JPH01250373A - ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン誘導体，その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用で新規な６１１−ジベンゾ［
ｂ、ｄｌピラン−６−オン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

食生活の欧米化に伴い近年糖尿病患者が激増し、その治
療対策は急務である。糖尿病治療薬としては従来よりイ
ンシュリンや血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿
病は単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症を随伴す
る疾患であるため、前記の薬物のみでは不十分である。

網膜症、白内障、神経障害、腎症等の糖尿病に於ける各
種合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポ
リオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目
されている。このポリオール経路の第一段階であるアル
ドース・ポリオール間の変換を触媒する酵素をアルドー
ス還元酵素といい、この酵素がポリオール経路の律速酵
素と考えられている。このアルドース還元酵素を阻害し
、ソルビトールの産生や蓄積を低下させることにより、
前述のごとき糖尿病合併症の予防や治療が可能でおる（
Ｒ，Ｇ、シュジルミツシュ等：ニューイングランド・ジ
ャーナル・オブ・メディスン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇ、Ｊ、Ｈ
ｅｄ、　）　、　　３０８巻、１１９〜１２５頁（１９
８３）　：　Ｊ　、　Ｈ，キノシタ等：メタボリズム（
）１ｅｔａｂｏｌｉｓｍ）　、　２８巻（１）　、　　
４６２〜４６９頁（１９７９）　）。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、種々の化合物についてアルドース還元酵
素阻害作用に関する研究を行った結果、特定の６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン誘導体がアルドース
還元阻害剤として有効であることを見出し本発明に到達
した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明はすなわち式（Ｉ＞ 〔但し、式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４％Ｒｓ。

Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８は水素原子、低級アルキル基。

低級アルコキシ基 又は式（］Ｉａ−Ｃ） −０５（ｈＭ　　　　　　　（ＩＩａ）−ＯＰＯ（ＯＭ
）２　　　　　（ＩＩｂ）−ＯＣＨ２ＧＯ２Ｍ　　　　
（ＩＩＣ＞（但し、式中Ｍは水素原子、アルカリ金属原
子又はアンモニウム基である）で表わされる基であり、
かつＲ１−Ｒ８の中、少なくとも１つは式（ＩＩａ〜Ｃ
）のいずれかで表わされる基である〕 で示される６Ｎ−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン
誘導体とその製法及び用途である。上記式（Ｉ）化合物
は新規化合物であり次のようにして製造することかでき
る。すなわち 式（ＩＩＩ） （但し、式中Ｘ１．Ｘ２．Ｘ３．Ｘ４．Ｘ５゜Ｘ８．Ｘ
７．Ｘ８は水素原子、低級アルキル基。

低級アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、かつＸ１
〜×８の中の少くとも１つはヒドロキシ基である） で示されるヒドロキシ−６日−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラ
ン−６−７Ｊン誘導体を硫酸エステル化、リン酸エステ
ル化もしくはグリコール酸エーテル化を行うか、又は上
記エステル化もしくはエーテル化を行った物質にアルカ
リ金属イオンもしくはアンモニウムイオンを作用するこ
とによって得られる。なお本明細書において「低級」な
る詔は、この語が付された基の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。

本発明化合物の原料となる式（ＩＩ）の化合物は天然成
分として存在することもある。例えば３，４゜８、９．
１０−ペンタヒドロキシジベンゾ（ｂ、ｄｌピラン−６
−オン、ウロリチンＡ及びＢ　（Ｕｒｏｌｉｔｈｉｎ　
Ａ、Ｂ）、オータムナリオール（Ａｕｔｕｍ　ｎａｒｉ
ｏｌ　）　。

