JPH01151566A - 活性物質の生理的障壁通過を促進するｎ−置換脂肪族複素環式化合物 - Google Patents

活性物質の生理的障壁通過を促進するｎ−置換脂肪族複素環式化合物

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JPH01151566A
JPH01151566A JP63271111A JP27111188A JPH01151566A JP H01151566 A JPH01151566 A JP H01151566A JP 63271111 A JP63271111 A JP 63271111A JP 27111188 A JP27111188 A JP 27111188A JP H01151566 A JPH01151566 A JP H01151566A
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カルロ　メローニ
Stefano Maiorana
ステファーノ　マイオラーナ
Pier Luigi Rugarli
ピエル　ルイギ　ルガルリ
Pier Giuseppe Pagella
ピエル　ジュゼッペ　パジェラ
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Mediolanum Farmaceutici SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、活性物質の生理的障壁通過促進に有用な毒
性のないＮ−［換脂肪族複素環式化合物群に関する。前
記化合物は、また抗炎症および抗アレルギー作用も有し
ている。
（従来の技術） 活性物質の通過の際の運搬体として、特に皮膚を介する
場合、数多くの物質が使用されてきた。
これらには、ジメチルスルホキシド、Ｎ−置換モルホリ
ン類およびシイツブロックノールアミン類を含む種々の
アミン類（Ｎ・ペーカー（Ｂａｋｅｒ）　（！：　Ｊ・
ハトグラフト（Ｈａｄｇｒａｆｔ）、インタナショナル
・シャーナル・オブ・ファーマコロジ−（Ｉｎｔ、Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｅ、）８．１９８１．１９３−２０２）、
環状アミン類のアミド類（［）−ミレノヨプスキー（Ｍ
ｉ　ｒｅ　ｊｏｖｓｋｙ　）とＨ，タクルリー（Ｔａｋ
ｒｕｒｉ）　＋シャーナル・オプ・ファーマコイティカ
ル・サイエンシス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｅ１．）７５＋
１９８６．１０８９−１０９３　）と最後に、米国特許
第３、９８９．８１６号、４，３１６，８９３号と４．
４０５，６１６号に記載の置換され念アゾシクロアルカ
ンー２−オンズー１−が包含される。
（発明の要約） 我々は、今回、動物（例えば、種々の医薬の通過を促進
する）や植物（例えば、天然礒維の染色を助ける）双方
の種々の生理的障壁を介し、活性物質の通過を促進する
ことにおいて、既知物質よシもはるかに強力な一連の新
規Ｎ−置換脂肪族複素環式化合物類を発見した。
本発明の化合物類は以下の一般式を有する。
！ Ｃ式中、Ｙ　ＦｉＣＨ２、Ｓ　＋　Ｓ　→Ｏ−あるい／
ｆｉｏで、ｍとｎはＯから１０の間のどの数でもよくさ
らにその和が３から１０の間の数で、ＲはＣ６−ｃ２ｏ
の直鎖もしくは分校アルキル、もしくは一般式−Ｃ−Ｒ
のアシルで、ＲＩｄＣ５−Ｃ１ｑの直鎖もしくは分枝ア
ルギルである。
本発明は、ま念、化合物 を有機溶媒中でＮ＆Ｈ１次に、ＲＸハロゲン化アルキル
で処理し化合物（Ｉ）を製造する方法、もしくは化合物
（ＩＩ）をアルカリ性物質存在下でＲ，−Ｃ−Ｘ　ハロ
ゲン化アシルで処理し化合物（１）を製造する方法に関
し、ここで、ＲとＲ１は前記の意味を有し、Ｘはハロゲ
ノである。
本発明は、ま九、生理的障壁を介し活性物質の通過促進
の目的のために、少なくともひとつの化合物（１）を含
有する医薬組成物に関する。
本発明は、また、抗炎症および抗アレルギー作用の之め
、外用局所使用の友めの少なくともひとつの化合物（１
