JP7846669B2 - 窒素含有縮合環誘導体阻害剤、その調製方法、及びその使用 - Google Patents

窒素含有縮合環誘導体阻害剤、その調製方法、及びその使用

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Description

発明の分野
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的には、窒素含有縮合環誘導体阻害剤、その調製方法、及びその使用に関する。
発明の背景
ニューロキニン類（ＮＫ）はＰ物質（サブスタンスＰ）（ＳＰ）、ニューロキニンＡ、及びニューロキニンＢを含み、３種類の受容体、すなわちニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）、ニューロキニン２受容体（ＮＫ２Ｒ）、及びニューロキニン３受容体（ＮＫ３Ｒ）にそれぞれ対応している。これら３種類の受容体はいずれもＧタンパク質共役型受容体であり、これらのうちＮＫ１Ｒが最も広範に分布している。ＮＫ１Ｒは主に中枢神経系及び末梢神経系の両方に分布し、ＮＫ２Ｒは主に末梢神経系に分布し、ＮＫ３Ｒは主に中枢神経系に分布している。現在、ＮＫ受容体阻害剤は更年期ホットフラッシュ、うつ病、統合失調症等を処置するために使用されている。特に、ＮＫ３Ｒは更年期症候群のホットフラッシュ及び他の症状に密接に関連しており、ＮＫ３Ｒ阻害剤は更年期ホットフラッシュを軽快させることに対して良好な作用を示すことが示されている。
更年期ホットフラッシュとは、更年期の人々においてしばしば生じるホットフラッシュ及び発汗等の症状を意味し、これは更年期症候群の顕著な特徴である。更年期ホットフラッシュは、体内のエストロゲンレベル減少による血管運動機能障害によって引き起こされる。エストロゲンが体内で減少するとき、脳はそのことを高体温と誤認する。そこで脳は、心臓にもっと多くの血液をポンプ注入するようシグナルを送り、汗腺にもっと多くの汗を放出するようシグナルを送り、これに伴い発汗、動悸、めまい等が生じる。女性の４分の３超が閉経中にホットフラッシュを経験する。この症状は、患者の８０％では１年余りの間続くことがあり、一部の患者では閉経後約５年間続くことがある。現在、更年期ホットフラッシュの処置法は主にホルモン補充療法であるが、この療法は、乳癌、脳卒中、冠動脈疾患、認知症等を容易に引き起こすことから、相対的に高いリスク因子を示す。経口薬パロキセチン（ＳＳＲＩ薬に属し、うつ病を処置する）が、更年期ホットフラッシュを処置することに関して唯一承認された小分子薬であるが、やはり副作用の問題を抱えており、米国でしか承認されていない。したがって、更年期症候群を処置するためのいっそう安全かつ有効な医薬を開発することが臨床的に求められている。
国際出願ＷＯ２０１４１５４８９ではＮＫ受容体阻害剤化合物が報告されている。しかし、その明細書中の化合物の大部分はＮＫ１Ｒ／ＮＫ２Ｒ／ＮＫ３Ｒのインビトロ結合実験においてＫｉ ２０ｎＭ超を示し、大部分は細胞機能実験においてＩＣ５０ ３０ｎＭ超でＮＫ３Ｒに対して阻害作用を示す。ＣＮ１０３９０６７５０では、その明細書中の化合物の大部分がＮＫ１Ｒ／ＮＫ２Ｒ／ＮＫ３Ｒのインビトロ結合実験においてＫｉ ２０ｎＭ超を示し、大部分が細胞機能実験においてＩＣ５０ ２０ｎＭ超でＮＫ３Ｒに対して阻害作用を示すことが報告されている。ＣＮ１０５２２９００８Ｂでは、その明細書中の化合物の大部分がＮＫ３Ｒのインビトロ結合実験においてＫｉ ３０ｎＭ超を示すことが報告されている。ＣＮ１０２９０６０９３Ｂでは、その明細書中の化合物の大部分がＮＫ１Ｒ／ＮＫ２Ｒ／ＮＫ３Ｒのインビトロ結合実験においてＫｉ ５００ｎＭ超を示すことが報告されている。
国際公開第２０１４／１５４８９５号 ＣＮ１０３９０６７５０ ＣＮ１０５２２９００８Ｂ ＣＮ１０２９０６０９３Ｂ
したがって、巨大な市場需要を満たすために更年期ホットフラッシュの症状を軽快させるための高活性ＮＫ受容体阻害剤を開発することが喫緊に求められている。
発明の概要
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供することにあり、式（Ｉ）の化合物の構造は以下の通りである。
［式中、
Ａ環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒａは水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＯＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＳＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａａ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＮＲａａＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＮＲａａＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、及び－（ＣＨ２）ｎＮＲａａＳ（Ｏ）ｍＲｂｂからなる群から選択され、前記のアミノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは任意選択により更に置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアミノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは任意選択により更に置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアミノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは任意選択により更に置換されていてもよく；
Ｒａａ及びＲｂｂはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記のアミノ、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは任意選択により更に置換されていてもよく；
ｘは０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｙは０、１、２、３、４、又は５であり；
ｚは０、１、２、３、４、又は５であり；
ｍは０、１、又は２であり；かつ
ｎは０、１、又は２である］。
本発明の更に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩において、少なくとも１個の重水素原子が存在するが、（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）－（８－メチル－３－（３－（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンは除外される。
本発明の更に好ましい実施形態では、Ａ環はＣ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール；好ましくはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１～４個の原子を含む５～１０員ヘテロアリール；より好ましくはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１～４個の原子を含む５員ヘテロアリール、５員縮合５員ヘテロアリール、又は５員縮合６員ヘテロアリール；更に好ましくは
からなる群から選択される。
本発明の更に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
は以下の基からなる群から選択される。
本発明の更に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩において、
は以下の基からなる群から選択される。
本発明の更に好ましい実施形態では、Ｒａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＯＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＳＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａａ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＮＲａａＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＮＲａａＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、及び－（ＣＨ２）ｎＮＲａａＳ（Ｏ）ｍＲｂｂからなる群から選択され、前記のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールはそれぞれ、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール；
好ましくは水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６重水素化アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ１ＯＲａａ、－（ＣＨ２）ｎ１ＳＲａａ、又は－（ＣＨ２）ｎ１ＮＲａａＲｂｂ；
より好ましくは水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、重水素化メチル、エチニル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－ＳＣＨ３のうち１個又は複数の置換基で更に置換されていてもよい。
本発明の更に好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールはそれぞれ重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール；
好ましくは水素、重水素、ハロゲン、又は５～６員ヘテロアリール；
より好ましくは水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、又はチエニルのうち１個又は複数の置換基で任意選択により更に置換されていてもよい。
本発明の更に好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の更に好ましい実施形態では、Ｒａａ及びＲｂｂは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールはそれぞれ重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールのうち１個又は複数の置換基で任意選択により更に置換されていてもよい。
本発明の更に好ましい実施形態では、Ａ環は
からなる群から選択され；
Ｒａは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６重水素化アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎ１ＯＲａａ、－（ＣＨ２）ｎ１ＳＲａａ、及び－（ＣＨ２）ｎ１ＮＲａａＲｂｂ；
好ましくは水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、メチル、重水素化メチル、エチニル、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、－Ｎ（ＣＤ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、
からなる群から選択される。
本発明の更に好ましい実施形態では、Ａ環は
であり、
Ｒａはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくは塩素である。
本発明は、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を更に提供し、式（ＩＩ）の化合物の構造は以下の通りである：
［式中、
Ｒ１は、水素、重水素、及びハロゲン；好ましくは水素、重水素、フッ素、塩素、又は臭素からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６重水素化アルキル、３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６重水素化アルキル、及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ重水素及びハロゲン；
好ましくは水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、重水素化メチル、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、
のうち１個又は複数の置換基で任意選択により更に置換されていてもよく；
ｙは１、２、３、４、又は５である］。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、本方法は以下の工程を含む：
式（Ｉ－１）の化合物を脱保護して、式（Ｉ－２）の化合物、又はその立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を得る工程；次に、式（Ｉ－２）の化合物及び式（Ｉ－３）の化合物を縮合反応に供することで式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を得る工程；
［式中、
Ｐｇはアミノ保護基；好ましくは、アリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２，４－ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリフェニルメチル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル、ホルメート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジル、又はｐ－メトキシフェニル；より好ましくは２，４－ジメトキシベンジルであり；
Ｒはハロゲン、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はヒドロキシ；より好ましくは塩素又はヒドロキシからなる群から選択され；
ＲＡはＣ１～６アルキルである］。
本発明は更に、式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、本方法は以下の工程を含む：
式（ＩＩ－１）の化合物を脱保護して、式（ＩＩ－２）の化合物、又はその立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を得る工程；次に、式（ＩＩ－２）の化合物及び式（ＩＩ－３）の化合物を縮合反応に供することで式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を得る工程；
［式中、
Ｐｇはアミノ保護基；好ましくはアリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２，４－ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリフェニルメチル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル、ホルメート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジル、又はｐ－メトキシフェニル；より好ましくは２，４－ジメトキシベンジルであり；
Ｒはハロゲン、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はヒドロキシ；より好ましくは塩素又はヒドロキシからなる群から選択され；
ＲＡはＣ１～６アルキルである］。
本発明はまた、治療有効量の上記の各一般式の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ＮＫ阻害剤関連医薬の調製における、特にＮＫ３阻害剤関連医薬の調製における、上記の各一般式の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記の医薬組成物の使用に更に関する、好ましい実施形態を提供する。
本発明はまた、精神障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、疼痛、痙攣、肥満、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、性ホルモン依存性疾患、又は婦人科疾患関連疾患を処置及び／又は予防するための医薬の調製における、上記の各一般式の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記の医薬組成物の使用に更に関する、好ましい実施形態を提供する。
本発明はまた、更年期症候群がホットフラッシュ、発汗、動悸、めまい、及び肥満の症状を含む更年期症候群関連疾患を処置及び／又は予防するための医薬の調製における、上記の各一般式の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記の医薬組成物の使用に更に関する、好ましい実施形態を提供する。
本発明は更に、精神障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、疼痛、痙攣、肥満、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、性ホルモン依存性疾患、又は婦人科疾患関連疾患を処置及び／又は予防するための医薬としての使用のための、上記の各一般式の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、精神障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、疼痛、痙攣、肥満、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、性ホルモン依存性疾患、又は婦人科疾患関連疾患を処置及び／又は予防するための方法に関し、本方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を哺乳動物に投与する段階を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、精神障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、疼痛、痙攣、肥満、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、性ホルモン依存性疾患、又は婦人科疾患関連疾患を処置及び／又は予防すること等の処置を包含する。
本明細書において提供される処置方法は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与する段階を含む。１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物において更年期ホットフラッシュを含む関連疾患を処置するための方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を哺乳動物に投与する段階を含む。
定義
別途記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される用語は、以下に記載の意味を有する。
用語「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは１～８個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１～６個の炭素原子を有するアルキル、最も好ましくは１～３個の炭素原子を有するアルキルを意味する。非限定的な例としてはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその様々な分岐異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例としてはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、任意の利用可能な接続点において置換基で置換されうる。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個又は複数の基であることが好ましい。本発明のアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ置換アルキル、及びヒドロキシ置換アルキルからなる群から選択されることが好ましい。
用語「アルキレン」は、１個の水素が更に置換されたアルキルを意味し、例えば、「メチレン」とは－ＣＨ２－を意味し、「エチレン」とは－（ＣＨ２）２－を意味し、「プロピレン」とは－（ＣＨ２）３－を意味し、「ブチレン」とは－（ＣＨ２）４－を意味する。用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素－炭素二重結合からなる上記定義のアルキル、例えばエテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－、又は３－ブテニル等を意味する。アルケニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、及びヘテロシクリルチオからなる群から独立して選択される１個又は複数の基であることが好ましい。
用語「シクロアルキル」は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和単環式又は多環式炭化水素置換基を意味する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環、又は架橋環を有するシクロアルキルを含む。シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロヘプチルであることが好ましい。
用語「スピロシクロアルキル」は、個々の環が１個の共有された炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて接続されていて、環が１個又は複数の二重結合を含みうるが、いずれの環も完全共役π電子系を有さない、５～２０員多環式基を意味する。スピロシクロアルキルは好ましくは６～１４員スピロシクロアルキル、より好ましくは７～１０員スピロシクロアルキルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルをモノ－スピロシクロアルキル、ジ－スピロシクロアルキル、又はポリ－スピロシクロアルキルに分けることができ、スピロシクロアルキルは好ましくはモノ－スピロシクロアルキル又はジ－スピロシクロアルキル、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、又は５員／６員モノ－スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例としては以下が挙げられ：
；スピロシクロアルキルは、シクロアルキル及びヘテロシクリルがスピロ原子を共有するモノ－スピロシクロアルキルも含み、その非限定的な例としては以下が挙げられる。
用語「縮合シクロアルキル」（縮合したシクロアルキル, fused cycloalkyl）は、その系中の各環と別の環とが隣接する一対の炭素原子を共有していて、１個又は複数の環が１個又は複数の二重結合を含みうるが、いずれの環も完全共役π電子系を有しない、５～２０員全炭素多環式基を意味する。縮合シクロアルキルは好ましくは６～１４員縮合シクロアルキル、より好ましくは７～１０員縮合シクロアルキルである。環員の数に従って、縮合シクロアルキルを二環式、三環式、四環式、又は多環式縮合シクロアルキルに分けることができ、縮合シクロアルキルは好ましくは二環式又は三環式縮合シクロアルキル、より好ましくは５員／５員又は５員／６員二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例としては以下が挙げられる。
用語「架橋シクロアルキル」（架橋されたシクロアルキル, bridged cycloalkyl）は、その系中の各２個の環が２個の隣接していない炭素原子を共有していて、環が１個又は複数の二重結合を有しうるが、いずれの環も完全共役π電子系を有しない、５～２０員全炭素多環式基を意味する。架橋シクロアルキルは好ましくは６～１４員架橋シクロアルキル、より好ましくは７～１０員架橋シクロアルキルである。環員の数に従って、架橋シクロアルキルを二環式、三環式、四環式、又は多環式架橋シクロアルキルに分けることができ、架橋シクロアルキルは好ましくは二環式、三環式、又は四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式又は三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定的な例としては以下が挙げられる。
シクロアルキル環は、アリール環、ヘテロアリール環、又はヘテロシクリル環に縮合していてもよく、この場合、親構造に結合している環はシクロアルキルである。非限定的な例としてはインダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個又は複数の基であることが好ましい。
用語「ヘテロシクリル」は、１個又は複数の環原子がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であるが、環中の－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、又は－Ｓ－Ｓ－を除き、残りの環原子が炭素原子である、３～２０員飽和又は部分不飽和単環式又は多環式炭化水素基を意味する。好ましくは、ヘテロシクリルは、１～４個の原子がヘテロ原子である３～１２個の環原子；より好ましくは３～８個の環原子；最も好ましくは３～８個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としてはアゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル等、好ましくはアゼチジニル、テトラヒドロピロリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環、又は架橋環を有するヘテロシクリルを含み、スピロ環、縮合環、又は架橋環を有する当該のヘテロシクリルは、単結合を通じて他の基に接続されていてもよく、環中の任意の２個以上の原子を通じて他のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールに更に縮合していてもよい。
用語「スピロヘテロシクリル」は、個々の環が１個の共有された原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して接続されていて、１個又は複数の環原子がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であり、環が１個又は複数の二重結合を含みうるが、いずれの環も完全共役π電子系を有さない、５～２０員多環式ヘテロシクリル基を意味する。スピロヘテロシクリルは好ましくは６～１４員スピロヘテロシクリル、より好ましくは７～１０員スピロヘテロシクリルである。環の間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロヘテロシクリルをモノ－スピロヘテロシクリル、ジ－スピロヘテロシクリル、又はポリ－スピロヘテロシクリルに分けることができ、スピロヘテロシクリルは好ましくはモノ－スピロヘテロシクリル又はジ－スピロヘテロシクリル、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、又は５員／６員モノ－スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例としては以下が挙げられる。
