JPH01228497A - 20―カルボキシプレグナン誘導体の製造方法 - Google Patents
20―カルボキシプレグナン誘導体の製造方法Info
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- JPH01228497A JPH01228497A JP63053454A JP5345488A JPH01228497A JP H01228497 A JPH01228497 A JP H01228497A JP 63053454 A JP63053454 A JP 63053454A JP 5345488 A JP5345488 A JP 5345488A JP H01228497 A JPH01228497 A JP H01228497A
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は医薬品および医薬品中間体として重要な20−
カルボキシプレグナン8% 導体の製造方法に関する。
カルボキシプレグナン8% 導体の製造方法に関する。
(従来の技術)
多くの医療上の有用なステロイド化合物は、産業的には
、容易に入手可能でかつ安価な原料であるコレステロー
ルやβ−シトステロールより合成されることが多いこと
が、ケイ・キースリッヒ(K。
、容易に入手可能でかつ安価な原料であるコレステロー
ルやβ−シトステロールより合成されることが多いこと
が、ケイ・キースリッヒ(K。
Kieslich、 J、 Ba5ic Microb
iol、+ 25+ 4601985))により示され
ている。
iol、+ 25+ 4601985))により示され
ている。
この合成過程で、コレステロールやβ−シトステロール
の側鎖を切断し、17−オキソ化合物を得る方法がこれ
まで種々開発されてきた(C,K、 A。
の側鎖を切断し、17−オキソ化合物を得る方法がこれ
まで種々開発されてきた(C,K、 A。
Martin、 Adv、 Appl、 Microb
iol、、 25.29(1977)およびに、 Ar
imaら、 Agr、 Biol、 Chem、、
33 + 1636(1969)) 。
iol、、 25.29(1977)およびに、 Ar
imaら、 Agr、 Biol、 Chem、、
33 + 1636(1969)) 。
この17−オキソ化合物は多くの性ホルモンやジウレテ
ィック・スピロラクトン等の合成中間体として極めて有
用である。
ィック・スピロラクトン等の合成中間体として極めて有
用である。
また、最近この17−オキソ化合物の17位に新たな側
鎖を化学的に付加し、新しい生物活性を有するステロイ
ド化合物を製造する方法が産業的に利用できるようにな
り、β−シトステロールより、アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオンを経てコルチコステロイドを合成し
ている(G、 Neff ら、Chem、 Ber、、
113 、1184(1980))。
鎖を化学的に付加し、新しい生物活性を有するステロイ
ド化合物を製造する方法が産業的に利用できるようにな
り、β−シトステロールより、アンドロスト−4−エン
−3,17−ジオンを経てコルチコステロイドを合成し
ている(G、 Neff ら、Chem、 Ber、、
113 、1184(1980))。
また、微生物交換によるニストロジエンの生成例として
、ノルテストステロンを基質として、アルスロバクタ−
・シンプレックス(ArthrobacterSimp
lex)を発酵させて、75%収率でエストラジオール
を生成する等の報告がある(K、 Kieslich、
J。
、ノルテストステロンを基質として、アルスロバクタ−
・シンプレックス(ArthrobacterSimp
lex)を発酵させて、75%収率でエストラジオール
を生成する等の報告がある(K、 Kieslich、
J。
Ba5ic Microbiol、、 25.461(
1985))。
1985))。
更に、本発明者らはコルチコステロイドの合成中間体を
発酵法により高率で得る微生物を探索し、コレステロー
ルやβ−シトステロールより・選択的に20−カルボキ
シプレグナン誘導体(2o−カルボキシープレグナ〜1
,4−ジエン−3−オン)を合成する菌株を得ている(
M、 l1daら、J。
発酵法により高率で得る微生物を探索し、コレステロー
ルやβ−シトステロールより・選択的に20−カルボキ
シプレグナン誘導体(2o−カルボキシープレグナ〜1
,4−ジエン−3−オン)を合成する菌株を得ている(
M、 l1daら、J。
Ferment、Tech、、 65 、525(19
87)、ロドコッカス・エクイ(MIL−1037およ
びK−3株))。この20−カルボキシプレグナン誘導
体は化学的方法で容易に4−デヒドロ・プロゲステロン
に変換できて、コルチコステロイド製造の重要な中間体
になるものである。
87)、ロドコッカス・エクイ(MIL−1037およ
びK−3株))。この20−カルボキシプレグナン誘導
体は化学的方法で容易に4−デヒドロ・プロゲステロン
に変換できて、コルチコステロイド製造の重要な中間体
になるものである。
(発明が解決しようとする課題)
前記の本発明者等が見出した発酵法による20−カルボ
キシプレグナン誘導体の合成は選択性が良いものである
が、収量を一層上げることが課題であった。
キシプレグナン誘導体の合成は選択性が良いものである
が、収量を一層上げることが課題であった。
本発明の目的は発酵法により20−カルボキシプレグナ
ン誘導体を高収率、高収量で製造することである。
ン誘導体を高収率、高収量で製造することである。
(課題を解決するための手段)
本発明は、炭素数10〜19の高級直鎖飽和炭化水素及