）を含有する医薬組成物に関する。
（作用） これまで述べてきたように、Ｒがアルキルである一般式
（１）の前記化合物は、一般式（ＩＩ）の前記化合物を
、有機溶媒中のＮａＨで沸とう下に処理することによシ
製造される。有機溶媒に溶かしたハロゲン化アルキルを
１次に、沸とうするまで再加熱し次前記混合物にゆっ〈
シと添加する。使用可能な有機溶媒として、ベンゼン、
キシレン、トレイン、ジオキサン、ジグライムおよびテ
トラハイドロフランが挙げられる。トルエンの使用が好
ましい。
ハロゲン化アルキルとしては、臭化物、塩化物もしくは
ヨウ化物が挙げられる。臭化アルキルが好ましい。
得られた化合物を酸化し、Ｙ　７５！　Ｓ−＋　Ｑであ
る化合物（１）を得る。この酸化は、これまで述べたよ
うにして得た前記化合物のＣＨ，ＯＴ（溶液を、−５と
＋１０℃の間の温度に維持し７’ｈ　ＮａＩＯ４水溶液
に添加することにより、達成される。
これまで述べたＲがアシルである一般式（Ｉ）の化合物
類を製造する九め、一般式（ＩＩ）の前記化合。
物を有機溶媒に溶かし、炭酸水素す）　ＩＪウムもしく
は炭酸ナトリウムのような無機塩基を添加し。
その後、有機溶媒に溶かしたハロゲン化アシルＲ１−Ｃ
−Ｘ　を、温度を１０から２０℃の間に保ちながら、こ
の混合物に加える。
使用可能な溶媒としては、ベンゼン、トルエン。
キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、エチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルおよび石油ベンジンがあげ
られる。ベンゼンと塩化メチレンを用いるのが好ましい
。
前記ハロゲン化アシルは、好ましいのは、塩化アシルで
ある。
本発明の化合物は、同一目的のために使用される公知の
物質よシも実質的に良好な膜を介した通過促進能を有し
ている。
さらに、本発明の抗炎症および抗アレルギー作用を有し
ている。それらは、また、低い毒性を有している。
この発明による前記化合物類の製造と応用を以下の例に
示すが、これらは例示として挙げであるだけで、限定す
るものではない。
（実施例） 実施例１：４−ドデシルチオモルホリンＮａＨ（９８％
）１．２１！（５０ミリモル）を、マグネチックスター
ラーと温度計と還流冷却器を付けた２５０ｍ１の三ロフ
ラスコ内の無水トルエン１００ｄに懸濁する〇 トルエン１５１ｎｌに溶かしたチオモルホリン４．６１
１（４４，５ミリモル）を、３０分間にわたり、前記懸
濁液に滴下し、この混合物を約１時間、還流下で加熱し
次。トルエンに溶かしたｎ−臭化ドデシル１１．１．９
（４４，５ミリモル）を、次に、２０分間以上かけ、滴
下し、その後、この混合物を約２５時間、沸とう下に放
置し反応させる。
本反応の進行を、Ｉ２によるスポットで表示するＴＬＣ
（ＳｉＯ□、　ＣＨ２Ｃｌ２：　ＣＨ，ＯＴ（比１０：
１）でモニターする。
２５時間後に、変換が実質上完了する。未反応の水素化
ナトリウムと塩を、次に、ろ過し去シ、トルエンを減圧
下に蒸発させ次。残渣をエチルエーテルに取シ、この溶
液を数回水で洗浄し未反応のチオモルホリン残渣を除去
し、Ｎａ　２　Ｓｏ　４で乾燥させ、このエチルエーテ
ルを蒸発させる。室温で融解する黄色状の固体形状の生
成物１０．９が得られる（分子量２７１．５３．収景８
２係〕。
未反応チオモルホリンを除去する次めの水洗浄が不充分
な場合、粗反応生成物をＳｉＯ□上でクロマトグラフを
行い、溶出済としては、最初にＣＨ２Ｃ２２を、次にＣ
Ｈ３０Ｈを加え用い、憂終ＣＨ２ＣＬ２：ＣＨ３０Ｈ比
が１０：１を得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　）　；δ　０．９
（ｔ、３丁（、ＣＨ３アルキルン；δ１．３　（＠、　
２０１（、−（ＣＨ２）、。−アルキル）、δ６゜２５
（ｔ、　２Ｈ、Ｎ　　　）　； ＣＨ２− δ２．７　（ｓ、　８Ｈ、チオモルホリン環）元素分析
：　　計算値　　　実験値 Ｃ７０，８５７０，６３ Ｔ（１２，１８１２，１１ Ｎ　　　　５．１７　　　　５．１５ 実Ｍ例２：４−ドデシルチオモルホリン−１−オキシド ＮａＩＯ４０−５モルの水溶液２３．２ｍ／（１１，６