用語「縮合ヘテロシクリル」（fused heterocyclyl）は、その系中の各環と別の環とが隣接する一対の原子を共有していて、１個又は複数の環が１個又は複数の二重結合を含みうるが、いずれの環も完全共役π電子系を有さず、１個又は複数の環原子がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、５～２０員多環式ヘテロシクリル基を意味する。縮合ヘテロシクリルは好ましくは６～１４員縮合ヘテロシクリル、より好ましくは７～１０員縮合ヘテロシクリルである。環員の数に従って、縮合ヘテロシクリルを二環式、三環式、四環式、又は多環式縮合ヘテロシクリルに分けることができ、縮合ヘテロシクリルは好ましくは二環式又は三環式縮合ヘテロシクリル、より好ましくは５員／５員又は５員／６員二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては以下が挙げられる。
用語「架橋ヘテロシクリル」（bridged heterocylyl）は、系中の各２個の環が２個の隣接していない原子を共有していて、環が１個又は複数の二重結合を有しうるが、いずれの環も完全共役π電子系を有さず、１個又は複数の環原子がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、５～１４員多環式ヘテロシクリル基を意味する。架橋ヘテロシクリルは好ましくは６～１４員架橋ヘテロシクリル、より好ましくは７～１０員架橋ヘテロシクリルである。環員の数に従って、架橋ヘテロシクリルを二環式、三環式、四環式、又は多環式架橋ヘテロシクリルに分けることができ、架橋ヘテロシクリルは好ましくは二環式、三環式、又は四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式又は三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては以下が挙げられる。
ヘテロシクリル環はアリール環、ヘテロアリール環、又はシクロアルキル環に縮合していてもよく、この場合、親構造に結合している環はヘテロシクリルである。その非限定的な例としては以下が挙げられる。
ヘテロシクリルは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個又は複数の基であることが好ましい。
用語「アリール」は、共役π電子系を有する６～１４員全炭素単環式環又は多環式縮合環（すなわち、系中の各環と系中の別の環とは隣接する一対の炭素原子を共有する）、好ましくは６～１０員アリール、例えばフェニル及びナフチルを意味する。より好ましくは、アリールはフェニルである。アリール環はヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、又はシクロアルキル環に縮合していてもよく、この場合、親構造に結合している環はアリール環である。その非限定的な例としては以下が挙げられる。
アリールは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個又は複数の基であることが好ましい。
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロ芳香族系を意味する。ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員ヘテロアリール、より好ましくは５員又は６員ヘテロアリール、例えばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル等；好ましくはトリアゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル；より好ましくはトリアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルである。ヘテロアリール環はアリール環、ヘテロシクリル環、又はシクロアルキル環に縮合していてもよく、この場合、親構造に結合している環はヘテロアリール環である。その非限定的な例としては以下が挙げられる。
ヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個又は複数の基であることが好ましい。
用語「アルコキシ」は、アルキルが上記定義の通りである－Ｏ－（アルキル）基又は－Ｏ－（非置換シクロアルキル）基を意味する。アルコキシの非限定的な例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個又は複数の基であることが好ましい。
「ハロアルキル」とは、アルキルが上記定義の通りである、１個又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、アルコキシが上記定義の通りである、１個又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが上記定義の通りである、ヒドロキシで置換されたアルキル基を意味する。
「アルケニル」とは、アルケン基としても知られるアルケニル鎖を意味し、ここでアルケニルは他の関連する基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで更に置換されていてもよい。
「アルキニル」とは（ＣＨ≡Ｃ－）を意味し、ここでアルキニルは他の関連する基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで更に置換されていてもよい。
「ヒドロキシ」とは－ＯＨ基を意味する。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「アミノ」とは－ＮＨ２を意味する。
「シアノ」とは－ＣＮを意味する。
「ニトロ」とは－ＮＯ２を意味する。
「カルボキシ」とは－Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。
「ＭｅＯＨ」とはメタノールを意味する。
「ＤＭＦ」とはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＩＰＥＡ」とはジイソプロピルエチルアミンを意味する。
「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸を意味する。
「ＭｅＣＮ」とはアセトニトリルを意味する。
「ＤＭＡ」とはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを意味する。
「Ｅｔ２Ｏ」とはジエチルエーテルを意味する。
「ＤＣＥ」とは１，２ジクロロエタンを意味する。
「ＤＩＰＥＡ」とはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
「ＮＢＳ」とはＮ－ブロモスクシンイミドを意味する。
「ＮＩＳ」とはＮ－ヨードスクシンイミドを意味する。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」とはクロロギ酸ベンジルを意味する。
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」とはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味する。
「Ｄｐｐｆ」とは１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する。
「ＨＡＴＵ」とは２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートを意味する。
「ＫＨＭＤＳ」とはカリウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
「ＬｉＨＭＤＳ」とはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味する。
「ＭｅＬｉ」とはメチルリチウムを意味する。
「ｎ－ＢｕＬｉ」とはｎ－ブチルリチウムを意味する。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」とはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味する。
「Ｘは、Ａ、Ｂ、又はＣからなる群から選択される」、「Ｘは、Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」、「Ｘは、Ａ、Ｂ、又はＣである」、「Ｘは、Ａ、Ｂ、及びＣである」等の様々な表現は同じ意味を表し、すなわち、ＸはＡ、Ｂ、及びＣのうち任意の１つ又は複数でありうる。
本発明に記載の水素はいずれもその同位体である重水素で置き換えられてもよく、本発明の実施例に関係する化合物中の任意の水素もやはり重水素で置き換えられてもよい。
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、続いて記載される事象又は状況が生じうるが、必ずしも生じるわけではないことを意味し、この記述は、該事象又は状況が生じるか又は生じない局面を含む。例えば、「アルキルで任意選択により置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ヘテロシクリル」とは、アルキル基が存在しうるが必ずしも存在するわけではないことを意味し、この記述は、ヘテロシクリルがアルキルで置換されている局面及びヘテロシクリルがアルキルで置換されていない局面を含む。
「置換された（置換されている）」（substituted）とは、１つの基中の１個又は複数の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１～３個の水素原子が独立して対応する数の置換基で置き換えられていることを意味する。言うまでもなく、置換基はそのありうる化学的位置にのみ存在する。当業者は、置換が実験又は理論によって可能であるか又は不可能であるかを、過剰な努力を払うことなく決定することができる。例えば、不飽和結合（例えばオレフィン性）を有する遊離水素原子及び遊離炭素原子を有するアミノ又はヒドロキシの組み合わせは不安定でありうる。
「医薬組成物」とは、本発明の１種若しくは複数の化合物、又はその生理学的／薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、他の化学的成分、並びに他の成分、例えば生理学的／薬学的に許容される担体及び賦形剤との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することにあり、このことは、生物活性を示すように有効成分が吸収されることに役立つ。
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全かつ有効であり、所望の生物活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。
発明の詳細な説明
本開示を、以下の実施例を参照して更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
本発明の化合物の構造を核磁気共鳴法（ＮＭＲ）及び／又は液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフト（δ）を１０－６（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲをＢｒｕｋｅｒ社ＡＶＡＮＣＥ－４００分光計によって決定した。決定用の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）とし、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とした。
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）をＡｇｉｌｅｎｔ社１２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ質量分析計上で決定した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＡｇｉｌｅｎｔ社１２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）及びＷａｔｅｒｓ社２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）上で決定した。
Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ社ＨＳＧＦ２５４又はＱｉｎｇｄａｏ社ＧＦ２５４シリカゲルプレートを薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして使用した。ＴＬＣにおいて使用されるシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍとし、生成物精製において使用されるシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ～０．５ｍｍとした。Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ社２００～３００メッシュシリカゲルを一般にカラムクロマトグラフィー用担体として使用した。
本発明の実施例における出発原料は、公知でありかつ市販されているか、又は当技術分野において公知の方法によって若しくはそれに従って合成可能である。
別途指定がない限り、本発明のすべての反応を乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下での連続磁気撹拌下で行い、溶媒は乾燥溶媒とした。反応温度は摂氏度で示す。
（実施例１）
（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
工程１：
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンの調製
（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルピペラジン－２－オン（０．２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキシダニウム（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、固体の析出まで反応液を半時間撹拌した後、濾過した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（０．２ｇ）を得て、これを次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジドの調製
エチル ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を無水アルコール（１０ｍＬ）に溶かし、８５％ヒドラジン水和物（１０２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、濾過し、乾燥させてベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（２７０ｍｇ，収率：９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（１２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌し、乾燥するまで回転蒸発に供した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１～１／２）で分離して（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加え、反応液を５分間撹拌し、濾過した。水相のｐＨが１４を超えるまで濾液に３Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えた。濾液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４０ｍｇ，収率：６２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、４－フルオロベンゾイルクロリド（２８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーで精製して（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（２５ｍｇ，収率：４２％）を得た。
MS m/z (ESI): 394.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 -7.45 (m, 4H), 7.27 -7.16 (m, 2H), 5.78 (br s, 1H), 5.12 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 -4.55 (m, 1H), 4.42 -4.35 (m, 1H), 3.60 -3.54 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例２）
（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メタノン
工程１：
４－フルオロ－２，３，５，６－ｄ４安息香酸の調製
ｐ－フルオロ安息香酸（１．８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍＬ）及び重水（１００ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．７３ｇ，含水量５０％ ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を１００℃で３日間撹拌し、冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物４－フルオロ－２，３，５，６－ｄ４安息香酸（１．５ｇ，収率：８１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４３．０［Ｍ－Ｈ］－
工程２：
（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メタノンの調製
（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１５ｍｇ，５５μｍｏｌ）、４－フルオロ－２，３，５，６－ｄ４安息香酸（１０ｍｇ，６８μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ，１６９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（３２ｍｇ，８４μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ分離に直接供して生成物（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メタノン（１１ｍｇ，収率：５０％）を得た。
MS m/z (ESI): 398.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13-7.92 (m, 2H), 7.62-7.43 (m, 2H), 5.91-5.70 (m, 1H), 5.24-5.01 (m, 1H), 4.81-4.52 (m, 1H), 4.50-4.26 (m, 1H), 3.72-3.41 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 3H)。
（実施例３）
（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロフェニル）メタノン
実施例３の調製方法は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 410.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 6H), 5.93-5.73 (m, 1H), 5.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.74-4.49 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例４）
（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（３，４－ジクロロフェニル）メタノン
実施例４の調製方法は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.16 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.81-4.49 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例５）
（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－（チエン－２－イル）フェニル）メタノン
実施例５の調製方法は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.02-5.84 (m, 1H), 5.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.78-4.62 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 1.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
（実施例６）
（Ｒ）－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（フェニル－ｄ５）メタノン
実施例６の調製方法は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 381.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.94 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 3H)。
（実施例７）
（Ｒ）－（３－（４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例７の調製方法は実施例１を参照して行った。
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 3H), 5.86-5.80 (m, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.65-4.39 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 3H)。
（実施例８）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（３－（４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例８の調製方法は実施例１を参照して行った。
MS m/z (ESI): 428.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.25-7.18 (m, 2H), 5.86-5.80 (m, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.61-4.38 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 1.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。
（実施例９）
（Ｒ）－（３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例９の調製方法は実施例１を参照して行った。
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96-7.84 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.93-5.69 (m, 1H), 5.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.76-4.48 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.66-3.49 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例１０）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１０の調製方法は実施例１を参照して行った。
MS m/z (ESI): 428.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95-7.87 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 1H), 5.95-5.65 (m, 1H), 5.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.73-4.48 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
（実施例１１）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１１の調製方法は実施例１を参照して行った。
MS m/z (ESI): 462.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95-7.88 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 5.94-5.77 (m, 1H), 5.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
（実施例１２）
（Ｒ）－（３－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
工程１：
エチル ２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソアセテートの調製
４－フルオロアニリン（５．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。トリエチルアミン（９．１ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた後、エチル ２－クロロ－２－オキソアセテート（７．４ｇ，５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してエチル ２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソアセテート（９ｇ，粗生成物９５％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
エチル ２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－チオキソアセテートの調製
エチル ２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソアセテート（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（５．７４ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発で乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）で分離してエチル ２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－チオキソアセテート（４．０ｇ，収率：１００％）を褐色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸の調製
エチル ２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－チオキソアセテート（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、半時間撹拌し、０℃に冷却した。フェリシアン酸カリウム（４．３ｇ，１３．２ｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを１～２に調整し、固体を析出させた。反応液を濾過し、固体を乾燥させて６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸と脱カルボキシル化生成物との混合物（０．８ｇ，収率：９５％）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：
