JPH01121224A - トロンビン含有医薬組成物 - Google Patents
トロンビン含有医薬組成物Info
- Publication number
- JPH01121224A JPH01121224A JP62280146A JP28014687A JPH01121224A JP H01121224 A JPH01121224 A JP H01121224A JP 62280146 A JP62280146 A JP 62280146A JP 28014687 A JP28014687 A JP 28014687A JP H01121224 A JPH01121224 A JP H01121224A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thrombin
- units
- alkaline substance
- hydrogen carbonate
- medicinal composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 title claims abstract description 55
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 abstract description 6
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 abstract description 5
- -1 alkali metal hydrogen carbonate Chemical class 0.000 abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 abstract description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 10
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 10
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 4
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 4
- 229940099076 maalox Drugs 0.000 description 4
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 4
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229940104825 bismuth aluminate Drugs 0.000 description 1
- SKKNACBBJGLYJD-UHFFFAOYSA-N bismuth magnesium Chemical compound [Mg].[Bi] SKKNACBBJGLYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003028 enzyme activity measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は止血剤として有用なトロンビン含有医薬組成物
に関する。より詳細には消化管出血等に対して経口投与
可能なトロンビン含有医薬組成物に関する。
に関する。より詳細には消化管出血等に対して経口投与
可能なトロンビン含有医薬組成物に関する。
〔従来の技術・解決しようとする問題点〕トロンビンは
分子量39.Gooのセリンプロテイナーゼで、血液凝
固過程の最終段階に働く蛋白分解酵素であり、ヒトまた
はウシ由来の血漿から抽出したプロトロンビンに、Ca
イオン存在下でトロンボプラスチンを作用させて調製し
、滅菌して凍結乾燥したものが製剤化されている。その
500〜10.000単位製剤が従来上部消化管出血な
どの止血を目的として臨床使用に供されている。
分子量39.Gooのセリンプロテイナーゼで、血液凝
固過程の最終段階に働く蛋白分解酵素であり、ヒトまた
はウシ由来の血漿から抽出したプロトロンビンに、Ca
イオン存在下でトロンボプラスチンを作用させて調製し
、滅菌して凍結乾燥したものが製剤化されている。その
500〜10.000単位製剤が従来上部消化管出血な
どの止血を目的として臨床使用に供されている。
ところで、従来のトロンビン製剤はその凍結乾燥品を出
血局所にふりかけたり、水溶液の態様のものを注入する
ことによって投与されており、また消化管出血などの治
療に際しては、経口的に投与されている。
血局所にふりかけたり、水溶液の態様のものを注入する
ことによって投与されており、また消化管出血などの治
療に際しては、経口的に投与されている。
ところが特に経口投与の場合、トロンビンが不活性化さ
れる傾向があるのでかかる事態の生起することを防止す
る必要がある。
れる傾向があるのでかかる事態の生起することを防止す
る必要がある。
従って、本発明の目的は経口投与によってもトロンビン
が不活性化されないトロンビン含有医薬組成物を提供す
ることである。
が不活性化されないトロンビン含有医薬組成物を提供す
ることである。
ところで、経口投与可能なトロンビン含有医薬組成物を
提供するあたっては、 ■消化管内でトロンビンが不活性化されることがない。
提供するあたっては、 ■消化管内でトロンビンが不活性化されることがない。
■トロンビンは制酸剤と併用することが好ましく、従っ
てマーロックス等の制酸剤と併用することが出来ること
。
てマーロックス等の制酸剤と併用することが出来ること
。
