JPH01121236A

JPH01121236A - アセトフェノン誘導体およびこれを含有する抗リウマチ剤

Info

Publication number: JPH01121236A
Application number: JP28005687A
Authority: JP
Inventors: Masaki Shimizu; 正樹清水; Kazuhito Inoue; 井上　和仁; Hiromasa Kohama; 弘昌小濱; Hiroyuki Onishi; 浩之大西; Mitsuru Sugiyama; 充杉山
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1987-11-05
Filing date: 1987-11-05
Publication date: 1989-05-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なアセトフェノン誘導体およびこれを含
有する抗リウマチ剤に関するものである。

〔従来の技術〕

リウマチの治療には、ステロイド剤又は酸性抗炎症剤等
が使われている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、ステロイド・剤には種々の副作用が問題
であり、又酸性抗炎症剤は対症療法である等の問題点か
ら、真に有効な治療薬の出現が望まれている。

本発明者らは、アセトフェノン誘導体を種々合成しその
生理活性を鋭意研究した結果、本発明に係るアセトフェ
ノン誘導体がリウマチの動物実験モデルであるアジュバ
ント関節炎を抑制することを見い出し、本発明を完成す
るに至った。

従って、本発明は新規なアセトフェノン誘導体およびこ
れを含有する抗リウマチ剤を提供することを目的とする
。

〔問題点を解決す゛るための手段〕

上記目的に沿う本発明は一般式（１）（式中、Ｒ８は炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖
アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはｎ　−プロピ
ル基を表し、Ｒ８は水酸基またはチオール基を表す。但
し、Ｒ３が水酸基を表す場合はＲ２はｎ−プロピル基を
表す）で示されるアセトフェノン誘導体である。

また本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖
アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはｎ−プロピル
基を表し、Ｒ３は水酸基またはチオール基を表す。但し
、Ｒ２が水酸基を表す場合はＲ２はｎ−プロピル基を表
す）で示されるアセトフェノン誘導体を含有する抗リウ
マチ剤である。

本発明の前記式Ｎ）で示されるアセトフェノン誘導体の
うちＲ２がｎ−プロピル基、Ｒ３が水酸基を表す場合は
下記式（Ｉ［）で示されるアセトフェノン誘導体。

と下記式（Ｉ）で示されるハロゲン化アルキル１１＋　
−ｘ　　　　　　　　　　　　　（ｍ　）（式中、Ｒ１
は炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖アルキル基を
表し、Ｘはハロゲン原子を表す）との反応によって得ら
れる。

又、前記式（１）で示されるアセトフェノン誘導体のう
ちＲ２が水素原子、Ｒ８がチオール基を表す場合は、下
記式（ＩＶ）で示される安息香酸誘導体。

（式中、Ｒｏは炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖
アルキル基を表す）とジメチルチオカルバモイルクロラ
イドとの反応によって生成した下記式（Ｖ）で示される
安息香酸誘導体。

（式中、Ｒ５は炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖
アルキル基を表す）を熱分解後、更に加水分解によって
生成する下記式（ＶＩ）で示される安息香酸誘導体。

（式中、Ｒ１は炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖
アルキル基を表す）をメチルリウムと反応させることに
よって得られる。

又、前記式（１）で示されるアセトフェノン誘導体のう
ちＲ２がｎ−プロピル基、Ｒ３がチオール基を表す場合
は、下記式（■）で示される安息香酸誘導体。

とアリルブロマイドとの反応によって生成する４−アリ
ル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（■）をクライゼン
転移することによって得られる３−アリル−２，４−ジ
ヒドロキシ安息香酸メチル（ＩＸ）。