メチル ６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレートの調製
６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸と脱カルボキシル化生成物との混合物（０．８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化チオニル（２．４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発で乾燥させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを約８に調整した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～３／１）で分離してメチル ６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレート（０．２４ｇ，収率：２８％）を褐色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジドの調製
メチル ６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレート（０．２４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶かし、８５％ヒドラジン水和物（０．１３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。固体の析出まで反応液を６０℃で１時間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させて６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（０．１７ｇ，収率：７１％）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンの調製
（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルピペラジン－２－オン（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（８ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸トリエチルオキシダニウム（０．８６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は反応が完了したことを示した。反応液を２Ｍ冷水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させた。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（０．３ｇ，粗生成物１００％）を得て、これを次の工程において直接使用した。
工程７：
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（１７３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌し、乾燥するまで回転蒸発に供した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／３）で分離して（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ，収率：４２％）を無色コロイド状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：
（Ｒ）－６－フルオロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、固体の析出まで反応液を半時間撹拌した後、濾過した。４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを１４超に調整し、濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－６－フルオロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（６０ｍｇ，収率：６１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：
（Ｒ）－（３－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
実施例１の工程５に従って、（Ｒ）－（３－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１９．５ｍｇ，収率：６９％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.83-5.76 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.61-4.38 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 3H)。
（実施例１３）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（３－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１３の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 428.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.58-4.32 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 1.76 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。
（実施例１４）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（３－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１４の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.97 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.63-4.36 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 3H)。
（実施例１５）
（Ｒ）－（３－（４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例１５の調製は実施例１２を参照して行った。
MS m/z (ESI): 430.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.61-4.37 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 3H)。
（実施例１６）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（３－（４，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１６の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 446.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.41 (m, 5H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.84-5.80 (m, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.66-4.36 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 1.77 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
（実施例１７）
（Ｒ）－（３－（５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
工程１：
エチル ２－オキソ－２－（（２，４，５－トリフルオロフェニル）アミノ）アセテート
２，４，５－トリフルオロアニリン（６．６ｇ，４４．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．６２ｇ，１３４．６０ｍｍｏｌ，１８．７７ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、エチル ２－クロロ－２－オキソアセテート（７．３５ｇ，５３．８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応液を飽和ブライン（１００ｍＬ）で反応停止させた。混合物を２つの相に分離した。有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物エチル ２－オキソ－２－（（２，４，５－トリフルオロフェニル）アミノ）アセテート（１０．４ｇ，収率：９３．７８％）を明黄色固体として得て、これを次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
エチル ２－チオキソ－２－（（２，４，５－トリフルオロフェニル）アミノ）アセテート
エチル ２－オキソ－２－（（２，４，５－トリフルオロフェニル）アミノ）アセテート（１０．４ｇ，４２．０８ｍｍｏｌ）をキシレン（１５０ｍＬ）に溶かし、ローソン試薬（１０．２１ｇ，２５．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応生成物の形成を示し、反応液を次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
エチル ５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレート
前工程の反応液を冷却し、炭酸セシウム（２４．７５ｇ，７５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下で１６０℃に３時間加熱した。反応液を室温に冷却し、反応液を飽和ブライン（１００ｍＬ）で反応停止させた。次に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、撹拌を１０分間続けた。混合物を濾過し、液相を酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して目標生成物エチル ５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレート（３ｇ，収率：３２．４７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド
エチル ５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレート（０．５８ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（２１０．３１ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ，８５％水溶液）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を濾過して固体粗生成物５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（０．３７５ｇ，収率：６８．６１％）を得て、これを次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン
（３Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メチル－ピペラジン－２－オン（０．６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かし、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１．０８ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分間隔で３回に分けて加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応液を冷水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）に加えた。混合物を２つの相に分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６５ｇ）を無色油状物として得た。この粗生成物を次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（０．３７５ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して目標生成物（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．４６ｇ，収率：４５％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：
（Ｒ）－５，６－ジフルオロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を乾燥するまで減圧蒸発させた後、水（７ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、濾過して固体を除去した。液相に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１３に調整した後、液相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して生成物（Ｒ）－５，６－ジフルオロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４６ｍｇ，収率：６２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：
（Ｒ）－（３－（５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
（Ｒ）－５，６－ジフルオロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、ｐ－フルオロベンゾイルクロリド溶液（３６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。反応液を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して生成物（３１ｍｇ，収率：４８％）を得た。
MS m/z (ESI): 430.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88-7.79 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 5.94-5.63 (m, 1H), 5.13-4.98 (m, 1H), 4.84-4.44 (m, 1H), 4.44-4.25 (m, 1H), 3.66-3.46 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 3H)。
（実施例１８）
（Ｒ）－（３－（５，７－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例１８の調製は実施例１７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 429.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62-7.55 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.04 (td, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 5.96-5.64 (m, 1H), 5.05 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.80-4.48 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例１９）
（Ｒ）－（３－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
工程１：
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンの調製
（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルピペラジン－２－オン（０．２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキシダニウム（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。固体の析出まで反応液を半時間撹拌した後、濾過した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（０．２ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボニトリルの調製
６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（５ｇ，２７ｍｍｏｌ）及びシアン化第一銅（２．９ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に加えた後、亜硝酸イソアミル（４．８ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に３時間保持した後、室温に冷却し、濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）で精製して生成物である６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボニトリル（１ｇ，収率：１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。
工程３：
メチル ６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレートの調製
６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボニトリル（１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２．２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に１６時間保持し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）で精製して生成物であるメチル ６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ，収率：３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)。
工程４：
６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジドの調製
メチル ６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、８５％ヒドラジン水和物（１１８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に３時間保持し、濾過し、乾燥させて生成物６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（３００ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（Ｒ）－６－クロロ－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（１５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた。反応液を８０℃に１６時間保持し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１：１：１－１：２－２）で精製して生成物（Ｒ）－６－クロロ－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ，収率：４８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（Ｒ）－６－クロロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
（Ｒ）－６－クロロ－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温に１時間保持し、水（５ｍＬ）を加えた。反応液を５分間撹拌し、濾過した。濾液のｐＨを７超に調整し、濾液をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して生成物（Ｒ）－６－クロロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（７０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：
（Ｒ）－（３－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－６－クロロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びｐ－フルオロベンゾイルクロリド（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に１時間保持し、回転蒸発に供して溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物である（Ｒ）－（３－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（７．９ｍｇ，収率：１９％）を得た。
MS m/z (ESI): 427.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99-7.91 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.90-5.64 (m, 1H), 5.07 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.82-4.57 (m, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
（実施例２０）
（Ｒ）－（３－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロフェニル）メタノン
実施例２０の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニトリル
工程１：
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンの調製
（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルピペラジン－２－オン（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキシダニウム（１．４４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は反応が完了したことを示した。反応液を２Ｍ冷水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（０．５ｇ，粗生成物９０％）を得て、これを次の工程において直接使用した。
工程２：
６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジドの調製
メチル ６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキシレート（０．２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶かし、８５％ヒドラジン水和物（７８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。固体の析出まで反応液を６０℃で１時間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去して、６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（０．２ｇ，収率：１００％）を白色固体として得た。
工程３：
（Ｒ）－６－ブロモ－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボヒドラジド（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で終夜撹拌し、乾燥するまで回転蒸発に供した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／３）で分離して（Ｒ）－６－ブロモ－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２００ｍｇ，収率：５４％）を無色コロイド状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．２／５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニトリルの調製
（Ｒ）－６－ブロモ－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、シアン化亜鉛（９４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素（×３）でパージし、反応液をマイクロ波中、１００℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣで分離して（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニトリル（９０ｍｇ，収率：９９％）を無色コロイド状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニトリルの調製
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニトリル（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、固体の析出まで反応液を半時間撹拌した後、濾過した。４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えて濾液のｐＨを１４超に調整し、濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニトリル（６０ｍｇ，収率：９９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニトリルの調製
実施例１の工程５に従って、（Ｒ）－２－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニトリル（４９ｍｇ，収率：５８％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 419.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.80-5.76 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.64-4.36 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 1.78 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。