オータムナリニオール（Ａｕｔｕｍ　ｎａｒｉｎｉｏｌ
　）　、アルタナリオール（Ａｌｔｅｒｉｎａｒｉｏｌ
）　、　フルタスイゾール（Ａｌｔｅｎｕｉｓｏｌ）　
、ファシカリフエロール（Ｆａｓ−ｃｉｃｕｌｉｆｅｒ
ｏｌ　）等がおる。またハートレイ（Ｈｕｒ−ｔｌｅｙ
）縮合反応により、（置換）−２−プロ七安息香酸とレ
ゾルシン、オルシノール又は７０口グルシン等のポリヒ
ドロキシベンゼンから合成することもできる（例えばり
、　ＦａｒｋａＳ、　ｅｔ、　ａｔ、　、　ｃｈｅｍ、
　Ｂｅｒ、１９７４．用ム３８７４−７７）。またベン
ゾキノンカルボン酸メチルエステルとレゾルシンモノメ
チルエーテルとの環化による合成法も知られている（例
えばＰ、Ｍｕｅｌｌｅｒ、ｅｔ、ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、Ｃ
ｈｉｍ、Ａｃｔａ、１９７９，６２゜２８３３−４０）
。

式（ＩＩＩ）化合物を硫酸エステル化するには、通常の
硫酸化試薬、例えばクロルスルホン酸、塩化スルフリル
、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体。

スルファミン酸、ピロ硫酸アルカリ等が用いられる。

またリン酸エステル化するには、通常のリン酸化試薬、
例えば塩化ホスホリル、塩化ピロホスホリル、塩化リン
酸ジフェニル、二塩化リン酸モルホリド、三塩化リン、
五塩化リン等が用いられる。

硫酸エステル化、又はリン酸エステル化を円滑に進行さ
せるには、ピリジン、ジメチルアニリン。

トリエチルアミン等の第３アミンの存在が好ましい。

グリコール酸エーテル化するには、通常の方法で行われ
る。例えばアルカリとモノハロゲノ酢酸エステルとを用
いて反応したのち、加水分解する。

硫酸エステル化物、リン酸エステル化物、又はグリコー
ル酸エーテル化物を鉱酸でｐ１１５付近に調整すること
により、夫々遊離酸となり、これを無機１２基でｐＨ８
付近に調整することにより、夫々無機塩塩基となる。こ
れらはいずれも公知の方法。

たとえば濃縮乾固その他の方法で単離し、再結晶等で精
製することができる。ここで用いる鉱酸としては、塩酸
、ＴｉＡ酸、リン酸等があり、無機塩基としては水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化
アンモニウム等の水酸化アルカ１ハ　（重）炭酸ナトリ
ウム、（重）炭酸カリウム、（重）炭酸アンモニウム等
の（重）炭酸アルカリ等がおる。

化合物（Ｉ＞中、硫酸エステル及びリン酸エステルは中
性、特に酸性溶液では加水分解を受は易いが、アルカリ
性溶液中ではかなり安定である。

またグリコール酸エーテルは酸性又はアルカリ性溶液中
どちらでもかなり安定である。これらの塩類は一般に水
溶性であり、メタノールにもかなり溶解する性質がある
。

また本発明は式（Ｉ＞で示される化合物を含有する医薬
品をも含む。このような医薬は通常用いられるキャリア
ーを用い、常法にしたがって錠剤。

カプセル剤、注射剤、散剤、丸剤、顆粒剤、串刺。

点眼剤等に使用してもよい。

本発明にかかわる式（Ｉ）で示される化合物及びその出
発物質である式（Ｉ［Ｉ）で示される化合物を例示する
と次のごとくである。

なお第１表、第２表においてメチル基はエチル基、プロ
ピル基、ブチル基等と置換することができる。

次に実施例を挙げて本発明の化合物、その製造法及びア
ルドース還元酵素阻害作用を詳しく説明するが、本発明
は下記実施例に限定されるものではない。

実施例 （化合物（［１）の製造・・・ｈｕｒｔｌｅｙ法）（置
換）−２−プロ七安息香酸０．０５モル、レゾルシン、
オルシノール又はフロログリシン０．１モル、及びＮ−
ＮａＯＨ０，１モルの混合物を撹拌加熱溶解し、１０％
Ｃｕ５Ｏａ溶液５ｄを加え１〜５時間還流した後、２Ｎ
−Ｆ＋Ｃ１Ｃ１１ｉｏを加え、さらに３０分間還流する
。冷接沈澱をン戸数し順次水、１％ＮａＨＣＯ３溶液、
水で洗浄し、エタノール又はＤＭＦで再結晶し第１表Ａ
−１に示される化合物を得た。

