａｎｃｅｃｈａｎｎｅｌｓ）はＮ
ｖｉｌａＳ等により、ＴｒａｎＳａＣｔｉＯｎＳ＾ｍｅ
ｒｉｃａｎ　　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ａｒｔｉｆｉｃ
ｉａｌ　ＩｎｔｅｒｎａｌＯｒｇａｎｓ、　２９　’４
Ｊ、３０７〜３１３頁（１９８３年）に、および１９８
５年にＢａｒｒｏｗｓに対して発行された米国特許第４
．５３４．３４９号に記載されている。

神経指導溝として使用できる種々の月別が確認されてい
るにもかかわらず、現時点までに得られた研究結果によ
りこのようなプロテアーゼは相当の欠点を右することが
確認されている。前、；ｄで確認された材料のいくつか
は実験動物で炎症反応を生じさせ、その溝内における諸
般組織形成を防１卜することができなかった。さらにま
た、軸索の総数、有髄情索の数、神経上膜の厚さおよび
指導溝内で再生される神経の束状器質化は全て典型的に
、実験動物の元の神経構造に比較して貧弱であり、また
満足なしのにはほど遠いものである。ざらにまた、感覚
または運動機能はこれらの研究室実験の大部分で共通り
゛る結果として、依然として失なわれたままである。

従って、神経指導溝の形成に対して、さらに好適な材料
Ｊ３よび方法が要求されている。外科的外国を最少にし
、神経成長における痩痕絹織による干渉を防止し、そし
て感覚または運＠機能を満足に回復さＵろ機会を改善す
る、神経復元用の材料および方法はこの分野における長
年の要求を満たすものである。

ここに、の断または引裂した神経の復元が、神経指導溝
として選択的に透過性の重合体材料を使用ηることによ
り格別に増強できることが見い出された。このような選
択的透過性用合体材料を使用する医療用具、特になめら
かな内皮を有する半透性管状用具が神経再生用に開示さ
れる。この用具はアクリル系共重合体、ポリごニリデン
フルＡ−ライトまたはポリウレタンイソシアネートのよ
うなトｆ々の重合体材料から切１祈された神経またはそ
の他の損傷を受けた神経の末端を受け入れるのに適合さ
せて形成することができる。この管状膜は内腔の輪郭を
定め、そこを通して軸索を再生でき、これにより運動お
よび（または）感覚機能を回復させることができる。

１半透性」および［選択性Ｊの用語は水門Ｉｔ　：’Ｉ
！にＪ′３いて、再生する神経組織とともに栄養物質お
よび他の代謝物質の交換を可能にするが、繊維芽細胞お
よび他の痩痕形成性細胞は排除する月利を表わづｂのと
して使用する。

本発明の神経指導溝はまた好ましくは、吻合部位で分泌
され、この部位に接種される神経成長因子を保有し、し
かも該指導溝内部に入れられたいづれかの内股マトリッ
クス材料を保有できるように設Ｊ１されている。この膜
の右孔度は吻合部位と１５者の免疫系との間に免疫障壁
が形成されるように選択することができる。

指導溝の特別の構造的形状が神経成長因子を最適にする
ために重要な役割を果すことがまた見い出された。なめ
らかｔ＾内部表面を有する半透性の管状溝は有意に大ｖ
ｄの再生神経系およびさらに多数の再生脊髄軸索をもた
らす。好適態様の−・つにＪ３いて、本発明の指導溝は
外側に比較的大きいくすなわち、約１〜約２０ミクロン
の程瓜の）孔を有し、躾それ自体に相７ｊ連絡している
放射状空隙を右し、そして比較的小さい（すなわち約２
０〜約２００オングストロームの程度の）孔を有するな
めらかな内皮を有する特徴を有する管状膜よりなる。

比較的大ぎい外側孔Ｊ３よび相互連絡している放射状空
隙は最適の代謝支持体を供与する。合成管壁中への毛Ｉ
ＩＩ恰の内方成長を可能にし、他方内側膜の比較的小さ
い孔は再生性環境内における粛痕形成性細胞の逆生を防
止する。さらにまた、線膜は約１００，０００ダルトン
またはそれ以下の分子ｍを有する溶質に対して透過性で
ある。さらに、放射状に配向された小社を有する膜より
むしろ縦方向に配向された小社を右する膜を含む用具を
使用すると好ましい。現時点までの研究により、縦方向
に配向された小柱が多数の毛細管を支持でき、そして多
数の軸索を有する神経糸を生成させることができること
が明らかにされている。

本発明の半透性神経指導溝はまた生体内分解性であるこ
とができる。生体内分解作話２Ｊ休の使用または生体内
分解性成分を含有する共重合体の形成のような従来技術
で既知の種々の技術′を使用して、使用時に満戻すべき
程度の生体内分解性を得ることができる。本発明に係る
ｌｉ４が総体的に、時間経過に従って生体内分解性でな
い場合に、満は回復が充分に進行した後に再生した神経
の近くから容易に取り除くことができるようイを弱い縦
線を付けて形成することができる。