Ｉを接触還元して得られる２、４−ジヒドロキシ−３−ｎ
−プロピル安息香酸メチル（Ｘ）。

を上記式（ＩＩＩ）で示されるハロゲン化アルキルでア
ルキル化することによって得られる下記式（Ｘ　Ｉ　）
で示される安息香酸誘導体。

と、ジメチルチオカルバモイルクロライドとの反応によ
って生成した下記式（ＸＩ［）で示される安息香酸誘導
体。

（式中、Ｒ５は炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖
アルキル基を表す）を熱分解後、更に加水分解によって
生成する下記式（ＸＩＩ［）で示される安息香酸誘導体
。

（式中、Ｒ１は炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖
アルキル基を表す）をメチルリチウムと反応させること
によって得られる。

本発明のアセトフェノン誘導体は抗リウマチ剤として好
適に使用され、投与量は症状により異なるが一般に成人
１日量１０〜２０００■、好ましくは２０〜６００　ｍ
ｇであり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投
与するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能
である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキ
ストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものでは
ない。

実施例１２．４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノ
ン４．９７ｇとヨウ化メチル７．９６ｉｎと炭酸カリウ
ム４．５９ｇにアセトン３０戚を加え、４．５時間加熱
還流させた。反応液を濃縮し、水３０ｍ１を加え、０°
Ｃに冷却して６規定塩酸を加え、酸性にした。塩化メチ
レンで抽出をし有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧上濃縮し、塩化メ
チレン−ヘキサンから再結晶して２−ヒドロキシ−４メ
トキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノンを４．９０ｇ
得た（収率９２％）。

このものの分光学的データは下記式（ＸＩＶ）の構造を
支持する。

ＩＩＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ！、、）６０．９（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７．０Ｈｚ）６１．５（２Ｈ，Ｓｅｘ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）６２．５（３Ｈ，ｓ） δ２．６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０）１ｇ）６３．８（３
Ｈ，ｓ） δ６．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）５７．５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８．ＯＨ＋）δ１２．７（ＩＩ、ｓ）実施例２２．４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノ
ンａ、ｏｏｇとヨウ化ｎ−プロピル２．７７ｇと炭酸カ
リウム２．７７　ｇにアセトン２０戚を加え１８時間加
熱還流させた。反応液を減圧上濃縮し、１規定塩酸を加
え酸性にした。塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧上濃縮しシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０
）で精製し、２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−
ｎ−プロピルオキシアセトフェノンを３．３２ｇ得た（
収率９１％）。

このものの分光学的データは下記式（ＸＶ）の構造を支
持する。

ＮＭＲ：　（ＣＤＣｊ２３）　　６０．７〜２．１　（
ＩＯＨ’、　ｍ＞δ２−５　　　（３Ｈ，５）６２．５〜２．８（２１＋、ｍ） δ３．９　　　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６０Ｈｚ）δ６．３
　　　（Ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）δ７．５　　　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）６１２．８　　　（Ｌ
Ｈ，ｓ）実施例３２．４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノ
ン３．ＯＯｇとヨウ化ｎ−ヘキシル３．４８ｇと炭酸カ
ワウム２．７７ｇとアセトン２０ｍを用い実施例２と同
様の方法によって４−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロ
キシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノンを３’、８８ｇ
得た（収率）。

このものの分光学的データは下記式（ＸＶＩ）の構造を
支持する。

目ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩＩ、３）　　δ　０．７〜２．１
（１６）１．ｍ）６２．５　　　　（３Ｈ，ｓ）６２．５〜２．９（２Ｈ，ｎ） δ　４．０　　　　（２Ｌ　ｔ、Ｊ＝６．ＯＨｚ＞δ　
６．４　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）６７．５
　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）６１２．８　　
　　（１８，ｓ）実施例４２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル１５．０
ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００　ｄに溶解し
、水素化ナトリウム（油性、含量６０％）　４．６１　
ｇを加え、３０分反応させた後、ジメチルチオカルバモ
イルクロライド１４．３ｇを一度に加え１６時間反応さ
せた。反応系を水８００ｒｄ中に加え反応停止し、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で２回洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、濾過し減圧上濃縮し粗生成物を得
た。粗生成物にヘキサン２００　ｍｌ、酢酸エチル１０
８　ｄを加え、加熱溶解し、再結晶を行い、２−ジメチ
ルチオカルバモイルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチ
ルを１４．９　ｇ得た（収率６７％）。