び第二銅塩を添加した培地中に、ロドコッカス、エクイ
変異株K−3株(徽工研菌寄第9880号、Rhodo
coccus equi MIL−1045) 、また
はロドコッカス−エクイ (Rhodococcus
equi MIL−1037)を接種培養し、基質とし
てコレスタン系ステロイド化合物を添加し反応させるこ
とを特徴とする20−カルボキシプレグナン誘導体を製
造する方法である。
び第二銅塩を添加した培地中に、ロドコッカス、エクイ
変異株K−3株(徽工研菌寄第9880号、Rhodo
coccus equi MIL−1045) 、また
はロドコッカス−エクイ (Rhodococcus
equi MIL−1037)を接種培養し、基質とし
てコレスタン系ステロイド化合物を添加し反応させるこ
とを特徴とする20−カルボキシプレグナン誘導体を製
造する方法である。
ロドコッカス・エクイ変異株K−3株の微生物学的性質
は、親株(MIL −1037)と同じであるが、ステ
ロイド類の微生物変換を行う際に、コレスタン系ステロ
イド化合物の側鎖を選択的に切断する性質を有している
。親株(M IL−1037)はステロイド類の骨格ま
で分解し、CO□とH2Cにするため、変換体は得られ
ていない。従って、親株で変換を行う際には、この分解
阻害剤として、α、α′−ジピリジル等を用いている。
は、親株(MIL −1037)と同じであるが、ステ
ロイド類の微生物変換を行う際に、コレスタン系ステロ
イド化合物の側鎖を選択的に切断する性質を有している
。親株(M IL−1037)はステロイド類の骨格ま
で分解し、CO□とH2Cにするため、変換体は得られ
ていない。従って、親株で変換を行う際には、この分解
阻害剤として、α、α′−ジピリジル等を用いている。
変異株では、この阻害剤を必要としない利点がある。
本発明において基質として用いられるコレスタン系ステ
ロイド化合物の好ましい例としてβ−シトステロールお
よびコレステロールが挙げられる。
ロイド化合物の好ましい例としてβ−シトステロールお
よびコレステロールが挙げられる。
本発明に用いられる高級直鎖飽和炭化水素としては、例
えばn−デカン、n−ウンデカン、n−ドデカン、n−
トリデカン、n−テトラデカン、n−ペンタデカン、n
−ヘキサデカン、n−ヘキサデカン、n−オクタデカン
、n−ノナデカン、等が挙げられ、特に好ましいのはn
−ヘキサデカンである。
えばn−デカン、n−ウンデカン、n−ドデカン、n−
トリデカン、n−テトラデカン、n−ペンタデカン、n
−ヘキサデカン、n−ヘキサデカン、n−オクタデカン
、n−ノナデカン、等が挙げられ、特に好ましいのはn
−ヘキサデカンである。
n−ヘキサデカンは、炭素数16の直鎖飽和炭化水素(
CH3(CH2) + aCt、s)であり、−船釣に
炭化水素を資化する微生物の培地に炭素源として用いら
れる。本発明に用いる菌株は、本来、この炭化水素資化
性菌であり、n−ヘキサデカンは、この菌の生育に最適
な炭化水素である。
CH3(CH2) + aCt、s)であり、−船釣に
炭化水素を資化する微生物の培地に炭素源として用いら
れる。本発明に用いる菌株は、本来、この炭化水素資化
性菌であり、n−ヘキサデカンは、この菌の生育に最適
な炭化水素である。
本発明に用いる第二銅塩は、−価陽イオンや、Ca 2
+等に比較して、n−ヘキサデカンとの相乗効果が認
られる。好ましい銅塩としては塩化第二銅、酢酸第二銅
、リン酸第二銅が挙げられる。
+等に比較して、n−ヘキサデカンとの相乗効果が認
られる。好ましい銅塩としては塩化第二銅、酢酸第二銅
、リン酸第二銅が挙げられる。
(発明の効果)
本発明の方法によれば、培地中に高級直鎖飽和炭化水素
及び第二銅塩を添加することにより、20−カルボキシ
プレグナン81b ’+S体を、従来よりも高収率、高
収量で製造することができる。
及び第二銅塩を添加することにより、20−カルボキシ
プレグナン81b ’+S体を、従来よりも高収率、高
収量で製造することができる。
(実施例)
以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。
グルコース5.0g、肉エキス5.0g、コーンステイ
ブリカー10.0g 、 KzHP 042.Ogを蒸
留水ioo。
ブリカー10.0g 、 KzHP 042.Ogを蒸
留水ioo。
mlに溶解し、p)lを7.2に調整した。
このようにして得られた組成の培地100 mlにn−
ヘキサデカンを1%となるように添加し、この培地にロ
ドコッカス・エクイK−3株を2艷接種して、27℃の
温度にて22時間振とう培養(22Or、p。
ヘキサデカンを1%となるように添加し、この培地にロ
ドコッカス・エクイK−3株を2艷接種して、27℃の
温度にて22時間振とう培養(22Or、p。
m、)を行った。
培養終了後、基質としてβ−シトステロールを上記フラ
スコに50■添加し、さらに7日間上記と同様の条件で
反応を行った。
スコに50■添加し、さらに7日間上記と同様の条件で
反応を行った。
この培養液を硫酸でpnz、oに合わせ、等量の酢酸エ
チルで抽出し、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮を
行った。この抽出物をジアゾメタンを用いてメチル化し
、ov−1カラムを用いたガスクロマトグラフィーにて
温度230℃で定量分析を行った。
チルで抽出し、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮を
行った。この抽出物をジアゾメタンを用いてメチル化し
、ov−1カラムを用いたガスクロマトグラフィーにて
温度230℃で定量分析を行った。
尚、内部標準として5α−コレスタンを用いた。