■アトバースリアクションを生起しない。
■取扱が容易である。
■保存安定性に優れている。
■製剤化し易く、たとえば固形剤とした場合にあっては
、その崩壊性等に優れ、また活性の低下が殆どない。
、その崩壊性等に優れ、また活性の低下が殆どない。
等の要件を満足する必要がある。
かかる観点から本発明者は鋭意研究を重ねて来たところ
、本発明、即ちトロンビンおよび医薬上許容されるアル
カリ性物質を含むトロンビン含有医薬組成物によって前
記目的が達成されるとともにかかる製剤は前記■〜■の
要件を満足しうるものであることを見出した。
、本発明、即ちトロンビンおよび医薬上許容されるアル
カリ性物質を含むトロンビン含有医薬組成物によって前
記目的が達成されるとともにかかる製剤は前記■〜■の
要件を満足しうるものであることを見出した。
本発明で使用されるトロンビンは、トロンビンとしての
生物活性または生理活性を有するものであれば特に限定
されない。このようなトロンビンとしではたとえば、血
漿蛋白を分画して得られるものなどが挙げられる。
生物活性または生理活性を有するものであれば特に限定
されない。このようなトロンビンとしではたとえば、血
漿蛋白を分画して得られるものなどが挙げられる。
即ち、ヒトまたはウシの血漿から精製したプロトロンビ
ンに Ca t +の存在下でトロンボプラスチン、ヘ
ビ毒などを作用させて調製したものを用いることができ
る。また、市販の薬局方収載品を用いてもよい。
ンに Ca t +の存在下でトロンボプラスチン、ヘ
ビ毒などを作用させて調製したものを用いることができ
る。また、市販の薬局方収載品を用いてもよい。
トロンビンとしては、その比活性が10〜1000単位
/■蛋白程度のものを使用することが好ましい。
/■蛋白程度のものを使用することが好ましい。
また、トロンビンは凍結乾燥品として本発明に供される
ことが好ましい。
ことが好ましい。
本発明のトロンビン含有医薬組成物には医薬上許容され
るアルカリ性物質が配合されるが、アルカリ性物質とし
ては、好適には炭酸水素塩が例示され、特に炭酸水素ア
ルカリ金属塩、就中炭酸水素ナトリウムが好ましいもの
として例示される。
るアルカリ性物質が配合されるが、アルカリ性物質とし
ては、好適には炭酸水素塩が例示され、特に炭酸水素ア
ルカリ金属塩、就中炭酸水素ナトリウムが好ましいもの
として例示される。
また、アルカリ性物質の配合量は、本発明のトロンビン
含有組成物が、その水溶液状態において7.5以上のp
H値、好ましくは7.8以上のpH値、特に好ましくは
8以上のpH値(但し、pl(値の上限は通常10、好
ましくは9である)となるに十分量であり、たとえば炭
酸水素ナトリウムの場合には、トロンビン500〜1万
単位当たり100〜200■程度の配合量が例示される
。
含有組成物が、その水溶液状態において7.5以上のp
H値、好ましくは7.8以上のpH値、特に好ましくは
8以上のpH値(但し、pl(値の上限は通常10、好
ましくは9である)となるに十分量であり、たとえば炭
酸水素ナトリウムの場合には、トロンビン500〜1万
単位当たり100〜200■程度の配合量が例示される
。
本発明組成物には所望により、賦形剤を添加することが
できる。賦形剤としては、単$1!!(ブドウ糖など)
、三糖類(乳糖、ショ糖など)、多糖類(デンプン、セ
ルロースなど)、糖アルコール(マンニトール、ソルビ
トールなど)、炭酸カルシウム、カオリンなどが挙げら
れる。
できる。賦形剤としては、単$1!!(ブドウ糖など)
、三糖類(乳糖、ショ糖など)、多糖類(デンプン、セ
ルロースなど)、糖アルコール(マンニトール、ソルビ
トールなど)、炭酸カルシウム、カオリンなどが挙げら
れる。
さらに所望により、制酸剤を添加することもできる。制
酸剤としては、アルミニウム化合物製剤(ケイ酸アルミ
ニウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムなど)、マグネシウム化
合物製剤(ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、
炭酸マグネシウムなど)が例示される。特に、マー口・
ンクス(商品名、山之内製薬社製)が好適な制酸剤であ
る。
酸剤としては、アルミニウム化合物製剤(ケイ酸アルミ
ニウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムなど)、マグネシウム化
合物製剤(ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、
炭酸マグネシウムなど)が例示される。特に、マー口・
ンクス(商品名、山之内製薬社製)が好適な制酸剤であ
る。
本発明の組成物は自体既知の手段により散剤、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、液剤などに製剤化される。
粒剤、カプセル剤、液剤などに製剤化される。
特に、従来のトロンビン製剤は凍結乾燥品をバイアルに
分注した態様のものであり、従ってその取り扱い上、注
射剤と混同される恐れがあるので、病棟業務上での使用
にに際して十分配慮する必要があった。従って、かかる
混同の生じるおそれ、のない製剤、たとえば散剤、錠剤
、顆粒剤、カプセル剤等、特に錠剤が好ましいものであ
る。
分注した態様のものであり、従ってその取り扱い上、注
射剤と混同される恐れがあるので、病棟業務上での使用
にに際して十分配慮する必要があった。従って、かかる
混同の生じるおそれ、のない製剤、たとえば散剤、錠剤
、顆粒剤、カプセル剤等、特に錠剤が好ましいものであ
る。
かかる製剤は、そのまま、または適当な溶媒(たとえば
、蒸留水、生理食塩水等)に溶解して経口投与あるいは
局所投与される。特に経口投与が好ましい。
