JPH01197439A

JPH01197439A - ある種のｈ↓１およびｈ↓２受容体遮断剤の組合せにより消化管損傷に対して保護された非ステロイド系抗炎症組成物

Info

Publication number: JPH01197439A
Application number: JP63017501A
Authority: JP
Inventors: J Piara Joseph; ジヨセフ　ジエイ　ピアラ; Alison B Lukacsko; アリソン　ビー　ルカスコ; Randy J Koslo; ランデイ　ジエイ　コスロ
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-01-29
Publication date: 1989-08-09
Anticipated expiration: 2012-03-05
Also published as: JP2586922B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、非ステロイド系抗炎症薬（以下本文において
ＮＳＡＩＤと称する）によって生じる消化管損傷に対す
る保護剤を含有するＮＳＡＩＤ組成物に関する。更に詳
しくは、本発明は保護剤としてヒスタミン受容体遮断剤
のある種の組合せを使用する前述のタイプの組成物に関
する。本発明の組成物は、古典的にＮＳＡＩＤの投与に
よって処置されている状態および症状、例えば頭痛、関
節炎およびその他の全身性疾患に伴う痛みおよび炎症、
体温上昇等々の処置に有用である。

アスピリンおよびその他のＮＳＡＩＤは長年に亘って個
々人の痛み、炎症および発熱の処理のための最も普及し
ている薬物であった。しかし、欠点の一つは、その投与
に時として付随してくる消化管損傷および（または）出
血である。これは、例えば関節炎の処理の場合のように
徴候をコントロールするのに大量かつ持続用量のＮＳＡ
ＩＤを投与しなければならない場合に特別な問題となっ
ている。

ヒスタミン受容体ＲＷ＋薬の組合せ、特にＨ，およびＵ
Ｓ受容体逗遮断薬組合せをＮＳＡＩＤと同時に投与する
場合、ＮＳＡＩＤ誘起消化管損傷が著しく減少されるこ
とが見い出された。

米国特許第４．９９６，５７１号に指摘されているよう
に、Ｈｌ−およびＨ２−受容体遮断薬は、Ｈ，−および
Ｈ鵞−受容体部位でそれぞれヒスタミンの遮断剤として
作用する２ｓの周知で明白な薬理学的に活性な薬物の群
を形成している。ヒスタミン受容体部位は、これらの部
位を遮断するのに作用し得る抗ヒスタミンの群を基にし
て分類されていた。薬物が抗ヒスタミンとして同定され
る事実は、必らずしも、既知のヒスタミン受容体部位の
すべてを遮断するのに有効ではあるが、実際選択的であ
ってもよいことを意味し、その結果一方の部位例えばＨ
，部位で作用するが、砂の部位例えばＨ２部位で作用し
ない。

先行技術では、Ｈ２−受容体遮断剤はある種の実験動物
ではアスピリン誘起損傷に対して保護することが報告さ
れている。この研究の一つけ、ガストロエンテロロジイ
（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　）　、第８８巻
、第５号、第２部、第１３４４頁に報告されている。ま
た、シプロヘプタジンがアスピリン誘起消化管損傷に対
する保護剤として評価されていることが報告されている
〔インディアン、Ｊ、メト。

レス（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｒｅａ、　）、
１９８０年、７１、第９２６−３２頁〕。シプロヘブタ
ジンは若干のＨｌ−受容体拮抗作用を有しているが、こ
のものはＨ，受容体部位に限って作用するものではなく
て、むしろセロトニン受容体部位を優先的に遮断するよ
うに作用する。

上述の点は別個にして、本発明は該インディアン・ジャ
ーナル中の教示とは更に顕著に異っている。この文献で
のまず一例をあげるとすれば、本発明の如く、アスピリ
ンおよびシプロヘプタジンを同時投与していない。更に
、この文献でのシプロヘブタジンによる処置は胃液の酸
性度を改変しないと報告されていて、本発明に関連して
なされた観察と反している。更にまた、このインディア
ン文献には、シブロヘブタジンをアスピリンの胃内投与
に先立って腹腔内注射によって投与されていた。これと
は反対に、本発明の組成物は経口投与に適応されていて
、この投与時にＮＳＡＩＤおよび組合せＨｌ−およびＨ
ｌ−受容体遮断薬を同時投与している。