（化合物（Ｉ）の製造） 例１ 水冷撹拌下クロルスルホン１２．３３ｇ（０，０２モル
）を無水ピリジン４０ｒｎｌ中に滴下し、３−ヒドロキ
シ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン（第１
表Ａ＞　　２．１２ｉ１１　（０，０１モル）を加えた
後、３時間撹拌加熱還流する。反応液を減圧濃縮後少量
のエチルアルコールを加えて冷却する。析出物を枦集後
、炉果物を水に溶かしＮ　−Ｋ　ＯＨでｐ１１８に調整
した後、４５℃以下で減圧濃縮する。残渣を水−エチル
アルコールから再結晶して白色結晶の６■−ジベンゾ［
ｂ、ｄｌピラン−６−オン−３−硫酸エステルカリウム
塩１．９５（Ｊを得た（第２表１）。

融点　　　２８４〜２８６℃ 赤外線吸収スペクトル　　　νｃｏ　：　１７４０ｃｎ
ｒ１例２ 例１において使用したクロルスルホン酸の代りに粉末化
したスルフ１ミン酸１．９４（］　（００，０２モルを
加え３時間撹拌加熱還流する。以後例１と同様に処理し
て白色結晶１．４８ｇを）りた。得られた化合物の融点
及び赤外線吸収スペクトルは例１で得た６■−ジベンゾ
［ｂ、ｄ］ピラン−６−オン−３−硫酸エステルカリウ
ム塩と一致した。

例３ 例１において使用したクロルスルホン酸の代りにピロ硫
酸カリウム５．１（１（０，０２モル）を加え１００℃
で５時間撹拌する。減圧濃縮した残渣に過剰の硫酸バリ
ウムを冷水にｇ！濁して加えた後、炭酸ガスを導入し、
析出する沈澱を枦去し、ン戸液を減圧濃縮する。これを
例１と同様に処理して上記エステルのカリウム塩１．３
７ｇを得た。この化合物の融点及び赤外線吸収スペクト
ルは例１と一致した。

例４ 例１において使用したクロルスルホン酸の代りに三酸化
硫黄トリメチルアミン錯体３．　ＩＯ（０，０２モル）
を加え室温で２４時間攪拌する。反応液を例１と同様に
処理することにより白色結晶１．７４ｇを得た。ｊｑら
れた化合物の融点及び赤外線吸収スペクトルは例１で１
９られた化合物と一致した。

例５ 水冷撹拌下クロルスルホン酸２．３３０　（０，０２モ
ル）を無水ピリジン４０ｍ１中に滴下し、３−ヒドロキ
シ−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピ
ラン−６−オン（第１表Ｄ＞　　２．７２（１（０，０
１モル）を加えた後、３時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮後、少量のエチルアルコールを加えて冷却する。

析出物を枦集後、ン戸染物を少量の水に溶かしＮ−ＫＯ
ＨでｐＨ８に調整後、４５℃以下で減圧濃縮する。

残渣を水−エタノールから再結晶して白色結晶の８．９
−ジメトキシ−６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−
オン−３−硫酸エステルカリウム塩（第２表４＞　　２
．０５９を１９だ。