、蒸留水、生理食塩水等)に溶解して経口投与あるいは
局所投与される。特に経口投与が好ましい。
上記製剤を経口投与する場合、制酸剤の作用をなんら減
することがないので、制酸剤との併用が可能であり消化
管の出血の治療上等に極めて有用である。
することがないので、制酸剤との併用が可能であり消化
管の出血の治療上等に極めて有用である。
本発明の製剤の投与量としては、成人1回当たりトロン
ビンとして500〜1万単位、1日当たリ1万〜10万
単位程度が例示される。
ビンとして500〜1万単位、1日当たリ1万〜10万
単位程度が例示される。
本発明の製剤は、
(1)保存安定性が良好である。即ちトロンビン活性を
良く維持する。
良く維持する。
(2)溶解時のpnが7.5以上(特に、pH8前後)
となり、胃液中でのトロンビンの分解を妨ぐ。
となり、胃液中でのトロンビンの分解を妨ぐ。
(3)溶解時のpuが7.5以上(特に、pH8前後)
となり、制酸剤併用時に制酸剤の効果を妨げない。
となり、制酸剤併用時に制酸剤の効果を妨げない。
(4)錠剤等の固形剤とした場合に崩壊性に優れている
。
。
等の特徴を有する。
従って、本発明の組成物は消化管出血の止血剤として、
特に経口用製剤の態様で有用と考えられる。
特に経口用製剤の態様で有用と考えられる。
C実施例〕
本発明をより詳細に説明するために実施例、実験例、参
考例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。
考例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。
参考例
正常人血漿から、塩化バリウム吸着法とDEAE・セフ
ァデックス カラムクロマトグラフィー法〔バジャ、ニ
ス、ピー、ら、ジャーナル オブバイオロジカル ケミ
ストリー(Bajaj、 s、 p、、 et al、
。
ァデックス カラムクロマトグラフィー法〔バジャ、ニ
ス、ピー、ら、ジャーナル オブバイオロジカル ケミ
ストリー(Bajaj、 s、 p、、 et al、
。
J、 Biol、 CheIll、) 248 772
9 (1973) )によりプロトロンビンを精製し、
このプロトロンビンに大胎盤より調製したトロンボプラ
スチン、人血漿および塩化カルシウム液を加え、トロン
ビン変換して、m製+−ロンビン(1■蛋白当たりのト
ロンビン活性10単位)を得た。この粗製トロンビンを
SP−セファデックス カラムクロマトグラフィー法〔
ランドブラッド、アール、エル6.バイオケミストリー
(Lundblad、 R,L、、 Biochemi
stry)。
9 (1973) )によりプロトロンビンを精製し、
このプロトロンビンに大胎盤より調製したトロンボプラ
スチン、人血漿および塩化カルシウム液を加え、トロン
ビン変換して、m製+−ロンビン(1■蛋白当たりのト
ロンビン活性10単位)を得た。この粗製トロンビンを
SP−セファデックス カラムクロマトグラフィー法〔
ランドブラッド、アール、エル6.バイオケミストリー
(Lundblad、 R,L、、 Biochemi
stry)。
川、 2501 (1971) )により精製し、この
精製トロンビンを濃縮後、7.5%D−マンニトールを
含む100mMクエンM緩衝液(ρ)17.0)に対し
透析し、トロンビン溶液(3500単位/ mfl、1
■蛋白当たりのトロンビン活性500単位)を調製した
。
精製トロンビンを濃縮後、7.5%D−マンニトールを
含む100mMクエンM緩衝液(ρ)17.0)に対し
透析し、トロンビン溶液(3500単位/ mfl、1
■蛋白当たりのトロンビン活性500単位)を調製した
。
トロンビン溶液5mQ当たり、ショI!8gおよびアル
ギニン4.2gを添加し、水酸化ナトリウムでpl(を
6.2に調製した。この溶液を60°Cで10時間加熱
処理した後、上記緩衝液に対して透析した。
ギニン4.2gを添加し、水酸化ナトリウムでpl(を
6.2に調製した。この溶液を60°Cで10時間加熱
処理した後、上記緩衝液に対して透析した。
このトロンビン溶液を除菌濾過した後、凍結乾燥してト
ロンビン粉末を得た。
ロンビン粉末を得た。
実施例1
トロンビン末(参考例により調製)100単位炭酸水素
ナトリウム 150■乳#a
250■各成分を混合し、以上の組成か
らなる散剤を調製した。
ナトリウム 150■乳#a
250■各成分を混合し、以上の組成か
らなる散剤を調製した。
実施例2
トロンビン末(参考例により調製)1万単位炭酸水素ナ
トリウム 200■乳糖
200■デンプン
50■各成分を混合し、以上の組成からなる散剤を調
製した。
トリウム 200■乳糖
200■デンプン
50■各成分を混合し、以上の組成からなる散剤を調
製した。
実施例3
錠剤化原料として下記薬剤を使用した。
トロンビン局所用 5000単位(局方品)日周乳糖
180■日局炭酸水素ナトリウ
ム 150■日局バレイショデンブン
30IIIg上記錠剤化処方により打錠機kikusu
i CL[!AN−PRESS correct 19
Kを用い、1錠当たりトロンビンをs、ooo単位相当
含有するよう調製した。錠剤の形状は直径10胴、厚さ
5.0mmであった。
180■日局炭酸水素ナトリウ
ム 150■日局バレイショデンブン
30IIIg上記錠剤化処方により打錠機kikusu
i CL[!AN−PRESS correct 19
Kを用い、1錠当たりトロンビンをs、ooo単位相当
含有するよう調製した。錠剤の形状は直径10胴、厚さ
5.0mmであった。
実施例4
トロンビン1万単位(局方品)を用いて実施例3と同じ
組成の錠剤を実施例3と同様の方法により調製した。そ
の形状は直径10mm、厚さ3.2間あった。
組成の錠剤を実施例3と同様の方法により調製した。そ