好ましくは、本発明の半透性神経指導溝の膜壁の厚さは
特定の膜および用途に応じて、約０．０５〜約１．０Ｉ
ｓ＋の範囲にある。同様に、内腔の直径は復元しようと
する神経の大きさに応じて、約０．５７１Ｍｆ〜約２　
ｃｍで変えることができる。

本発明の神経指導溝は切断された神経末端に配置するこ
とにより使用し、そして切断された神経末端を受け入れ
るに適する間口部およびそこを通って神経の再生を可能
にする内腔を右する復元のための適当な大ぎさの半透性
管状用具を選択する。

神経の断端を次いで、手作業によるかまたは吸引により
この管中にゆっくりと引っ張り、最適の近位に配置し、
次いＣ管に通して縫合することにより、または生体適合
性接着物質（たとえばフィブリンｌｌ１）により、また
は管との摩擦的衝突により外傷をつけることなく、その
位置に固定さゼる。

この部位には抗生物質を投与することができ、１ｂはつ
いでとじる。

本川ｌｌＩ書で使用されている［神経１の用語は一つの
繊維束状神経および多繊緒束状神経の両方を意味するも
のとする。半透性神経指導溝による再生に係る同−一般
原則がこれら両方の神経に適用されるものとする。

本発明を以下で成る好適態様に係り説明するが、本発明
の精神または範囲から逸脱することなく、種々の変更、
付加および省略を当業者がなしうろことは明白であるべ
きである。たとえば、以下に記述する半透性神経指導溝
は一般に管状形態であるが、種々の別の形状が使用でき
ることは明らかであるべきである。指導溝の内腔は横所
面が長円形であることもでき、あるいは四角形であるこ
とさえできる。指導溝はまた、神経断端を固定するため
に、−緒にはさみ込んで用いる三部分または三部分以上
から構成されていてもよい。さらにまた半透性シート材
料を使用して、その場で管を形成することもできる。こ
のようなｈ法では、神経断端なシートの頂部におき、縫
合、接着または摩擦によりそこに固定することができる
。次いで、神経断片の周囲をシートで巻き、生成した管
状体をさらに縫合、接着または摩擦により閉鎖する。

内腔空間を満たすために、種々の物質がまた使用できる
。たとえば、内腔には、生理学的シラン、ラミニン、コ
ラーゲン、グリコースアミノグリカン類または神経成長
因子を満たすことができる。

空腔にはまた、培養されたｓｃｈｗａｎｎ細胞を接種す
ることもできる。

第１図は半透性の、無作別透過性の、および不透性の神
経指導材料の再生能力（右側軸索の数で表わす）を示す
比較グラフである。

第２図は半透性神経指導溝および不透過性神経指導溝に
係る再生能力（異なる神粁糸成分の相対横所面面積を％
で表わす）を示１“比較図である。

本発明を以下で、実施例および比較実験に係り説明する
。

若い雌のＣＤ−１マウス（体重２５〜３０？（Ｃｈａｒ
ｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｌａｂ、、　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏ
ｎ、　ＨＡ、）を温痕および湿度が調整されている室に
入れ、餌および水を自由に与える。マウスをメトキシフ
ルオランで麻酔し、左坐骨神経を上方大腿部の腹側中間
部に沿って切開して露出させる。小殿筋を退縮させた後
に、脛骨−腓骨分岐近くの神経の３〜４−の区分を切除
し、棄てる。

一連の材料を神経指導溝として試験する。材料は全て、
長さ６ＩＩＩＲの管状形態にする。神経断端は１０−０
ナイロン縫糸を用いて、各溝端から１＃ｆｉの孔を通し
て管内に／１ｓｌｌ！して固定する。各材料について、
少なくとも６個の溝を４週問および１２週間の期間、移
植する。さらに一連の対照動物に前記のとおりの神経切
除を行ない、これらの断喘部にはいづれの指導溝も移植
せずに閉鎖する。

処置の全体を通して、無菌性外科技術を保持し、処置は
手術用顕微鏡を用いて行なう。水分の多い溶質に対して
不透過性または無作別透過刊の種々の管状材料を半透性
指導溝と比較する。不透過性材料はポリエチレン（Ｃ１
ａｙ　Ａｄａｍｓ、　Ｐｅｒｓｉｐｐａｎｙ。

ＮＪ）およびシリコーンエラストマー（ＳｉｌＨｅｄ。

Ｔａｕｎｔｏｎ、　ＨＡ　）を包含し、そして無作別透
過性材料は発泡ポリテトラフルオロエチレン（Ｇｏｒｅ
。

Ｆｌａｇｓｔａｆｆ、　ＡＺ　）である。半透性溝（Ａ
＋＋＋１ＣＯｎＣｏｒｐ、　、　Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、
　ＨＡ）はアクリル系共重合体から構成し、部分的に窓
が開けられている外皮と選択的透過性内皮（５０，００
０ダルトンの公称分子吊排除値を右する）が縦方向に連
絡する空隙を有する開放型管状１ｌｌｉ造体により連結
されている特徴を有する。