（実施例２２）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例２２の調製は実施例１７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 407.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 5.75 (br s, 1H), 5.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。
（実施例２３）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例２３の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 423.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.12 (m, 3H)。
（実施例２４）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例２４の調製は実施例１７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 408.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99-7.88 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.62-7.42 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.23-7.07 (m, 2H), 5.98-5.61 (m, 1H), 5.27-5.00 (m, 1H), 4.79-4.52 (m, 1H), 4.48-4.29 (m, 1H), 3.74-3.39 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 3H)。
（実施例２５）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例２５の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 424.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95-7.86 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.51-7.37 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 1H), 6.01-5.48 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.84-4.44 (m, 1H), 4.44-4.19 (m, 1H), 3.66-3.41 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例２６）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（８－メチル－３－（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例２６の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 458.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96-7.85 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 2H), 6.04-5.51 (m, 1H), 5.23-5.00 (m, 1H), 4.84-4.42 (m, 1H), 4.43-4.23 (m, 1H), 3.74-3.44 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 3H)。
（実施例２７）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例２７の調製は実施例１７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 408.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98-5.66 (br, 1H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.80-4.45 (br, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 3.66-3.49 (m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
（実施例２８）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（７－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例２８の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 424.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04-5.58 (br, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.92-4.51 (br, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.63-3.48 (br, 1H), 2.53(s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
（実施例２９）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例２９の調製は実施例１２を参照して行った。
MS m/z (ESI): 424.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97-7.87 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.22-7.06 (m, 3H), 5.92-5.67 (m, 1H), 5.17-4.96 (m, 1H), 4.73-4.47 (m, 1H), 4.46-4.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67-3.42 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 3H)。
（実施例３０）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（３－（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例３０の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 440.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96-7.85 (m, 1H), 7.53-7.32 (m, 5H), 7.18-7.06 (m, 1H), 5.98-5.60 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.82-4.44 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.44 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例３１）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（３－（６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例３１の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 474.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95-7.86 (m, 1H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.19-7.05 (m, 1H), 5.95-5.60 (m, 1H), 5.20-4.98 (m, 1H), 4.75-4.41 (m, 1H), 4.44-4.19 (m, 1H), 3.99-3.79 (m, 3H), 3.69-3.37 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 3H)。
（実施例３２）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例３２の調製は実施例１７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 395.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.55 ( m, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.84-5.51 (br, 1H), 4.78 (d, J = 12.8 Hz , 1H), 4.37-4.31 ( m, 1H), 4.05-3.87 (br, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
（実施例３３）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例３３の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 411.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75-8.70 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.59 ( s, 4H), 5.93-5.58 (br, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz , 1H), 4.48-4.34 ( m, 1H), 4.13-3.88 (br, 1H), 3.78-3.68 (br, 1H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例３４）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例３４の調製は実施例１７を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例３５の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 411.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.39 (s, 1H), 8.72-8.44 (m, 1H), 8.11-7.83 (m, 1H), 7.64-7.33 (m, 4H), 6.01-5.51 (m, 1H), 5.19-4.94 (m, 1H), 4.80-4.43 (m, 1H), 4.45-4.24 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例３６）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例３６の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 445.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.40 (s, 1H), 8.72-8.57 (m, 1H), 8.16-8.01 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 1H), 6.01-5.51 (m, 1H), 5.19-4.94 (m, 1H), 4.80-4.43 (m, 1H), 4.45-4.24 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例３７）
（Ｒ）－（３－（６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
工程１：
エチル ２－（（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセテート
４，６－ジクロロピリジン－３－アミン（４．５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．７ｍＬ，５６．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、エチル ２－クロロ－２－オキソアセテート（４．５ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、反応液を飽和ブライン（１００ｍＬ）で反応停止させ、混合物を２つの相に分離した。有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物であるエチル ２－（（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセテート（４．５ｇ，収率：６２％）を得て、これを次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
エチル ６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート
エチル ２－（（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセテート（２．２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、ローソン試薬（２．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した後、反応液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して目標生成物であるエチル ６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１ｇ，収率：４９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボヒドラジド
エチル ６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（０．９５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（３４６ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ，８５％水溶液）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を濾過して固体粗生成物である６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボヒドラジド（０．５ｇ，収率：６９％）を得て、これを次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン
（３Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メチル－ピペラジン－２－オン（０．２５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．４５ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分間隔で３回に分けて加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応液を冷水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）に加えた。混合物を２つの相に分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物である（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．２７ｇ）を無色油状物として得た。この粗生成物を次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
（Ｒ）－６－クロロ－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラゾール－３－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．２７ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及び６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボヒドラジド（１８４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して目標生成物である（Ｒ）－６－クロロ－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（０．４ｇ，収率：８５％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（Ｒ）－６－クロロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラゾール－３－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン
（Ｒ）－６－クロロ－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（０．４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を乾燥するまで減圧蒸発させた後、水（１０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、濾過して固体を除去した。液相を凍結乾燥させて生成物である（Ｒ）－６－クロロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラゾール－３－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩（１８０ｍｇ，収率：６７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：
（Ｒ）－（３－（６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
（Ｒ）－６－クロロ－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラゾール－３－イル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ｐ－フルオロベンゾイルクロリド（７８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。反応液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して生成物である（Ｒ）－（３－（６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（７０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
MS m/z (ESI): 429.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.02-5.63 (m, 1H), 5.12-4.99 (m, 1H), 4.81-4.46 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 3.68-3.49 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例３８）
（Ｒ）－（３－（５－クロロチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例３８の調製は実施例３７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 429.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.63-4.34 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 1H), 1.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。
（実施例３９）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
工程１：
エチル ２－（（５－クロロピリダジン－４－イル）アミノ）－２－オキソアセテートの調製
４－アミノ－５－クロロピリダジン（０．６３ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を氷浴中でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした後、反応系にトリエチルアミン（０．７４ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を加え、次にエチルオキサリルクロリド（０．７３ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で３時間行い、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供して粗生成物であるエチル ２－（（５－クロロピリダジン－４－イル）アミノ）－２－オキソアセテート（１．２０ｇ，黄色固体，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：
エチル チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－２－カルボキシレートの調製
エチル ２－（（５－クロロピリダジン－４－イル）アミノ）－２－オキソアセテート（１．２０ｇ，黄色固体，粗生成物）を室温でトルエン（２０ｍＬ）に溶かした後、反応系にローソン試薬（１．２７ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃に加熱し、３時間保持した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を室温に冷却し、乾燥するまで回転蒸発に供した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離してエチル チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ，黄色固体，収率：２９．４％）を得た。
MS m/z (ESI):210.0 [M+H]+。
1H NMR (400 M, CDCl3) δ 9.99 (s, 2H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程３：
チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－２－カルボヒドラジドの調製
エチル チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に溶かした後、反応系にヒドラジン水和物（９８％，０．０９３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で終夜行った。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を濾過した。固体を石油エーテルで洗浄し、乾燥するまで回転蒸発に供してチアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－２－カルボヒドラジド（０．０６ｇ，黄色固体，収率：４９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンの調製
（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルピペラジン－２－オン（０．１１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を氷浴中でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、反応系にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．３２ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応液を氷浴中で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１０ｍＬ）に滴下した。反応液を氷浴中で１０分間撹拌し、２つの相に分離した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで低温で回転蒸発に供して粗生成物である（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（０．１７ｇ，無色油状物，粗生成物）を得て、これを次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，３１１．１［Ｍ＋１８＋Ｈ］＋。
工程５：
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジンの調製
チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－２－カルボヒドラジド（０．０６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、その反応系に（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンのメタノール溶液（０．１７ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ，メタノール２ｍＬ）を滴下した。反応液を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を乾燥するまで回転蒸発に供した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で分離して（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン（０．０５５ｇ，黄色固体，収率：４２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン（０．０５５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、その反応系にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を飽和ブライン（１０ｍＬ）で反応停止させ、白色固体の析出まで反応液を室温で１０分間撹拌した後、濾過した。固体を水で洗浄した。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）で１０～１２に調整した。次に水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出して有機不純物を除去し、得られた水溶液を次の反応において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
