JPH01197443A

JPH01197443A - Ｈ↓１ブロッカー、ｈ↓２ブロッカー、ベーターアドレナリン作用剤又はそれらの組み合せ及びアルカリ化剤を含む非ステロイド抗炎症薬剤組成物及び投与方法

Info

Publication number: JPH01197443A
Application number: JP63017499A
Authority: JP
Inventors: J Piara Joseph; ジヨセフ　ジエイ　ピアラ; Alison B Lukacsko; アリソン　ビー　ルカスコ
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-01-29
Publication date: 1989-08-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、非ステロイド抗炎症薬剤（以下時にはＮ５Ｉ
Ｄと呼ぶンにより生ずる胃腸の損傷に対して保護剤とし
て、ＨＩブロッカ−１Ｈ２ブロッカ−、ベーターアドレ
ナリン作用剤及びそれらの組み仕わせよりなる群から選
ばれた保護剤を含む非ステロイド抗炎症組成物に関する
。さらに詳しくは、それはさらにアルカリ化剤を含むこ
の組成物並びにこのような組成物を用いる方法に関する
。用語Ｈｌブロッカ−及びＨ２ブロッカ−は、本明細曹
においてそれぞれヒスタミンＨ１−及びＨ２受容体ブロ
ッカ−について用いられる。

〔従来の技術〕

ベーターアドレナリン作用剤と同じ＜Ｈｔブロッカ−及
びＨ２プａツカ−は、Ｎ５ＡＩＤの投与によシ時には生
ずる胃腸の損傷に対して成る保！’（ｒ−もたらすこと
が示されている。しかし、これらは、成る明確な不利益
を受ける。このような不利益の中に、このような製品を
とった個人により経験される胃の困難の自覚症状の緩和
の遅れがある。

〔発明の概要〕

前述の不利益は、Ｈ１ブロッカ−１Ｈ！ブロッカ−、ベ
ーターアドレナリン作用剤及びそれらの組み合わせより
なる群から選ばれた胃腸保護剤を含む該Ｎ５ＡＩＤ組成
物にさらにアルカリ化剤を含有させることにより避けら
れうることか分かった。さらに、問題の組成物に該アル
カリ剤を含有させることにより、該ＮＳＡ■Ｄにより生
じられうる胃腸の損傷に対して保護するかかる組成物の
能力における改善もしばしば観察されることが分かった
。

シメシチジンと制酸薬との同時投与は避けるべきである
ということが従来の技術において示唆されてきている。

この点について、「フイジシアンズ・デスク・レファレ
ンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅ
ｎｃｅ　）　Ｊ　４０版、１９８６．１７２６ページ及
びＵＡＭＡ・ドラッグ・エバルエーションズ（Ｄｒｕｇ
　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ　）Ｊ　５版１１２６７ペー
ジ参照。後者は、アメリカン・メディカル・アンシエー
シヨｙ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｓ５ｏ
ｃｉａ−ｔｉｏｎ）、シカゴ、イリノイによシ作成され
そして発行されている。これに反して、本発明者は、ア
ルカリ化剤がＨ。

−又はＨ２−ブロッカ−及びＮ５ＡＩＤと同時に投与さ
れたとき効力の低下を観察しなかった。

Ｈ２−受容体遮断剤又は作用剤は成る実験室動物のアス
ピリン由来の病変に対して保護することも従来の技術に
おいて報告されている。このような研究の−っは、［ガ
ストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇｙ　）　Ｊ　８８巻５号、パー）２．１３４４ページ
に報告されている。この文献は、本発明の特徴であるア
ルカリ化剤の使用については何も教示していない。

シプロヘブタジエンは、アスピリン由来の冑の損傷に対
する保護剤として評価されている〔インディアン・Ｊ、
メジ、　リサ、　　（Ｉｎｄｉａｎ　　Ｊ　Ｍｅｄ、Ｒ
ｅｓ、）１９８．０．７１．９２６−３２ページ〕。シ
プロヘブタジエンは、成るＨ。