ミリモル〕を、マグネチックスターラーと温度計付きの
ｌＱＱｍ／のニロフラスコに入れ、氷で０℃に保つ。
ＣＨ３０Ｈ２０ｍｌに溶かした４−ｒデシルチオモルホ
リン３Ｆ（１１，０５ミリモル１）を、ゆっくりとこの
溶液に添加する。
この反応の進行（厳密に０℃に保ち、敢しくかき混ぜる
）を、Ｉ２によるスＩットを表示するＴＬＣ（Ｓ１０□
、　ＣＨ２Ｃｌ　：　ＣＨ，ＯＨ１０：　１　）でモニ
ターする。
２５時間後に、変換が完了する。沈殿をろ過し、フィル
ター上でＣＨ２Ｃ２２を用い注意深く洗う。
有機溶液を水で数回洗浄し１次にＮ　ａ　２　ＳＯａで
乾燥させる。次に、このＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で蒸発さ
せると、微細結晶白色粉末の形状で、生成物が分離され
る。
４−ドデシルチオモルホリン−１−オキシｒ２．５１！
（分子量２８７．５３）が、７９％の収率で得られる。
関連するスルホンがこの反応過程中に生成した場合には
（記載条件下で、低ＲｆスポットとしてＴＬＣで検出可
能）、この生成物類を　ＳｔＯ□上でクロマトグラフィ
で分離する（溶出剤ＣＨＣｔ３：ＣＨ３０Ｈ比１０：１
）。
Ｍ、Ｐ、　　８４．５−８６．１℃ Ｎ。Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ　）　；δ０．８５
　　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３アルキル）；δ　１．２５　　
（ｓ　、　２０Ｈ，−（ＣＨ２）１ｏ−アルキル）、δ
２．４■ （ｔ、２Ｈ９Ｎ　　Ｂ ＣＨ２− δ２．５５−３．２　（ｍ　、　８Ｈ、チオモルホリン
環）１、Ｒ，（ヌジョール）：Ｖｓ→１０１０２０Ｃ元
素分析値　　　計算値　　　　実験値Ｃ６６，９０６６
，７’２ Ｈ１１，５０１１，３５ Ｎ４．８８　　　　　　　　　４．８１実施例３：４−
ラウロイルチオモルホリｒチオモルホリン４．６　ｇ（
４４，５４ミリモル）を、温度計とマグネチックスター
ラーを付けた２５０ｍ１　（７）　７　ラスコ内のベン
ゼン８０−に溶かし、氷水浴中で１０℃に冷却し、炭酸
水素ナトリウム４．１１（４９ミリモル）をこの溶液中
に懸濁する。塩化ラウロイル９．７５１１（１０，３プ
、４４．５５ミリモル）ヲ、別にベンゼン２０−に溶か
し、これを、前記チオモルホリン溶液中に滴下する。
添加中に、体積の大きい沈殿（チオモルホリン塩酸）が
形成されるが、沈殿が進行すると消失する。水浴法によ
って温度を一定に保つ（本反応は発熱性である）。
反応の進行を、スＩットを■２蒸気に曝し表示し、ＴＬ
Ｃ（５１０２，ＣＨＣち：　ＣＴ（３０Ｈ比１０：０．
２）で追跡する。
滴下による添加が完了後（１時間３０分）、前記混合物
を室内で、さらに３０分間かく拌し続ける。
次いで、分液ろう斗に注入し、数回水および酸性水で洗
浄し、未反応チオモルホリン残渣を除去する。ベンゼン
溶液を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥口、この硫酸塩をろ通抜
、ベンゼンを減圧下で蒸発させる。
ちょう密な油状液体の形状で生成物が分離しく１２ｇ、
分子量２８５．４６．収率９４係）、ある時間後に室温
で固体となる。
５ＩＯ２上で前記生成物のクロマトグラフを行い。
さらに精製することも可能である（溶出剤ＣＨＣｌ３：
　ＣＨ３０Ｈ１０：　０．２　）。
融点　３８−３９℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ　）：δ０．９　（
ｔ、　３Ｔ（Ｊ　、　ＣＨ３アルキル）；δ　１．３５
　（Ｓ　、　１８１（、−（ＣＨ２）、−アルキル）。
δ２．３　（ｔ　、　２Ｈ，−Ｃ−ＣＩ（２−）　；δ
２．５５−２．８５（ｍ、４Ｈ，チオモルホリン環、Ｓ
隣接Ｈ）； ８３．６５−４．００　（ｍ　、　４Ｈ、チオモルホリ
ン環、Ｎ隣接Ｈ） １、Ｒ，（液体フィルム）：　Ｖｏ、１６４５．−１元
素分析　　計算値　　　　実験値 Ｃ６７，３７６７，２２ Ｈ１０，８８１０，６５ Ｎ　　　　４．９１　　　　　４．８８実ｍ例４：Ｎ−