以下に更に詳述するように、本文で更に定義するとおり
のＨｌおよびＨ，ヒスタミン受容体遮断薬のある種の組
合せを用いることによって、これらの２８のものはＮＳ
Ａ　Ｉ　Ｄ誘起消化管損害に対する保護効果において相
乗的に作用することが見い出された。これは予想外の結
果であって、現在の技術水準に基いて予想されない。

本発明の目的に有用なＨｌおよびＨ，受容体遮断薬が数
多く先行技術で知られている。しかＬ　Ｈｓ受容体遮断
薬の必らずしもすべてが本発明の実施化に同等に有効で
はない。

有効なものは抗コリン作用をも示さなければならない。

本発明で使用し得るＨｌ−受容体遮断薬を例示すると、
次のものがあげられる。エタノールアミン（例えば、ジ
フェンヒドラミン″！たはその塩酸塩；カルピノオキサ
ミンまたはそのマレイン酸塩）；エチレンジアミン（例
えば、トリベレンアミンまたはその塩酸塩またはクエン
酸塩）：アルキルアミン（例えは、クロルフェニラミン
またはそのマレイン酸塩、プロムフエニラミンまたはそ
のマレイン酸塩）；およびピペラジン（例えば、ヒドロ
キシジンまたはその塩酸塩またはバモエート塩、サイク
リジンまたはその塩酸塩または乳酸塩等）。本発明の実
施化に有利に使用し得るＨｌ−受容体遮断薬の例示とし
ては次のものがあげられる。シメチジン、ラニチジン、
ファモチジン等。

一般に、上述したとおりＨ，およびＨ２受容体遮断薬の
いずれの組合せが本発明の目的に有用である。しかし、
ある種の組合せのＨｌおよびＨ２受容体遮断薬が特に有
効であることが見い出された。すなわち、クロルフェニ
ラミン・プラス・ラニチジン、ジフェンヒドラミン・プ
ラス・ラニチジン、クロルフェニラミン・プラス・シメ
チジンおよびジフェンヒドラミン・プラス・シメチジン
の組合せが本発明での選択される組合せである。

Ｈｌ−およびＨｌ−受容体遮断薬はその塩基の形態でま
たはその製薬上許容し得る塩の形態で使用し得る。塩と
して用いる場合、これらのものは通常酸部分が塩酸、マ
レイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、パモイン酸（ｐ
ａｍｏｉｃ）、乳酸、酒石酸等であってよい酸付加塩で
ある。

ＮＳＡＩＤはまた抗炎症鎮痛剤である周知の群の薬物を
形成している。これらは消化管粘膜に保護作用を有する
プロスタグランジンの形成を阻害する共通した性質を有
している。グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマ
ン（Ｇｉｌｍｉｎ）。

［ザ・ファーマコロジカル・ペイシス・フォア・セラビ
ューティクスＪ　（＠Ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓｆｏｒ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ’）、第７版、第６７８頁を参照。

この群の薬物の経口投与が消化管損傷および（または）
出血を生じる傾向があるのは、この抑制作用に因るもの
であり、そして本発明が減退あるいは除去を求めている
課題の少くとも一部である。

本発明を適用し得るＮＳＡＩＤが数多く先行技術で知ら
れている。最も普通に知られている群はサリチレートで
あシ、アス°ピリンが最も重要な例である。本発明に関
連して有用性のある他の群のＮＳＡＩＤはプロピオン酸
誘導体である。この群には、例えばイブプロフェンおよ
びナプロキセンが包含される。本発明で使用し得る更に
他の群のＮＳＡＩＤはツェナメートおよび構造が極めて
類似した化合物である。これらは例えばメフェナム酸、
メクロフェナに酸ナトリウムおよびジクロフェナックお
よびそのナトリウム塩のような化合物で例示することが
できる。また、本発明が関係するＮＳＡＩＤ群に属する
ものとして、インドール誘導体（例、インドメタシン）
、ピロールアルカン酸誘導体（例、トルメチン）；ピラ
ゾロン誘導体（例、フェニルブタシン）；オキシカム（
例、ピロキシカム）；等がある。