融点　　　３００℃以上 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：　１７００Ｃｍ−１ 核磁気共鳴スペクトル（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ３．９．
　４．０　（ｓ、　　ｓ、　３ｆｔ、　３Ｆｌ、メトキ
シ水素）δ７．１〜８．３　（ｍ、　５Ｎ、芳香族水素
）例６ 例５においてＮ−ＫＯＨの代りにＮ−Ｎａ０１−１を用
いて同様に処理することにより白色結晶の８．９−ジメ
トキシ−６［１−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン
−３−硫酸エステルナトリウム塩（第２表５＞　　１．
９０（＋を得た。融点、赤外線吸収スペクトル、核磁気
共鳴スペクトルは前例と同じである。

例７ 例５においてＮ−ＫＯＨの代りに希アンモニア水を用い
て同様に処理することにより微淡黄色結晶の８．９−ジ
メトキシ−６］１−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オ
ン−３−硫酸エステルアンモニウム塩１．７２ｇ（第２
表６）を得た。赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペ
クトルは前例と同様である。

例８ 水冷撹拌下クロルスルホンＭ　２．３３Ｑ　（０，０２
モル）を無水ピリジン４０ｄ中に滴下し、１，３−ジヒ
ドロキシ−８，９−ジメトキシ−６日−ジベンゾ［ｂ、
ｄｌピラン−６−オン（第１表Ｆ）　　２．８８０（０
，０１−Ｅ／Ｌｚ）を加えた後、３時間撹拌加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮後少量のエチルアルコールを加え
て冷却する。析出物を枦集後、ン戸果物を少量の水に溶
かしＮ　−Ｋ　ＯＨでｐＨ８に調整後、４５℃以下で減
圧濃縮する。残渣を水−エチルアルコールから再結晶し
て白色結晶の８，９−ジメトキシ−６■−ジベンゾ［ｂ
、ｄｌピラン−６−オン−１，３−ジ硫酸エステルカリ
ウム塩（第２表８＞　　２．１３ｇを得た。

融点　　　３００℃以上 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：　１７４０Ｃｍ−１ 核磁気共鳴スペクトル（ｄｓ　−ＤＭＳＯ＞δ３．９．
　４．０（ｓ、　　Ｓ、　３ｔｌ、　３１１．メトキシ
水素）６７．０〜８．３　（ｍ、　４Ｈ，芳香族水素）
例９ 例７においてＮ−ＫＯＨの代りにＮ−ＮａＯＨを用いて
同様に処理することにより白色結晶の８．９−ジメトキ
シ−６１１−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン−１
，３−ジ硫酸エステルナトリウム塩（第２表９＞　　２
．１１ａを得た。

融点　　　３００℃以上 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖ　ｃｏ　：　１７４０ｃｍ−１ 核磁気共鳴スペクトル（ｄｓ−ＤＭＳＯ＞δ３．９．　
４．０　（ｓ、　　ｓ、　３Ｈ，３ｔｆ、メトキシ水素
）δ７．０〜８．３　（ｍ、　４Ｈ，芳香族水素）゛例
１０ 例６においてＮ　−Ｋ　ＯＨの代りに希アンモニア水を
用いて同様に処理することにより微淡黄色結品の８，９
−ジメトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−
オン−１，３−ジＵＩＬ酸エステルアンモニウム塩（第
２表１０　）　　１．８５ＣＩを得た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｃｏ　：　１７４０ｃｍ−１ 核磁気共鳴スペクトル（ｄｓ　−ＤＭＳＯ）δ３．９．
　４．０（ｓ、　　ｓ、　３Ｈ，３Ｈ，メトキシ水素）
６７．０〜８．３　（ｍ、　４Ｈ，芳香族水素）例１１ １．３−ジヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン（第１表Ｆ）２．８
８ｇ（０，０１モル）及び無水ピリジン４（７の混合物
を氷水で冷却しながら、オキシ塩化リン３，５ｇ（０，
０２モル）を撹拌下漬下し、３時間室温で撹拌する。水
１０〜２Ｍを加え過剰のオキシ塩化リンを分解した後、
減圧下水及びピリジンを留去し、残渣に少量のエチルア
ルコールを加えて冷却する。