ドデシルへキサヒドロアゼピンＮａＨ（９８％）　４１
　（１６６，７ミリモル）を、温度計、還流冷却器およ
びスターラ器具付きの１リツトルフラスコ内の無水ベン
ゼン３５０ｍに懸濁する。次に、アゼピン１５ＪＦ（１
５１ミリモル）を何回かに分けて加える。この混合物を
、約１時間、還流下で加熱する。トルエン５０！ＩＬｌ
に先に溶かしたれ一臭化ドデシル３７．６ＪＦ（１５１
ミリモル）を次に、滴下する。添加後、混合物を還流下
で２０時間、沸とう下に放置する。反応の進行度をＴＬ
Ｃで追跡する。反応の終了時、未反応水素化ナトリウム
をろ過し、トルエンを減圧下で蒸発する。
残渣をエチルエーテル中に取シ、水で数回洗浄する。Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、エチルエーテルを蒸発する。
外観上黄色油状の形状の゛生成物３５１１（収率８６．
６％）を得、これは、さらに、減圧下で蒸留するか、も
しくは、ＳｉＯ２上でクロマトグラフィを行い精製可能
である。
１、Ｒ，（液体フィルム）： ｖｃｆｌ　　２９２０ｃｎＬ　、２８５０ｃｍ−’　、
１４６５ｍ’元素分析　　　　計算値　　　　実験値Ｃ
８０，９０８０，８３ Ｈ１３，８６１３，８３ Ｎ　　　　　　　　　５．２４　　　　　　　　５．１
８１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン５ｇ（１
７，８ミリモル）を、温度計とスターラー器具を装着し
た１リツトルのフラスコ内の無水テトラヒドロフラン２
００ｄで、窒素雰囲気下で希釈する。生成した混合物に
、ＬｉＡｌＨ４１，１１１（２９，２ミリモル）を何回
かに分は加える。
反応が完了するまで、室温で２時間、この混合物をかく
拌する（　ＴＬＣ、溶出剤酢酸エチル、Ｉ２気体に曝し
表示）。
反応完了時に、最初酢酸エチルで次に水を滴下し加え、
過剰のＬｉＡｌＨ４をこわす。
この相を分離し、有機相を数回水で洗いＮＩＬ　２ＳＯ
４で乾燥し、その後この硫酸塩をろ過し、そして溶媒を
減圧下で蒸発し除去する。
得られた油状物をエーテルに溶かし、Ｈ３Ｏ−ＮａＯＨ
で酸−アルカリ洗浄する。
ＴＬＣ下で一定の生成物が得られるまで、数回。
洗浄を繰シ返す。
外観上黄色油状の形状の純粋生成物２．８．Ｐ（収率５
８．８係）が得られ次。
実施例５：４−デカノイルチオモルホリドチオモルホリ
ン４．６ｇ（４４，５４ミリモル）を、温度計とマグネ
チックスターラーを付けた水浴冷却下の２５０ｍ／フラ
スコ内塩化メチレン８０ｍＡ’に溶かし、炭酸水素ナト
リウム４．１１！（４９ミリモル）を、゛生成し次この
溶液に懸濁する。
塩化デカノイル８．！Ｍ’　（９，１３ｄ、　４４．５
４ミリモル）を、別に、塩化メチレン２０１ｒｔｌに溶
かし、この混合物を、およそ３０分間以上かけ、ゆっく
シとチオモルホリン溶液中に滴下する。
添加完了後、約１時間、反応混合物を室温でかく拌しな
がら放置するか、あるいは、添加中に形成されたフロッ
ク状沈殿が消失するまで室温でかく押下に放置する。
反応の進行を、ＴＬＣで追跡しく　ＳｉＯ２；ＣＨＣＡ
３：ＣＨＯ）（＝１０　：　０．２　）　、スポットを
Ｉ２気体に曝し、表示する〇 反応完了時に、粗生成物を、水、　６ＮＨＣ１そして再
度水で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発し、ＴＬＣで純粋
な無色ちょう宿泊状物の形状をした生成物１１１Ｉ（分
子量２５７．４６．収率９６係）を得る。
沸点１７０℃（１糊ＨＮ　） １、Ｒ，（液体フィルム）　：　Ｖｃ−ｏ１６５０ｃＴ
Ｌ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ　）　：δ０
．９５　（ｔ　、　３）ＩＪ　、　ＣＭ、アルキル）：
δ１．４　（Ｓ　、　１４Ｔ（、−（ＣＨ２）、−アル
キル）。
δ２．４０　（ｔ　、　２Ｈ、−Ｃ−ＣＨ２−）　：δ
２．６−２．８　（ｍ　、　４Ｆ（、チオ−１−／Ｉ／
ホリン環。
Ｓ隣接Ｈ）； δ３．７０−４．００（ｍ　、　４　Ｈ、チオモルホリ
ン環。