本発明の実施化において、ＮＳＡＩＤおよびヒスタミン
−受容体遮断薬が通常の製品形態で同時に投与されるこ
とが企図されている。このような製品の必須成分は、ヒ
スタミンＨ１−および（または）　Ｈｚ−受容体遮断薬
、およびＮＳＡＩＤである。これに加えて、これらの製
品は、製品の特別な剤型例えは錠剤、カプセル剤、散剤
、懸濁剤等に大巾に左右されるその他の成分を含有して
いてもよい。

本発明の組成物に含有されるＨ、−受容体遮断薬の量は
皇干変えることができる。必要とされることのすべては
、有効量が存在し、それによってＴ（、−受容体遮断薬
がＮＳＡＩＤ誘起消化管損傷に対する保護剤としてその
寄与をなし得ることである。

同様に、本発明の組成物の量もまた変り得る。再び、必
要とされることのすべては、使用される量がＨ２−受容
体遮断薬を保護剤としてその役割を果すことを可能とす
る有効量であることである。

本発明の組成物中に含有されるβ−アドレナリン作用薬
の旬は変えることができる。再び、必要とされることの
すべては、本発明の組成物の一部を形成する他の活性成
分と共に使用する場合、ＮＳＡＩＤ誘起消化管損傷のた
めの保護剤として働くのに十分な量で存在していること
である。

ＮＳＡＩＤは、本発明の組成物中に、経口投与か企図さ
れている治療ＮＳＡＩＤ組成物に一般に存在する濃度で
含有されている。これは通常製薬上許容し得る鎮痛／抗
炎症用量である。

本発明の製品に含まれるＮＳＡＩＤ、およびヒスタミン
Ｈ１−およびＨ２−受容体遮断薬の量的関係は、これら
の成分の平均−日量例えば■／体重！／日によって表わ
すことができる。この場合、成分のための平均１日用量
は次の表に示す範囲の数値を有する。

成　分　　　　　一般範囲　　　　　　好適範囲ＮＳＡ
ＩＤ　　　　　　約１０−１００　Ｖ′に９／日　　約
１５−７５１ｎＶ′に９７日本発明の製品の１日投与剤
型は通常の経口投与のために処方される。各々の該１日
量はＮＳＡＩＤ約２００−６００■、Ｈ１受容体遮断薬
約０．１−７０ｖおよびＨ２受容体遮断薬０．５−約３
５０ｗｑである。これらの製品を処方するに当り、上記
範囲内の前記成分の製薬上許容し得る用量を使用する。

使用される剤型によって、本発明の製品は特別な剤型を
処方″！、たは投与するのに有用な他の佐剤をも含有し
ていてよい。それで、例えば、錠剤として投与する場合
、本発明の製品は滑沢剤、添加剤、結合剤、崩壊剤、着
香剤等を含有していてもよい。更に、これらの製品はそ
の他の！ＸＪＡ薬上の活性成分、例えば、うっ血除去薬
、鎮痛佐剤、去たん剤、鎮咳剤、利尿剤、他の鎮痛剤、
他の抗炎症剤、解熱剤、抗リウマチ剤、抗酸化剤、血管
拡張剤、平滑筋弛緩剤、骨格筋弛緩剤、気管支拡張剤、
ビタミン、微量ミネラル、アミノ酸および生物学的ペプ
チドを含有していてもよい。

本発明の製品は種々の形態をとることができる。前文に
示したとおり、本発明の製品は錠剤の形態をと１得る。

しかし、ＮＳＡＩＤおよびＨｌおよびＨ，受容体遮断薬
はまた摂取可能なカプセル例えばゼラチンカプセルに入
った粉末もしくは顆粒の形態であってもよい。本発明の
製品はまた適当な液体媒質中の活性成分の懸濁剤または
液剤として、あるいは！た適当な紙包みに詰めた散剤と
して調製してもよい。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。しか
し、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない
ことが明白である。

