JPH0125723B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、フエニルブタゾン、イブプロフエ
ン、メフエナム酸、インドメタシン、アスピリ
ン、ナプロキセン、ケトプロフエン及びフルルビ
プロフエンよりなる群から選ばれた非ステロイド
性酸性抗炎症薬の一種とエモルフアゾン（一般
名）を主成分とする鎮痛抗炎症組成物に関する。 前記エモルフアゾンは、化学名が４−エトキシ
−２−メチル−５−モルホリノ−３（2H）−ピリ
ダジノンで公知物質（特公昭47−24030）である。
従来、アスピリン、フエニルブタゾン、イブプロ
フエン、インドメタシン等の非ステロイド性酸性
抗炎症剤は外科、内科等の領域において鎮痛、抗
炎症にかなり良好な結果が得られるところから広
く使用されている。非ステロイド性酸性抗炎症剤
は共通の薬理作用としてプロスタグランデイン生
合成阻害作用を有しており、それが作用機序であ
ると考えられている。換言すれば非ステロイド性
酸性抗炎症薬は痛みや炎症の増強因子であるプロ
スタグランデインの生合成を阻害するにすぎない
ため、その鎮痛、抗炎消作用は一般に緩和である
といわれ、またプロスタグランデイン生合成阻害
作用に基づく消化管障害、浮腫傾向等の副作用の
欠点があることが指摘されている。非ステロイド
性酸性抗炎症薬のこのような問題点を解決する１
方法として、現在、主に副作用を軽減するという
目的で、プロドラツグ、坐剤あるいは外用剤など
剤型面からの研究が活発に行なわれるようになつ
ている。すなわち、非ステロイド性酸性抗炎症薬
については既存の薬物をいかに有効に利用するか
ということが現在重要な課題となつている。 本発明者らはエモルフアゾンの一連の研究過程
に於いて、エモルフアゾンが従来の非ステロイド
性酸性抗炎症薬とは異なり、プロスタグランデイ
ン生合成阻害作用を有さない非ステロイド性塩基
性抗炎症薬であることを明らかにしてきたが、こ
れを非ステロイド性酸性抗炎症薬と併用すると鎮
痛作用において著しい相乗作用が、抗炎症作用に
おいては相加作用ないしは相乗作用が発現し、一
方毒性においては拮抗作用が、また非ステロイド
性酸性抗炎症薬の主たる副作用である胃障害作用
が著しく減弱することを見い出した。すなわち、
エモルフアゾンを併用することにより非ステロイ
ド性酸性抗炎症薬の使用量を著しく減量し、かつ
毒性、副作用を軽減することを見い出し本発明を
完成するに至つた。従つて、本発明の目的は有効
成分としてエモルフアゾンと非ステロイド性酸性
抗炎症薬を含有する優れた鎮痛抗炎症剤を提供せ
んとするにある。 本発明の基礎となる薬理学的概念はエモルフア
ゾンとプロスタグランデイン生合成阻害作用によ
り鎮痛抗炎症作用を発揮する薬剤との併用であ
る。また各々の成分の混合比は所望のものでよ
く、そのことで本発明の効果を損うものでない
が、好ましくは重量比としてエモルフアゾンの単
独臨床有効量1/4〜1/2量に対し非ステロイド性酸
性抗炎症薬の単独臨床有効量1/3〜1/2量を含有す
る製剤である。 従つて本発明に係る組成物の１日当りの臨床使
用量は、経口でエモルフアゾンとして2.5〜5.0
mg／Kg、非ステロイド性酸性抗炎症薬、即ちフエ
ニルブタゾン、イブプロフエン、メフエナム酸、
インドメタシン、アスピリン、ナプロキセン、ケ
トプロフエン、又はフルルビプロフエンとしてそ
れぞれ0.8〜5.0、3.3〜13，3.3〜13，0.17〜1.7，
8.3〜42，0.8〜6.7，0.5〜2.5，0.5〜2.5mg／Kgの範
囲が適当である。本発明を以下にあげる実験例に
よつてさらに詳しく説明する。 実験例１ フエニルキノンライジング法による鎮
痛作用試験 18時間絶食した体重18〜22ｇのddy系雄性マウ
スを用いた。マウスを１群７匹とし、Siegmund
らの方法（Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，95，729，
1957）に準じ被検薬の経口投与30分後に0.02％フ
エニルキノン溶液10ml／Kgを腹腔内投与し、その
直後より15分間に生じるライジング数を数え、対
照群との比較により抑制率を求めた。ED₅₀値は
LitchfieldとWilcoxon法（J.Pharmacol.Exp.
Ther.，96，99，1949）により算出した。成績を
第１表に示す。