Ｎ隣接Ｈ） 元素分析　　　　計算値　　　実験値 Ｃ６５，２５６５，１３ Ｈ１０，４９１０，４４ Ｎ　　　　　　５．４４　　　　５．３７実施例５：４
−ｔ！ルミトイルチオモルホリドの合成 チオモルホリン４．６　、Ｆ　（４４，５４ミリモル）
を、温度計とマダネチックスターラーを付は穴水浴冷却
下の２５０ｍ／フラスコ内塩化メチレン８０ｄに溶かし
、炭酸水素ナトリウム４．１　ＩＩ（４９ミリモル）を
、生成溶液中に懸濁する。
塩化・ｆルミトイル１２．２４　ｇ　（１３，ｓ３Ｑ、
４４．５４ミリモルノを、別に、塩化メチレン２ｏｒｒ
Ｌｔに溶かし、この混合物を、約３０分以上かけ、ゆっ
くシとチオモルホリンへ滴下する。
添加終了後、反応混合物を約１時間室温でかく拌装置す
るか、もしくは、添加時に形成されたフロック状沈殿が
消失するまで室温でかく押下に放置する。
反応の進行度を、スポットを工２蒸気に曝し表示するこ
とにより、ＴＬＣ（５ｉｎ２；　ＣＨ２Ｃｌ、　：　Ｃ
Ｈ３０Ｈ＝１０：０．２）で追跡する。
反応完了時に、この混合物を分液ろう斗に入れ、数回、
水、６ＮＨＣ１そして再び水で洗浄する。有機溶液をＮ
　！Ｌ　２　ＳＯ４で乾燥し、減圧下で塩化メチレンを
蒸発する。
白色粉末の微細結晶１４．３６Ｆ（分子量３４１．６２
、収率９４．３％）を得、これはＴＬＣ下で純粋である
。
融点５５−５６．５℃ １、Ｒ，（ヌゾヨール）　：　Ｖ、−８１６４０ｃｍＮ
、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ４３、ＴＭＳ　）：δ０．９　（ｔ
、３ＨＪ　、　ＣＨ，アルキル〕；δ１．３５　（Ｓ　
、　２６Ｈ、−（Ｃ）Ｉ２）、３−アルキル）。
δ２．３　　（ｔ　、　２Ｉ（、−Ｃ−ＣＨ２−）；δ
２．６−２．８５（ｍ、４Ｈ，チオモルホリン環、Ｓ隣
接Ｈ）；δ３．７−４．０５（ｍ、４Ｈ，チオモルホリ
ン環。
Ｎ隣接Ｈ） 元素分析　　　　計算値　　　実験値 Ｃ７０，２５６９，９６ Ｈ１１，４１１１，３３ Ｎ　　　　　　　　　　４．１０　　　　　　　　４．
０１実施例７：４−ラウロイルモルホリド 温度計とマグネチックスターラーを付けた２５０ｄのフ
ラスコ内の塩化メチレン１００ゴに、モルホリン５ｇ（
５７，４ミリモル）を溶かし、炭酸水素ナトリウム５．
３．９　（６３，１ミリモル）を生成した溶液に懸濁す
る。
別に、塩化２ウロイル１２．５６Ｎ　（１３，２７ｍＡ
！。
５７．４ミリモル）を塩化メチレン２０ｒｎｌに入れ、
この混合物を、約３０分間以上かけ、ゆっくりとモルホ
リン溶液中に滴下する。
添加完了後、形成した沈殿が消失するまで（約１時間）
、この反応混合物を室温にかく拌装置する。
スデットをＩ２気体に曝し表示し、ＴＬＣ（ＳｉＯ□；
ＣＩ（２Ｃ／、２：ＣＴ（、ＯＨＨＩＯ２０，２）でこ
の反応の進行を追跡する。
反応の完了時、混合物を分液ろう斗に入れ、数回、水、
６ＮＨＣ１再び水で洗浄する。有機溶液をＮａ　２　Ｓ
ｏ　４で乾燥し、減圧下で塩化メチレンを蒸発する。Ｔ
ＬＣで純粋な、無臭、無色のちょう密液体の形状をし次
生成物１５．１２ＩＩ（分子量２６９．４４．収率９７
．７６％）を得る。
１、Ｒ，（液体フィルム）　：　Ｖ、ｏｌ　６５０ｃｚ
　’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２　、ＴＭＳ　）：δ０．
９０（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３７Ａ／キｋ）；δ１．３５　（
８、１８１（、−（ＣＨ２）、−アルキル〕。
δ２．３８（ｔ、２Ｈ，−Ｃ−Ｃ１２−）；δ３．３５
−３．７５（ｍ、８Ｈ，モルホリン環）。
元素分析　　　　計算値　　　実験値 Ｃ７１，２６７０，９９ Ｈ１１，５１１１，３７ Ｎ　　　　　　５．１９　　　　５．０８本発明の化合
物を用い次皮膚透過性試験遺伝的に毛のないゝヌード”
マウスから取った皮膚層で分離した２枚のガラス隔壁か
らなる皮膚払散セル装置を用いてインビトロ（１ｎｖｉ
ｔｒｏ　）試験で、本研究を行った。
試験すべき前記物質懸濁液を皮膚角質層上に付着させた
。皮膚層を緩衝液に浸し、この緩衝液から経時的に取り