受容体拮抗剤の性質を有するかも知れないが、それは排
他的にＨ＋９容体の部位に作用せず、むしろ主としてセ
ロトニン受容体部位で作用する〔グツドマンｔ　Ｇｏｏ
ｄｍａｎ　）及ヒキルマン（Ｑｉｌｍａｎ　）　［ｆ・
ファマコロシカル・ページイス・オブ・テラピュウテイ
クス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ−ｇｉｃａｌ　　
Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　）７版
、６３４ページ〕。さらに、インディアン・ジャーナル
の文献において、アスピリン及びシクロヘプタジエンは
同時に投与されず、連続して与えられる。これは、本発
明（Ｈｔ−又はＨｌ−受容体ブロッカ−又はベーターア
ドレナリン作用剤がアスピリンと同時に投与される）と
は対照的である。その上、インディアン文献によるシプ
ロヘプタジンによる処理−１胃の酸度を調節しないと報
告されている。これは又冑の酸度の顕著な改変がアスピ
リン及び本発明の目的のために用いられる冑の保護剤の
投与によシ生ずる点で本発明の経験とは対照的である。

さらに、インディアン・ジャーナルの教示に対する本発
明の他の相違は、前者においてシプロヘプタジンは、ア
スピリンの冑内投与前に腹腔内注射により投与された事
実である。これは、本発明の組成物がＮ５ＡＩＤ及びＨ
，−又はＨｌ−受容体プロツカ−が共に投与されるとき
経口投与−されるという事実と対照的である。恐らくも
つと重要には、上述の他の文献と同様に、インディアン
・ジャーナルの文献は、アルカリ化剤の使用を何処にも
水製していす、又はその使用に伴う利点についても示唆
していない。これは、以下に明らかにされているように
、本発明の必須の特徴である。

Ｎ５ＡＩＤは、抗炎症鎮痛剤である周知の群の薬剤を形
成している。これらは、胃腸の粘膜に保護作用を有する
プロスタグランジンの形成を阻害する共通の性質を有す
る〔グツドマン及ヒギルマン「ザ・ファマコロジカル・
ページイス・オプ・テラピュウテイクス」７版、６７８
ページ〕。

この群の薬剤の経口投与が胃腸の損傷及び／又は出血を
もたらしそして本発明が減少又は排除しようとしている
のは、この阻害効果のためである。

本発明が適用される多数のＮ５ＡＩＤが従来の技術にお
いて周知である。最も普通に知られている群は、アスピ
リンが主要な例であるサリチレートである。本発明に関
して有用性を有するＮ５ＡＩＤの他の群は、プロプリオ
ン酸誘導体である。この群に含まれるのは、イブプロフ
ェン及びナプロキセンである。本発明において使用しう
るＮ５ＡＩＤの他の群は、７エナメート及び構造上それ
らに密接に関連のある化合物である。これらは、メフェ
ナム酸、メクロシエナム酸ナトリウム、ジクロフェナッ
ク及びそのナトリウム塩のような化合物により説明され
よう。本発明が関係があるＮ５ＡＩＤＯ群に属するのは
又インドール誘導体（例えばインドメタシン）；ピロー
ルアルカン酸誘導体（例えばトルメチン）；ピラザロン
誘導体（例えばフェニルブタシン）；オキシカム（例え
ばピロキシカム）などである。

Ｎ５ＡＩＤは、経口投与を目的とする治療用のＮ５ＡＩ
Ｄ組成物に一般に見いだされる濃度で本発明の組成物に
含まれよう。これは、通常製薬上許容しうる鎮痛／抗炎
症の投与量であろう。

本発明の目的に有用な多数のＨｌ−及びＨｌ−受容体プ
ロツカ−が従来の技術において周知である。本発明にお
いて用い得られうるＭｌ受容体ブロッカ−を説明すると
、下記のものが挙げられる。エタノールアミン（例えば
ジフエンヒドラミン又はその塩酸塩；カルビノキサミン
又はそのマレイン酸塩）；エチレンジアミン（例えばト
リペレンナミン又はその塩酸塩又は硝酸塩）；アルキル
アミン（例えばクロルフェニルアミン又はそのマレイン
酸塩、ブロモフェニルアミン又はそのマレイン酸塩ン；
ピペラジ／（例えばヒドロキシジン又はその塩酸塩又は
パモン酸塩、シフリジン又はその塩酸塩又は乳酸塩、メ
タリシン又はその塩酸塩）など。本発明の実施において
有利に用いられうるＨ２−受容体プロツカ−を説明する
には下記のものが示される。シメチジン、ラニチジン、
ファモチジンなど。

