JPH01146876A

JPH01146876A - アミノアルキルベンゾピラン誘導体

Info

Publication number: JPH01146876A
Application number: JP30639787A
Authority: JP
Inventors: Tatsutsugu Nozawa; 野沢　龍嗣; Soji Kanao; 金尾　宗史
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-12-03
Filing date: 1987-12-03
Publication date: 1989-06-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉〔式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立に水素、低級アル
キル基又は低級アルコキシ基を、Ｒ３は水素又は低級ア
ルキル基を、Ｒ４は式（式中、鴎は１〜５の整数を意味する）又は式（式中、
１は前記に同じであり、１は１〜５の整数を意味する）
で示される基を意味し、　Ｘ及びＹは異なって−Ｃ１ｈ
−又は酸素原子を意味し、　ｎは０〜３の整数を意味す
る。）で表わされる化合物及びその塩に関する。

式（りの花台物は優れた抗酸化作用を有するものであり
、医薬として有用である。

〈従来の技術〉式（１）の化合物と類似の化学構造を有するものとして
は、特開昭５９−１１０６９０号公報に開示されている
ものがあげられる。該化合物の薬理作用についてはカル
シウム拮抗作用に基づく血管拡張作用が開示されている
が、抗酸化作用は開示されていない、又、＾ｒｍ、　Ｋ
ｉｎ、　Ｚｈ、、　　３２４．　８号、４８１頁（１９
７９年）には式で示される化合物が開示されているが、その薬理作用に
ついて抗酸化作用の開示はない。

〈発明が解決しようとする問題点〉本発明者等は、抗酸化作用を有する化合物について新規
骨格を有する化合物を見い出すべく鋭意検討した結果０
本発明を完成した。

〈発明の構成≦ 本発明は式（りの化合物及びその塩に関する。

式（１）において、低級アルキル基としてはメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、第三級ブチル等をあげること
ができる。低級アルコキシ基としてはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ等をあげる
ことができる。

式（１）の化合物の塩としては塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸等の無機酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の有機スルホン酸、マレイン酸
、フマール酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、リンゴ酸等の
有機カルボン酸との酸付加塩をあげることができる。

式（１）の化合物の製造法は置換基Ｒ４の種類により相
違し、以下にそれらの製造法を示す。

（式中、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｌ、　Ｘ、　Ｙ及びｎは
前記に同じであり、ｑはハロゲン原子″を意味する。）
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の酸クロリドとベンゼン
、クロロホルム、トルエン等の溶媒中トリエチルアミン
、炭酸カリウム等の塩基の存在下溶媒の沸点以下の温度
で反応させることにより式（Ｖｌ）の化合物を製造する
ことができる。これをテトラヒドロフラン、エーテル、
ジオキサン等の溶媒中水素化リチウムアルミニウム、水
素化ホウ素ナトリウムとトリフルオロ酢酸の混合物又は
水素化ホウ素ナトリウムと三フフ化ホウ素・ジエチルエ
ーテラートの混合物等の還元試薬と室温から溶媒の沸点
までの温度で反応させることにより式（Ｉａ）の化合物
を製造することが出来る。

ｂ）（式中＊　Ｑ＋ｆＬ、ｎ、ｌ＋Ｒ１＋ＲＩＪ３＋Ｘ及び
Ｙは前記に同じであり、Ｒｓは低級アルキル基を意味す
る。）式（ＴＶ）の化合物を式（■）の化合物とメタノ
ール、エタノール、イソプロパツール、ブタノ−ル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン等の有機溶媒中室温から溶媒の沸点までの
温度で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下
に反応させることにより式（■）の化合物とすることが
できる。尚１本反応においては触媒量のヨウ化ナトリウ
ム存在下に反応を行うことも可能である。得られた式（
■）の化合物を希エタノール等の溶媒中水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に加水分解するこ
とにより式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。得ら
れた化合物を式（Ｖ）の化合物とベンゼン、トルエン、
クロロホルム等の溶媒中トリエチルアミン、ピリジンの
様な塩基の存在下反応させることにより式（Ｘ）の化合
物を製造することができる。これを水素化リチウムアル
ミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムと酢酸、トリフル
オロ酢酸もしくは三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラー
トの混合物等の還元試薬と０℃〜溶媒の沸点までの温度
で反応させることにより式（Ｉｂ）の化合物を製造する
ことが出来る。

又１式（Ｉｂ）の化合物は以下に示す方法によっても製
造することができる。

（式中、Ｑ、ｉ口Ｊ＋Ｒ１＋Ｒ１，Ｒ１＋Ｘ及び°Ｙは
前記に同じ）式（ＩＶ）の化合物を式Ｏａ）の化合物とエタノール、
メタノール、イソプロパツール、ジメチルホルムアミド
等の溶媒中炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存
在下室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることに
より式（Ｘｌｌ）の化合物を製造することができる。得
られた化合物を上記に示した還元反応と同様に反応させ
ることにより目的とする式（Ｉｂ）の化合物を製造する
ことができる。