【表】 他は実測値
エモルフアゾンとフエニルブタゾンの併用を例
にとつて詳細に説明する。エモルフアゾンおよび
フエニルブタゾンのED₅₀はそれぞれ40および66
mg／Kgである。エモルフアゾンの1/2ED₅₀は20
mg／Kgであり、これとフエニルブタゾンを併用す
る場合、フエニルブタゾンの1/2ED₅₀、すなわち
33mg／Kgを併用すると理論的にはED₅₀となるは
ずである。しかるに実際に得られた実験値は16
mg／Kgであつた。すなわちエモルフアゾンの1/2
ED₅₀を併用することによりフエニルブタゾンの
効力は33／16＝2.06倍増強されたことがわかる。
またエモルフアゾンの1/4ED₅₀（10mg／Kg）を用
いた時、理論的にはフエニルブタゾンは3/4ED₅₀
（49.5mg／Kg）必要であるが、実験値は32mg／Kg
であり、この場合も1.55倍に増強されたことがわ
かる。他の非ステロイド性抗炎症薬、即ちイブプ
ロフエン、メフエナム酸、インドメタシン、アス
ピリン、ナプロキセン、ケトプロフエンの場合も
同様に、エモルフアゾンの1/4〜1/2ED₅₀量を併
用することにより、明らかな相乗作用が認められ
た。 実験例２ Randall−Selitto法による鎮痛作用試
験 18時間絶食した体重120〜140ｇのウイスター系
ラツトを１群５匹用い、Randall−Selitto法
（Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409，1957）に
準じ、被検薬経口投与後直ちに右側後肢足蹠皮下
に１％カラゲニン生理食塩液0.1mlを注射した。
以後、１時間毎に３時間後まで天秤式加圧装置に
より右側後肢に圧を加え、泣鳴あるいはもがき反
応を指標にして疼痛閾値を測定した。対照群に平
均疼痛閾値を50％上昇させるに必要な用量を
ED₅₀値とし、その値をグラフより求めた。その
結果を第２表に示す。カラゲニンで惹起したラツ
トの炎症性疼痛に対してはマウスのフエニルキノ
ンライジング法の場合よりさらに著しい相乗作用
が発現したことがわかる。

【表】 他は実測値
実験例３ Whittle法による抗炎症作用試験 18時間絶食した体重18〜22ｇのddy系雄性マウ
スを１群７〜８匹用い、Whittleの方法（Brit.J.
Pharmacol.，22，246，1964）に準じて行なつ
た。被検薬経口投与30分後に４％ポンタミンスカ
イブルー10ml／Kgを静脈内投与し、さらに10分後
に0.7％酢酸生理食塩液10ml／Kgを腹腔内投与し
た。酢酸投与20分後に屠殺し、腹腔内に漏出した
色素量を測定した。対照群における色素漏出量を
30％減少させるに必要な用量をED₃₀とし、その
値をグラフより求めた。その結果を第３表に示
す。抗炎症作用に関しては理論値と実測値がほぼ
一致しており、相加作用であることがわかる。

【表】 値、他は実測値
実験例４ アジユバント関節炎ラツトを用いた抗
炎症作用試験 体重180〜220ｇのSD系雌性ラツトを用いた。
藤平の方法（応用薬理、５，169，1971）に従い、
右側後肢足蹠皮内に流動パラフインに懸濁したア
ジユバント（mycobacterium butylicum0.6mg／
0.1ml）を注射した。14日目にアジユバント非接
種足に浮腫が発症しているラツトを選別し、１群
７〜10匹とした。被検薬はアジユバント接種後15
日目より15日間１日１回経口投与し、30日目に四
肢、耳および尾に発現した炎症程度を０〜３点ま
での４段階に分類し評価した。成績は第４表に示
した。 エモルフアゾンの100mg／Kg単独投与では全く
抑制作用はみられないが、イブプロフエンまたは
インドメタシンと併用すると、それぞれ単独効果
よりさらに強い作用が発現し、エモルフアゾンは
増強作用を有していることがわかつた。またアス
ピリンあるいはフエニルブタゾンとの併用ではそ
れぞれの単独効果とほぼ同等であり相加作用であ
ることがわかる。