前工程で得られた水溶液を室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、次に４－フルオロベンゾイルクロリド（２４．７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥させて（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリダジン（９ｍｇ，白色固体，収率：１７．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 396.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.00 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 5.99-5.76 (br, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.40-4.22 (br, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
（実施例４０）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チエノ［２，３－ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４０の調製は実施例１を参照して行った。
MS m/z (ESI): 400.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49 (m, 3H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 5.82-5.77 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.56-4.33 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 3H)。
（実施例４１）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（チエノ［２，３－ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４１の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 416.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.41 (m, 5H), 7.32-7.30 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.60-4.32 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 1.76 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
（実施例４２）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チエノ［３，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４２の調製は実施例１を参照して行った。
MS m/z (ESI): 400.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 4H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz , 2H), 6.03-5.50 (br, 1H), 4.98 (d, J = 12.8 Hz , 1H), 4.69-4.44 (br, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H) , 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例４３）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（チエノ［３，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４３の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 415.9 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (t, J = 4.8 Hz , 1H), 7.48-7.41 (m, 5H), 6.04-5.51 (br, 1H), 5.01 (d, J = 13.6 Hz , 1H), 4.85-4.44 (br, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H) , 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
（実施例４４）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（８－メチル－３－（チエノ［３，２－ｄ］チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４４の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 449.9 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53 (m, 3H), 7.48 (t, J = 4.8 Hz , 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz , 1H), 6.05-5.61 (br, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz , 1H), 4.76-4.44 (br, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.65-3.51 (br, 1H) , 1.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
（実施例４５）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４５の調製は実施例１を参照して行った。
MS m/z (ESI): 393.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 5.86-5.61 (m, 1H), 4.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.78-4.49 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 1.75 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。
（実施例４６）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（８－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４６の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 427.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.97 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.86-4.70 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
（実施例４７）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４７の調製は実施例１を参照して行った。
MS m/z (ESI): 391.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.48 (m , 3H), 7.25 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 6.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.84-5.51 (br, 1H), 5.00 (d, J = 14.0 Hz , 1H), 4.75-4.46 (br, 1H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 1H) ,2.75 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
（実施例４８）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４８の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 407.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.88-5.49 (br, 1H), 5.00 (d, J = 12.4 Hz , 1H), 4.86-4.50 (br, 1H), 4.42-4.27 (m, 1H), 3.63-3.44 (m, 1H) ,2.75 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
（実施例４９）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（８－メチル－３－（７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例４９の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 441.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.90-5.70 (br, 1H), 4.78 (d, J = 14.4 Hz , 1H), 4.32-4.25 ( m, 1H), 3.93-3.79 (br, 1H), 3.70-3.58 (br, 1H), 2.72(s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
（実施例５０）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）（８－メチル－３－（３－（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例５０の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 366.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.97-5.56 (m, 1H), 5.11-4.79 (m, 1H), 4.73-4.147(m, 1H), 4.41-4.12 (m, 1H), 3.73-3.37 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 3H)。
（実施例５１）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（３－（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例５１の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 378.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50-7.38 (m, 4H), 5.94-5.70 (m, 1H), 4.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.72-4.47 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
（実施例５２）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（８－メチル－３－（３－（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例５２の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.65-4.44 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
（実施例５３）
（Ｒ）－（８－メチル－３－（３－（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－（チエン－２－イル）フェニル）メタノン
実施例５３の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 426.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.73-4.55 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例５４）
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
工程１：
３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール
３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（５ｇ，３２．２６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１０．４８ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１．１３ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下で７５℃に１４時間加熱し、冷却した。反応液をフッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ）で反応停止させ、反応液を濾過して固体を除去した。液相を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（２０ｍｌ×６）で洗浄し、乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝９９：１）で分離して生成物である３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（４．３ｇ，収率：７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
工程２：
エチル ３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート
３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（３．７ｇ，１９．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍｌ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（８．３０ｇ，３８．８１ｍｍｏｌ）の水（３５ｍｌ）溶液を加えた。反応液を２分間撹拌した後、反応液に過マンガン酸カリウム（４６０．０５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９５：５）で精製して目標生成物エチル ３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（１ｇ，収率：２７．０３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程３：
３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド
エチル ３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（２２９ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ，８５％水溶液）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、濾過して固体生成物３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（４４０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン
（３Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メチル－ピペラジン－２－オン（０．６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かし、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１．０８ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分間隔で３回に分けて加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応液を冷水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）に加えた。混合物を２つの相に分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物である（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６５ｇ）を無色油状物として得た。この粗生成物を次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（３２２．５４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して目標生成物である３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，収率：２３．９５％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，５４０．６９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を乾燥するまで減圧蒸発させた後、水（７ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、濾過して固体を除去した。液相を凍結乾燥させて生成物である３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールトリフルオロ酢酸塩（０．２ｇ，収率：９９．７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：
実施例５４の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 379.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54-7.43 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 2H), 5.95-5.69 (m, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.73-4.44 (m, 1H), 4.36-4.18 (m, 1H), 3.64-3.45 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例５５）
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メタノン
工程１：
３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール
３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（５ｇ，３２．２６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１０．４８ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１．１３ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下で７５℃に１４時間加熱し、冷却した。反応液をフッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ）で反応停止させ、反応液を濾過して固体を除去した。液相を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（２０ｍｌ×６）で洗浄し、乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝９９：１）で分離して生成物である３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（４．３ｇ，収率：７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
工程２：
エチル ３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート
３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（３．７ｇ，１９．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍｌ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（８．３０ｇ，３８．８１ｍｍｏｌ）の水（３５ｍｌ）溶液を加えた。反応液を２分間撹拌した後、反応液に過マンガン酸カリウム（４６０．０５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９５：５）で精製して目標生成物であるエチル ３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（１ｇ，収率：２７．０３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程３：
３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド
エチル ３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（２２９ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ，８５％水溶液）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、濾過して固体生成物３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（４４０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン
（３Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メチル－ピペラジン－２－オン（０．６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かし、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１．０８ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分間隔で３回に分けて加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応液を冷水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）に加えた。混合物を２つの相に分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物である（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６５ｇ）を無色油状物として得た。この粗生成物を次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（３２２．５４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して目標生成物である３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，収率：２３．９５％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，５４０．６９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を乾燥するまで減圧蒸発させた後、水（７ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、濾過して固体を除去した。液相を凍結乾燥させて生成物である３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールトリフルオロ酢酸塩（０．２ｇ，収率：９９．７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：
４－フルオロ－２，３，５，６－ｄ４安息香酸
ｐ－フルオロ安息香酸（１．８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍＬ）及び重水（１００ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．７３ｇ，水５０％ ｗ／ｗを含む）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を１００℃で３日間撹拌し、冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物である４－フルオロ－２，３，５，６－ｄ４安息香酸（１．５ｇ，収率：８１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４３．０［Ｍ－Ｈ］－
工程８：
（Ｒ）－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メタノン
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールトリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ，５６μｍｏｌ）、４－フルオロ－２，３，５，６－ｄ４安息香酸（１０ｍｇ，６８μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ，１６９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（３２ｍｇ，８４μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで直接分離して生成物である（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）メタノン（１０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
MS m/z (ESI): 383.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.97-5.68 (m, 1H), 4.94-4.81 (m, 1H), 4.74-4.39 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.64-3.46 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例５６）
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
中間体である３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールの合成：
工程１：
３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール
３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（５ｇ，３２．２６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１０．４８ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１．１３ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７５℃に加熱し、窒素雰囲気下で１４時間保持した後、冷却した。反応液をフッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ）で反応停止させ、反応液を濾過して固体を除去した。液相を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出した。有機相を飽和ブライン（２０ｍｌ×６）で洗浄し、乾燥するまで回転蒸発に供して粗生成物を得た。粗生成物をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝９９：１）で分離して生成物である３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（４．３ｇ，収率：７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
工程２：
エチル ３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート
３－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（３．７ｇ，１９．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍｌ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（８．３０ｇ，３８．８１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を２分間撹拌した後、反応液に過マンガン酸カリウム（４６０．０５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９５：５）で精製して目標生成物であるエチル ３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（１ｇ，収率：２７．０３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程３：
３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド
エチル ３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（２２９ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ，８５％水溶液）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、濾過して固体生成物である３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（４４０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン
（３Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－メチル－ピペラジン－２－オン（０．６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かし、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１．０８ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分間隔で３回に分けて加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応液を冷水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）に加えた。混合物を２つの相に分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物である（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６５ｇ）を無色油状物として得た。この粗生成物を次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール
（５Ｒ）－４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－６－エトキシ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（０．６６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（３２２．５４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。その混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して目標生成物である３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，収率：２３．９５％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（０．２２ｇ，５４０．６９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。その混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を乾燥するまで減圧蒸発させた後、水（７ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、濾過して固体を除去した。液相を凍結乾燥させて生成物３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールトリフルオロ酢酸塩（０．２ｇ，収率：９９．７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３－重水素－４－フルオロベンゾイルクロリドの合成：
工程１：
３－重水素－４－フルオロ安息香酸の調製
３－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（５ｇ，２２．８３ｍｍｏｌ）を重水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ，Ｄ２Ｏ中２Ｍ）に溶かし、亜鉛粉末（５．９７ｇ，９１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した。水相のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで１に調整し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して生成物である３－重水素－４－フルオロ安息香酸（３ｇ，収率：９３．１２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３９．８［Ｍ－Ｈ］－
工程２：
３－重水素－４－フルオロベンゾイルクロリドの調製
３－重水素－４－フルオロ安息香酸（２００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、塩化オキサリル（３５９．７７ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を加えた。その混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣である３－重水素－４－フルオロベンゾイルクロリド（０．２２ｇ）を次の工程において直接使用した。
目標生成物である（Ｒ）－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンの合成：
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾールトリフルオロ酢酸塩（０．３５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８６．５９ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、３－重水素－４－フルオロベンゾイルクロリド（２１０．８９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。反応液を飽和ブライン（５ｍＬ）で反応停止させ、混合物を２つの相に分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離して生成物である（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン（６６ｍｇ，１７２．０３μｍｏｌ，収率：１８．２２％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 379.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58-7.40 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 1H), 5.99-5.61 (m, 1H), 5.01-4.80 (m, 1H), 4.80-4.43 (m, 1H), 4.38-4.16 (m, 1H), 3.68-3.45 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 3H)。
（実施例５７）
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロフェニル）メタノン
実施例５７の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 395.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50-7.44 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 5.97-5.60 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.76-4.40 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 3.63-3.42 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例５８）
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（３，４，５－トリフルオロフェニル）メタノン
実施例５８の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 415.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21-7.08 (m, 2H), 5.98-5.50 (m, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 4.70-4.36 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 3.68-3.45 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例５９）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（３－（メトキシ－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例５９の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 377.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56-7.41 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 5.97-5.65 (m, 1H), 4.95-4.78 (m, 1H), 4.65-4.41 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)。
（実施例６０）
（Ｒ）－（３－（３－（ジメチルアミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例６０の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 388.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55-7.42 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 5.97-5.50 (m, 1H), 4.99-4.80 (m, 1H), 4.80-4.48 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 1H), 3.64-3.42 (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
（実施例６１）
（Ｒ）－（３－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例６１の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 412.9[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) クロロホルム-dHz, 2.9[M+H]rm-d) δ 7.55-7.427.52-7.50 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 3H)。
（実施例６２）
（Ｒ）－（３－（５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例６２の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 431.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93-7.78 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 1H), 7.60-7.38 (m, 2H), 7.24-7.08 (m, 1H), 6.14-5.42 (m, 1H), 5.30-4.88 (m, 1H), 4.88-4.13 (m, 2H), 3.92-3.16 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 3H)。
（実施例６３）
（Ｒ）－６－フルオロ－２－（７－（４－フルオロベンゾイル－３－ｄ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボニトリル
工程１：
５－アミノ－２，４－ジフルオロベンゾニトリルの調製
２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾニトリル（５ｇ，２７．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶かし、鉄粉末（７．５８ｇ，１３５．８０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７．２６ｇ，１３５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で２時間行った。反応液を濾過し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）で精製して生成物である５－アミノ－２，４－ジフルオロベンゾニトリル（３ｇ，収率：７１．６７％）を黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２～８は実施例３７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 437.9 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 5.91-5.68 (m, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 1H), 1.79 (s, 3H)。
（実施例６４）
（Ｒ）－６－クロロ－２－（７－（４－フルオロベンゾイル－３－ｄ）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボニトリル
実施例６４の調製は実施例１７を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６５）
（Ｒ）－（３－（６－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例６５の調製は実施例２１を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６６）
（Ｒ）－（３－（６－ジメチルアミノベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例６６の調製は実施例２１を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６７）
（Ｒ）－（３－（６－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例６７の調製は実施例２１を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６８）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
工程１：
エチル ２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）アミノ）－２－オキソアセテートの調製
４－クロロピリミジン－５－アミン（５．０ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。トリエチルアミン（９．８ｇ，９６．５ｍｍｏｌ）を加えた後、エチル ２－クロロ－２－オキソアセテート（６．３ｇ，４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してエチル ２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）アミノ）－２－オキソアセテート（３．５ｇ，３９％）を得て、これを次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
エチル チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボキシレートの調製
エチル ２－（（４－クロロピリミジン－５－イル）アミノ）－２－オキソアセテート（３．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、ローソン試薬（６．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１８時間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去し、ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～３／１）で分離してエチル チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１．８ｇ，収率：５４％）を橙色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボヒドラジドの調製
エチル チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１．８ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶かし、８５％ヒドラジン水和物（０．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。固体の析出まで反応液を２５℃で２時間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させてチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボヒドラジド（０．９ｇ，収率：５４％）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンの調製
（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルピペラジン－２－オン（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキシダニウム（１．４４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は反応の完了を示した。反応液を２Ｍ冷水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（０．５ｇ，粗生成物９０％）を得て、これを次の工程において直接使用した。
工程５：
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラゾール－３－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジンの調製
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボヒドラジド（１５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で終夜撹拌し、乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～３／１）で分離して（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラゾール－３－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ，収率：７２％）を無色コロイド状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラゾール－３－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジンの調製
（Ｒ）－２－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加え、固体の析出まで反応液を半時間撹拌した後、濾過した。濾液のｐＨを４Ｍ水酸化ナトリウム溶液で１４超に調整し、濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラゾール－３－イル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ，収率：７１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
実施例１の工程５に従って、（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（７９ｍｇ，収率：５０％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 396.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.83-5.79 (m, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.66-4.37 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 1.79 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
（実施例６９）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例６９の調製は実施例１７を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７０）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例７０の調製は実施例６８を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７１）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（チアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例７１の調製は実施例６８を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７２）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］チアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例７２の調製は実施例１７を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７３）
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロフェニル－３－ｄ）メタノン
工程１：
３－重水素－４－クロロ安息香酸の調製
３－ブロモ－４－クロロ安息香酸（５ｇ，２１．２３ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＮａＯＤ／Ｄ２Ｏ溶液（１５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉末（５．５５ｇ，８４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で９６時間撹拌した。反応液を濾過して固体を除去した。水相のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで１に調整し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離して生成物である３－重水素－４－クロロ安息香酸（１．３ｇ，収率：３８．８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５６．０［Ｍ－Ｈ］－
工程２：
３－重水素－４－クロロベンゾイルクロリドの調製
３－重水素－４－クロロ安息香酸（０．１ｇ，６３４．６３μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、塩化オキサリル（１６１．１０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。その混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して残渣である３－重水素－４－クロロベンゾイルクロリド（１１０ｍｇ）を得て、これを次の工程において直接使用した。
工程３：
実施例７３の調製は実施例５６を参照して行った。
MS m/z (ESI): 395.9 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51-7.44 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.12-5.57 (m, 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 4.78-4.35 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 1H), 3.67-3.42 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例７４）