の形状は直径10mm、厚さ3.2間あった。
実験例1
実施例3および4で得られた錠剤を用いて本発明組成物
の性状を検討した。
の性状を検討した。
重量偏差試験および崩壊試験−日周11の各試験法に準
じて行った。
じて行った。
溶液pH変動測定:臨床面での使用を考慮し、生理食塩
液およびマーロソクス(]00mf中水酸化アルミニウ
ムゲル56g、水酸化マグネシウム4gを含有、制酸・
胃粘膜保護剤(山之内製薬))各30dに調製した各ト
ロンビン錠を、1錠溶かしたときの各溶液のpH変動を
、旧TAC)II−HOIIIBA pHmeterで
追跡測定した。
液およびマーロソクス(]00mf中水酸化アルミニウ
ムゲル56g、水酸化マグネシウム4gを含有、制酸・
胃粘膜保護剤(山之内製薬))各30dに調製した各ト
ロンビン錠を、1錠溶かしたときの各溶液のpH変動を
、旧TAC)II−HOIIIBA pHmeterで
追跡測定した。
トロンビン酵素活性測定:活性測定は日周11の規定に
準じて行った。
準じて行った。
なお、調製した各トロンビン錠は、生理食塩液にあらか
じめ溶解したものを試料とした。また、酵素活性へのp
Hの影響を考慮し、対照とするバイアル製剤品への活性
測定にも、錠剤化に用いた各添加成分を所定量加え、試
料pHを同等化した。
じめ溶解したものを試料とした。また、酵素活性へのp
Hの影響を考慮し、対照とするバイアル製剤品への活性
測定にも、錠剤化に用いた各添加成分を所定量加え、試
料pHを同等化した。
結果
重量偏差試験および崩壊試験結果:表1に示すとおり、
重量偏差試験結果は5,000単位錠が520.45±
7.94mg、10,000単位錠が373.49±4
.99■で、ともに日周11の規定に適合するものであ
った。また、崩壊試験結果も5,000単位錠は10〜
19分、10,000単位錠は1分以内で、ともに日周
11の規定に適合していた。
重量偏差試験結果は5,000単位錠が520.45±
7.94mg、10,000単位錠が373.49±4
.99■で、ともに日周11の規定に適合するものであ
った。また、崩壊試験結果も5,000単位錠は10〜
19分、10,000単位錠は1分以内で、ともに日周
11の規定に適合していた。
溶液pH変動測定結果:生理食塩液およびマーロックス
の初期pHはそれぞれ6.7o、8.13である。
の初期pHはそれぞれ6.7o、8.13である。
これにトロンビン10,000単位錠を1錠加えると、
マーロックスの場合は経時的変化はほとんどなく安定し
ていた。一方、生理食塩液では錠剤の崩壊とともに、含
まれる炭酸水素ナトリウムの溶出によるpHの急上昇が
認められた。しかし、崩壊終了時の1分後では、マーロ
ックスでのそれと同しく安定していた。また、その後1
o分まで追跡測定したが、はとんど変化はなかった。一
方、5,000単位錠においても同傾向の結果であった
。
マーロックスの場合は経時的変化はほとんどなく安定し
ていた。一方、生理食塩液では錠剤の崩壊とともに、含
まれる炭酸水素ナトリウムの溶出によるpHの急上昇が
認められた。しかし、崩壊終了時の1分後では、マーロ
ックスでのそれと同しく安定していた。また、その後1
o分まで追跡測定したが、はとんど変化はなかった。一
方、5,000単位錠においても同傾向の結果であった
。
トロンビン酵素活性測定結果:調製した両錠のトロンビ
ン活性を測定した。結果は表1に示すように、市販バイ
アル製剤の酵素活性を100%とし、各トロンビン錠の
活性を相対比率で求めた。
ン活性を測定した。結果は表1に示すように、市販バイ
アル製剤の酵素活性を100%とし、各トロンビン錠の
活性を相対比率で求めた。
表1に示すように、錠剤化することにより、活性が約1
0%低下した。なお、トロンビン錠の酵素活性は、調製
後冷所保存で21日間追跡し、安定であることを確認し
た。
0%低下した。なお、トロンビン錠の酵素活性は、調製
後冷所保存で21日間追跡し、安定であることを確認し
た。
表1
Claims (2)
- (1)トロンビンおよび医薬上許容されるアルカリ性物
質を含むトロンビン含有医薬組成物。 - (2)アルカリ性物質が炭酸水素塩であることを特徴と
する特許請求の範囲第(1)項記載のトロンビン製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62280146A JP2847160B2 (ja) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | トロンビン含有医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62280146A JP2847160B2 (ja) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | トロンビン含有医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01121224A true JPH01121224A (ja) | 1989-05-12 |
JP2847160B2 JP2847160B2 (ja) | 1999-01-13 |
Family