【表】 実験例５ 急性毒性試験 18時間絶食した体重18〜22ｇのddy系雄性マウ
スを１群10匹とし、被検薬投与後７日間の累積死
亡率から前述のLitchfieldとWilcoxon法により
LD₅₀を求めた。その結果を第４表に示す。エモ
ルフアゾンと非ステロイド性酸性抗炎症薬の併用
は、鎮痛抗炎症作用の場合とは逆に、実測値が理
論値よりはるかに大きく拮抗作用であることがわ
かる。

【表】

【表】 他は実測値
実験例６ 胃障害作用試験 非ステロイド性酸性抗炎症薬で起こした胃潰瘍
におよぼす影響を調べた。24時間絶食したウイス
ター系雄性ラツト１群５匹を用い、非ステロイド
性抗炎症薬の投与４時間後にエーテル麻酔下で放
血致死させ１％ホルマリン液（５ml）を胃内に充
填した。その後、胃を大彎に沿つて縦切し、実体
顕微鏡下で潰瘍に長計を計り、潰瘍係数（mm）と
した。エモルフアゾンは非ステロイド性酸性抗炎
症薬と同時に経口投与した。その結果を第５表に
示す。エモルフアゾンの50および100mg／Kgの併
用は非ステロイド性酸性抗炎症薬で起こした潰瘍
を増悪させることなく、むしろ減弱させる傾向を
示した。

【表】 は潰瘍発生なし
上記実験の結果エモルフアゾンと非ステロイド
性酸性抗炎症薬との併用により鎮痛作用において
は著しい相乗作用が、また抗炎症作用においては
相加作用が、一方、急性毒性においては明らかな
拮抗作用が、また非ステロイド性酸性抗炎症薬の
有する胃障害作用は減弱される傾向にあることが
わかる。 つぎに実施例について記載する。 実施例 １ エモルフアゾン 100ｇ イブプロフエン 50ｇ 乳 糖 65ｇ 澱 粉 27ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 250ｇ 予め上記成分を秤量したのち、エモルフアゾ
ン、イブプロフエン、乳糖及び澱粉を均一に混合
し、これに適当量の媒液に溶解したヒドロキシプ
ロピルセルロースを加えて造粒した。次いで乾燥
後整粒しステアリン酸マグネシウムを混合して圧
縮打錠して250mgの錠剤とした。 実施例 ２ 実施例１と同様にして下記処方の錠剤（250mg）
を得た。 エモルフアゾン 100ｇ フエニルブタゾン 50ｇ 乳 糖 65ｇ 澱 粉 27ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 250ｇ 実施例 ３ 実施例１と同様にして下記処方の錠剤（200mg）
を得た。 エモルフアゾン 100ｇ インドメタシン 15ｇ 乳 糖 52ｇ 澱 粉 25ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 200ｇ 実施例 ４ エモルフアゾン 100ｇ イブプロフエン 50ｇ 乳 糖 400ｇ 澱 粉 150ｇ 結晶セルロース 100ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 50ｇ 850ｇ 上記の各成分を秤量した後、エモルフアゾン、
イブプロフエン、乳糖、澱粉及び結晶セルロース
を加えよく練合した後ペレツターにより造粒し、
マルメライザーにより整粒した造粒物を乾燥し顆
粒とした。 実施例 ５ エモルフアゾン100ｇ、フエニルブタゾン50ｇ
に結晶セルロース30ｇ、乳糖60ｇ、軽質無水ケイ
酸10ｇを加えよく混合し、ハードカプセルに250
mg充填した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ フエニルブタゾン、イブプロフエン、メフエ
   ナム酸、インドメタシン、アスピリン、ナプロキ
   セン、ケトプロフエン及びフルルビプロフエンよ
   りなる群から選ばれた非ステロイド性酸性抗炎症
   薬の一種とエモルフアゾンを主成分とする鎮痛抗
   炎症組成物。