出し、表皮層を通過し念物質量を定量し念。
皮膚通過試験を行った薬品は、ナゾロキセンナトリウム
である。１−ｒデシルアザシクロへブタン−２−オン（
アゾン）を標準参考（試料）として用い九〇 試験化合物は全て、水溶液に不溶である。
必要濃度（０，５と１　％　ｗ／マ）懸濁液を、チタン
を先端に付は次超音波発生装置を付は念氷浴で、３０秒
間にわたり、３回超音波処理を行い調製する。０．１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）中の１係懸濁液の−は下記
のようである。
表　　１ 化合物　　　　　　声 実施例１　　　　　　８．００＊ 実施例２　　　　　７．３５＊ 実施例３　　　　　７．３８＊ 実施例４　　　　　　７．８０　” アゾン　　　　　　　７．８０　” ＊　１％ナプロキセンナトリウム存在右下　５％ナプロ
キセンナトリウム存在下皮膚に対して、外用で適用し念
試験懸濁液の体積を、１　ｍｌとする。下部セルチェン
バー内の緩衝液容素をｌＱｍＪとする。下部チェンバー
から、溶液１ｒｎｌを取シさるたびに、その後、緩衝液
を加え容量を１０ｍに合わせ念。通過ナプロキセンナト
リウムの総ナノモル（ｎｍｏｌｅｓ）を算出する際・こ
うして段階的に希釈したことを考慮に入れ念。
緩衝液中のナプロキセンナ）　ＩＪ　Ｉ７ムをけい光分
析で定量した。
３１２ｎｍで励起したナプロキセンナトリウムは、３５
５．５　ｎｍのけい光ピークを放出し、この反応は。
２００　ｎｍｏｌｅｓ／　ｒｔｔｌの濃度まで直線的に
変化する。
この濃度を超えると、けい光は消失し、し九がってその
サンプルについては、読み取り前に希釈しなければなら
ない。
実験を２回行い、第一回は表２．３．４と５に、第二回
は表６．７．８および９に関連する。
この試験結果を下記の表と添付の図１に示し次。
表　　　　　２ ナプロキセンナトリウム（１６） 経　過　けい光分析　　通　過 時　　間　　３５５．５　ｎｍ　　　ナノモル（ｎｍｏ
ｌｅｓ）１．５　　　０．０２０　　　　５０ ３．０　　　０．０４５　　　　１１７４．５　　　０
．０７３　　　　１８９６．０　　　０．０９７　　　
　２５５７．０　　　０．１２５　　　　３２６表　　
　　　３ ア　　ゾ　　ン　　（１％） 経　過　けい光分析　　通　過 時　　間　　３５５．５　ｎｍ　　　ナノモル１．５　
　　　　０．０２１　　　　　　　５２３．０　　　　
　０．０５５　　　　　　１４３４．５　　　　　０．
１０７　　　　　　２７６６．０　　　　　０．１４４
　　　　　　３７９７．０　　　　　０．１７４　　　
　　　４５４表　　　　　４ 実施例３化合物（１係） 経過けい光　通過 時　間　　分　　　析　　ナノモル（ｎｍｏｌｅｓ＋）
１．５　　　　０．０５１　　　　　　　１２７３．０
　　　　０．１２５　　　　　　３２５４．５　　　　
０．１７３　　　　　　４５２６．０　　　　０．３４
８　　　　　　８９５７．０　　　　０．４３８　　　
　　１１５９表　　　　５ 実施例３化合物（１％） ナプロキセンなし一緩衝液のみ 経過時間　　　　　けい光分析３５５．５ｎｍ１、５　
　　　　　　　　　０．００２３．０　　　　　　　　
　　０．００４４．５　　　　　　　　　　０．００３
６．０　　　　　　　　　　０．００２７、　ＯＯ，０
０２ 表　　　　６ ナプロキセンナトリウム（１係） 経　過　　けい光分析　　　通　適 時　　間　　　　３５５．５　ｎｍ　　　ナノモル（ｎ
ｍｏｌｓ＋ｓ）１．５　　　　０．０１５　　　　３７
．５３．０　　　　０．０４４　　　　１１４．０５、
　ＯＯ，０９２２３８，０ ７、００，１２８３３６，０ 表　　　　　７ 実施例２化合物（０，５係） 経　過　　けい光分析　　　通　適 時　　間　　　３５５．５　ｎｍ　　　ナノモル（ｎｍ
ｏｌａｓ）１、５　　　　０．０３３　　　　　８２．
５３．０　　　　０．１４３　　　　３６６．０５．０
　　　　０．４２６　　　１０９３．０７．０　　　　
０．７５５　　　１９６８．０表　　　　　８ 実施例３．化合物（０，５％　） 経　過　けい光分析　　　通　過 時　　間　　　３５５．５ｎｍ　　　ナノモル（ｎｍｏ