Ｈｌ−及びＨ２−受容体ブロッカ−は、それらの塩基の
形又はそれらの製薬上許容しうる塩の形で用いられうる
。塩として用いられるとき、これらは、通常酸部分が塩
酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、くえん酸塩、
パモン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、硫酸塩などである酸付
加塩であろ本発明の組成物に含まれるＨｌ−受容体プロ
ツカ−の量は、これらの薬剤が示す抗コリン作用活性に
おける変化のためにやや変化するだろう。要求されるこ
との全ては、有効量が存在してＨｌ−受容体プロツカ−
がＮ５ＡＩＤ由来の胃腸損傷に対して保諌剤として働き
うろことである。

同様に、本発明組成物中のＨ２−受容体プロツカ−の量
も変化しよう。又、要求されることの全ては、用いられ
る量が、Ｈ２−受容体ブロッカ−をして胃腸の保護剤と
してその役割を果たしうる有効な保護剤の量であること
である。

本発明の目的に有用な多数のベータ〜アドレナリン作用
剤が、従来の技術において知られている。特に興味のあ
るものは、イソプロテレノール（混合したベーター１及
びベーター２作用剤である）及びテルブタリンＣさらに
選択的なベーター２作用剤である）である。本発明で用
い得られる他のベーターアドレナリン作用剤を説明する
と、下記のものがある。メタプロテレノール、アルブテ
ロール、リトドリン。これらの全ては、それ自体又は製
薬上許容しうる塩として用い得られる。

本発明の組成物に含まれる他の活性成分と同じく、それ
に含まれるベーターアドレナリン作用剤の量は、又やや
変化しうる。さらに、要求されることの全ては、それが
胃腸の保繰剤としてベーターアドレナリン作用剤をして
その役割を果たしうる景で該組成物に含まれることであ
る。

上述したように、本組成物にアルカリ化剤を組み込むこ
とが本発明の特徴である。本組成物が経口投与を目的と
しているので、用いられるアルカリ化剤は、それが投与
される濃度で許容されうる製薬上許容しうるものであろ
う。本発明の目的に好適な多数のこのようなアルカリ化
剤は、従来の技術で知られている。説明のために、下記
のものが挙げられる。■炭酸ナトリウム、炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグ
ネシウム、三珪化マグネシウム、水酸化アルミニウム、
炭酸アルミニウム、１炭酸カリウムなど。

本発明の組成物の種々の成分の量的関係は、生成物に含
まれる成分の１日当たりの平均の投与量を基礎にして表
される。これは、１日当たりの患者の体重の１ゆ当たり
成分の重量の形（例えば■又は？／体重障／日）をとる
だろう。

一般に、この関係は、下記のように榎々の成分について
あられさられる。

（ａ）　　Ｎ５ＡＩＤ：約ｔｏ＋＋ｖ／ｋｇ／日〜約１
００ｖ／ｋｐ／日；好ましい範囲約１５■１ｋｇ７日〜
約７５１Ｍ１／ゆ７日。

（ｂ）　　Ｈ２−受容体プロツカ−（用いられるときン
：約ｏ、　ｏ　１ｔｏ／’ｑ１日〜約Ｉ　Ｐ／に９／日
；好ましい範囲約０、０１　ｖｑ／ｋｇ／日〜約１ｏｒ
ｙｑ／’ｑ／日。

（ｃ）　　Ｈビ受容体ブロッカ−（用いられるとき）：
約２．５ｕｒ／に９／日〜約ｓ　ｏ　ｏ　ｑ／に９／日
；好ましい範囲約０．１■／ｋｇ／日〜約５ＱＭ９／ｋ
ｐ／日。

（ｄ）　　ベーターアドレナリン作用剤（用いられると
き）：約０．３ｕＰ／に９／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／
日；好ましい範囲約０．０１コη／ゆ／日〜約１０η／
ゆ７日。

