JPH01121224A

JPH01121224A - トロンビン含有医薬組成物

Info

Publication number: JPH01121224A
Application number: JP62280146A
Authority: JP
Inventors: Yoshiki Yatsuno; 八野　芳己; Yoshiya Furukawa; 古川　佳也
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1987-11-04
Filing date: 1987-11-04
Publication date: 1989-05-12
Anticipated expiration: 2014-01-13
Also published as: JP2847160B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は止血剤として有用なトロンビン含有医薬組成物
に関する。より詳細には消化管出血等に対して経口投与
可能なトロンビン含有医薬組成物に関する。

〔従来の技術・解決しようとする問題点〕トロンビンは
分子量３９．Ｇｏｏのセリンプロテイナーゼで、血液凝
固過程の最終段階に働く蛋白分解酵素であり、ヒトまた
はウシ由来の血漿から抽出したプロトロンビンに、Ｃａ
イオン存在下でトロンボプラスチンを作用させて調製し
、滅菌して凍結乾燥したものが製剤化されている。その
５００〜１０．０００単位製剤が従来上部消化管出血な
どの止血を目的として臨床使用に供されている。

ところで、従来のトロンビン製剤はその凍結乾燥品を出
血局所にふりかけたり、水溶液の態様のものを注入する
ことによって投与されており、また消化管出血などの治
療に際しては、経口的に投与されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ところが特に経口投与の場合、トロンビンが不活性化さ
れる傾向があるのでかかる事態の生起することを防止す
る必要がある。

従って、本発明の目的は経口投与によってもトロンビン
が不活性化されないトロンビン含有医薬組成物を提供す
ることである。

ところで、経口投与可能なトロンビン含有医薬組成物を
提供するあたっては、 ■消化管内でトロンビンが不活性化されることがない。

■トロンビンは制酸剤と併用することが好ましく、従っ
てマーロックス等の制酸剤と併用することが出来ること
。

■アトバースリアクションを生起しない。

■取扱が容易である。

■保存安定性に優れている。

■製剤化し易く、たとえば固形剤とした場合にあっては
、その崩壊性等に優れ、また活性の低下が殆どない。

等の要件を満足する必要がある。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる観点から本発明者は鋭意研究を重ねて来たところ
、本発明、即ちトロンビンおよび医薬上許容されるアル
カリ性物質を含むトロンビン含有医薬組成物によって前
記目的が達成されるとともにかかる製剤は前記■〜■の
要件を満足しうるものであることを見出した。

本発明で使用されるトロンビンは、トロンビンとしての
生物活性または生理活性を有するものであれば特に限定
されない。このようなトロンビンとしではたとえば、血
漿蛋白を分画して得られるものなどが挙げられる。

即ち、ヒトまたはウシの血漿から精製したプロトロンビ
ンに　Ｃａ　ｔ　＋の存在下でトロンボプラスチン、ヘ
ビ毒などを作用させて調製したものを用いることができ
る。また、市販の薬局方収載品を用いてもよい。

トロンビンとしては、その比活性が１０〜１０００単位
／■蛋白程度のものを使用することが好ましい。

また、トロンビンは凍結乾燥品として本発明に供される
ことが好ましい。

本発明のトロンビン含有医薬組成物には医薬上許容され
るアルカリ性物質が配合されるが、アルカリ性物質とし
ては、好適には炭酸水素塩が例示され、特に炭酸水素ア
ルカリ金属塩、就中炭酸水素ナトリウムが好ましいもの
として例示される。

また、アルカリ性物質の配合量は、本発明のトロンビン
含有組成物が、その水溶液状態において７．５以上のｐ
Ｈ値、好ましくは７．８以上のｐＨ値、特に好ましくは
８以上のｐＨ値（但し、ｐｌ（値の上限は通常１０、好
ましくは９である）となるに十分量であり、たとえば炭
酸水素ナトリウムの場合には、トロンビン５００〜１万
単位当たり１００〜２００■程度の配合量が例示される
。

本発明組成物には所望により、賦形剤を添加することが
できる。賦形剤としては、単＄１！！（ブドウ糖など）
、三糖類（乳糖、ショ糖など）、多糖類（デンプン、セ
ルロースなど）、糖アルコール（マンニトール、ソルビ
トールなど）、炭酸カルシウム、カオリンなどが挙げら
れる。