ID=17620967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62280146A Expired - Lifetime JP2847160B2 (ja) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | トロンビン含有医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2847160B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0444692A1 (en) | 1990-03-01 | 1991-09-04 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Thrombin composition for oral administration |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5739849A (en) * | 1980-06-30 | 1982-03-05 | Apuraido Medical Debaishizu In | Prepared bandage having coagulant composition and method |
JPS6281327A (ja) * | 1985-10-04 | 1987-04-14 | Green Cross Corp:The | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 |
-
1987
- 1987-11-04 JP JP62280146A patent/JP2847160B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5739849A (en) * | 1980-06-30 | 1982-03-05 | Apuraido Medical Debaishizu In | Prepared bandage having coagulant composition and method |
JPS6281327A (ja) * | 1985-10-04 | 1987-04-14 | Green Cross Corp:The | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0444692A1 (en) | 1990-03-01 | 1991-09-04 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Thrombin composition for oral administration |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2847160B2 (ja) | 1999-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU643753B2 (en) | Thrombin composition for oral administration | |
TWI242443B (en) | Activated protein C formulations | |
EP1356816B1 (en) | Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient | |
JP5253501B2 (ja) | 安定化トロンビン組成物 | |
US4258030A (en) | Urokinase preparation for oral administration | |
CA1232839A (en) | Ddavp antidiuretic and method therefor | |
KR20090037435A (ko) | 한방 엑기스 함유 정제 조성물 | |
US20230210782A1 (en) | Non-porcine formulations and methods thereof | |
WO2003006054A1 (fr) | Compositions hemostatiques pharmaceutiquement stables | |
EP0073251B1 (en) | Agent for treating diseases of respiratory organs | |
US6509035B1 (en) | Oral preparation of coenzyme a useful for lowering blood lipid and a method producing for same | |
KR20010033938A (ko) | 붕괴제 | |
KR102111094B1 (ko) | 무수황산나트륨, 황산칼륨, 무수황산마그네슘 및 시메티콘을 포함하는 장관하제 경구투여용 고형제제 조성물 | |
JPS62255430A (ja) | 哺乳動物の脈管病を治療する方法 | |
JP2847160B2 (ja) | トロンビン含有医薬組成物 | |
JP2715104B2 (ja) | トロンビン乾燥製剤 | |
JPS59184131A (ja) | 血栓溶解剤 | |
JPH02218618A (ja) | トロンビン粉末製剤 | |
WO2005017139A1 (fr) | Thrombine provenant de venin de agkistrodon acutus utilisee comme medicament pour traiter une hemorragie | |
JPS6213927B2 (ja) | ||
JPH0148249B2 (ja) | ||
JPH0424331B2 (ja) | ||
EP2961422B1 (en) | Therapeutic agent for amniotic fluid embolism | |
JPH07316072A (ja) | 妊娠中毒症治療剤 | |
JPS60161925A (ja) | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |