JPH01110625A - シクロスポリン治療の改善用テトラヒドロカルバゾール１−アルカン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロスポリンを用いた治療の改善のためのテ
トラヒドロカルバゾール１−アルカン酸類に関するもの
である。特に、これらの化合物はシクロスポリンにより
誘発される腎毒性を制限するために有効であり、その方
法は哺乳類に有効量のシクロスポリン及び有効量のテト
ラヒドロカルバゾール１−アルカン酸を随伴投与するこ
とからなる。

シクロスポリン類は一群の構造的に明瞭な環状のポリ−
Ｎ−メチル化アンデカペプチドからなり、貴重な薬理活
性、特に免疫抑制、抗炎症ならびに抗原生動物症の各活
性を有する。単離されたシクロスポリン類の最初のもの
であり、かつ上記の群の鋭化合物であるものは、シクロ
スポリンＡとして知られる自然発生性の菌類代謝産物で
あり、その製造及び諸性質は例えば米国特許第４，１１
７．１１８号に記載されている。最初のシクロスポリン
Ａの発見以来、諸種の自然発生シクロスポリン類が単離
、同定され、また更に多くの非天然シクロスポリン類が
合成あるいは半合成手段により、または変形培養技術に
より製造されている。上記シクロスポリン類からなる群
はこのように今や確立したものであり、例えば自然発生
シクロスポリンである（Ｔｈｒ”）−シクロスポリン、
（Ｖａ　ｌ　”）−シクロスポリン及び（Ｎｖａ”）−
シクロスポリン（それぞれシクロスポリンＣ，Ｄ及びＧ
としても知られる）、並びにそれらの半合成誘導体、例
えば（ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ’）　−（Ｖａｎ”　）−
シクロスポリン（ジヒドロシクロスポリンＤとしても知
られる）等を含むそれらのジヒドロ誘導体（例えば米国
特許第４．１０８，９８５号、同第４，２１０，５８１
号及び同第４，２２０，６４１号に開示されているよう
なもの）、さらには他の天然並びに人工のシクロスポリ
ンであってヨーロッパ特許公開第０．０５８．１３４Ｂ
１に開示されているようなもの、例えば（（Ｄ）−Ｓｅ
ｔ”）−シクロスポリン等を含むものである。

現在シクロスポリン類について慣用されている命名法に
従えば、これらはシクロスポリンＡの構造を参照するこ
とにより定義される。命名はまず分子中の残基のうちシ
クロスポリンＡ中に存在する残基と異なるものを表示し
、次いで「シクロスポリン」の語を付加してシクロスポ
リンＡ中に存在する残基と同一である残りの残基の特性
を表わすことによって行なう、シクロスポリンＡは式ｆ
：＾−Ｂ−５ａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｖａｌ−ＭｅＬｅｕ−
＾１ａ−（Ｄ）＾Ｉａ−ＭｅＬｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ｍｅ
Ｖａ１１２３４５６７　８　９１０１１　　日）（式中
、Ａは−ＭｅＢｍｔ　　　（Ｎ−メチル＝（４Ｒ）−プ
アー２Ｅ−エンー１−イルー４−メチル−（Ｌ）スレホ
ニル〕残基であり、式■ ＣＩ＋３ ＼。Ｈ２ （式中、−ｘ−ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−（ｔｒａｎｓ）で
あり、Ｂは−ａ−＾ｂｕ−である））を有する。従って
、（Ｔｈｒ”）−シクロスポリン（シクロスポリンＣ）
は式Ｉ（式中、Ａは上記と同様の意味を有し、Ｂは−Ｔ
ｈｒ−である）を有する化合物であり、（ジヒドロ−Ｍ
ｅＢｍｔ’　）　−（Ｖａ　ｌ　２）−シクロスポリン
（ジヒドロシクロスポリンＤ）は式Ｉ〔式中、Ａは上記
式■（式中、−ｘ−ｙ−は−ｃｔｔｚ−ｃＨｔ−である
）の−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ−残基を表わし、Ｂは−Ｖ
ａｎ−である〕の化合物を有する。

上記の群の「親」化合物としてシクロスポリンＡは従来
最も注目されてきた。シクロスポリンＡについての臨床
研究の主たる分野は免疫抑制剤としたものであり、特に
臓器移植、例えば心臓、肺、結合した心臓と肺、肝臓、
腎臓、肺臓、骨髄、皮膚および角膜移植、特に同種臓器
移植の受容者への使用に関連してのものである。この分
野においてシクロスポリンＡは目覚ましい成功と評価を
得ており、今や商業的に入手可能であり、病院において
広く用いられている。

同時にシクロスポリンＡの自己免疫基底を有すると考え
られる諸種の疾病（例えば、多発性硬化症、Ｇｕｉｌｌ
ａｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、ブドウ膜炎、重症性筋無力症
、Ｉｌｅｙｍａｎｎ腎炎、若年型糖尿病■型、全身性エ
リテマトーデス、無形成性貧血、真正赤血球性貧血、特
発性血小板減少症、多発性硬化症、強皮症、Ｗｅｇｅｎ
ｅｒ肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、自己免疫性
男性不妊症、乾廖及び乾廚性関節炎、５ｔｅｖｅｎ−Ｊ
ｏｈｎｓｏｎ症候群、特発性スプレー、Ｃｈｒｏｎｅ病
、類肉筋症、糸球体腎炎、間質性肺線維症及び原発性胆
汁性肝硬変を含む）並びに炎症性状態、特に関節炎及び
リウマチ性疾患のような自己免疫性要素を含む病因を有
する炎症性状態への適用性が増大し、試験管内、動物モ
デル並びに臨床試験の報告や成果が文献中に広く記載さ
れている。

シクロスポリン類についての他の研究領域は、抗寄生虫
剤、特に抗原生動物剤としての潜在的適用性であり、マ
ラリア治療並びに住血吸虫症、フィシリア症、リーシュ
マニア症及びコクシジオイデス症の治療を含む諸種の可
能性ある用途が示唆されている。

他のシクロスポリンも全体としてはシクロスポリンＡと
同じ薬理学的有用性を示し、その応用についてのさまざ
まな提案、特に上記に指摘した１つ又は他の応用が文献
によく見られる。

シクロスポリンＡが当該技術分野特に移植手術の分野に
非常に大きな貢献をしているにもかかわらず、またシク
ロスポリンＡの臨床における広い容認と成功にもかかわ
らず、明らかにマイナスの要因として、その腎臓毒性が
報告されている。ヒトにシクロスポリンＡを使用するこ
とに対する主たる制限は、血中尿素態窒素と血清中クレ
アチニンレベルの可逆的増加及びクレアチニンクリアラ
ンスの低下を特徴とする腎臓毒性の誘発である（Ｂｅｎ
ｎｅｔｔ及びＰｕ１ｔｉａｎ、　Ａｎｎ、　Ｉｎｔｅｒ
ｎ、　Ｒｅｄ、　９９巻、８５１〜８５４頁：１９８３
年）。シクロスポリンＡに起因する腎臓毒性のモデルが
ラットについて開発されており、継続的な治療はレニン
・アンギオテンシンを刺激し、それに伴ってトロンボキ
サンＡ２の糸球体内合成と尿中排泄を累進的に増加させ
る（Ｐｅｎｉｃｏら、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒａｐ、　　２３９巻、２２９〜２３５頁、１９
８６年）。その後の研究で上記著者らは、トロンボキサ
ン合成酵素阻害剤（Ｕｋ−３８，４８５）の投与が尿中
ＴｘＢｇを減少させ糸球体濾過速度を増加させることを
示した（　Ｐｅｎ　ｉｃｏら、Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ。

２５２巻、Ｆ５８１〜Ｆ５８７．１９８６）。

副作用としての腎臓毒性を低下させる手段が極めて有益
なものであることは明らかであろう。本発明にしたがい
、シクロスポリンに起因する腎臓毒性、特にシクロスポ
リンＡにかかるものが、本発明のテトラヒドロカルバゾ
ール−１−アルカン酸の併行投与により抑制できること
が、ここに見出された。

本発明は、哺乳動物に対して有効量のシクロスポリンと
有効量の下記式Ｉの化合物とを補助投与することを含む
、シクロスポリンに起因する腎臓毒性を抑制する方法に
関するものである。

（式中 Ｒ１、ＲＺ　、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲｈは各々独立
に （１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
６個の炭素原子を有するアルケニル（４）　　−（ＣＨ
ｚ）、Ｍ 〔ｎは０〜３であり、Ｍは ａ）　　ＯＲ” ｂ）　ハロゲン ｃ）　　ＣＦ３ ｄ）　　ＳＲ” ｅ）　フェニルまたは置換フェニル（置換フェニルは下
記Ｒ”のところで定義される通りである） ｆ）　　Ｃ０ＯＲ” ｇ）　　−Ｃ−ＲＳ ｈ）　テトラゾール ｉ）　　−Ｎ旧（，１７１６（ＲＩ６はＣ１〜Ｃ６アル
キル、ベンジルまたはフェニルテアル） ｊ）　　−ＮＲＩ４Ｒ１４ ｋ）　　−ＮＨ５ＯＪ”　　（Ｒ′７ハＣ１〜Ｃ，７／
Ｌ、−＋７Ｌ、、４−メチルフェニル、フェニルまたは
ＣＦ、、である） １）　　−Ｃ−ＣＨ２ＯＩＩ ｓｅ）　　−３ＯＲ′３ ｎ）　　−ＣＯＮＲＩ４Ｒ” ０）　　−５ＯＺＮＲ”Ｒ１４ ｐ）　　−ＳＯ□１１７＋３ ｑ）　　ＮＯ２ ｊ ｒ）　　−０−Ｃ−Ｒ’Ｓ ｓ）　　−０−Ｃ−ＮＪ？１４１？” ｔ）　　−０−Ｃ−ＯＲ” ｕ）　　Ｎ５ ｖ）　　ＣＮ　　である〕 から選択され、 Ｒ７はＨまたは１〜６個の炭素を有するアルキルであり
、 Ｒ１１はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキル
であり、 Ｒ９は各々独立ニＨ，ＯＨ，Ｃ＋　〜Ｃ４−０−７Ａｖ
キルまたは１〜４個の炭素を有するアルキルであり、 ＲＩＯはＣ００ＩＩ　、ＣＨｚＯｌｌ　、Ｃｌｌ０　、
−ｒ　トラゾール、Ｎ　１１　Ｓ　Ｏ□Ｒ１１（Ｒ１１
は０１１．１〜６個の炭素を有す−るアルコキシまたは
アルキル、１〜６個の炭素を有するパーハロアルキル、
フェニルまたは１〜３個の炭素を有するアルコキシまた
はアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ０ＯＨ，ＣＮ
５１〜６個の炭素を有するアシルまたはホルミルで置換
されたフェニルである）　、Ｃ０ＮＩＳＯ，Ｒ”、ヒド
ロキシメチルケトン、ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ”）ｚであ
り、ｒは１〜６であり、 Ｒ１３は、各々独立にＨ，ｃ、〜Ｃｈアルキル、ベンジ
ル、フェニルまたは置換フェニル（ｉｔ　ｌａ　５はＣ
１〜Ｃ３’フルキ／Ｌｚ、ハロケン、ＣＮ５ＣＦ３、Ｃ
０ＯＲ”、ＣＨ２Ｃ０ＯＲ”　、　Ｃ１〜Ｃｓ　７）Ｌ
ｔコキシまたはＣ，−ｃ４パーフルオロアルキルである
）であり、 Ｒ１４は各々独立にＨ１フェニル、ベンジルまたは０１
〜Ｃ６アルキルである。

ＲＩＳは、各々独立ニＨ１（ＣＨｚ）　ａｃＯＯＲ”　
　（ｍはθ〜４である）、Ｃ３〜ｃ、アルキル、ＣＦ、
、フェニルまたは置換フェニル（置換フェニルは上であ
る。） で表わされる化合物またはその薬学的に使用し得る塩。

本明細書中で使用される“各々独立に°゛の文言および
その等価ものは多くの可能な位置の異性体オヨヒ／また
は構造上の異形を記載するために使用される。例えば上
記のように次のユニットはテトラヒドロカルバゾール環
の１の位置に付いている。

Ｒ’ ｒなる文字は、Ｒ？およびＲ９置換基を各々持ってる１
〜６個の炭素原子を有する可能なアルカン鎖を表わす、
アルカン鎖の各炭素上のＲ？および／またはＲ′置換基
は異なってよい。それ故上記の記載は−（ＣＲ’Ｒ９）
　、部分に対して次のような構造が考えられる。

ＣＩ（、ｔＨＩＩ Ｒ９がＯｌｌであり、ＲＩｏがＣＯ□Ｈである場合には
かかる化合物はラクトンを形成することができ、かかる
ラクトンは本発明の一部と見なされる。

上記で表わされるアルキル基は、直鎖または分枝鎖であ
ることができあるいはシクロアルキル基を包含すること
ができる。本明細書で使用される“低級°゛なる用語は
アルキル、アシル、アルコキシなどに適用し、特にこと
わらない限り１〜６個の炭素原子を有する基を意味する
。ハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよ
び／またはヨードを意味する。

本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容される塩
は本発明の範囲内に包含される。かがる塩は無機塩基お
よび有機塩基を包含する薬学的に許容できる無毒性塩基
から製造することができる。

無機塩基から誘導される塩はナトリウム、カリウム、リ
チウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第
一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄
、第二マンガン塩などを包含する。特にカリウム、ナト
リウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が好適である
。薬学的に許容できる無毒性の有機塩基は、第一、第二
、第三アミン、天然の置換アミンを包含するＷ換アミン
、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂のイソプロピ
ルアミン、トリメチルアミン、ジェタノールアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ト。

リプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルア
ミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トメ
タミン（ｔｏｓｅｔｈａ＋ｗｉｎｅ）、リジン、アルギ
ニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒドラバ
ミン、コリン、イミダゾール、ヘクイン、エチレンジア
ミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン
、プリン、ピペラジン、Ｎ。

Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、Ｎ−エ
チル−ピペリジン、モルフォリン、Ｎ−エチルモルフォ
リン、ポリアミン樹脂などの塩を包含する。

本発明の方法は、いかなるシクロスポリン療法を用いる
場合にも利用することができる。たとえば、この方法は
前述のすべての場合にも利用され、臓器移植に最もよく
利用され得る。

本発明の好ましいシクロスポリンはシクロスポリンＡで
ある。

前述したように、本発明の方法は、特にシクロスポリン
に帰因する腎臓毒性の抑制に応用できる。

腎臓障害、たとえば蛋白尿の様相といった機能変化、腎
臓内皿液流や糸球体濾過速度の変化、あるいは電解質排
泄やイヌリンクリアランスの変化。

本発明の方法にしたがい、シクロスポリン及びテトラヒ
ドロカルバゾール１−アルカン酸を治療の間別個に異な
る回数、または実質的に同時に投与することができる。

すなわち、テトラヒドロカルバゾール１−アルカン酸に
よる処理をシクロスポリン処理の前に始めてもよいし、
またシクロスポリン処理開始後に始めてもよい。本発明
はかかるすべての処理態様を包含するものと理解されね
ばならず、また「補助投与」なる用語はそれに従って解
釈されねばならない。

本発明の方法を実施する場合に投与されるシクロスポリ
ンの投与量は、たとえば使用する個々のシクロスポリン
、投与モード、処理すべき条件（たとえば処理は免疫抑
制のためか他の目的のためか、そしてもし免疫抑制のた
めならば、たとえば臓器移植が骨髄移植に関連して使用
するためか、それとも自己免疫疾患の治療のためか）、
あるいは所望の効果などによって当然変わってくる。さ
らに、投与は一般に、適当な長時間の薬物血清濃度を達
成するために、初期の毎日投与すなわち“負荷（Ｌｏａ
ｄｉｎｇ）“投与と、それに続く投与量調整（一般には
投与量低減）を、たとえば定期的に放射免疫検定（ＲＩ
Ａ）でモニタリングして決定される血清レベルにしたが
って、個々の患者に対して調整することを必要とする。

概して、投与される量はシクロスポリン療法たとえばシ
クロスポリンＡ療法で従来採用されている量、すなわち
（ｉ）免疫抑制、（ｉｉ）抗炎症又は（ｊｉ）抗寄生虫
効果を達成するのに必要な量と同程度である。すなわち
、一般に、約１又は約５乃至約５０■／ｋｇ／日（たと
えばシクロスポリンＡの場合、治療の初期段階では約５
又は約ＩＯ乃至約２０■／ｋｇ１日であり、約１又は約
５乃至約ｌＯ■／ｋｇ／日の維持投与量に低減）の投与
量で、１日１回又は２回乃至３回に分けて患者に経口投
与すれば満足すべき結果が得られる。静脈内投与が必要
な場合、たとえば点滴による投与の場合には、（治療の
初期段階を例にとれば）約０．５又は約１乃至約１０程
度といった低目の投与量（たとエバシクロスポリンＡの
場合、初期投与としては約１又は約３乃至約５■／ｋｇ
／日、維持投与としては約２．５ｍｇ／ｋｇ／日以下〕
が一般に示されている。

本発明において用いられる好ましい化合物には、弐Ｉの
化合物が含まれる。式中： Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６が各々
独立に （１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
６個の炭素原子を有するアルケニル（４）　　−（Ｃ１
ｌｚ）　、１Ｍ　（ｎは０または１であり、Ｍは前記式
Ｉで定義した通りである）から選択され、ＲＩＧがＣ０
０ＩＩ　、ＣＩｌ□ＯＲ、ＣＨＯ、テトラゾール、Ｃ０
ＮＨ３０□Ｒ１１（Ｒ１１は０Ｈ１１〜６個の炭素を有
するアルコキシまたはアルキル、１〜６個の炭素を有す
るパーハロアルキル、フェニルまたは１〜３個の炭素を
有するアルコキシまたはアルキル基、ハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｃ０ＯＨ，ＣＮ、１〜６個の炭素を有するアシル
またはホルミルで置換されたフェニルである）、ヒドロ
キシメチルケトン、ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ９）Ｚであり
、 ｒが１〜６であり、残りの置換基が前記式Ｉで定義した
通りである化合物を包含する。

本発明のさらに好適な化合物は弐Ｉの式中Ｒ′、Ｒ”　
、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’　およびＲｈが各々独立に（１ン
　水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
６個の炭素原子を有するアルケニル（４）Ｍ（Ｍは式■
で最初に定義した通りである）から選択され Ｒ１０がＣ００ＩＩ　、ＣＩＩｚＯＨ％ＣＨＯ、テトラ
ゾール、ヒドロキシメチルケトンであり ｒが１または２であり、残りの置換基が式Ｉで最初に定
義した通りである化合物を包含する。

本発明の最も好適な化合物は式■の式中Ｒ′、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立に（１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）Ｍ（
Ｍは ａ）　　ＯＲ” ｂ）　ハロゲン ｃ）　　ＣＦ。

ｄ）　　ＳＲ” ｅ）　　Ｃ０ＯＲ” ｆ）　　−Ｃ−Ｒ” ｇ）　テトラゾール ｈ）　　−５ＯＲＩ” ｉ）　　−ＣＯＮＲ１４Ｒ目 Ｊ）　　−５ＯＪＲ”Ｒ” ｋ）　　−５Ｏ２Ｒ１″ １）　　−０−Ｃ−Ｒ’Ｓ 　ＣＮ ｎ）　　Ｎ、　　である）から選択され、Ｒ９は各々独
立にＨ１１〜４個の炭素を有するアルキルであり、 ＲＩＯはＣ０ＯＨまたはテトラゾールであり、ｒはｌで
あり、残りの置換基は式■で最初に定義した通りである
化合物を包含する。

上記の最も好適な具体例ではＲ＋　、Ｒ４の少なくとも
１つが水素ではなく、ＲＳまたはＲ６の１つが水素では
な（、Ｒ７が水素であり、Ｒ９が水素であり、残りの置
換基が最も好適な具体例で定義した通りである化合物が
特に好適である。

さらに本発明の具体例は次の新規な化合物（表１）であ
る。表１の分割された異性体の中では（−）異性体、化
合物３．３７．３９．４１が好適である。

反応はｔ−ブタノール、ｉ−ブタノールなどのようなア
ルコール溶媒中で部会長〈実施することができる。エス
テル中間体■ａの加水分解は水性エタノールまたはメタ
ノール中ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用することによって
部会長（実施した後、酸性にして式Ｉを有する化合物を
得る。

構造■で表わされる次のケトンｌ！（１，２，４）は当
業界で知られており、ケトン３は公知のケトンと１！（
Ｉｕした操作によって容易に製造される。

人−主 式■のケトン類 スクムスッコビクツ （Ｓｃｍｓｚｋｏｖｉｃｚ）およびＲ，チート スニーＬ　（続き） デスマン、Ｊ、スクムスッコ ビクツおよびＰ、テレル 上記で記載した操作は、フィッシャーインドール合成を
適用する。インドール合成は、例えば“ヘテロサイクリ
ックコンパウンド”第２５巻、■、■、■部、Ｗ、Ｊ、
ホウリハン（馬集）インターサイエンス、Ｊ、ウィリー
＆サンズ、ニューヨーク、１９７９年のように便覧に多
数記載されている。かかる便覧に記載される操作を用い
て官能基を適当に取扱えば本発明の化合物に誘導される
。

適犬エ　　ヒドラジンＳ−の製’ａｌＵ薯 図式■に関して、ヒドラジン出発物質の製造を１−（４
−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−
ヒドラジンの製造によって例示する。ｐ−メトキシフェ
ニルヒドラジンヒドロクロリド１０ｇ、トルエン１５ｍ
！！、およびトリエチルアミン１１．５　ｍｌの混合液
を還流で６０分間加熱した。次に塩化ｐ−クロロベンジ
ル７．１ｇを添加した。還流で１６時間撹拌した後、ト
リエチルアミンヒドロクロリドを濾去し、エチルエーテ
ルで洗浄した。濾液および洗液を真空下で濃縮し、シリ
カゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル、９：ｌ）でクロ
マトグラフィ処理して１−（４−クロロベンジル）−１
−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン６．６４ｇを得
た。同様に製造した他のヒドラジン類もまた以下の表３
に示す。

ベンジルハライド■の例は表３ｂに示されている。

Ｕ八」−ロ合物の５！！造の別法 加水分解 ｑ 酸中量体 図式■は式■で表わされる化合物のもう一方の合成を例
示する。この図式では、フェニルヒドラジン■およびケ
トン■を用いてフィッシャーインドール合成を実施した
後加水分解する。次に酸中量体を試薬Ｖと好ましくはカ
リウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム（ＮａＨ）も
しくはカリウムへキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）
のようす強塩基を用いてＮ−ヘンシル化して反応を達成
する。

次に反応混合物を酸性化して■の遊ｇ１１酸を生成する
。

皿へ腹　　　式Ｉ化合物のスルホキシド類およびスｓｌ
？＋２ ７Ｃ−ＣＯ２Ｒ” ■ ■ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｖ
ｍａ■ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ＶＩＩ［ａ弐■では、Ｒ’−Ｒ’の置換基の１つ
がスルホキシドまたはスルホンである弐Ｉの誘導体の製
造方法を例示する。Ｒ５またはＲ６のスルホキシドまた
はスルホン誘導体が同様の方法で製造されることは当業
者に自明である。

エステル■（図式■、ＩＩ［ａの代表例）を図式■また
は図式■に従って製造した後酸Ｉをエステル化する。■
をｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤の限定量で処理
してスルホキシドエステル■ａを生成し、加水分解の際
スルホキシド酸■を生成する。さらに■ａを酸化剤で処
理するかあるいは■を過剰（〉２当量）の酸化剤で処理
してスルホンエステル■ａを生成し、それを加水分解し
てスルホン酸■を生成する。■および■共に式Ｉ化合物
の代表例である。

皿弐Ｍ　　さらに式Ｉで　わされるし八　〇製゛１（Ｉ
Ｉ［ａ、図式１）　　　　　　ＩＸ　　　　　　　　　
ＸＩ　　　　　　　　　　ＸＩ　　　　　　　　　　Ｘ
ＩＶＴｌｌＣ−ＣＯＣＩＩＮｚＴＩＩＣ−ＣＯＮｌ？９
Ｒ’ＸＩＩ　　　　　　　　　　　　　　ＸＶＴｌＩＣ
−Ｃ０ＣＩｈＯＨＴｔｌＣ−ＣＩＩｚＮＩＩｚ　　　　
　　　　　ＴＩＩＣ−ＣＮＸＩ［Ｉ　　　　　　　　Ｘ
ＶＩ　　　　　　　　　　　　　Ｘ■ＴＨＣ−ＣＨｚＮ
Ｈ５ＯｚＲ”　　　　　　　　　　Ｎ−ＮＨ式■の他の
化合物は図式■に示される通り製造することができる。

従ってエステル誘導体ＩＩＩａを水素化アルミニウムリ
チウムまたは他の適当な還元剤によってアルコール■に
還元することができる０次にアルコール■をピリジニウ
ムクロロクロメートまたは他の適当な酸化剤によってア
ルデヒドＸに酸化することができる０式■のカルボン酸
を酸クロリドＸＩに転化することができ（酸プロミドま
たは混合カーボネート無水物もまた使用することができ
る）、ジアゾメタンと反応させた際、ジアゾケトンＸ■
を生成する。化合物Ｘ■は、水性酸、好適には硫酸また
はＰ−）ルエンスルホン酸のような非求核酸と反応させ
た際、ヒドロキシメチルケトンＸ■に転化する。

酸クロリドＸＩは弱塩基の存在下スルホンアミド、Ｒ”
５ＯＪＨｚ　と反応させた際、アシル−スルホンアミド
ＸＩＶを生成する。ＸＩとアミン、Ｒ’Ｒ’ＮＨとの反
応はアミドＸＶを生成する。アミドＸＶを次にジボラン
または水素化アルミニウムリチウムでアミンＸＶＩに還
元し、ＲＩＩＳＯＩＣＩｌ　でスルホニル化してスルホ
ンアミドＸ■を生成することができる。アミドＸＶ　（
Ｒ９置換基が共に水素の時）を標準試薬でニトリルＸ■
に脱水し、アジドナトリウム、アジドトリーｎ−ブチル
チンと反応させるかあるいは他の適当な方法によってテ
トラゾールＸＩＸに転化する。化合物■、ｘ、ｘｍ、Ｘ
ＩＶ、ＸＶ、Ｘ■、Ｘ■およびＸＩＫは式■化合物の代
表例である。

皿犬立　　ヒドラジン悸　　■の　“告■ 図式■に関して、鴫ドラジン出発物質の製造を４−メチ
ルチオフェニルヒドラジンヒドロクロリドの“製造によ
って例示する。４−メチルチオアニリン（１３，９ｇ）
を冷却ＨＣｊ！　（６Ｎ）　　（５０ｓｊりに滴加し、
水浴中で５分間撹拌した０次に水中ＮａＮ０＊の溶液（
７，２５ｇ、　１５　ｓｊりを滴加し、１５分間撹拌し
た０次に冷却ジアゾニウム塩を水中ＮａｚＳｘＯａの撹
拌冷却溶液（５０ｇ、２５０ｓｊりニカニューレ挿入し
た。２０分後玉−テル（２００ｍｆ）を添加し、反応混
合液をＮａ０ＩＩ　（１０Ｎ）で塩基性にした。エーテ
ル層を傾瀉し、食塩水で洗浄し、ＮａｚＳＯａで乾燥し
、ＩＩｃＩガスをエーテル溶液に通過させて、沈殿した
ヒドロクロリド塩を生成した。濾過後、純粋な最終生成
物７．０ｇを得た。

同様に調製した他のヒドラジン類もまた以下の表４に示
す。

これらの例において不斉中心が存在する場合には、一つ
以上の立体異性体が可能であり且つ総ての異性形は示さ
れる平面構造表現の内に含まれると思われる。光学活性
の（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体は、当業者に既知の
従来の方法を用いて分割されうる。

式Ｉの化合物の哺乳動物、特にヒトへの一日当りの有効
な投薬量は、一般に約０．００２■／ｋｇ乃至約１００
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０２■／ｋｇ乃至約３０
ｍｇ／ｋｇの範囲である。投薬は単回または数回に分け
て服用するように投与することができる。

哺乳動物、特にヒトへの弐Ｉの化合物の有効な服用を提
供するためには、任意の適当な投与を用いることができ
る。たとえば、経口、経肛門、局所投与、非経口、接眼
、経鼻、口内投与、静脈注射などを用いることができる
。投薬形態は、錠剤、１−ローチ、分散剤、懸濁液、溶
液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどであり
うる。

弐Ｉの化合物は、活性成分またはそれの薬学的に許容し
うるその塩として薬学組成物の成分であることができ、
且つ薬学的に許容しうるキャリヤーおよび場合によって
はその他の治療的成分を含むことができる。「薬学的に
許容しうる塩」との語は、無機塩基および有機塩基を含
む薬学的に許容しうる非毒性塩基から製造された塩を意
味する。

組成物は、経口または非経口（皮下注射、筒内注射およ
び静脈注射を含む）用に適する組成物を包含する。これ
らは、単位投薬の形態であるのが好都合であり、調剤技
術において周知の任意の方法によって製造できる。

前述のこれらの通常の投薬形態のほかに、式Ｉの化合物
は、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号
、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、第３６３
０２００号および第４００８７１９号に記述されている
ような徐放方法および／またはデリバリ−デバイスによ
って投与することもできる。これらを参考文献としてこ
こに組み入れる。

経口投与に適した式Ｉの化合物の薬学的組成物は、活性
成分の所定量をそれぞれが含有しているカプセル、カシ
ェ剤または錠剤のような不連続単位として、粉剤または
顆粒として、または水性液体中、非水性液体中、水中油
型エマルション中または油中水型エマルション中におけ
る溶液または懸濁物として存在することができる。これ
らの組成物は、任意の調剤方法によって製造することが
できるが、総ての方法は１つまたはそれ以上の必要な成
分を構成するキャリヤーと活性成分とを集合体にする工
程を含んでいる。一般に、活性成分を液状キャリヤーま
たは微粉状固型キャリヤーと均−且つ充分に混合し、必
要に応じては所望の体裁に製品を成形することによって
これらの組成物を製造する。たとえば、錠剤は圧縮また
はすりこみによって、必要な場合には１つまたはそれ以
上の助剤と一緒に、製造することができる。圧縮錠剤は
、適当な機械の中で、粉体または顆粒のような自由流動
形態の活性成分を、必要に応じてはバインダー、滑剤、
不活性稀釈剤、界面活性剤または分散剤と一緒に、圧縮
することによって製造することができる。すりこみ錠剤
は、適当な機械の中で、湿った粉末状化合物と不活性液
状稀釈剤との混合物を注型することによってつくること
ができる。望ましくは、個々の錠剤は約２．５ｍｇ乃至
約５００　ｍｇの活性成分を含有し、個々のカシェ剤ま
たはカプセルは約２．５■乃至約５００■の活性成分を
含有する。

以下に、式Ｉの化合物のための代表的な薬学的投与形態
を例示する。

注射　懸濁剤（１，Ｍ、）　　　　　　　　ｍｇ／　ｍ
（１式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　２．０メ
チルセルロース　　　　　　　　　　　　５．０ツイー
ン（Ｔｉｖｅｅｎ）　８０　　　　　　　　　　０．５
ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　９．０ペン
ツアルコニウムクロライド　　　　　　１．０注射用水
を加えて全容をｌ　ｍｌにする跋剋　　　　　　　　　
　　　　　　　亙／跋式Ｉの化合物　　　　　　　　　
　　　　２５．０微結晶性セルロース　　　　　　　　
　　４１５．０プロピトン（Ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ）　　
　　　　　　　１４．０前のり化デンプン　　　　　　
　　　　　４３．５ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　２．５カプセル　　　　　　　　　　　　曵Ｚ
立１立ｙ式■の化合物　　　　　　　　　　　　　２５
．０ラクトース粉末　　　　　　　　　　　　５７３．
５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１６５以
下の実施例により式■の化合物の製造を説明するが、こ
れによって限定されるものではない。

温度はすべて摂氏である。

１考化立腹 ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−１−イル− 出発物質として１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジ
ンヒドロクロリドおよびエチル−２−シクロヘキサノン
アセテートを用いるほかは実施例１の操作を行い、表題
化合物を製造した。

Ｍ、Ｐ、１２４〜１２６°Ｃ 嚢考囮金脣 ９−（１−（２−Ｐ−クロロフェニル）エチルツー６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−１−イルー酢 出発物質として１−　（２−（４−クロロフェニル）エ
チル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒド
ロクロリドおよびエチル２−シクロヘキサノンアセテー
トを用いるほかは実施例２の操作を行い表題化合物を製
造した。

実験式　　ＣｚｚＨｚ＋ＮＦＣＩＯｚ ＨＮ 計算値　　６８．４８　　５，４９　　３．６３測定値
　　６８．１５　　５．７０　　３．６５１考止査立 ６−フルオロ−９−イソプロピル−１，２，３゜４−テ
トラヒドロカルバゾール−１−イル−出発物質として１
−（２−プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒ
ドラジンヒドロクロリドおよびエチル２−シクロヘキサ
ノンアセテートを用いるほかは実施例１の操作を行い、
表題化合物を製造した。

実験式　　Ｃ＋ＪｚｏＮＦＯｚ Ｍ、　Ｐ、　１４４〜１４４．５　　℃実施例１ ９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−イソプロパ
ツール７０ｃｃ中１−（４−クロロベンジル）−１−（
４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド３．
５０　ｇにエチル２−シクロヘキサノンアセテート２．
２３ｇを添加した。反応を窒素下で１６時間還流した。

次に得られた反応混合液を蒸発乾固して残渣をエーテル
に懸濁させた。

次いで固体物質を濾過した。エーテル濾液を水で洗浄し
、乾燥し、蒸発させた。得られたシロップをシリカゲル
でクロマトグラフィ処理して２．８ｇ（４２％）を得た
。

段■エ メタノール１０ｃｃ中段階Ｉのエチルエステル１．５９
ｇに水１０ｃｃおよび水酸化カリウム４２０■を添加し
た。得られた溶液を４時間還流した。次に冷却の際反応
混合液をｎｃｆ（ＩＮ）で酸性にした。得られた沈殿を
濾過し、水で洗浄した。その固体をヘキサン／酢酸エチ
ル（９：１）の混合液と粉砕し、濾過しおよび高真空ポ
ンプで乾燥して分析的に純粋な物質を製造し、表題化合
物１．２４　ｇ（８９％）を得た。

Ｃｚ＋Ｈ＋ＪＣＩ！、Ｆｏｇに対する分析ＣＨＮＣ４２
Ｆ 計算値　　６７．８３　５．１５　３．７７　９，５３
　５．１１測定値　　６７．８８　５．４７　３，６３
　９．５２　５．１２大旌開主 ３−（９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−！−イル　−プ
ロパン 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよび
メチル−２−シクロヘキサノンプロピオネートを用いる
ほかは実施例１の操作を行い表題化合物を製造した。

実験式　　〇２□Ｈ□Ｃｆ　ＦＮＯ！ ＣＨＮ 計算値　　６８．４８　　５．４９　　３．６３測定値
　　６８．２６　　５．５７　　３．６０ス新ｌ辻１ ３−（９−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー１．２
，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕ニブ
ロピオン酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−メトキシフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよび
メチル−２−シクロヘキサノンプロピオネートを用いる
ほかは実施例１の操作を行い表題化合物を製造した。

実験式　　ＣｚＪｚｚＣＪ２　Ｎ（ｈ ＣＨＮ　　　ＣＥ 計算値　　６９．４３　　６．０８　　３．５２　　８
．９１測定値　　６９．２４　　５．９８　　３．６０
’　　８．８５尖施■↓ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー１．２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー−酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−メトキシフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよび
エチル−２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほか
は実施例１の操作を行い表題化合物を製造した。

Ｍ、Ｐ、１５２〜１５３°Ｃ 実施例５ ２−（９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　エタ
ノール ９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１゜２．３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸エチル
エステル１．１０ｇをテトラヒドロフラン５００ｎ＋ｊ
！に溶解し、反応液を０°Ｃに冷却し、水素化アルミニ
ウムリチウム（ＬＡＨ）１当量を分けて添加した０反応
液を室温に暖め１６時間撹拌した。反応混合液をＮＨ，
（／！　（水溶液）と急冷した。酢酸エチルを添加しく
１００ｍｆ）、有機相を分離し、水および食塩水で洗浄
し、乾燥および蒸発させた。生成物をカラムクロマトグ
ラフィ処理して分離した。

Ｍ、Ｐ、９８．０〜９８．５°Ｃ 大旌開旦 ３−（９−ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー１．２
，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕プロ
パツール 出発物質として実施例３の３−　（９−ｐ−クロロベン
ジル−６−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロカ
ルバゾール−１−イル〕−プロピオン酸メチルエステル
を用いるほかは実施例５の操作を行い、表題化合物を製
造した。

実験式　　Ｃ、、ＩＩ□、Ｃｆ　ＮＯ□ＨＮ 計算値　　７１，９５　　６．８３　　３．６５測定値
　　７１．８６　　６．６５　　３．８１尖施桝工 （−）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−ルー酢酸 段重上 実施例１の９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオＯ−１
．２，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢
酸１０．０　ｇを加温（還流）アセトニトリル（１５０
ｃｃ）とエタノール（２５ｃｃ）の混合液に溶解し、ｄ
（＋）エフェドリンを添加した。

還流を１５分間続は加温溶液を濾過し、室温に冷却させ
た。結晶が溶液から分離され、濾過によって分離した。

アセトニトリルで３回再結晶させた後、純粋な塩３．９
ｇを得た。

役ｌ工 段階■の純粋な塩３．９ｇをメタノール２００ｃｃに溶
解し、ＩＮ塩酸を用いて酸性にした。水を添加し、結晶
を濾過によって分離し、真空下で乾燥した。ヘキサン／
酢酸エチル混合液（９：１）と粉砕した際表題化合物を
分離した。

αＤ　＝　−４２，５（メタノール）Ｍ、Ｐ、１５１〜
１５１．５°Ｃ 実施例８ （＋）９−Ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢酸 出発物質としてｆ　（−）エフェドリンおよび９−ｐ−
クロロベンジル−６−フルオロ−１，２゜３．４−テト
ラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸を用いて表題化
合物を分離した。

ｃｙＤ＝＋４３．０　（メタ／　−ル）　Ｍ、Ｐ、　　
１５０〜１５０．５　　℃ 人旌■主 ９−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル−出発物質として１−（
ベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン
ヒドロクロリドおよびエチル２−クロロヘキサノンアセ
テートを用いるほかは実施例１の操作を行い表題化合物
を製造した。

Ｃｚ＋ＨｚｏＮＦＯｚに対する分析 ＨＮ 計算値　　７４．７６　　５．９８　　４．１５測定値
　　？４．９５　　６．０？　　　３．９０尖施炎土１ ９−Ｐ−メトキシベンジル−６−フルオロ−１゜２．３
．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（４−メトキシベンジル）−１−（
４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよ
びエチル２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほか
は実施例１の操作を行い表題化合物を分離した。

ＣｚｘＨｚＪＦＯ３に対する分析 ＨＮ 計算値　　７１，９２　　６，０４　　３．９１測定値
　　７１，７０　　６．２２　　４．０５尖施炎土１ ９−（３，４−ジクロロ）ベンジル−６−フルオ！：Ｉ
−１．２．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル− 出発物質として１−（３，４−ジクロロベンジル）−１
−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド
およびエチル２−シクロヘキサノンアセテートを用いる
ほかは実施例１の操作を行い表題化合物を分離した。

Ｃｚ＋ｌｌ＋５ＮＣｊ２２ＦＯｆに対する分析ＨＮ 計算値　　６２．０８　　４．４７　　３．４５測定値
　　６１．９６　　４．７１　　３．６７実施例１２ ９−　（１−（１−フェニル）エチルツー６−フルオ０
−１．２，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル−酢酸 出発物質として１−［１−（１−フェニル）エチル）−
１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリ
ドおよびエチル２−シクロヘキサノンアセテートを用い
るほかは実施例１の操作を行い、表題化合物を製造した
。

ＨＮＦ 計算値　　？５．１９　　６．３１　　３．９９　　５
．４１測定値　　７５．１８　　６．０５　　４．１１
　　５．５１去施奥上ユ ９−Ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾール−１−イル−酢酸出発物質として１−（
４−クロロベンジル）−１−（フェニル）ヒドラジンヒ
ドロクロリドおよびエチル−２−シクロヘキサノンアセ
テートを用いるほかは実施例１の操作を行い、表題化合
物を製造した。

実験式　　ＣｚＩＩＩｔｏＮＣＩ　ＯｔＣＨＮ　　　（
Ｉｌ 計算値　　７１．２８　　５．７０　　３．９６　１０
．０２測定値　　７０．７ｎ　　　５．９０　　３．８
２　１０．２３実隻胴↓工 ９−ｐ−クロロベンジル−６−クロロ−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−′１−（
４−クロロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよび
エチル−２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほか
は実施例１の操作を行い表題化合物を製造した。

実験式　　Ｃ□Ｈ＋ＪＣｆｆｉｚＯｔ ＣＨＮ　　　　　１ 計算値　　６９．９６　　４．９３　　３．６１　１８
．２６測定値　　６５．２０　　５．１６　　３．３８
　１８．０４実方ｉｏ＋１１５ ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（２
−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエ
チル−２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは
実施例１の操作を行い表題化合物を製造した。

実験式　　Ｃ２□Ｉｈ□ＮＣｆｆｉ　Ｏ□ＨＮｆｌ 計算値　　７１．８３　　６．０３　　３．８１　　９
．６４測定値　　７２．１９　　６．２３　　４．１２
　　９．８４裏施炎上旦 ６−ブロモ−９−ｐ−クロロベンジル−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−出発物質とし
て１−（４−クロロベンジル）−１−（４−ブロモフェ
ニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル２−シク
ロヘキサノンアセテートを用いるほかは実施例１の操作
を行い表題化合物を製造した。

実験式　　Ｃｚ＋ｌｌ＋ＪｒＣｊ！Ｎ０２ＣＨＮ　　　
Ｂｅ　　　Ｃ１ 計算値　　５８．２９　４．４３　３．２４　１８．４
６　８．１９測定値　　５８．４９　４．６０　３．４
４　１８．５０　８．２７実施例１７ ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチル−１，２゜３．４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−メチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエ
チル２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは実
施例１の操作を行い表題化合物を製造した。

実験式　　Ｃｔ□１１□２ＣＩＪＯ□ ＣＨＮ　　　　　Ｃｆ 計算値　　７１．８３　　６．０３　　３．８１　　９
．６４測定値　　７２．７２　　６．１４　　３．７７
　　９．８８天淘ｉ（？１１Ｂ ２−（９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル　−プ
ロパン酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよび
メチル２−（２−シクロヘキサノン）プロピオネートを
用いるほかは実施例１の操作を行い、表題化合物を製造
した。

Ｍ、Ｐ、２０３〜２０５°Ｃ 災旌開上度 ９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（２
−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよび
エチル２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは
実施例１の操作を行い表題化合物を製造した。

Ｍ、Ｐ、２２８〜２２９°Ｃ 失施炎叉■ ３−〔（αおよびβ）−１−ブチル−６−フルオロ−９
−（ｐ−クロロベンジル）−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル〕酢酸出発物質として４−
ｔ−ブチル−２−カルボメトキシメチルシクロヘキサノ
ンおよび１−（４−クロロベンジル）−４−フルオロフ
ェニルヒドラジンヒドロクロリドを用いるほかは実施何
重の操作を行い、表題化合物を製造した。

Ｍ、Ｐ、２１０〜２１１″Ｃ 夫施炎主上 ９−Ｐ−クロロベンジル−５−フルオロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸および
９−ｐ−クロロベンジル−７−フルオｏ−ｔ＋　　２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢　Ｃ
？Ｍ合物） 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（３
−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよび
エチル２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほかは
実施例１の操作を行い、表題化合物を製造した。

実験式　　Ｃ２，Ｈ１９ＮＣｆＦＯ□ Ｍ、Ｐ、２１１〜２１９°Ｃ 実施例２２ ９−Ｐ−クロロベンジル−５，７−ジクロロ−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（３
，５−ジクロロフェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド
およびエチル２−クロロヘキサノンアセテートを用いる
ほかは実施例１の操作を行い表題化合物を製造した。

実験式　　Ｃｚ＋Ｈ＋ＪＣｆ　：ｌＯ□Ｍ、Ｐ、２０４
〜２０６℃ 叉鳳Ａ叉ユ ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジクロロ−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（２
，４−ジクロロフェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド
およびエチル２−シクロヘキサノンアセテートを用いる
ほかは実施例１の操作を行い、表題化合物を製造した。

実験式　　Ｃｚｔｌｌ＋５ＮＣｆｆｉ：＋０□Ｍ、Ｐ、
２０３〜２０４°Ｃ 尖旌勇Ｉ↓ ９−ｐ−クロロベンジル−６−イソプロピルー１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル− 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−イソプロピルフェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド
およびエチル２−シクロヘキサノンアセテートを用いる
ほかは実施例１の操作を行い、表題化合物を製造した。

実験式　　ＣｚａＨｚｈＣＩ　Ｎｏｚ ＣＨＮ　　　Ｃ４！ 計算値　　？２．８１　　６．６２　　３．５４　　８
．９５測定値　　７２．８３　　７．０９　　３．６１
　　９．２１ス逼！ｉ？Ｊ２５ ９−ｐ−クロロベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１゜
２．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロリ
ドおよびエチル２−シクロヘキサノンアセテートを用い
るほかは実施例１の操作を行い、表題化合物を製造した
。

実験式　　Ｃｔ　ｓ　ＩＩ□ｅｃ　ｆｆｉ　Ｎ０２ＣＨ
Ｎ　　　Ｃ／！ 計算値　　７３．２４　　６．８８　　３．４２　　８
．６５測定値　　７３．２１　　　？、３２　　３．１
０　　８．２６大巖炭２６ ９−Ｐ−クロロベンジル−６−トリフルオロメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
酢酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジンヒドロクロ
リドおよびエチル２−シクロヘキサノンを用いるほかは
実施例１の操作を行い、表題化合物を製造した。

Ｍ、Ｐ、１６７〜１６８°Ｃ 実施貫裟工 ９−Ｐ−クロロベンジル−６−メチルチオ−１゜２．３
．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−メチルチオフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよ
びエチル２−シクロヘキサノンアセテートを用いるほか
は、実施例１の操作を行い表題化合物を製造した。

実験式　　Ｃ０１１゜（／！Ｎｏ□Ｓ ＣＨＮ　　　Ｓ　　　Ｃｆｆ１ 計算値　　６６．０？　　５，５４　３．５０　８．０
２　　Ｂ、８６測定値　　６６．２７　５．８３　３．
３８　８．００　８．７０犬星■叉主 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルフィニル−１
，２，３，４−テトラヒド口カルバゾール−１−イル−
酢酸 塩化メチレン１０ｃｃ中実施例２７、段階Ｉのエチル９
−ｐ−クロロベンジル−６−メチルチオ−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−アセテート
４９８■にｍ−クロロ過安息香酸３００　ｍｇを添加し
た。得られた混合液を室温で１．５時間撹拌した。反応
混合液をエーテルで稀釈し、重炭酸ナトリウムの溶液、
水および食塩水で連続して洗浄した。有機層を蒸発させ
た後、得られた粗生成物を２０％ヘキサン／酢酸エチル
で？容離するフラッシュクロマトグラフィによってシリ
カゲル上で精製し、純粋なスルホキシド誘導体４２０ｍ
ｇ（８２％）を生成した。

段階■ 段階■のエチルエステルを用い名ほかは実施例１、段階
■の操作を行い表題化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、１０５〜１０７°Ｃ 実験式　　Ｃ２□１１□ｚＣＩ　Ｎ０３ＳＣＨＮ　　　
　Ｓ　　　　ＣＩ！。

計算値　　６３．５３　５．３３　３．３７　７．７１
　８．５２測定値　　６３．３１　５．０３　２．９４
　７．６９　８．４８尖施五ｌ主 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルホニル−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−塩化メチレン
１０ｃｃ中実施例２８、段階■のエチル９−ｐ−クロロ
ベンジル−６−メチルスルフィニル−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−１−イル−アセテート４３
９■にｍ−クロロ過安息香酸３５３■を添加した。得ら
れた混合液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液をエ
ーテルで稀釈し、重炭酸ナトリウムの溶液、水および食
塩水で連続して洗浄した。有機層を蒸発させた後得られ
た粗生成物を３０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィによってシリカゲルに精製し
、純粋なスルホン誘導体２００■（４２％）を生成した
。

段階■ 段階■のエチルエステルを用いるほかは実施例Ｉ、段階
Ｈの操作を行い表題化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、１０１〜１０２°Ｃ 実施例３０ ９−ｐ−クロロベンジル−８−イソプロピル−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 実験式　　ＣｚａＨｔｂＣＩ　ＮＯｚ Ｈ 計算値　　７２．８１　　６．６２ 測定値　　７２．５９　　６．９０ ス覇港し」− ９−Ｐ−クロロベンジル−８−メチルチオ−１゜２．３
．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢Ｉ 出発物質として１〜（２−メチルチオフェニル）ヒドラ
ジンヒドロクロリドおよびエチル２−シクロヘキサノン
アセテートを用いるほがは実施例３４の操作を行い、表
題化合物を製造した。

Ｍ、　Ｐ、１４１〜１４２°Ｃ ス３３１Ｈλ ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルスルフィニル−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
酢酸 実施例３１、段階■のエチルエステルを用いるほかは実
施例２８の操作を行い、表題化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、１１９〜１２０．５℃ ズＲ＠９（Ｉｓｓ ９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
−酢酸 出発物質として１−（４−クロロベンジル）＝１−（４
−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリドおよび
エチル４−メチル−２−シクロヘキサノンアセテートを
用いるほかは実施例１の操作を行い、表題化合物を製造
した。

Ｍ、Ｐ、２０５〜２０６℃ 実験式　　０２□Ｈｚ＋ＰＣＩ！、ＮＯｘＣＨＮ　　　
　　　Ｃｆ 計算値　　６８．４Ｂ　　　５．４９　　３．６３　　
９．１９測定値　　６Ｂ、８０　　５．５０　　３．３
０　　９．４７ス訓１（Ｌｌ ９−Ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１塩化アセチル
４０ｃｃを含有する２−プロパツール３５０ｃｃ中１−
（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロ
リド１１４ｇにエチル２−シクロヘキサノンアセテート
１３８ｇを添加した。

反応液を窒素下で２日間還流した。冷却後、エーテル２
００ｃｃを添加し、沈殿を濾過した。濾液を蒸発乾固し
た。得られた残渣をエーテル／酢酸エチルの（１：　１
）混合液に溶解し、水、重炭酸ナトリウム溶液および食
塩水で連続して洗浄した。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。

粗生成物を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ
ゲル床を通過させてエチルおよびイソプロピルエステル
１：２混合物８４ｇを生成した。

我１工 段階■のエステル８４ｇをメタノール２５０ｃｃを溶解
し、水酸化ナトリウム（ＩＮ）４００ｃｃを添加し、４
時間還流した。冷却後反応混合液をエーテル／ヘキサン
の（１：　１）混合液で洗浄し、水層をｎｃｆ（ＩＮ）
で酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風
乾して６．８′−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸５０ｇを生成した
。

役Ｎｍ Ｔ）（Ｆ１０ｃｃ中段階■の酸１１．１　ｇの溶液にカ
リウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシド１０．３ｇを分けて添加
した。

得られた混合液を室温で４５分間撹拌し、ｐ−クロロベ
ンジルプロミド１０．３ｇを分けて添加した。

反応混合液を室温で１８時間撹拌した。得られた混合液
を水１００ｃｃで希釈し、ヘキサンで洗浄した。水層を
ＨＣｆ（ＩＮ）で酸性にし、得られた沈殿を濾過し、水
で洗浄、風乾して表題化合物９．４ｇを生成した。

Ｍ、　　Ｐ、　　１６８．５　〜１７０°Ｃス１Ｊ（Ｌ
ｉ ９−Ｐ−クロロベンジル−６，８−ジメチル−１゜２．
３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル− 出発物質として段階Ｉで１−（２，４−ジメチルフェニ
ル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル２−シクロ
ヘキサノンアセテートを用いるほかは実施例３４の操作
を行い、表題化合物を製造した。

Ｍ、Ｐ、１８７〜１８８°Ｃ 尖旌拠主旦 ９−Ｐ−クロロベンジル−６−メドキシー８−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
−酢酸 出発物質として１−（４−メトキシ−２−メチルフェニ
ル）ヒドラジンヒドロクロリドおよびエチル２−シクロ
ヘキサノンアセテートを用いるほかは実施例３４の操作
を行い、表題化合物を製造した。

Ｍ、Ｐ、１８８〜１８Ｂ、５　　°Ｃ スｍ工 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル−酢酸 出発物質としてｄ（＋）エフェドリンおよび実施例３４
の９−Ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
酸を用いるほかは実施例７の方法を行い、表題化合物を
製造した。

〔α〕。＝−６４，３＠（メタノール）Ｍ、Ｐ、１３０
〜１３１℃ 尖旌拠主主 （＋）−９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル−酸 ｆ　（−）エフェドリンを用いるほかは実施例３７の方
法を行い、表題化合物を製造した。

〔α〕。＝＋６１．５＠（メタノール）Ｍ、Ｐ、　１２
９．５〜１３０°Ｃ 実施例３９ （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酸 出発物質としてｄ（＋）エフェドリンおよび実ＪＩ４’
１１１５の９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
酸を用いるほかは実施例７の方法を行い、表題化合物を
製造した。

〔α）　、　＝−５１，６°　（メタノール）Ｍ、Ｐ、
１９６〜１９８°Ｃ 実施例４０ （＋）−９−Ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸 ｆ　（−）エフェドリンを用いるほかは実施例３９の方
法を行い、表題化合物を製造した。

〔α〕。−一ト４５．９°　（メタノール）Ｍ、Ｐ、１
９５〜１９７°Ｃ ズ１」口Ｊ− （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
酸 出発物質としてｄ（＋）エフェドリンおよび実施例１９
の９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸を用
いるほかは実施例７の方法を行い、表題化合物を製造し
た。

〔α）　Ｄ＝−６２，１°　（メタノール）Ｍ、　　Ｐ
、　　７４〜７５°Ｃ 実施例４２ （＋）−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル− ！（−）エフェドリンを用いるほかは実施例４１の方法
を行い、表題化合物を製造した。

〔α〕。＝＋６５．２°　（メタノール）Ｍ、Ｐ、９４
〜９４．５°Ｃ 夫施炭↓ユ ２−（９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
）エタノール 出発物質として実施例３４の９−ｐ−クロロベンジル−
６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−カルバゾール−
１−イルー酢酸エチルおよびイソプロピルエステルの混
合液を用いるほかは実施例５の操作を行い、表題化合物
を得た。

災施炎土土 （＝）または（＋）２−（９−ｐ−クロロベンジル−６
，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾール−１−イル）エタノール出発物質として実施例
３７または３８の（＝）または（＋）９−ｐ−クロロベ
ンジル−６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸を用いるほかは実
施例５の操作を行い、表題化合物を得た。

丈履烈土１ ９−　ｏ　−’）コロベンジル−６，８−ジフルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１実施例
３４工程■から得た、ＤＭＦ８ｃｃ中６゜８−ジフルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−
イル−酢酸２００ｍｇの溶液ヲ水素化ナトリウム４０■
に分割添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、そ
れからＯ−クロロ−ベンジルブロマイド１８５ｍｇを加
えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し
エーテルで洗浄した。水層を（ＩＮ）Ｉ（Ｃ１！、で酸
性にし、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成
物をＣｌＩＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８：　４　
：　１　）で溶出して分取用プレート（シリカゲル）上
に精製し、表題化合物を９８■を得た。

Ｍ、Ｐ、１９７〜１９８°Ｃ 災庭健土■ ９−（２，４−ジクロロベンジル）−６，８−ジフルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−
イル−酢酸 Ｏ−クロロ−ベンジルブロマイドの代ワリに２゜４−ジ
クロロベンジルクロライドを出発物質として用いたほか
は実施例４５の方法にしたがって行い、表題化合物を得
た。

Ｍ、Ｐ、１６０〜１６１″Ｃ 実施例４７ ９−ｐ−メチルチオベンジル−６，８−ジフルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル− ０−クロロベンジルブロマイドの代わりにｐ　−メチル
チオベンジルクロライドを出発物質として用いたほかは
実施例４５の方法にしたがって行い、表題化合物を得た
。

Ｍ、Ｐ、１４５〜１４６°Ｃ １旌■土主 ９−Ｐ−メチルスルフィニルベンジル−６，８−ジフル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
−イル− ０−クロロベンジルブロマイドの代わりにｐ−メチルス
ルフィニルベンジルクロライドを出発物質として用いた
ほかは実施例４５の方法にしたがって行い、表題化合物
を得た。

Ｍ、　Ｐ、　　１８６〜１８８℃ ス１■（（１ ９−Ｐ−メチルスルフォニルベンジル−６，８−ジフル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
−イル− テトラヒドロフラン７５ｃｃ中６．８−ジフルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
酢酸４．０ｇの冷溶液（０°Ｃ）にトルエン中Ｋ　ＨＭ
　Ｄ　３４６．３ｃｃ　（０，６８４Ｍ　）を滴下し、
１０分間撹拌した。得られた冷溶液（０℃）にテトラヒ
ドロフラン１２ｃｃ中ｐ−メチルスルフォニルベンジル
クロライドの溶液３．７ｇを滴下し、室温で２時間撹拌
した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。

水層を（ＩＮ）Ｈｌで酸性にし、エチルアセテートで抽
出した。有機層をプラインで洗浄し、ＮａｚＳＯ，で乾
燥し、蒸発乾固した。

残渣をアセテート：ヘキサン（３ニア）の混合物で摩砕
し濾過して、表題化合物５．１ｇを得た。

Ｍ、Ｐ、２１７〜２１９°Ｃ 災廠桝１隻 （−）９−ｐ−メチルスルフォニルベンジル−６゜８−
ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル−酢酸 出発物質として実施例４９から得た９−ｐ−メチルスル
フォニルベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸と１（
−）エフェドリンを用いたほかは実施例７の方法にした
がって表題化合物を調製した。

〔α〕。＝−５６’　　（メタノール）実！（４５１ （＋）　９−Ｐ−メチルスルフォニルベンジル−６８−
ジフルオロ−１．２，３．４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル− （＋）エフェドリンを用いたほかは実施例５０の方法に
したがって表題化合物を調製した。

〔α〕。＝＋５６．０’　　（メタノール）災旌拠５２ ９−ｐ−トリフルオロメチルベンジル−６、８−ジフル
オロ−１．２，３．４−テトラヒドロカルバゾール−１
−イル−酢酸 ０−クロロベンジルブロマイドの代わりにｐ　−トリフ
ルオロメチルベンジルブロマイドを出発物質として用い
たほかは実施例４５の方法にしたがって行い、表題化合
物を得た。

Ｍ，Ｐ．１７６〜１７７℃ 尖旌炭ｌ主 ９−Ｐ−フルオロベンジル−６、８−ジフルオロ−１．
２，３．４−テトラヒドロカルバゾール−ｌ−イル−酢
酸 ０−クロロベンジルブロマイドの代わりにｐ−フルオロ
ベンジルブロマイドを出発物質として用いたほかは実施
例４５の方法にしたがって行い、表題化合物を得た。

Ｍ．Ｐ．１９５〜１９６℃ 尖隻桝ｌ土 ９−ｍ−クロロベンジル−６、８−ジフルオロ−１、２
．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−　酸 ０−クロロベンジルブロマイドの代わりにｍ−クロロベ
ンジルブロマイドを出発物質として用いたほかは実施例
４５の方法にしたがって行い、表題化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、１８８〜１８９°Ｃ 去脂炭５５ ９−ｐ−カルボメトキシヘンシル−６，８−ジフルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル−酢酸 ０−クロロベンジルブロマイドの代わりにｐ　−カルボ
メトキシベンジルクロライドを出発物質として用いたほ
かは実施例４５の方法にしたがって行い、表題化合物を
得た。

Ｍ、Ｐ、１６９〜１７０°Ｃ 実施例５６ ９−ｐ−ジメチルカルボキシアミドベンジル−６゜８−
ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ力ルバゾー
ルー１−イル−酢 ０−クロロベンジルブロマイドの代わりにｐ−ジメチル
カルボキシアミドベンジルクロライドを出発物質として
用いたほかは実施例４５の方法にしたがって行い、表題
化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、２０８〜２１０°Ｃ 災將桝ｌ工 ９−Ｐ−アセチルヘンシル−６，８−ジフルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酸 ０−クロロベンジルブロマイドの代わりにｐ　−アセチ
ルベンジルクロライドを出発物質として用いたほかは実
施例４５の方法にしたがって行い、表題化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、１６３〜１６４°Ｃ 尖膳斑ｌ主 ９−ｐ−ジメチルアミノスルフォニルペンシル−６，８
−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−１−イル−酢酸 ０−クロロヘンシルブロマイドの代わりにｐ−ジメチル
アミノスルフォニルベンジルクロライドを出発物質とし
て用いたほかは実施例４５の方法にしたがって行い、表
題化合物を得た。

Ｍ、Ｐ、２００〜２０２°Ｃ ス考１ ９−ｐ−アセトアミドヘンシル−６，８−ジフルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
−酸 工程Ｉ 実施例４５の方法に従って、ただしＯ−クロロペンシル
クロライドの代わりにｐ−ニトロベンジルブロマイドを
使用して、粗９−ｐ−ニトロベンジル−６，８−ジフル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
−イル−酢酸を得た。

工程■ 工程Ｉで得た粗製酸をエーテルに溶解し、ジアゾメタン
でエステル化した。反応はＴＬＣで監視した。反応終了
液は革発乾固し、そして油状残渣はフラッシュシリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフィし、酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：４）混合液で溶出し、４．１ｇ（工程■で使用
された４、１ｇの６．８−ジフルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸から）の
純９−ｐ−ニトロベンジル−６，８−ジフルオロ−１゜
２．３．４−テトラヒドロカルバゾール−１−イルー酢
酸メチルを得た。

工程■ 工程■で得たエステル４．０ｇと４０ｃｃの酢酸エチル
、７０ｃｃのエタノールの溶液に４００ｍｇのＰｄ／Ｃ
（１０％）を加えた。混合液はパル（Ｐａｒｒ）中で約
２．１ｋｇ／　ｃｉ　（３０ｐｓｉ）の水素で９０分間
水素添加した。反応液はセライトを使用して濾過し、濾
液は蒸発乾固し、３．５ｇのアミノエステル誘導体を泡
の形で得た。

工程■ 工程■で得たアミンエステル誘導体５９５ｍｇと０．３
２５　ｃｃのトリメチルアミン、１０ｃｃのテトラヒド
ロフランの溶液に０．１３２　ｃｃの塩化アセチルを滴
下した。混合液を室温で３０分間撹拌した。反応液を水
およびエーテルで希釈した。エーテル層を傾瀉分液し、
塩水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥してから蒸発乾固し
た。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（３ニア）混液中で細
か（すりつぶし、濾過して６００　ｍｇのアセトアミド
エステル誘導体を得た。

工程Ｖ 工程■で得たアセトアミドエステル誘導体６００■を２
０ｃｃの（２，５Ｎ　）　ＮａＯＨ：エタノール（１：
１）混液中で室温で３０分間撹拌した。反応液は（ＩＮ
）ＨＣｆｆｉで酸性とし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し
、風乾して叱ｐ、２３７〜２３９°Ｃの標記化合物５０
０■を得た。

災施炎旦立 ９−ｐ−メチルスルホンアミドベンジル−６，８−ジフ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
１−イル−酸 工程Ｉ 実施例５９の工程■および工程■の方法に従って、ただ
し出発物質として塩化アセチルの代わりにメタンスルホ
ニルクロライドを使用して、ｍ。

ｐ、１９６〜１９８°Ｃの標記化合物を得た。

ス１」Ｉ」− ９−ｐ−メチルウレイドベンジル−６，８−ジフルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル　酸 実施例５９工程■で得たアミノエステル誘導体５３８■
と１０ｃｃのテトラヒドロフランの溶液に０．３　ｃｃ
のメチルイソシアネートを加え、混合液を一夜撹拌した
。反応液を水とエーテルで稀釈した。

エーテル層を傾瀉分液し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をエーテル中で細かくす
りつぶし、濾過してｍ、ｐ、２１８°Ｃ（分解）の標記
化合物約５３２■を得た。

災隻桝旦又 ９−Ｐ−メトキシベンジル−６，８−ジフルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酸 実施例４５の方法に従って、ただし出発物質として０−
クロロベンジルブロマイドの代わりにｐ−メトキシベン
ジルクロライドを使用して、ｍ。

ｐ、１４９〜１５１　’Ｃの標記化合物を得た。

以下の実施例は式Ｉの化合物類がシクロスポリンに起因
する腎毒性を制限するのに有用であることを示している
。

ス１」Ｌ凱ｌ 全ての実験はタコニック飼育場（Ｔａｃｏｎｉｃ　Ｆａ
ｒａ＋）から入手したメスの自然高血圧性（ＳＨＲ）ラ
ット、体重範囲１６０〜２００ｇを使用して行なわれた
。動物達は１４日間オリーブ油（０，１ｍｊｌ！７１０
０ｇ）或はオリーブ油とシクロスポリンＡ（サンディム
ン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）経口液、１００■／ｍｌ、
２５■／　ｋｇ　）又は拮抗薬賦形剤コントロール（０
，１％Ｎａ１ｌＣＯｚ　、０．９％食塩水或は１％メト
セルのいずれか、全て０．１　ｍｌ／　１００　ｇの量
で）或は適当な賦形剤中のトロンボキサン類拮抗薬の溶
液または懸濁液のいずれかの混合物のいずれかが投与さ
れた。三種類のトロンボキサン拮抗薬が検討された。こ
れらは実施例１．３７および５０の化合物であり、以後
各々化合物１．３７および５０という。トロンボキサン
拮抗薬類は塩水に溶解したナトリウム塩、０．１％Ｎａ
１（ＣＯ：＋に溶解したナトリウム塩或は１％メトセル
中に懸濁した遊離酸の形で摂取された。シクロスポリン
への投与は１４日間処置後で異常腎機能を暗示する漿液
血中尿素前窒素（ＢＵＮ）の著しい上昇をもたらした（
５［Ｂ　Ｕ　ＮはシクロスポリンＡの最終投与２４時間
後に背面大動脈から採取した血液サンプルの漿液を使用
してレークショア診断研究所測定された。）。シクロス
ポリンＡの比較的多い投与（５０ｋｇ／ｋｇ）は処置期
間中著しい罹患率を示した。

第１表に於いて、化合物１の投与によって漿液ＢＵＮの
増加に関して著しい抑制が得られた。しかしながら、二
回目の実験（第２表）に於いては著しい抑制は得られな
かった。

第３表は漿液ＢＵＮのシクロスポリンＡに起因する上昇
について、遊離酸の懸濁液として摂取された化合物３７
の効果を示しており、かつ二つの個別の実験の組合せで
ある。化合物３７の二投与例（３および１０■／ｋｇ／
日）は漿液ＢＵＮの上昇について著しい抑制を示した。

第４表は漿液ＢＵＮのシクロスポリンＡに起因する上昇
について、遊離酸の懸濁液として摂取された化合物５０
の効果を示している。化合物３７については薬剤は３お
よび１０■／ｋｇ／日の両方とも有効であった。

ズ１１（（± 実験は６頭の雌の先天的高血圧ラッ）　（ＳＨＲ）のグ
ループ（体重１６６〜１９４ｇ、タコニンクファームか
ら入手）を使用して行なった。動物はオリーブオイル−
（０，１ｍｌ／　１００　ｇｍ）またはオリーブオイル
とシクロスポリンＡ（サヂムン（Ｓａｄｉｍｍｕｎｅ）
経口溶液、１００ｍｇ／　＋ｙ＋ｊり　　（２５ｍｇ　
／　ｋｇ　）とを、拮抗剤ビヒクルコントロール（１％
メトセール、０．１　ｍｌ／　１００　ｇ　ｍ）または
１％メトセール中の化合物６３の懸濁液とともに５週間
投与した。週単位のインターバルが２週間過ぎたところ
で、動物を個別の代謝ケージに入れた。

２４時間尿サンプルを採取し、容積を測りそしてクレア
チニンレベルを決定した（レイクショアーダイアゴニス
チック　ラボラトリーズ）。ラット当たりのクレアチニ
ンクリアランスは次式で与えられる。

クレアチニンクレアチニン−ｕｃ、ｘｖ７’ｐｃ。

Ｕ　ｃｒは尿中のクレアチニン濃度である。

■は尿流ｆｆｌ（ｍｅ／ｍ１ｎ）である。

ｐ　ｃｒは血漿中のクレアチニン濃度である。

代謝ケージ出した後、血液サンプルを漿液ＢＵＮとクレ
アチニン（レイクショアー　ダイアゴニスチック　ラボ
ラトリーズ）の決定のために各ラットから採取した。予
備研究では、８頭のラットのグループが２週間だけ前述
のように投与を受け、そしてＢＵＮとクレアチニンの決
定のために除去された。

パイロット研究においては、動物をビヒクルコントロー
ル、シクロスポリンＡのみ（２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ　
）　、シクロスポリンＡと化合物６３（３■／ｋｇ／ｄ
ａｙ　）　、もしくはシクロスポリンＡと化合物６３　
（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ　）で処理した。コノ結果を
表１に示す。シクロスポリンＡ（２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙ　）での処理はビヒクルコントロールに比較して漿液
（ｓｅｒｕｍ）　Ｂ　Ｕ　Ｎとクレアチニンの著しい増
加を引き起こした。化合物６３（３または１０ｍｇ／ｋ
ｇ／ｄａｙ　）での処理はコントロールレベルに対して
漿液ＢＵＮの著しい増加を示しく表２）、化合物６３の
より低い投与は漿液クレアチニンの著しい増加を示した
（より高い投与はこのパラメーターＰ　＝０．０７に対
し統計的に重要ではなかったン。

化合′ＰｙＪ６３の２種の投与の間に重要な相違が見ら
れないので、より高い投与（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ　
）が５週間の研究において使用された。そこではクレア
チニンクリアランスの付加的なパラメーターが計測され
た。さらに第２のコントロール群が加わった。そこでは
化合物６３がシクロスポリンＡのビヒクルと共に投与し
、その薬剤のみでは腎機能を十分には変えられないとい
うことをチエツクした。その５週間という期間の間、す
べてのグループは同じ体重増加を示した。体重の変化は
ビヒクルコントロール、シクロスポリンＡのみ（２５ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ　）　、シクロスポリンＡと化合物６
３（３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ　）もしくはシクロスポリン
Ａと化合物６３　（１０ｍｇ／ｋｇ／ａａｙ　）処理さ
れたグループに対してそれぞれ、２４．３±１．９．２
３．３±２．６．２２．０±１．９．２５．０±２．０
であった（結果は平均上Ｓ、Ｅ、Ｍ、　、ｎ＝６として
表わされている。体重変化はｇｍで表現されている）、
この研究の結果は表３−５に表わされている。化合物６
３のみの投与はビヒクルコントロールで処理されたグル
ープに比較して測定されたパラメーターのいずれにおい
ても大きな変化はなかった。シクロスポリンＡのみの投
与は第２．３．５週で漿液ＢＵＮにおいて著しい増加を
示したが、漿液クレアチニンにおいては大きな変化はな
く、そしてクレアチニンクリアランスにおいては著しい
減少が見られた。

これらの変化は、化合物６３とともに処理することで防
止でき、そしてシクロスポリンＡのみで処理されグルー
プに比較して化合物６３とシクロスポリンＡとで処理さ
れたグループは第３．５週での漿液ＢＵＮ、第３週での
クレアチニンそして第３週（第５週では統計的に有意で
はなかった。Ｐ＝０．０７）ではクレアチニンクリアラ
ンスについて著しい相違を示した。

その結果はトロンボキサン拮抗剤、化合物６３がシクロ
スポリンＡ誘導腎毒性を阻害するということを示す。

−′ｒ−条にネ市ＥＥ　ｉ！　７　（方式）＋１／１１
６３年１１月２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は各々独立に （１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
   ６個の炭素原子を有するアルケニル（４）−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎＭ 〔ｎは０〜３であり、Ｍは、 ａ）ＯＲ＾１＾３ ｂ）ハロゲン ｃ）ＣＦ＿３ ｄ）ＳＲ＾１＾３ ｅ）フェニルまたは置換フェニル（置換フェニルは下記
   Ｒ＾１＾３のところで定義される通りである） ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾４ ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｈ）テトラゾール ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾６は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ベンジルまたはフェニルであ
   る） ｊ）−ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾７（Ｒ＾１＾７はＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルキル、４−メチルフェニル、フェニルまたは
   ＣＦ＿３である） ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｍ）−ＳＯＲ＾１＾３ ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾３ ｑ）ＮＯ＿２ ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｕ）ＣＮ ｖ）Ｎ＿３である〕 から選択され、 Ｒ＾７はＨまたは１〜６個の炭素を有するアルキルであ
   り、 Ｒ＾８はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   であり、 Ｒ＾９は各々独立にＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−ア
   ルキルまたは１〜４個の炭素を有するアルキルであり、 Ｒ＾１＾０はＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラ
   ゾール、ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾１はＯＨ、
   １〜６個の炭素を有するアルコキシまたはアルキル、１
   〜６個の炭素を有するパーハロアルキル、フェニルまた
   は１〜３個の炭素を有するアルコキシまたはアルキル基
   、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、１〜６個の
   炭素を有するアシルまたはホルミルで置換されたフェニ
   ルである）ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１、ヒドロキシメ
   チルケトン、ＣＮまたはＣＯＮ（Ｒ＾９）＿２であり、
   ｒは１〜６であり、 Ｒ＾１＾３は各々独立にＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、
   ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（置換基はＣ＿
   １〜Ｃ＿３アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＣＯ
   ＯＲ＾１＾４、ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１＾４、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿３アルコキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４パーフルオロアル
   キルである）であり、 Ｒ＾１＾４は各々独立にＨ、フェニル、ベンジルまたは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、 Ｒ＾１＾５は各々独立にＨ、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ
   ＾１＾４（ｍは０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ル、ＣＦ＿３、フェニルまたは置換フェニル（置換フェ
   ニルは上記Ｒ＾１＾３のところで定義した通りである）
   である｝ で表わされる化合物またはその薬学敵に許容できる塩の
   有効量とシクロスポリンの有効量の哺乳動物への補助投
   与を含んでなるシクロスポリン誘導腎毒性を制限する方
   法。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ
   ＾６が各々独立に （１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
   ６個の炭素原子を有するアルケニル（４）−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎＭ（ｎは０または１であり、Ｍは前記特許請求の
   範囲第１項で定義した通りである）から選択され、 Ｒ＾１＾０がＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラ
   ゾール、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾１はＯ
   Ｈ、１〜６個の炭素を有するアルコキシまたはアルキル
   、１〜６個の炭素を有するパーハロアルキル、フェニル
   または１〜３個の炭素を有するアルコキシまたはアルキ
   ル基、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、１〜６
   個の炭素を有するアシルまたはホルミルで置換されたフ
   ェニルである）、ヒドロキシメチルケトン、ＣＮまたは
   ＣＯＮ（Ｒ＾９）＿２であり、ｒが１〜６である 特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ
   ＾６が各々独立に （１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）２〜
   ６個の炭素原子を有するアルケニル（４）Ｍ（Ｍは特許
   請求の範囲第１項で最初に定義した通りである）から選
   択され、 Ｒ＾１＾０がＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラ
   ゾール、ヒドロキシメチルケトンであり、 ｒが１または２である 特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ
   ＾６が各々独立に （１）水素 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（３）Ｍ（
   Ｍは ａ）ＯＲ＾１＾３ ｂ）ハロゲン ｃ）ＣＦ＿３ ｄ）ＳＲ＾１＾３ ｅ）ＣＯＯＲ＾１＾４ ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｇ）テトラゾール ｈ）−ＳＯＲ＾１＾３ ｉ）−ＣＯＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｊ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾４ ｋ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾３ ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｍ）ＣＮ ｎ）Ｎ＿３である） から選択され、 Ｒ＾９が各々独立にＨまたは１〜４個の炭素を有するア
   ルキルであり、 Ｒ＾１＾０がＣＯＯＨまたはテトラゾールであり、ｒが
   １である 特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ３−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕−プ
   ロパン酸、 ３−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕プロ
   パン酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ２−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕−１
   −エタノール、 ３−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕−プ
   ロパノール、 （−）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 （＋）９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 ９−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−メトキシベンジル−６−フルオロ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−（３，４−ジクロロ）ベンジル−６−フルオロ−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸、 ９−〔１−（１−フェニル）エチル〕−６−フルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   −酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
   ロカルバゾール−１−イル−酢酸、９−ｐ−クロロベン
   ジル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロカル
   バゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ６−ブロモ−９−ｐ−クロロベンジル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ２−〔９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル〕−プ
   ロパン酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ３−〔（αおよびβ）−ｔ−ブチル−６−フルオロ−９
   −（ｐ−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロカルバゾール−１−イル〕酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−５−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−７−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−５，７−ジクロロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジクロロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−イソプロピル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−トリフルオロメチル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルチオ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルフイニル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メチルスルホニル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−イソプロピル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルチオ−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチルスルフイニル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−３−メチル−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   −酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジメチル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６−メトキシ−８−メチル−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   −酢酸、 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ
   −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
   ル−酢酸、 （＋）−９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ
   −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
   ル−酢酸、 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 （＋）−９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸、 （＋）−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸、 ２−（９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   ）エタノール、 （−）または（＋）２−（９−ｐ−クロロベンジル−６
   ，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカル
   バゾール−１−イル）エタノール、 ９−ｏ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 ９−（２，４−ジクロロベンジル）−６，８−ジフルオ
   ロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−
   イル−酢酸、 ９−ｐ−メチルチオベンジル−６，８−ジフルオロ−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢
   酸、 ９−ｐ−メチルスルフィニルベンジル−６，８−ジフル
   オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
   −イル酢酸、 ９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６，８−ジフルオ
   ロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−
   イル酢酸、 （−）９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６，８−ジ
   フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
   −１−イル酢酸、 （＋）９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６，８−ジ
   フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
   −１−イル酢酸、 ９−ｐ−トリフルオロメチルベンジル−６，８−ジフル
   オロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１
   −イル酢酸、 ９−ｐ−フルオロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸
   、 ９−ｍ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸、 ９−ｐ−カルボメトキシベンジル−６，８−ジフルオロ
   −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
   ル酢酸、 ９−ｐ−ジメチルカルボキサミドベンジル−６，８−ジ
   フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
   −１−イル酢酸、 ９−ｐ−アセチルベンジル−６，８−ジフルオロ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸
   、 ９−ｐ−ジメチルアミノスルホニルベンジル−６，８−
   ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
   ル−１−イル酢酸、 ９−ｐ−アセトアミドベンジル−６，８−ジフルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル
   酢酸、 ９−ｐ−メチルスルホンアミドベンジル−６，８−ジフ
   ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
   １−イル酢酸、 ９−ｐ−メチルウレイドベンジル−６，８−ジフルオロ
   −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
   ル酢酸、又は ９−ｐ−メトキシベンジル−６，８−ジフルオロ−１、
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸 である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２，３，４
   −テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸、 ９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 ９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６，８−ジフルオ
   ロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−
   イル−酢酸、 である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、純粋な光学異性体である特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ８、（＋）−異性体である特許請求の範囲第７項記載の
   方法。 ９、（−）−異性体である特許請求の範囲第７項記載の
   方法。 １０、（−）−９−ｐ−クロロベンジル−６−フルオロ
   −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
   ル−酢酸、 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−６，８−ジフルオロ
   −１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
   ル−酢酸、 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−メチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸
   、 （−）−９−ｐ−クロロベンジル−８−フルオロ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
   酸、 （−）９−ｐ−メチルスルホニルベンジル−６，８−ジ
   フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
   −１−イル酢酸 である特許請求の範囲第９項記載の方法。