（ｅ）　　アルカリ化剤：約０．０２　ｍＥｑ／に９／
日〜約１０ｍＥｑ／ｌｖ／日；好ましい範囲約０．０４
　ｍＥｑ　１ｋｇ／　日〜約２ｍＥｑ／ｋｇ／日。

本発明の組成物は、又は単位投与の形に作成されうる。

各単位投与の形は、一定の形に作られ、それらが好まし
いしかも好都合なや処方で経口で摂取されうる量で成分
を含む。組成物に存在するときそれぞれに含まれる活性
成分の各タイプの量を下記に示す。

第１表Ｎ５ＡＩＤ　　　　　　　　約２００ｍｇ〜約６００■
Ｈｌブロツカ−約０．０１η〜約７０■Ｈ２ブロッカ−
約０．５　ｍｙ〜約３５０■ベーターアドレナリン作用
剤　約０７ｍｇ〜約７０Ｔ１１ｙアルカリ化剤　　　　
　　約２ｔｎＥＱ〜約１０ｍＥｑ本発明の生成物は、カ
プセル、錠剤、粉末又はキャブレットに製造されそして
フィルム被覆、腸溶性被覆されるか、又は徐放性投与の
形又は液体投与の組成物に処方されうる。

錠剤又はキャブレットに成形されるとき、それらは生成
物の打錠を助けるかまたはその外形又は崩壊速度を高め
る添加剤を含みうる。一般に、本発明に包含される種々
の投与の形に含まれうる添加剤の例として、以下のもの
が挙げられる。崩壊剤、結合剤、滑沢剤、充填剤、滑り
剤、界面活性剤、香料、甘味料、溶媒、液体担体、懸濁
剤、保存剤など。さらに詳しくは、活性成分に桟々の投
与の形に含まれつる添加物は、以下の通りである。

キャブレット及び錠剤：セルロース、ラクトース、とう
もろこし澱粉、ステアリン酸、水、ゼラチン、タルク、
ステロチフス、ステアリン酸マグネシウム、白土、スク
ロース、アガー、ペクチン、キャプーオーシｋ（ｃａｂ
−０−８ｉｌ　）。

アラビアゴムなど。

カプセル：噴霧乾燥ラクトース、ジメチルシロキサン、
とうもろこし澱粉、水、ステアリン酸マグネシウム、ス
クロース、アガー、ペクチン、キャブ−オーシルなど。

液体投与の形：ポリエチレングリコール、スクロース、
ポビドン、くえん酸、香料、着色剤、キニン、サリチル
酸、水、落花生油、オリーブ油、ごま油など。

徐放性組成物は、グリセリルモノステアレート又はグリ
セリルジステアレートのようなものを含みうる。

さらに、これらの生成物は、又他の製薬上活性な成分例
えば充血除去剤、鎮痛助剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤、
鎮咳剤、利尿剤、他の鎮痛剤、他の抗炎症剤、他の解熱
剤、他の抗リウマチ剤、抗酸化剤、血管拡張剤、平滑筋
弛緩剤、骨格筋弛緩剤、気管支拡張剤、ビタミン、ｇｔ
ｔミネラル、アミノ酸、生物学的ペプチドなどを含みう
る。

本発明の組成物は、従来Ｎ５ＡＩＤの投与によ多処理さ
れている症状及び徴候を処理するのに有用である。これ
らは、頭痛、関節炎及び他の全身性疾患に伴う痛み及び
炎症、体温の上昇などを含む。種々の用法が、本発明に
よりこれらの症状を治療するのに用いられうる。これは
、用法に用いられる特定の単位投与の形に依存しよう。

代表的な場合では、１〜２個の錠剤が必要に応じて４〜
６時間毎に摂取されるだろう。

〔実施例〕

下記の実施例は、本発明をさらに説明するために示され
る。しかし、本発明はそれには制限されない。

実施例　１アスピリン　　　　　　　　　　　３２５クジフエンヒ
ドラミン塩酸塩　　　　１６．６７■重炭酸ナトリウム
　　　　　　　　５ｍＥｑ上記の成分を粉末又はか粒の
形で混合されそしてゼラチンカプセルに充填される。