（Ｒ）－（３－（３－フルオロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例７４の調製は実施例５６を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７５）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
工程１：
（Ｒ）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾールの調製
（Ｒ）－３－クロロ－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、無水炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６５℃で１６時間行い、水（１０ｍＬ）を加えた。反応液をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して生成物である（Ｒ）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール（７０ｍｇ，収率：７１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
（Ｒ）－３－メトキシ－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
（Ｒ）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応を室温で１時間行い、水（５ｍＬ）を加えた。反応液を５分間撹拌し、濾過した。濾液のｐＨを７超に調整し、濾液をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して生成物である（Ｒ）－３－メトキシ－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（３０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンの調製
（Ｒ）－３－メトキシ－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びｐ－フルオロベンゾイルクロリド（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間行った。反応液を回転蒸発に供して溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物である（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（２６ｍｇ，収率：５８％）を得た。
MS m/z (ESI): 374.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52-7.43 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 5.95-5.67 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 4.67-4.39 (m, 1H), 4.27 (td, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例７６）
（Ｒ）－（３－（３－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
工程１：
３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
３－ブロモ－５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール（４．０ｇ，１９．６５ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６．３９ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）を室温で無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．７０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応系を窒素でパージし、反応液を８０℃に加熱し、１４時間保持した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を室温に冷却し、反応液を飽和フッ化カリウム溶液（４０ｍＬ）で反応停止させた。反応液を室温で１０分間撹拌し、濾過した。固体を酢酸エチル溶液（４０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９８：２）で精製して３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（２．６４ｇ，白色固体，収率：５７％）を得た。
1H NMR (400 M, CDCl3) δ 5.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程２：
エチル ３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレートの調製
３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（１．１０ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を氷浴中で１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした後、過ヨウ素酸ナトリウム（３．００ｇ，１４．０４ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）溶液（過ヨウ素酸ナトリウムが完全に水に溶解するように超音波振動に供した）を加えた後、過マンガン酸カリウム（２９５．７７ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了しなかったことを示し、そこで追加の過ヨウ素酸ナトリウム（１．５０ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム（２９５．７７ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１４時間続け、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を濾過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ＰＥ：ＥＡ＝１００：０～９８：２）で分離してエチル ３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（０．２８ｇ，無色油状物，収率：２５．２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程３：
３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの調製
エチル ３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（０．６２ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン水和物（１４６．９５ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，純度９８％）を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌し、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を乾燥するまで回転蒸発に供して３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（０．５５ｇ，鮮黄色固体，収率：９４％）を得た。
工程４：
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンの調製
（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルピペラジン－２－オン（１．０ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を氷浴中でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、その反応系にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（２．１６ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣは反応の完了を示した。反応液を氷浴中で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１０ｍＬ）に加え、氷浴中で１０分間撹拌し、２つの相に分離した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで低温で回転蒸発に供して粗生成物として（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（１．３６ｇ，無色油状物，粗生成物）を得て、これを次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，３１１．１［Ｍ＋１８＋Ｈ］＋
工程５：
（Ｒ）－３－ブロモ－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（５５０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（１．３６ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を７０℃に加熱し、１４時間保持した後、室温に冷却した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を乾燥するまで回転蒸発に供し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９８：２）で精製して（Ｒ）－３－ブロモ－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（０．６０ｇ，黄色固体，収率：５３．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．９，４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：
（Ｒ）－３－ブロモ－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
（Ｒ）－３－ブロモ－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（０．４１ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を飽和ブラインで反応停止させた。固体の析出まで反応液を室温で１０分間撹拌した後、濾過した。固体を水で洗浄した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で中和し、ｐＨを１０～１２に調整した後、反応液をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供して（Ｒ）－３－ブロモ－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（０．２２５ｇ，黄色固体，収率）：８２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．９，３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：
（Ｒ）－（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
（Ｒ）－３－ブロモ－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（０．２２５ｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、次に４－フルオロベンゾイルクロリド（０．１４ｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示す。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で分離して（Ｒ）－（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０．２５ｇ，黄色固体，収率：７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．９，４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（５－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）カルバメートの調製
（Ｒ）－（３－（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（０．０７５ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．０４２ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０３４ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）、及び（１－ジフェニルホスファニル－３，４－ジメチル－９Ｈ－キサンテニル－２－イル）－ジフェニル－ホスファン（０．０４１ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶かした。反応系を窒素でパージし、反応液を１００℃に加熱し、終夜保持した後、室温に冷却した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かした後、飽和ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離してｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（５－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）カルバメート（３０ｍｇ，黄色固体，収率：３８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：
（Ｒ）－（３－（３－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（５－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）カルバメート（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥させて（Ｒ）－（３－（３－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（１５ｍｇ，白色固体，収率：６１．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 360.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.88-5.65 (br, 1H), 5.20-5.15 (br, 2H), 4.94-4.87 ( m, 1H), 4.83-4.72 ( br, 1H), 4.27-4.21 ( m, 1H), 3.55-3.48 ( m, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例７７）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－（メチルアミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例７７の調製は実施例７６を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７８）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（３－（メチルチオ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例７８の調製は実施例７５を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７９）
（Ｒ）－（３－エチニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
工程１：
（Ｅ）－５－（２－クロロビニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンの調製
プロピオニルアミド（１．０ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）を室温で１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かした後、カルボノクロリド酸次亜塩素酸チオ無水物（２．２８ｇ，１７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃に加熱し、終夜保持した後、室温に冷却した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応液を回転蒸発に供して溶媒を除去することで、粗生成物として（Ｅ）－５－（２－クロロビニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（２．０ｇ，黄色固体）を得て、これを次の工程において直接使用した。
工程２：
エチル （Ｅ）－３－（２－クロロビニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレートの調製
（Ｅ）－５－（２－クロロビニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（２．０ｇ，黄色油状物）を室温でキシレン（２０ｍＬ）に溶かした後、シアノギ酸エチル（３．６３ｇ，３６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１４０℃に４時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了しなかったことを示した。反応液を室温に冷却し、追加のシアノギ酸エチル（１．８２ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応液を１４０℃に１４時間加熱し、室温に冷却した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。オイルポンプで真空排気することでキシレンを除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９７：３）で精製して目標生成物であるエチル （Ｅ）－３－（２－クロロビニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（１．３０ｇ，黄色固体，２工程の総収率：４１％）を得た。
MS m/z (ESI): 218.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程３：
（Ｅ）－３－（２－クロロビニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジドの調製
エチル （Ｅ）－３－（２－クロロビニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（０．２２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドラジン水和物（０．０６ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。固体を析出させ、反応液を濾過して固体を収集した。固体を乾燥させて（Ｅ）－３－（２－クロロビニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（０．１９ｇ，黄色固体，収率：９２％）を得た。
工程４：
（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジンの調製
（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルピペラジン－２－オン（０．３８ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を氷浴中でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、反応系にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．６８ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応液を氷浴中で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１０ｍＬ）に加え、氷浴中で１０分間撹拌し、２つの相に分離した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで低温で回転蒸発に供して粗生成物として（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（０．４５ｇ，無色油状物，粗生成物）を得て、これを次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋， ３１１．１［Ｍ＋１８＋Ｈ］＋
工程５：
（Ｒ，Ｅ）－３－（２－クロロビニル）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
（Ｅ）－３－（２－クロロビニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボヒドラジド（０．１９ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、（Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エトキシ－６－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン（０．４５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を６５℃に加熱し、終夜保持した後、室温に冷却した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して（Ｒ，Ｅ）－３－（２－クロロビニル）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（０．２９ｇ，黄色固体，収率：７２．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：
（Ｒ）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－３－エチニル－１，２，４－チアジアゾールの調製
（Ｒ，Ｅ）－３－（２－クロロビニル）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（０．１３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、その反応系を窒素でパージした。ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．９ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは目標生成物の形成を示した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）で反応停止させ、固体を析出させた。反応液を濾過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、混合物を２つの相に分離した。有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供して（Ｒ）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－３－エチニル－１，２，４－チアジアゾール（０．０９ｇ，褐色油状物，粗生成物）を得た。この粗生成物を次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：
（Ｒ）－３－エチニル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾールの調製
（Ｒ）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－３－エチニル－１，２，４－チアジアゾール（０．０９ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を氷浴中でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を飽和ブラインで反応停止させた。固体の析出まで反応液を室温で１０分間撹拌した後、濾過した。固体を水で洗浄した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で中和し、ｐＨを１０～１２に調整した後、反応液をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供して（Ｒ）－３－エチニル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（０．０２５ｇ，黄色油状物，粗生成物）を得た。この粗生成物を次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：
（Ｒ）－（３－エチニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
（Ｒ）－３－エチニル－５－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（０．０２５ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、次に４－フルオロベンゾイルクロリド（０．０１９ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥させて（Ｒ）－（３－エチニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（４ｍｇ，白色固体，３工程の総収率：３．６％）を得た。
MS m/z (ESI): 369.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.46-7.50 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59-5.98 (br, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.35-4.78 (br, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例８０）
（Ｒ）－（３－（５－フルオロ－４－メチルチアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例８０の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８１）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（４－メトキシチアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例８１の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８２）