２−ジメチルチオカルバモイルオキシ−４−メトキシ安
息香酸メチル１２．６　ｇ　、メタノール２００ｍ、５
規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｄを用い、実施例５と
同様の方法で２−メルカプト−４−メトキシ安息香酸の
粗生成物を得た。ついでエーテル３００　ｍｌ。

メチルリチウム、エーテル溶液（１，４Ｍ）１１６ｄを
用い、２−メルカプト−４−メトキシアセトフェノンを
５．３１　ｇ得た。（収率６２％）。

このものの分光学的データは下記式（Ｘ■）の構造を支
持する。

ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ！、ｓ）　　　δ　２．５　　　
　（３Ｈ，ｓ）６３．７　　　　（３Ｈ，ｓ）６４．９　　　　　（ＬＨ，ｓ）６６．５〜６．６（２８，ｎ＋）６７．７　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）実施例
５２．４−ジヒドロキシ安息５０．０ｇをメタノール５０
ｄに溶解し、塩酸−メタノール試薬１８０ｍＭを加え、
６４時間加熱還流させた。反応終了後、減圧上溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチル３００　ｒｔｒｌに溶解し、順
に飽和重曹水２００ｍｊ！、飽和食塩水１００Ｉｄで洗
った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧上
濃縮し、２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルを４４．
７　ｇ得た（収率８２％）。

２．４−ジヒドロキシ安息香酸メチル４４．７ｇとアリ
ルブロマイド３２．３ｇと炭酸カリウム４８．４ｇにア
セトン２５０　ｍＲを加え、１６時間加熱還流させた。

反応終了後減圧下、溶媒を留去し、■規定塩酸を加え酸
性にし、塩化メチレンで抽出をした後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧上濃縮し、粗生成物を得た
。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
）で精製し４−アリルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸
メチルを４６．１ｇ得た（収率８３％）。

４−アリルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル４６
．１ｇを２００°Ｃ〜２３０°Ｃで１時間加熱した。反
応終了後、冷却しメタノール５００　ｄに溶解し、５％
パラジウム炭素７．０ｇを加え、水素ガス雰囲気下で１
９時間下反応させた。反応液を濾過し、減圧上濃縮し、
２．４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチ
ルの粗生成物を４４．８ｇ得た。ついで粗生成物にヨウ
化メチル３０．９ｇと炭酸カリウム３８．５ｇとアセト
ン３３０　ｒｔｄｌを加え４時間加熱還流を行った。減
圧上溶媒を留去した後、■規定塩酸を加え酸性にし、塩
化メチレンで抽出をし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、減圧上濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２０）で精製し、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−
ｎ−プロピル安息香酸メチルを３９．５　ｇ得た（収率
８０％）。

２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−ｎ−プロピル安息
香酸メチル１７．５　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２５０戚に溶解し、水素化ナトリウム（油性含量６０
％）４．０５ｇを加え、１時間反応させた後、ジメチル
チオカルバモイルクロライド１２．９　ｇを一度に加え
２２時間反応させた。反応系を水５００　ｄ中に加え反
応停止し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で２回洗い
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧上濃
縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン−１：５）で精製し、２
−ジメチルチオカルバモイルオキシ−４−メトキシ−３
〜ｎ−プロピル安息香酸メチルを１３．０ｇ得た（収率
５４％）。