ｌｅｓ）１、５　　　　０．０１３　　　　３２．５３
．０　　　　０．０５１　　　１３１．０５．０　　　
　０．１１４　　　２９５．０７．０　　　　０．１８
７　　　４８７．０表　　　　　９ 実施例４．化合物 経　過　けい光分析　　　通　過 時　　間　　　３５５．５　ｎｍ　　　ナノモル（ｎｍ
ｏｌｅｓ）１．５　　　　　　　　　　　７５ ３．０　　　　　　　　　　　１７５ ４、５　　　　　　　　　　　４００ ６．０　　　　　　　　　　１４１０ １係の濃度で、実施例３の化合物と同一条件下で実施例
１の化合物を試験したところ、実質上回等の結果を得九
。
図１に、表２．３．４．６．７．８および９の結果をグ
ラフで示す。この図中、各曲線を対応する表の番号で示
した。
この表と対応する曲線から、 −全く促進物質なしで単独で用いた時、ナプロキセンナ
トリウムは非常に通過能が弱く（表２と６）。
−促進物質としてアゾンを用いた時、通過能が中等度上
昇しく表３）、 一アプンと同一濃度の本発明の化合物を促進物質として
用いる時、通過能が極めて大きく上昇する（表４，７と
９）、 ことがわかる。
表５に、通過したナプロキセンナトリウム量の真の量を
示すけい光値を示し次。表から、本発明の化合物を皮膚
に単独で適用しても、この点では。
けい光に何ら寄与することがないことがわかる。
本発明化合物の抗炎症および抗アレルギー作用試験 抗セロトニン、抗ヒスタミンおよびＬＴＤ４拮抗作用を
インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）で、実施例５の化合物に
ついて測定し友。以下の方法で、本試験を行った３　７
−　ＬＴＤ４拮抗試験（インビトロ）：３７℃の生理食
塩水溶液に浸し九摘出モルモット回腸片のセロトニン（
１ｍｄ１ｍｌ）によるサブマクシマル（＠ｕｂｍａｘｉ
ｍａｌ　）収縮反応の試験物質抑制は、５０・譬−セン
トを超えており（＞５０）、作用が有意であることを示
唆する。
７３−抗ヒスタミン（インビトロ）試験３７℃の生理食
塩水溶液に浸し次摘出モルモット回腸片のヒスタミン（
０，５ｍａｙ／　ｍｌ　）に対するサブマシマル収縮反
応抑制は、８０ノや一セントを超えておシ、作用を示唆
する。
７４−抗セロトニン（インビトロ）試験：生理食塩水溶
液に浸した摘出モルモット回腸片のセロトニン（１ｍＣ
Ｊｉｌ／ｍｊ　）によるサブマクシマル収縮反応の試験
物質抑制は８０ノや一セントを超えておシ、作用を示唆
する。これらの試験結果を表１０、に示した。
表　　１０゜ 用量反応 ３７　　ＬＴＤ　拮抗　　　　　　　　　１ｎｖｉｔ　
　　８　　　７５ＦＬＰ−５５７１２０，０５６０ ７３抗ヒスタミン　　　　　　　　　　　　１ｎｖｉｔ
　　　１０　　　　１００２．５　８２ ＃１１８ チルフェナジン　　　ｚ　　　　２５　　　　８３７４
　　抗セｏ）二ｙ　　　　　　　　　　　１ｎｖｉｔ　
　１０　　　　”ＯＯ２，５１００ Ｑ、５　　　６８ シデロヘデタゾン　　　ｌ　　　　１　　　　８５本発
明化合物類の毒性 本発明化合物類のさらに興味ある特徴として、毒性が低
いことがある。マウスにおけるＬＤｓｏ値は、実際、経
口投与でｆｌｏ００ｍｇ／ｋｇを越える。
例示した特徴により、本発明の化合物類は、生理的障壁
を活性物質が通過することを促進可能な医薬組成物の活
性主剤として有用に使用しうることがわかる。
また、抗炎症および抗アレルギー目的のため、外用局所
用の医薬組成物として、他の活性物質もしくは活性のな
い物質と混合しても使用されることがわかる。
【図面の簡単な説明】
ωい♂本発明の化合物を用いた皮膚通過性試験結果につ
いて、通過量（ナノモル）と経過時間との関係を示す。 各曲線の数字は対応する表の番号である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）以下の一般式を有するＮ−置換脂肪族複素環式化
    合物類 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＹはＣＨ＿２、Ｓ、Ｓ→ＯもしくはＯで、ｍと
    ｎは０から１０の間のどの数でも良くかつその和が０か