実施例１アスピリン　　　　　　　　　　　３２５　　■ラニチ
ジン・塩酸塩　　　　　　　　　３．３３■クロルフエ
ニラミン・マレイン＆塩　　３．３３ｑ上記の成分を粉
末もしくは顆粒形態で混合し、そしてゼラチンカプセル
に充填する。

実施例２ァオピリ７　　　　　　　　　　　３２５　　　ｑシメ
チジン・塩酸塩　　　　　　　　１６．６７■クロルフ
エニラミン・マレイン酸［３，３３η実施例１に記載の
如くして調製する。

実施例３アスピリン　　　　　　　　　　　３２５　　　ｍ！シ
メチジン・塩酸塩　　　　　　　　　３．３３■ジフエ
ンヒドラミン・塩酸塩　　　　１６．６７１１Ｐ実施例
１に記載の如くして調製する。

ＮＳＡＩＤ−誘起消化管損傷に対して胃を保護するのに
、ヒスタミンＨ１−およびＨ２−受容体遮断薬の組合せ
の有効性を試験し、そして個別のＨ，−およびＨ２−受
容体遮断薬によって得られる伺うかの保護と比較するた
めに、次の実験を行った。これらの研究では、Ｈｌおよ
びＨ２受容体遮断薬は次の酸塩の形態で用いる。すなわ
ち、ラニチジンＭＣＩ、ジフエンヒドラミンＨＣｌ　、
クロルフェニラミンマレエート、シメチジンＨＣｌ。ア
スピリンの標準用１９７５ｑを、それぞれ以下に示す処
Ｐ（ａ）−（ｈ）と共に、犬に経口投与する。犬の異内
壁を内視鋳で検査し、そして損傷度合に関して評価づけ
する。結果を以下に示す方法論に従って表に示す。

ａ　　　　　　　　× ｂ　　　　　　　　　　　　　　　× Ｃ× ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　×ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｘ　　　　　　　　Ｘｆ　　　　　　　　Ｘ　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｘｇ　　　　　　　　　　　
　　　ｘ　　　　　　　　　　　　　　ｘ供試処方物は
すべて試験当日に調製する。カプセルを犬ののどの奥に
入れる。漏斗付きの胃カテーテルを犬の胃にとシつけ、
そして脱イオン水５０ｍ１を投与する。

雄または雌の健康なピーグル成因を試験用に選択する。

犬を排泄物が通過するように格子床のステンレス鋼ゲー
ジ中で個別に飼育する。飼育室および実験室の室温を６
５Ｔ〜８５下および相対湿度３０％−８０％に維持する
。室灯は午前６時から午後４時までともしておく。

各々の犬を、つりひも支持体を有する支柱棒に立つよう
に、そしてその口に結びつけられたくつわを受は入れる
ように訓練する。くつわを通して内祝ｆｊｌを犬の真中
に入れる。

この訓練にはたいていの犬で１０日乃至２週間を要する
。

犬が試験の目的に適っているか否かを決定するには、そ
の冑を正常粘膜について検査し、そしてそのＮＳＡＩＤ
に対する胃反応性を評価する（試験操作の項の如く）。

許容し得る犬は投与後２時間での腔の胃刺戟スコア５以
上を有していなけれはならない。

試験前２４時間および試験中供試犬から餌をとり除き、
そして水は適宜摂取させる。犬を犬舎からはなれた拘束
領域に移す。雄または雌の絶食させた犬を内祝伊で検査
してその胃内壁が正常の健全な粘膜内壁を有しているこ
とを確認する。犬を供試処方物で経口投与し、この処方
物は脱イオン水５０ｍ／で胃中に流し込む。次に、２時
間および４時間後に次の基準に従って両点状出血および
他の出血徴候を再検査する。

０＝均一な、淡乃至濃ピンク色粘膜１＝よシ濃いピンク色あるいはしみだらけの粘膜２＝点
状出血および（または）明るい赤色の条痕３＝数少い小
さい損傷４＝数多くのま九は連結した小さい損傷（線状）５＝数
少い大きい抽傷６＝数多くの大きい損傷７＝大きな出血性損傷各々の処理および各々の時間での損傷の程度を平均胃刺
戟スコアとして算出する。

各々の犬の冑粘膜の内視鋳による観察に加えて、胃液の
量的特徴を記録し、そして胃液についてｐＨを測定する
。

これらはいずれも供試化合物の投与後２時間で行う。

アスピリン９７５ｗｑ単独投与後種々のパラメーターを
測定することによって基本線を確定する。安静な正常な
胃は刺戟スコアＯおよび５−５．５のｐＨを有する。ア
スピリン単独でＦ１２時間後に約５．６のスコアの損傷
を生成させ、そしてこの時点での胃液ｐＨは約３．１で
ある。

４時間後、刺戟因子に対してこれらの値は４．０であり
、そしてｐＨは約４．７である。これは投与後２時間目
と４時間目との間で一定量の治癒が起っていることを示
している。

これらの試験結果を２時間損傷データに関して以下の表
に要約する。

アスピリン（９７５■）　　　　　　　　　　　　　５
．６　　３．１アスピリン（９７５１ｑ）＋ラニチジン
ＭＣＩ　（１０１１ｍ？）　　３．５　　　５．３アス
ピリン（９７５ａ９）＋シメチジンＨＣｌ（５０■）１
５．にれらのデータを検査すると、Ｈ８またはＨ２受容
体遮断剤をそれぞれ単独で使用した場合と比較して、Ｈ
ｌおよびＨ！受容体逅断剤の組合せをアスピリンと共に
用いたときに著しく一層大きい相乗作用による保獲が得
られ名ことがわかる。

Claims

【特許請求の範囲】１、（ａ）アスピリンおよびその製薬上許容し得る塩か
らなる群から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳ
ＡＩＤ）の鎮痛または抗炎症量；および（ｂ）（ｉ）ジフエンヒドラミンおよびその製薬上許容
し得る塩からなる群から選択されるＨ＿１受容体遮断薬
；および（ｉｉ）シメチジン、ラニチジン、フアモチジンおよび
その製薬上許容し得る塩からなる群から選択されるＨ＿
２受容体遮断薬の保護量を包含することを特徴とする非ステロイド系抗炎症組成
物。２、Ｈ＿２受容体遮断薬がラニチジンまたはその製薬上
許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物
。３、Ｈ＿２受容体遮断薬がシメチジンまたはその製薬上
許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物
。４、Ｈ＿２受容体遮断薬がフアモチジンまたはその製薬
上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載の組成
物。５、組成物が投与される患者の体重を基にして、ＮＳＡ
ＩＤが約１０−１００ｍｇ／Ｋｇ／日の量で存在し、Ｈ
＿１受容体遮断薬が約２．５μｇ−約５００ｍｇ／Ｋｇ
／日の量で存在し、そしてＨ＿２受容体遮断薬が約１０
μｇ−約１ｇ／Ｋｇ／日の量で存在する特許請求の範囲
第１項記載の組成物。６、ＮＳＡＩＤが約２００−６００ｍｇの量で存在し、
Ｈ＿１受容体遮断薬が約０．１−７０ｍｇの量で存在し
、そしてＨ＿２受容体遮断薬が約０．５−３５０ｍｇの
量で存在する特許請求の範囲第１項記載の組成物。７、ＮＳＡＩＤがアスピリン９７５ｍｇであり、Ｈ＿１
受容体遮断薬がジフエンヒドラミンＨＣｌ５０ｍｇであ
り、そしてＨ＿２受容体遮断薬がラニチジンＨＣｌ１０
ｍｇである特許請求の範囲第２項記載の組成物。８、ＮＳＡＩＤがアスピリン９７５ｍｇであり、Ｈ＿１
受容体遮断薬がジフエンヒドラミンＨＣｌ５０ｍｇであ
り、そしてＨ＿２受容体遮断薬がシメチジンＨＣｌ５０
ｍｇである特許請求の範囲第３項記載の組成物。