上記式（ｍＶ）の原料化合物においてＲａが低級アルキ
ルであ−る化合物は種々の公知の方法で製造することが
でき、その例として以下のものを示すことができる。

（式中＋　Ｒ１＋Ｒ２＋Ｘ＋Ｙ、ｎ及びｑは前記に同じ
であり、　ｆｌａｘ及びＲｓ雪はそれぞれ低級アルキル
基を意味する。）即ち０式（ＸＩ）の化合物を式０１１Ｆ）の化合物とベ
ンゼン、トルエン、クロロホルム等の溶媒中トリエチル
アミン、ピリジン等の塩基の存在下反応させることによ
り式（ＸＶ）の化合物を製造することが出来る。これを
、上記ｂ）で示した還元反応と同様に反応させることに
より式（ＩＶａ）の化合物を製造することが出来る。

〈発明の効果〉式（りの化合物が有する抗酸化作用は炎症６＠１号３１
頁（１９８６年）に記載の方法に従りて確認した。即ち
、ヒト前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０を用い、刺激
剤としてフォルボールミリステートアセテート（以下、
　ＰＭＡ）を用いた。又、被検化合物はＰＭＡと同時に
加えた。

被検化合物を加えたものと無添加のものとについて、そ
れぞれスーパーオキサイドアニオン（（ｈ−）量を測定
し、被検化合物の活性酸素産生抑制作用を求めた。

中　化合物の番号は実施例の番号を示す。

＊牟　被検薬物（１０＠Ｍ）の０２−抑制作用（を抑制
率）を示す。

上表から明らかなように１式（Ｉ）の化合物及びその塩
は優れた活性酸素産生抑制作用を示した。

従って１式（Ｉ）の化合物は活性酸素に起因する疾患の
予防又は治療に有用である。

ヱ３．４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾビラン−４−イ
ルメチルアミン塩酸塩０．４ｇ、　　トリエチルアミン
０．７１ｇをベンゼン５０ｍ１中に混合した溶液にキサ
ンチン−９−酢酸クロリド０．５７ｇを加えた後、２．
５時間加熱還流した。冷後１反応液を２Ｎ−水酸化ナト
リウム、水で洗浄し乾燥後、減圧濃縮して表記化合物の
油状物０．７ｇを得た。

Ｎ’ＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．７（２１，膳）、　　２．４５（２Ｌｄ）、　　２
Ｊ５（ｌ）Ｉ、ｗ）。

３．３９（２Ｈ，ｔ）、　　４．０８（２Ｈ，諺）、　
　４．５７（ＩＬＬ）。

５．３（ＩＮ、ｂｒｏａｄ）、　　６．７−７．４（１
２ｈ、ａ）上記アミド体０．７ｇ、水素化ホウ素ナトリ
ウム０．４８ｇをテトラヒドロフラン２５ｍ１に懸濁し
水冷下、酢酸０．７６ｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌの
混液を滴下する。室温で０．５時間攪拌後、　４時間加
熱還流した０反応液を減圧濃縮し、残漬に水を加え２Ｎ
−水酸化ナトリウムにてアルカリ性とし、クロロホルム
にて抽出した。抽出液は水洗、乾燥後減圧濃縮した。残
漬を塩化水素のエタノール溶液と処理し濃縮乾固して得
られる粉末をエタノール。

エーテルより再結晶して表記化合物の無色粉末１８４■
ｇを得た。融点２１７−２１８．５℃元素分析値　Ｃ，
、Ｈ，、Ｎｏ、−ＨＣｌとして計算値　Ｃ７３，６１，
Ｈ６，４２，Ｎ　３．４３実測値　Ｃ７３，３４，Ｈ６
，５１，Ｎ　３．２２実施例２Ｎ−２−（キサンチン−
９−イル　エチル−６，７−シメトキシー３．４−ジヒ
ドロ−１（２Ｈ）−ベンゾビラン−４−イルメチルアミ
ン０．４８ｇ、　’　）リエチルアミン５ｍｌ、キサン
チン−９−酢酸クロリド０．７８ｇを用い実施例１（１
）　に示した方法に従って反応させ表記化合物の無色粉
末ｊ、ｓｔｇを得た。融点２２８−２３０℃ 、上記アミド体０．５ｇを用いて実施例２（２）に示し
た方法に準じて反応させ表記化合物の無色粉末２６６１
ｍｇを得た。融点２３０−２３６℃元素分析値　Ｃ＊ｔ
Ｈ＊ｏＮＯ２・Ｃ２Ｈ＊０４として計算値　Ｃ７１，１
５，ｌ（６，３８，Ｎ　２．８６実測値　Ｃ７０，９８
，Ｈ６，５１，Ｎ　２．５９Ｎ−エチル−３，４−ジヒ
ドロ−１（２Ｈ）−ベンゾビラン−４−イルメチルアミ
ン１９１ｍｇ、　４−（２−クロロエチル）ピペラチン
ー１−カルボン酸エチル１７３鳳ｇ、炭酸ナトリウム１
１０１ｇ、ヨウ化ナトリウム　１５０ｍｇをエタノール
１００ｓｌ中混合し１１時間加熱還流した。