さらに所望により、制酸剤を添加することもできる。制
酸剤としては、アルミニウム化合物製剤（ケイ酸アルミ
ニウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、マグネシウム化
合物製剤（ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、
炭酸マグネシウムなど）が例示される。特に、マー口・
ンクス（商品名、山之内製薬社製）が好適な制酸剤であ
る。

本発明の組成物は自体既知の手段により散剤、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、液剤などに製剤化される。

特に、従来のトロンビン製剤は凍結乾燥品をバイアルに
分注した態様のものであり、従ってその取り扱い上、注
射剤と混同される恐れがあるので、病棟業務上での使用
にに際して十分配慮する必要があった。従って、かかる
混同の生じるおそれ、のない製剤、たとえば散剤、錠剤
、顆粒剤、カプセル剤等、特に錠剤が好ましいものであ
る。

かかる製剤は、そのまま、または適当な溶媒（たとえば
、蒸留水、生理食塩水等）に溶解して経口投与あるいは
局所投与される。特に経口投与が好ましい。

上記製剤を経口投与する場合、制酸剤の作用をなんら減
することがないので、制酸剤との併用が可能であり消化
管の出血の治療上等に極めて有用である。

本発明の製剤の投与量としては、成人１回当たりトロン
ビンとして５００〜１万単位、１日当たリ１万〜１０万
単位程度が例示される。

〔効果〕

本発明の製剤は、（１）保存安定性が良好である。即ちトロンビン活性を
良く維持する。

（２）溶解時のｐｎが７．５以上（特に、ｐＨ８前後）
となり、胃液中でのトロンビンの分解を妨ぐ。

（３）溶解時のｐｕが７．５以上（特に、ｐＨ８前後）
となり、制酸剤併用時に制酸剤の効果を妨げない。

（４）錠剤等の固形剤とした場合に崩壊性に優れている
。

等の特徴を有する。

従って、本発明の組成物は消化管出血の止血剤として、
特に経口用製剤の態様で有用と考えられる。

Ｃ実施例〕本発明をより詳細に説明するために実施例、実験例、参
考例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。

参考例正常人血漿から、塩化バリウム吸着法とＤＥＡＥ・セフ
ァデックス　カラムクロマトグラフィー法〔バジャ、ニ
ス、ピー、ら、ジャーナル　オブバイオロジカル　ケミ
ストリー（Ｂａｊａｊ、　ｓ、　ｐ、、　ｅｔ　ａｌ、
。

Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、）　２４８　７７２
９　（１９７３）　）によりプロトロンビンを精製し、
このプロトロンビンに大胎盤より調製したトロンボプラ
スチン、人血漿および塩化カルシウム液を加え、トロン
ビン変換して、ｍ製＋−ロンビン（１■蛋白当たりのト
ロンビン活性１０単位）を得た。この粗製トロンビンを
ＳＰ−セファデックス　カラムクロマトグラフィー法〔
ランドブラッド、アール、エル６．バイオケミストリー
（Ｌｕｎｄｂｌａｄ、　Ｒ，Ｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）。

川、　２５０１　（１９７１）　）により精製し、この
精製トロンビンを濃縮後、７．５％Ｄ−マンニトールを
含む１００ｍＭクエンＭ緩衝液（ρ）１７．０）に対し
透析し、トロンビン溶液（３５００単位／　ｍｆｌ、１
■蛋白当たりのトロンビン活性５００単位）を調製した
。

トロンビン溶液５ｍＱ当たり、ショＩ！８ｇおよびアル
ギニン４．２ｇを添加し、水酸化ナトリウムでｐｌ（を
６．２に調製した。この溶液を６０°Ｃで１０時間加熱
処理した後、上記緩衝液に対して透析した。

このトロンビン溶液を除菌濾過した後、凍結乾燥してト
ロンビン粉末を得た。

実施例１トロンビン末（参考例により調製）１００単位炭酸水素
ナトリウム　　　　　　１５０■乳＃ａ　　　　　　　
　　　　　　　２５０■各成分を混合し、以上の組成か
らなる散剤を調製した。

実施例２トロンビン末（参考例により調製）１万単位炭酸水素ナ
トリウム　　　　　　２００■乳糖　　　　　　　　　
　　　　　２００■デンプン　　　　　　　　　　　　
　５０■各成分を混合し、以上の組成からなる散剤を調
製した。

実施例３錠剤化原料として下記薬剤を使用した。

トロンビン局所用　５０００単位（局方品）日周乳糖　
　　　　　　　　　　　１８０■日局炭酸水素ナトリウ
ム　　　　１５０■日局バレイショデンブン　　　　　
３０ＩＩＩｇ上記錠剤化処方により打錠機ｋｉｋｕｓｕ
ｉ　ＣＬ［！ＡＮ−ＰＲＥＳＳ　ｃｏｒｒｅｃｔ　１９
Ｋを用い、１錠当たりトロンビンをｓ、ｏｏｏ単位相当
含有するよう調製した。錠剤の形状は直径１０胴、厚さ
５．０ｍｍであった。

実施例４トロンビン１万単位（局方品）を用いて実施例３と同じ
組成の錠剤を実施例３と同様の方法により調製した。そ
の形状は直径１０ｍｍ、厚さ３．２間あった。

実験例１実施例３および４で得られた錠剤を用いて本発明組成物
の性状を検討した。

重量偏差試験および崩壊試験−日周１１の各試験法に準
じて行った。

溶液ｐＨ変動測定：臨床面での使用を考慮し、生理食塩
液およびマーロソクス（］００ｍｆ中水酸化アルミニウ
ムゲル５６ｇ、水酸化マグネシウム４ｇを含有、制酸・
胃粘膜保護剤（山之内製薬））各３０ｄに調製した各ト
ロンビン錠を、１錠溶かしたときの各溶液のｐＨ変動を
、旧ＴＡＣ）ＩＩ−ＨＯＩＩＩＢＡ　ｐＨｍｅｔｅｒで
追跡測定した。

トロンビン酵素活性測定：活性測定は日周１１の規定に
準じて行った。

なお、調製した各トロンビン錠は、生理食塩液にあらか
じめ溶解したものを試料とした。また、酵素活性へのｐ
Ｈの影響を考慮し、対照とするバイアル製剤品への活性
測定にも、錠剤化に用いた各添加成分を所定量加え、試
料ｐＨを同等化した。

結果重量偏差試験および崩壊試験結果：表１に示すとおり、
重量偏差試験結果は５，０００単位錠が５２０．４５±
７．９４ｍｇ、１０，０００単位錠が３７３．４９±４
．９９■で、ともに日周１１の規定に適合するものであ
った。また、崩壊試験結果も５，０００単位錠は１０〜
１９分、１０，０００単位錠は１分以内で、ともに日周
１１の規定に適合していた。

溶液ｐＨ変動測定結果：生理食塩液およびマーロックス
の初期ｐＨはそれぞれ６．７ｏ、８．１３である。

これにトロンビン１０，０００単位錠を１錠加えると、
マーロックスの場合は経時的変化はほとんどなく安定し
ていた。一方、生理食塩液では錠剤の崩壊とともに、含
まれる炭酸水素ナトリウムの溶出によるｐＨの急上昇が
認められた。しかし、崩壊終了時の１分後では、マーロ
ックスでのそれと同しく安定していた。また、その後１
ｏ分まで追跡測定したが、はとんど変化はなかった。一
方、５，０００単位錠においても同傾向の結果であった
。

トロンビン酵素活性測定結果：調製した両錠のトロンビ
ン活性を測定した。結果は表１に示すように、市販バイ
アル製剤の酵素活性を１００％とし、各トロンビン錠の
活性を相対比率で求めた。

表１に示すように、錠剤化することにより、活性が約１
０％低下した。なお、トロンビン錠の酵素活性は、調製
後冷所保存で２１日間追跡し、安定であることを確認し
た。

〔以下余白〕

表１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）トロンビンおよび医薬上許容されるアルカリ性物
質を含むトロンビン含有医薬組成物。
（２）アルカリ性物質が炭酸水素塩であることを特徴と
する特許請求の範囲第（１）項記載のトロンビン製剤。