    ら３の間のひとつの数で、ＲがＣ＿６−Ｃ＿２＿０の直
    鎖もしくは分枝アルキル、あるいは、一般式▲数式、化
    学式、表等があります▼（Ｒ＿１はＣ＿５−Ｃ＿１＿９
    の直鎖アルキルもしくは分枝アルキルである）のアシル
    である〕。
  2. （２）以下の一般式を有するＮ−置換脂肪族複素環式化
    合物を製造する方法 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＹはＣＨ＿２、Ｓ、Ｓ→ＯもしくはＯで、ｍと
    ｎは０から１０の間のどの数でも良くかつその和が０か
    ら３の間の数で、ＲがＣ＿６−Ｃ＿２＿０の直鎖もしく
    は分枝アルキル、あるいは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼のアシルであり、Ｒ
    ＿１はＣ＿５−Ｃ＿１＿９の直鎖もしくは分枝アルキル
    で、化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有機溶媒中でＮａＨ、次いでＲＸハロゲン化アルキル
    で処理するか、もしくは、アルカリ性物質存在下で▲数
    式、化学式、表等があります▼ハロゲン化アシルで（I
    I）を処理することを特徴とし、ここでＲとＲ＿１は、
    前記の意味を有しＸはハロゲンである。〕
  3. （３）前記ＮａＨ処理が、還流下の沸とうトルエン中で
    行われることを特徴とする請求項（２）に記載の製法
  4. （４）前記ＲＸハロゲン化アルキルによる上記処理が、
    還流下の沸とうトルエン中で行われることを特徴とする
    、請求項（２）に記載の方法
  5. （５）前記ＲＸハロゲン化アルキルが臭化アルキルであ
    る請求項（２）に記載の方法
  6. （６）前記▲数式、化学式、表等があります▼ハロゲン
    化アシルによる前記処理が、室温でベンゼンもしくは塩
    化メチレン中で行われることを特徴とする請求項（２）
    に記載の方法
  7. （７）前記アルカリ性物質が炭酸水素ナトリウムである
    請求項（２）に記載の製法
  8. （８）前記ハロゲン化アシルが塩化アシルである請求項
    （２）に記載の製法
  9. （９）活性物質の生理的障壁通過を促進する目的で、少
    なくとも一つの一般式（ I ）の化合物を含有する医薬
    組成物
  10. （１０）抗炎症および抗アレルギーを目的とした外用局
    所用途のため、その他の活性物質もしくは非活性物質と
    混合することも可能な一般式（ I ）の少なくとも一つ
    の化合物を含有する医薬組成物
JP63271111A 1987-10-28 1988-10-28 活性物質の生理的障壁通過を促進するｎ−置換脂肪族複素環式化合物 Pending JPH01151566A (ja)

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DE2947649A1 (de) * 1979-11-27 1981-08-06 C.F. Spiess & Sohn GmbH & Co, 6719 Kleinkarlbach Insektizide mittel
DE2947648A1 (de) * 1979-11-27 1981-08-06 C.F. Spiess & Sohn GmbH & Co, 6719 Kleinkarlbach Verwendung tertiaerer heterocyclischer amine als potenzierungsmittel fuer insektizide
CA1308352C (en) * 1986-08-15 1992-10-06 James V. Peck Compositions comprising 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes
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