実施例　２アスピリン　　　　　　　　　　　　３２５ηラニチジ
ン塩酸塩　　　　　　　　３．３３ｗＩｇ重炭酸ナトリ
ウム　　　　　　　　５ｍＥｑ実施例１に記載した様に
製造する。

実施例　３アスピリン　　　　　　　　　　　３２５岬メタプロテ
レノール硫酸塩　　　　０．８３■重炭酸ナトリウム　
　　　　　　　　５　ｍＥｑ実施例１に記載した様に製
造する。

Ｎ５ＡＩＤ由来の粘膜損傷に対して冑を保護する際の本
発明の組成物の有効性をテストするために、アルカリ化
剤と組み合わされた各保護剤をカプセルでアスピリンと
ともに経口投与する。比較のために、保護剤のみ又はア
ルカリ化剤のみが、アスピリンとともに投与される。標
準の投与物である９７５■のアスピリンが種々の投与量
の保護剤及び／又はアルカリ化剤とともに投与される。

全てのテス）　４（１方はテストの当日に製造される。

カプセルはイヌの喉の後ろに置かれる。漏斗を付けたカ
テーテルをイヌの胃に入れそして５０ｍ１の脱イオン水
を投与する。

健康な成熟したピーグル種イヌ（オス及びメス）をテス
トのために選択する。イヌは、排出物を通す格子の床を
有するステンレス鋼ケージに１頭ずつ入れられる。飼育
室及び試験研究室の室温は、約１８．３〜約２９．４℃
（６５〜８５下）並びに相対湿度３０〜８０％に保たれ
る。屋内灯は午前６時〜午後４時の間点灯される。

それぞれのイヌを、訓練して、吊り革支持体を有する支
柱に立たせる様にしそしてその口に結び付けられたくつ
わにならす。この訓練は、多くのイヌで１０日から２週
間を要する。

イヌがテストの目的に適しているかどうかを決めるため
に、その胃は正常な粘膜について検査しそしてアスピリ
ンに対するその胃の反応性を評価する（テスト法におけ
る様に）。洞内の許容しうる胃の炎症のスコアは、投与
２時間後５以上（０〜７のスケールで）でなければなら
ない。

飼料は、テスト２４時間前及びテスト中テストのイヌに
与えず、水は自由に与える。イヌは、犬小庵から離れた
飼育域に移される。オス又はメスの絶食させられたイヌ
は、両鏡により検査されてそれらの冑が正常の健康な粘
膜壁を有していることを確かめる。イヌは、テスト処方
を経口投与され、それは５０−の脱イオン水とともにそ
れらの胃に流し込まれる。それらは、次に２時間後下記
のスケールに従って胃の点状出血及び出血の徴候につい
て再検査される。

Ｏ＝均一の、青白い粘膜〜濃ピンク色の粘膜１＝より濃
い濃ピンク色又はじみのある粘膜２＝点状出血及び／又
は淡赤色のすし３＝少ない小さい病変４＝多くの又は連絡した小さい病変（条痕）５＝少ない
大きな病変６＝多くの大きな病変７＝大肴の出血損傷各処理及び各時間の出血の程度は、平均の胃の炎症のス
コアとして計算される。

各イヌの冑の粘膜の内視鏡観察に加えて、胃液の定量値
が記録されｐＨの測定は胃液についてなされる。これら
の全ては、テスト生成物の投与２時間後になされる。

基線は、９７５ηのアスピリンの投与後種々のパラメー
ターを測定することにより確立される。正常の休息して
いる冑は、病変スコア０及びｐＨ５〜５．５を有する。

単独で与えられたアスピリンは、２時間後約５．５のス
コアの損傷を生じた。このときの胃のｐＨは、約３．１
であった。

これらのテストの結果は、下記の第■、■及び■表に要
約されている。第■表は、Ｈｌブロッカ−及びアルカリ
化剤により得られた結果を要約し；第■表はＨ２ブロッ
カ−及びアルカリ化剤により得られた結果を要約し；そ
して第■表はベーターアドレナリン作用剤及びアルカリ
化剤により得られた結果を要約している。これらの表ホ
、又保護剤又はアルカリ化剤のみで得られたデータを含
む。これらの衣にしめされたテスト組成物のそれぞれと
共に、９７５１ｎ９のアスピリンが同時に投与された。