析出物を例７の如く処理するとジメトキシ−６１１−ジ
ベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン−１，３−ビス（リ
ン酸エステルジナトリウム塩）（第２表１１）２．１１
ｇが得られた。

例１２ 氷水で冷却した無水ピリジン４０ｄ中にオキシ塩化リン
３．５０　（０，０２モル）を撹拌滴下し、ついで水０
．２（Ｉｔ　（０，０１モル）を加え、３時間撹拌して
塩化ピロホスホリルを得る。これに１．３−ジヒドロキ
シ−８，９−ジメトキシ−６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピ
ラン−６−オン（第１表Ｆ　＞　　２．８８（］　（０
０，０１モルを加え室温で１２時間撹拌する。水を加え
て過剰の塩化ホスホリルを分解した後、減圧濃縮し残渣
に少量のエチルアルコールを加えて冷却する。析出物を
前例と同様に処理すると８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ、ｄｌビラン−６−オン−１，３−ビス（リ
ン酸ニスデルジナトリウム塩）　（第２表１１）１．８
０９が得られた。

例１３ １．３−ジヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ、ｄ］ピラン−６−オン（第１表Ｆ）２．８
８ｇ（０，０１モル）、ブロモ酢酸エチル４．ｏｇ（０
、０２４モル）及びヨウ化ナトリウム０．１ｇを、無水
エタノール６５ｍ１と金属ナトリウム０．４６ＣＩ　（
０，０２アトム）からつくったナトリウムエトキシド溶
液中に加え、６時間撹拌還流する。放冷後、ｉ濾過し、
溶媒を留去し、残渣に水を加え再び留去する。残渣をエ
タノールから再結晶すると８，９−ジメトキシ−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン−１，３−ジイロ
キシ酢酸エチルが得られる。

ｍｐ　１７０〜１７２゜ Ｙ＝２．２（Ｊ（４８，０％） ＩＲνＫ”　Ｃｍ−１：　１７５０．１７１０　（ＧＯ
）上記化合物０．５（ｌを酢酸１０威に溶かし、１０％
Ｈα１０ｍｌ１を加え、１時間加熱還流する。放冷後、
析出した沈殿を酢酸から再結晶すると８，９−ジメトキ
シ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン−１，
３−ジイロキシ酢酸（第２表１２）が得られる。

ｍｐ　３００”以上 Ｙ＝０．３［Ｊ　（６８，２％） Ｉ　Ｒｌ／　ＫＢ’　Ｃｍ−１：　１７８０　（Ｇｏ　
＞ト１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　　：３．９　
　（３Ｈ，ｓ、　０Ｃｆ−ｈ　）４．０　　（３ｔｌ、
　　Ｓ、　ＯＣＨ３）４．８　　（２ｔｌ、　　Ｓ、　
ＣＨ２）４．８５　（２Ｈ，Ｓ、　ＣＨ２） ６．５　　（２Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃＨ）７．５
　　（ｔ）ｆ、　　ｓ、　ａｒｏｍａｔｉｃｔｌ　）８
．７　　（１Ｎ、　　ｓ、　ａｒｏｍａｔｉｃＨ）（ア
ルドース還元酵素阻害作用） ７週齢のウィスター（Ｗ　ｉ　５ｔａｒ　）系雄性ラッ
トをエーテル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出した
。

水晶体はｉ、ｏｍＭ２−メルカプトエタノール及び１．
ＯｍＭ　ＮＡ相　（酸化型ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　
ａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐ
ｈａｔｅ）を含む１００ｍＭナトリウム−カリウム−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ６，８＞にてホモジナイズした。つい
で１２．００Ｏｒｐｍで１５分間遠心分離、その上清を
アルドース還元酵素活性測定の検体とした。また以上の
操作はすべて４℃で行い検体は一８０℃で保存した。