冷後、減圧留去して濃縮し、得られた残漬を２Ｎ−水酸
化ナトリウムにてアルカリ性にし、クロロホルムにて抽
出した。抽出液は水洗、乾燥後、減圧濃縮し油状の表記
化合物０．３１ｇを得た。

ルアミン上記で得られたエステル体０．３１ｇを１５％水酸化ナ
トリウム８．５ｍｌ、エタノール８１と共に８時間加熱
還流した。減圧濃縮し、残漬をクロロホルムにて抽出し
、抽出液は水洗乾燥後、減圧濃縮し表記化合物の油状物
０．２２ｇを得た。

上記アミノ体１ｇ、　　トリエチルアミン２ｍｌをベン
ゼン２５ｍ１に溶かし９−キサンチン酢酸クロリド０．
９ｇを少しずつ加え、室温にて２４時間攪拌した後９反
応液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して得られる残漬をシリ
カゲルカラムクロマトにて精製して表記化合物の油状物
１．２ｇを得た。

上記で得られたアミド体１．２ｇをテトラヒドロフラン
２０ｎ＋１に溶かし、得られた溶液を水素化リチウムア
ルミニウム１ｇとテトラヒドロフラン５０ｍ１の懸濁液
に滴下し、４時間加熱還流した。冷後、水を加え過剰の
試薬を分解し、析出する不溶物を濾去した。濾液を減圧
濃縮し、残漬を塩酸エタノールの混液で処理し９表記化
合物の無色粉末０．８ｇを得た。融点１５６−１５９℃ 元素分析値　Ｃｓ５Ｈ４ｔＮｓＯｔ・３ＨＣ１として計
算値　ＣＢ３．＋１２．　Ｈ７，１４，Ｎ　６．７７実
測値　Ｃ６３，７１，Ｈ７，０５，Ｎ　６．９６ヱＮ−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー
１（２Ｈ）−ベンゾピラン−４−イルメチルアミン１．
５ｇを用いて実施例３（１）に記した方法により反応さ
せ油状の表記化合物１．４７ｇを得た。

上記で得らｉたエステル体１．４７ｇを用いて実施例３
（２）に示した方法に従って反応させ、油状の表記化合
物０．８１４ｇを得た。

チルアミン上記で得られたアミノ体８１４ｍｇを用いて実施例３（
３）に示した方法に従って反応させ、油状の表記化合物
９０５ｍｇを得た。

上記で得られたアミド体９０５ｍｇを水素化ホウ素ナト
リウム２９２ｍｇと共にテトラヒドロフラン６０ａ＋１
中混合し、水冷下三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラー
ト　１．４６ｇを滴下した。室温にて６４時間攪拌した
後９反応液にＮ−塩酸を加え過剰の試薬を分解し、減圧
濃縮した。残渣を水酸化ナトリウムにて塩基性とし、ベ
ンゼンにて抽出した。抽出液は水洗、乾燥後減圧濃縮し
て得られる残漬をシリカゲルカラムクロマトにて精製し
て得られる油状物をエタノール中蓚酸と処理して表記化
合物の無色粉末５９０Ｂを得た。融点１９Ｂ−２０５℃
（分解）元素分析値　Ｃｓ５Ｈ４ｓＮｓＯ４・３Ｃ２Ｈ
，０４として計算値　Ｃ５８，４９，Ｈ６，１１，Ｎ　
４．９９実測値　Ｃ５８，３４，Ｈ６，０９，Ｎ　５．
１４Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロ−２（１）１）−ベ
ンゾビラン−１−イルメチルアミン４．５ｇを用いて実
施例３（ｌ）に記した方法に従って反応させ２表記化合
物の油状物９．１８ｇを得た。

ルアミン上記で得られたエステル体９．Ｈｌｇを用いて実施例３
（２）　に記した方法に従って反応させ、油状の表記化
合物３．４９ｇを得た。

上記アミノ体１．３ｇを用いて実施例３（３）　に記し
た方法に従って反応させ、油状の表記化合物２．２８ｇ
を得た。

上記で得られたアミド体２．２８ｇを用いて実施例３（
４）に記した方法に従って反応させ１表記化合物の遊離
塩基を得た。これをマレイン酸とエタノール中処理して
表記化合物の無色粉末２．３ｇを得た。融点１４９−１
５３℃

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に水素、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を、Ｒ＿３は水素又は
低級アルキル基を、Ｒ＿４は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜５の整数を意味する）又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは前記に同じであり、ｌは１〜５の整数を意
味する）で示される基を意味し、Ｘ及びＹは異なって−
ＣＨ＿２−又は酸素原子を意味し、ｎは０〜３の整数を
意味する。）で表わされる化合物及びその塩