回復時点で、動物は深く麻酔させ、リン酸Ｊ２２緩衝」
１１類溶液ＩＢｓ）５ｍ１２を、次いでｐ１１７・４で
ＰＢＳ中にバラホルムアルデヒド３．０％およびグルタ
ルアルデヒド２．５％を含有する定着剤１０ｍを心臓経
由で清流する。手術部位は再び切１ノｎし、指導溝およ
び線溝のどちらかの末端部位の天然の神経の一部分を取
り出づ。これらの試料を次いで１％三酸化オスミウム溶
液中に術後固定し、１税水し、５ｐｕｒｒ樹脂に理め込
む。指導溝の中心点の横断面切片を５ｏｒｖａｌｌ　Ｈ
Ｔ　−５００マイクロドームで切り取るこの切片（厚さ
１ミクロン）をトルイジンブルーで染色する。この神経
標本の全体を１ｃｉｓｓ　１Ｎ３５顕微鏡を通してビデ
オモニターにうつし出す。神社糸横断面面積および有髄
輔索の数は図式タブレットを用いて、６３０倍の最終倍
率で決定する。種々の測定顧問の統計学的偏差値（ｐ＜
０．０５＞を得るために、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ統計的順位
−合計試験を使用する。全ての数値は平均値±平均値の
標準誤差として示す。

末梢神経再生の成功率および品質は半透性材料の使用に
より劇的に増強された。半透性ｆＭは１００％の経過時
間にわたり神経系の再生を支持したのに対し、不透性材
料は約７０％の経過時間の間、再生を支持した。無作別
透過性満は真の神経系に決して器質化しない分散した組
織の再生を支持けるだけであった。第１図および第２図
はこれらの比較実験の形態学的特徴を示している。第１
図は半透性溝で再生されたを髄軸索の数が、ｒ４意に高
いことを示している。第２図は再生された神経の組織構
成を示している。半透性溝中で再生された神経は常に、
最犬面梢の束状組織および最低面積の神経１−膜および
血管系組織を示し、これは止常なマウス坐骨神社の絹ｔ
１構成に近い。指導）ｂｌを用いて治療しなかった神経
は１２週間で完全な変質を示した。

本発明の透過選択廿渦は好適な再生環境の形成を支持す
ることにより末梢神経再生を増強する。

内側膜の透過選択的特性は栄養物質の交換を可能にし、
他方で神経により放出される成長因子を濃縮し、しかも
ｍ線形成性細胞を排除する。管の人ｇｌ孔を有する外皮
を通過して開放性小柱中に成長していく毛細管は再生す
る神経に栄養物質を供給し、そして再生する神経から生
じる廃物を除く作業を促進する。これらの因子は他の指
導溝材料と比較して、形態学的特徴に係り一定の再生を
もたらツ。これらの重要な神経特性は運動機能および知
覚機能の回復にとって好ましい。

【図面の簡単な説明】

第１図半透性、無作別透過性および不透性の神経指導材
料の再生能力を右髄軸索の数で表わす比較グラフであり
、そして第２図は半透性および不透性神経指導溝の再生
能力を異なる神経系成分の相対横断面面積の％で表わす
比較図である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）切断された神経を再生させるために使用する医療
   用具であつて、切断された神経の末端を受け入れるに適
   する開口部を有する管状半透膜を含み、この膜は毛細管
   の内方成長を可能にする、多孔質の外側膜表面およびそ
   こを通る該神経の再生を可能にするなめらかな内側膜表
   面を有することを特徴とする医療用具。
2. （２）該膜の厚さが約０．０５〜約１．０ｍｍの範囲に
   あることをさらに特徴とする請求項１に記載の用具。
3. （３）該用具の内腔が約０．５ｍｍ〜約２ｃｍの範囲の
   直径を有することをさらに特徴とする請求項１に記載の
   用具。
4. （４）該膜が約１００，０００ダルトンまたはそれ以下
   の分子縫を有する溶質に対して透過性であることをさら
   に特徴とする請求項１に記載の用具。
5. （５）該膜が繊維芽細胞および他の瘢痕形成性結合組識
   細胞に対し不透過性であることをさらに特徴とする請求
   項１に記載の用具。
6. （６）該外側膜表面が約１〜約２０ミクロンのサイズの
   範囲の孔を有することをさらに特徴とする請求項１に記
   載の用具。
7. （７）該内側膜表面が約２０〜約２００オングストロー
   ムのサイズの範囲の孔を有することをさらに特徴とする
   請求項１に記載の用具。
8. （８）該膜がその外側膜表面と内側膜表面との間に位置
   する相互連絡している放射状空隙を有する網状構造部分
   を含むことをさらに特徴とする請求項１に記載の用具。
9. （９）該膜がその外側膜表面と内側膜表面との間に位置
   する縦方向に配向されている小柱状の網状構造部分を含
   むことをさらに特徴とする請求項１に記載の用具。
10. （１０）該膜がアクリル系共重合体、ポリビニリデンフ
    ルオライドおよびポリウレタンイソシアネートよりなる
    群から選ばれる重合体材料よりなることをさらに特徴と
    する請求項１に記載の用具。