アルドース還元酵素の活性の測定はカドア（に八ＤＯへ
）らの方法（Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　８（１９７Ｂ）　８１−８５参照）に準じて行っ
た。すなわち補酵素として０．１ｍＭ　ＮＡＤ凹（還元
型ｎｉｃＯ１ｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ　（ｌｉｎ
ｔＪｃＩｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ＞及び基質
として２．０ｍＭ　　ＤＬ−グリセルアルデヒドを含む
１００ｍＭナトリウム−カリウム−リンＭｆｆｌ衝液（
ｐｌｌ　６．２＞　　９７０Ｂｇに、本発明化合物の各
種濃度溶液を１０μ９添加し、ついで上記検体２０μｇ
を加え、２５℃で反応を行った。対照として基質のみを
欠いたものを用い、３４０ｎｍにおいて吸光度の減少を
２００秒間測定した。また、試料溶液を加える代りに溶
媒のみを加えて、上記と同様に反応させ測定したものを
コントロール値とした。吸光度の測定はＵＶ−２６０（
株式会社島津製作所製）を用いた。その結果、アルドー
ス還元酵素に対する阻害活性は第３表に示したようにｌ
Ｘ１０″″６Ｍで５０〜９８％阻害が認められた。

第３表 （急性毒性） 上記各側で得られた６■−ジベンゾ［ｂ、ｄｌピラン−
６−オン誘導体試料の経口投与での急性試験をウィスタ
ー（ＷｉＳｔａｒ）系ラットを用いて行ったところ、Ｌ
Ｄｓｏはいずれも１Ｍｋｇ以上であった。

（発明の効果） 以上の結果から明らかなように、本発明の６］］−ジベ
ンゾ［ｂ、ｄｌピラン−６−オン誘導体はアルドース還
元酵素阻害活性を有し、かつ安全性の高（Ｘ糖尿病合併
治療薬として有用である。

出願人　　東洋〕１ルマー株式会社 大阪曹達株式会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔但し、式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
   、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８は水素原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基 又は式（IIａ〜ｃ） −ＯＳＯ＿３Ｍ（IIａ） −ＯＰＯ（ＯＭ）＿２（IIｂ） −ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ（IIｃ） （但し、式中Ｍは水素原子、アルカリ金属原子又はアン
   モニウム基である）で表わされる基であり、かつＲ＿１
   〜Ｒ＿８の中、少なくとも１つは式（IIａ〜ｃ）のいず
   れかで表わされる基である〕 で示される６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン
   誘導体。
2. （２）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、式中Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４、Ｘ＿５
   、Ｘ＿６、Ｘ＿７、Ｘ＿８は水素原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、かつＸ
   ＿１〜Ｘ＿８の中の少くとも１つはヒドロキシ基である
   ） で示されるヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラ
   ン−６−オン誘導体を硫酸エステル化、リン酸エステル
   化もしくはグリコール酸エーテル化を行うか、又は上記
   エステル化もしくはエーテル化を行った物質にアルカリ
   金属イオンもしくはアンモニウムイオンを生ずる物質を
   作用させることを特徴とする上記式（ I ）で示される
   ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン誘導体の製
   法。
3. （３）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
   、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８は水素原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基 又は式（IIａ〜ｃ） −ＯＳＯ＿３Ｍ（IIａ） −ＯＰＯ（ＯＭ）＿２（IIｂ） −ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ（IIｃ） （但し、式中Ｍは水素原子、アルカリ金属原子又はアン
   モニウム基である）で表わされる基であり、かつ少なく
   ともＲ＿１〜Ｒ＿８の中、１つは式（IIａ〜ｃ）のいず
   れかで表わされる基である〕 で示される６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−６−オン
   誘導体を有効成分として含有するアルドース還元酵素阻
   害剤。