アスピリンは他のテスト成分とともに同じカプセルに含
まれた。

これらのテストにおいて、活性成分は下記の形で投与さ
れた。

ジフェニルヒドラミン：〔塩酸塩〕ラニチジン：〔塩酸塩〕シメチジン：〔遊離塩基〕テルブタリン：〔硫酸塩〕アルブテロール：〔遊離塩基〕イソプロテレノール：〔塩酸塩〕゛　　　第１頁の続き［相］Ｉｎｔ　ｅｌ、’　　　　　　　識別記号　　庁
内整理番号ＥＭ手続補正書昭和６３年３月１日特許庁長官　小　川　邦　夫　殴１、事件の表示昭和６３年特許願第１７４９９号２、発明の名称３補正をする者事件との関係　　特許出願人名称　　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー４、代　
理　人氏名　弁理士　（７１７５）　　斉　藤　武　彦１′）
１′・′　：５補正の対象願書に添付の手書き明細書の浄書６、補正の内容

Claims

【特許請求の範囲】

（１）抗炎症量の非ステロイド抗炎症薬剤、胃腸保護量
のヒスタミンＨ＿１受容体ブロツカー、ヒスタミンＨ＿
２受容体ブロツカー、ベーターアドレナリン作用剤及び
それらの組み合わせよりなる群から選ばれた保護剤並び
に有効なアルカリ化量のアルカリ化剤を含む該抗炎症薬
剤により誘発される胃腸の損傷を減少させる能力を有す
る非ステロイド抗炎症薬剤組成物。
（２）該保護剤がヒスタミンＨ＿１受容体ブロツカーで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
（３）該ヒスタミンＨ＿１受容体ブロツカーがジフエン
ヒドラミン又はその製薬上許容しうる塩である特許請求
の範囲第（１）項記載の組成物。
（４）該ヒスタミンＨ＿１受容体ブロツカーがジフエン
ヒドラミン又はその製薬上許容しうる塩であり、該非ス
テロイド抗炎症薬剤がアスピリン及びイブプロフエンよ
りなる群から選ばれそして該アルカリ化剤が重炭酸ナト
リウム及び酸化マグネシウムよりなる群から選ばれる特
許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
（５）活性成分に関する１日当たりの平均投与量が、（
ａ）非ステロイド抗炎症剤；約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約
１００ｍｇ／ｋｇ／日；（ｂ）ヒスタミンＨ＿１受容体
ブロツカー；約２．５ｕｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／
ｋｇ／日；（ｃ）アルカリ化剤；約０．０２ｍＥｑ／ｋ
ｇ／日〜１０ｍＥｑ／ｋｇ／日である特許請求の範囲第
（１）〜（４）項の何れか一つの項記載の組成物。
（６）活性成分に関する１日当たりの平均投与量が、（
ａ）非ステロイド抗炎症剤；約１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約
７５ｍｇ／ｋｇ／日；（ｂ）ヒスタミンＨ＿１受容体ブ
ロツカー；約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ
／日；（ｃ）アルカリ化剤；約０．０４ｍＥｑ／ｋｇ／
日〜２ｍＥｑ／ｋｇ／日である特許請求の範囲第（１）
〜（４）項の何れか一つの項記載の組成物。
（７）単位投与物当たり下記の量即ち（ａ）非ステロイ
ド抗炎症剤；約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ；（ｂ）ヒス
タミンＨ＿１受容体ブロツカー；約０．０１ｍｇ〜約７
０ｍｇ；（ｃ）アルカリ化剤；約２ｍＥｑ〜１０ｍＥｑ
で活性成分を含む単位投与の形の特許請求の範囲第（１
）〜（４）項の何れか一つの項記載の非ステロイド抗炎
症組成物。
（８）該保護剤がヒスタミンＨ＿２受容体ブロツカーで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
（９）該ヒスタミンＨ＿２受容体ブロツカーがラニチジ
ン、シメチジン及びそれらの製薬上許容しうる塩よりな
る群から選ばれる特許請求の範囲第（８）項記載の組成
物。
（１０）該ヒスタミンＨ＿２受容体ブロツカーがラニチ
ジン、シメチジン及びそれらの製薬上許容しうる塩より