アルゴン雰囲気下、２−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−４−メトクキ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル１
３．０　ｇを２２０°Ｃで７時間加熱した。冷却した後
、メタノール１５０　ｍｌを加え溶解し、５規定水酸化
ナトリウム水溶液４２１ｄを加え１６時間加熱還流した
。冷却した後に、減圧下、メタノールを留去し、水５０
０　ｍｌ、塩化メチレン４００　ｍＡを加え分液し、水
層に６規定塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧上濃縮
し、２−メルカプト４−メトキシ−３−〇−プロピル安
息香酸の粗生成物を一得た。アルゴン雰囲気下、この粗
生成物にエーテル２５０戚を加え懸濁液とし、−４０”
Ｃに冷却し、メチルリチウム、エーテル溶液（１，４Ｍ
）１０４　ｍｌを滴下し、０°Ｃまで２時間かけて昇温
し、０°Ｃで１５時間反応させた。■規定塩酸４００ｍ
ｆｌ中に反応系を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧上濃縮し、粗生
成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：ヘキサン＝２：１）で精製し、２−メルカプト
−４−メトキシ−３−ｎ−プロピルアセトフェノンを６
．２０ｇ得た（収率６６％）。

ＮＭＩＩ　　：　（ＣＤＣＬ）　　６０．８〜１．９（
５Ｈ，ｍ）６２．６〜２．９（２Ｈ，ｍ）６２．６　　　（３Ｈ，５）６３．８　　　（３Ｈ，５）６６．６　　　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）δ７
．７　　　（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）δ８．０　　
　（ＩＨ，ｓ）試験例１アジュバント谷に対する抑制　用実施例で得られた本発明の化合物類について、ルイス系
ラットのアジュバント関節炎（慢性関節リウマチ病態モ
デル）に対する作用を調べた。

６週令の雄性ルイス系ラット（体重１３０〜１６０ｇ）
５匹を１群として試験に供した。

０．２■のマイコバクテリウム、ブチリカム（Ｍｙｃｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）乾燥菌体を
流動パラフィンに懸濁した液を各群のラットの右後肢足
踵皮下に注射した。各種の化合物を５％ツイーン８０％
に懸濁し、感作の翌日から１日１回経口投与した。薬物
投与群および対照群（薬物無投与群）のラットについて
以後経時的に後肢の浮腫容積を測定し、化合物のアジュ
バント関節炎抑制作用を調べた。

感作前の後肢足跡容積を基準とした時の浮腫増加率を算
出し対照群との比から抑制率を求めた。

感作後１８８Ｈｚおける結果を第１表と第２表に示す。

第　　　　１　　　　表注１）化合物の番号は実施例中に記載のもの。

注２）本印はｔ−検定による有意差すなわち＊：　Ｐ　＜０．０５　　＊＊：　Ｐ　＜０．
０２＊＊＊：　Ｐ　＜０．０１　　＊＊＊＊：　Ｐ　＜
０．００１以上の結果より、各化合物はルイス系ラット
のアジュバント関節炎を抑制し、抗リウマチ作用を有す
ることが認められた。

急性毒性ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５ｏ値は
いずれも１０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、有効量に比べ
高い安全性が確認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば、新規なアセトフェノン誘導体およびこ
れを含有する抗リウマチ剤が提供される。

本発明の上記化合物は、リウマチの動物実験モデルであ
るアジュバント関節炎を抑制する。従って、該アセトフ
ェノン誘導体は抗リウマチ剤として有効に使用すること
ができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は炭素数１から６までの直鎖または分枝
鎖アルキル基を表し、Ｒ＿２は水素原子またはｎ−プロ
ピル基を表し、Ｒ＿３は水酸基またはチオール基を表す
。但し、Ｒ＿３が水酸基を表す場合はＲ＿２はｎ−プロ
ピル基を表す）で示されるアセトフェノン誘導体。
（２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は炭素数１から６までの直鎖または分枝
鎖アルキル基を表し、Ｒ＿２は水素原子またはｎ−プロ
ピル基を表し、Ｒ＿３は水酸基またはチオール基を表す
。但し、Ｒ＿３が水酸基を表す場合はＲ＿２はｎ−プロ
ピル基を表す）で示されるアセトフェノン誘導体を含有
する抗リウマチ剤。