比較のために、培地中に添加物のない場合、及びn−ヘ
キサデカンのみを添加した場合についても、同様の方法
で培養を行った。
キサデカンのみを添加した場合についても、同様の方法
で培養を行った。
この様にして得られた結果を法衣に示す。
n−ヘキサデカン及び塩化銅を添加した場合、無添加の
場合に比較して約2.4倍、n−ヘキサデカン添加の場
合に比較して約1.4倍の20−カルボキシ−プレグナ
−1,4−ジエン−3−オンを生成した。
場合に比較して約2.4倍、n−ヘキサデカン添加の場
合に比較して約1.4倍の20−カルボキシ−プレグナ
−1,4−ジエン−3−オンを生成した。
表1
なし 38.0■/f (100%
)n−ヘキサデカン168.4 (180%
)n−ヘキサデカン 92.8 (244%
)1)1%添加 2) 0.00007%添加3)
20−カルボキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3−オ
ン
)n−ヘキサデカン168.4 (180%
)n−ヘキサデカン 92.8 (244%
)1)1%添加 2) 0.00007%添加3)
20−カルボキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3−オ
ン
Claims (4)
- (1)炭素数10〜19の高級直鎖飽和炭化水素及び第
二銅塩を添加した培地中に、ロドコッカス・エクイ変異
株K−3株(微工研菌寄第9880号、Rhodoco
ccusequiMIL−1045)を接種培養し、基
質としてコレスタン系ステロイド化合物を添加し反応さ
せることを特徴とする20−カルボキシプレグナン誘導
体を製造する方法。 - (2)コレスタン系ステロイド化合物がβ−シトステロ
ールである請求項1記載の20−カルボキシプレグナン
誘導体を製造する方法。 - (3)炭素数13〜19の高級直鎖飽和炭化水素及び第
二銅塩を添加した培地中に、ロドコッカス・エクイ(R
hodococcusequiMIL−1037)を接
種培養し、基質としてコレスタン系ステロイド化合物を
添加し反応させることを特徴とする20−カルボキシプ
レグナン誘導体を製造する方法。 - (4)コレスタン系ステロイド化合物がβ−シトステロ
ールである請求項3記載の20−カルボキシプレグナン
誘導体を製造する方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5345488A JP2627915B2 (ja) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | 20―カルボキシプレグナン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5345488A JP2627915B2 (ja) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | 20―カルボキシプレグナン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01228497A true JPH01228497A (ja) | 1989-09-12 |
JP2627915B2 JP2627915B2 (ja) | 1997-07-09 |
Family
ID=12943305
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5345488A Expired - Lifetime JP2627915B2 (ja) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | 20―カルボキシプレグナン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2627915B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004065612A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | A PROCESS TO PRODUCE 19-NOR-10β-CARBOXYLIC ACIDS BY FUNGAL OXIDATION OF 6-SUBSTITUTED-Δ6-PREGNANES |
-
1988
- 1988-03-09 JP JP5345488A patent/JP2627915B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004065612A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | A PROCESS TO PRODUCE 19-NOR-10β-CARBOXYLIC ACIDS BY FUNGAL OXIDATION OF 6-SUBSTITUTED-Δ6-PREGNANES |
US7300771B2 (en) | 2003-01-21 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Process to produce 19-nor-10β-carboxylic acids by fungal oxidation of 6-substituted-Δ6-pregnanes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2627915B2 (ja) | 1997-07-09 |
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