なる群から選ばれ、該非ステロイド抗炎症薬剤がアスピ
リン及びイブプロフエンよりなる群から選ばれそして該
アルカリ化剤が重炭酸ナトリウム及び酸化マグネシウム
よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第（８）項記載
の組成物。
（１１）（ａ）非ステロイド抗炎症薬剤；約１０ｍｇ／
ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日；（ｂ）ヒスタミン
Ｈ＿２受容体ブロツカー；約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜
約１ｇ／ｋｇ／日；（ｃ）アルカリ化剤；約０．０２ｍ
Ｅｑ／ｋｇ／日〜１０ｍＥｑ／ｋｇ／日である活性成分
に関する１日当たりの平均投与量を有する特許請求の範
囲第（８）〜（１０）項の何れか一つの項記載の組成物
。
（１２）（ａ）非ステロイド抗炎症薬剤；約１５ｍｇ／
ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日；（ｂ）ヒスタミンＨ
＿２受容体ブロツカー；約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約
１０ｍｇ／ｋｇ／日；（ｃ）アルカリ化剤；約０．０４
ｍＥｑ／ｋｇ／日〜２ｍＥｑ／ｋｇ／日である活性成分
に関する１日当たりの平均投与量を有する特許請求の範
囲第（８）〜（１０）項の何れか一つの項記載の組成物
。
（１３）単位投与物当たり下記の量即ち（ａ）非ステロ
イド抗炎症剤；約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ；（ｂ）ヒ
スタミンＨ＿２受容体ブロツカー；約０．５ｍｇ〜約３
５０ｍｇ；（ｃ）アルカリ化剤；約２ｍＥｑ〜１０ｍＥ
ｑで活性成分を含む単位投与の形の特許請求の範囲第（
１）〜（４）項の何れか一つの項記載の非ステロイド抗
炎症組成物。
（１４）該保護剤がベーターアドレナリン作用剤である
特許請求の範囲第（１）記載の組成物。
（１５）該保護剤がメタプロテレノール、テルブタリン
、アルブテロール、イソプロテレノール及びそれらの製
薬上許容しうる塩よりなる群から選ばれる特許請求の範
囲第（１４）項記載の組成物。
（１６）該保護剤がメタプロテレノール、テルブタリン
、アルブテロール、イソプロテレノール及びそれらの製
薬上許容しうる塩よりなる群から選ばれ、該非ステロイ
ド抗炎症薬剤がアスピリン及びイブプロフエンよりなる
群から選ばれそして該アルカリ化剤が重炭酸ナトリウム
及び酸化マグネシウムよりなる群から選ばれる特許請求
の範囲第（１４）項記載の組成物。
（１７）（ａ）非ステロイド抗炎症薬剤；約１０ｍｇ／
ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日；（ｂ）ベーターア
ドレナリン作用剤；約０．３ｕｇ／ｋｇ／日〜約５００
ｍｇ／ｋｇ／日；（ｃ）アルカリ化剤；約０．０２ｍＥ
ｑ／ｋｇ／日〜約１０ｍＥｑ／ｋｇ／日である活性成分
に関する１日当たりの平均投与量を有する特許請求の範
囲第（１４）〜（１６）項の何れか一つの項記載の組成
物。
（１８）（ａ）非ステロイド抗炎症薬剤；約１５ｍｇ／
ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日；（ｂ）ベーターアド
レナリン作用剤；約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍ
ｇ／ｋｇ／日；（ｃ）アルカリ化剤；約０．０４ｍＥｑ
／ｋｇ／日〜約２ｍＥｑ／ｋｇ／日である活性成分に関
する１日当たりの平均投与量を有する特許請求の範囲第
（１４）〜（１６）項の何れか一つの項記載の組成物。
（１９）単位投与物当たり下記の量即ち（ａ）非ステロ
イド抗炎症剤；約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ；（ｂ）ベ
ーターアドレナリン作用剤；約０．７ｍｇ〜約７０ｍｇ
；（ｃ）アルカリ化剤；約２ｍＥｑ〜１０ｍＥｑで活性
成分を含む単位投与の形の特許請求の範囲第（１４）〜
（１６）項の何れか一つの項記載の非ステロイド抗炎症
組成物。