（Ｒ）－（３－（５－フルオロ－４－メトキシチアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例８２の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８３）
（Ｒ）－（３－（４－ジメチルアミノ）チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例８３の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 386.9 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.45-7.52 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 5.84(s, 1H), 5.32-5.40 (m, 2H), 4.88-4.93 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 1H), 3.00(s, 6H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例８４）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例８４の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 413.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.84-5.63 (br, 1H), 4.88 (d, J = 14.4 Hz , 1H), 4.65-4.45 ( br, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.97-3.81 (br, 2H), 3.55-3.45 ( m, 1H), 3.13-2.93 ( br, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
（実施例８５）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（８－メチル－３－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例８５の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 429.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.94-5.53 (br, 1H), 4.88 (d, J = 12.4 Hz , 1H), 4.58-4.48 ( m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.54-3.48 ( m, 1H), 3.01-2.95 ( m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
（実施例８６）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－６－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例８６の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 383.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m , 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H),5.94-5.63 (br, 1H), 4.98 (d, J = 12.8 Hz , 1H), 4.69-4.40 (br, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H) , 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例８７）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（３－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例８７の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 416.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46-7.40 (m, 4H), 5.89-5.63 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 3H), 4.70-4.38 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例８８）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例８８の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 377.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 4H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.94 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.76-4.50 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例８９）
（Ｒ）－（３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例８９の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 411.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.65-7.58 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.80-5.66 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例９０）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例９０の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 427.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52-7.43 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例９１）
（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例９１の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 461.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 5.67 (br s, 1H), 4.73-4.57 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
（実施例９２）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例９２の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 394.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.88-5.66 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 1.80 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
（実施例９３）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例９３の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 377.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64-8.62 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 1.75-1.74 (m, 3H)。
（実施例９４）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例９４の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 393.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.42 (m, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 1.75 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
（実施例９５）
（Ｒ）－（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例９５の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.45 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.57-4.25 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 3H)。
（実施例９６）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（５－メチルチアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例９６の調製は実施例１の工程５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 358.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 5.87-5.58 (m, 1H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.71-4.35 (m, 1H), 4.32-4.13 (m, 1H), 3.59-3.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
（実施例９７）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（３－（６－クロロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例９７の調製は実施例３７の工程７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 444.9 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.21-7.05.85-5.80 (m, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.66-4.39 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 3H)。
（実施例９８）
（Ｒ）－（３－（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例９８の調製は実施例７６の工程７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 422.9, 424.9 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44-7.53 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 5.78-5.98 (br, 1H), 4.82-4.95 (br, 1H), 4.48-4.67 ( br, 1H), 4.20-4.38 (br, 1H), 3.47-3.65 ( br, 1H), 1.75 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。
（実施例９９）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル－３－ｄ）（３－（５，６－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例９９の調製は実施例１７の工程８を参照して行った。
MS m/z (ESI): 447.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92-7.78 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 1H), 7.58-7.32 (m, 3H), 6.10-5.51 (m, 1H), 5.25-4.91 (m, 1H), 4.83-4.14 (m, 2H), 3.77-3.20 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 3H)。
（実施例１００）
（Ｒ）－（３－（６－クロロチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例１００の調製は実施例３７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 429.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 5.77-6.02 (m, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 4.48-4.48 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例１０１）
（Ｒ）－（４－クロロフェニル－３－ｄ）（３－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１０１の調製は実施例１２の工程９を参照して行った。
MS m/z (ESI): 429.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.81-5.77 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.59-4.35 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 1H), 1.76 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。
（実施例１０２）
（Ｒ）－（３－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例１０２の調製は実施例１７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 445.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01-7.92 (m, 2H), 7.55-7.39 (m, 4H), 5.90-5.75 (m, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
（実施例１０３）
（Ｒ）－（３－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例１０３の調製は実施例１７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 428.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00-7.91 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.21-7.12 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 4.73-4.52 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例１０４）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（６－フルオロチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１０４の調製は実施例１７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 413.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.19-5.07 (m, 1H), 4.60-4.35 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 1H), 1.78 (br, 3H)。
（実施例１０５）
（Ｒ）－（３－（５－クロロ－６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例１０５の調製は実施例１７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 447.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例１０６）
（Ｒ）－（３－（３－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
工程１：
（Ｒ）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－３－アミンの調製
３－クロロ－５－［（８Ｒ）－７－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル］－１，２，４－チアジアゾール（２５０ｍｇ，６１４．４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２４８．６９ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，３４２．７９μＬ）及びビス（メチル－ｄ３）アミン塩酸塩（１６１．４４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波中で１００℃に１時間保持し、減圧濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：ＰＥ：ＥＡ＝１：１～１：４）で精製して生成物である（Ｒ）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（メチル－ｄ３）－１，２，４－チアジアゾール－３－アミン（２００ｍｇ，４７４．４４μｍｏｌ，収率：７７．２２％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２～３は実施例１の工程４～５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 394.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53-7.44 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 4.76-4.47 (m, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例１０７）
（Ｒ）－（３－（３－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－クロロフェニル）メタノン
実施例１０７の調製は実施例１０６を参照して行った。
MS m/z (ESI): 410.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.37 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 4.77-4.44 (m, 1H), 4.32-4.14 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 1H), 1.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例１０８）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（６－フルオロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
工程１：
４，６－ジフルオロ－３－アミノピリジン
２，４－ジフルオロ－５－ニトロピリジン（１ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（０．１ｇ，含水量５０％）を窒素雰囲気下で加えた。その混合物を室温（１気圧）で１４時間水素化した。反応液を濾過して粗生成物として４，６－ジフルオロ－３－アミノピリジン（０．８１ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）を含む有機相を得た。この有機相を次の工程において直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
エチル ２－（（４，６－ジフルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセテート
４，６－ジフルオロ－３－アミノピリジン（０．８１ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、０℃でエチルオキサリルクロリド（１．２８ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応液を飽和ブライン（１００ｍＬ）で反応停止させた。混合物を２つの相に分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して目標生成物であるエチル ２－（（４，６－ジフルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセテート（１．１６ｇ，５．０４ｍｍｏｌ，収率：８０．９４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：
エチル ６－フルオロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート
エチル ２－（（４，６－ジフルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセテート（１．１６ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、ローソン試薬（１．２２ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して目標生成物であるエチル ６－フルオロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（０．４３ｇ，１．９０ｍｍｏｌ，収率：３７．７１％）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：
６－フルオロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボヒドラジド
エチル ６－フルオロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（０．４３ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶かし、８５％ヒドラジン水和物（１６７．６４ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を濾過して固体生成物である６－フルオロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボヒドラジド（０．３３ｇ，１．５６ｍｍｏｌ，収率：８１．８２％）を明黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
後続の工程を実施例１の対応する工程を参照して行って、（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（６－フルオロチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンを得た。
MS m/z (ESI): 413.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.24-7.09 (m, 2H), 6.07-5.58 (m, 1H), 5.19-4.94 (m, 1H), 4.80-4.46 (m, 1H), 4.46-4.26 (m, 1H), 3.78-3.35 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例１０９）
（Ｒ）－５－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボニトリル
（Ｒ）－（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（実施例９８，０．０５ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０４２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、及び亜鉛粉末（０．０１５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした。その反応系を窒素でパージし、反応液を１００℃に加熱し、終夜保持した後、室温に冷却した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで回転蒸発に供した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離した。次に粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離し、凍結乾燥させて（Ｒ）－５－（７－（４－フルオロベンゾイル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボニトリル（４ｍｇ，白色固体，収率：９．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 370.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.47-7.51 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 5.76-5.97 (br, 1H),4.86-4.90(m, 1H), 4.53-4.69 (br, 1H), 4.28-4.53 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例１１０）
（Ｒ）－（３－（６－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例１１０の調製は実施例３７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 429.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 5.86-5.82 (m, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.63-4.39 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 1H), 1.80-1.79 (m, 3H)。
（実施例１１１）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（６－メチルチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１１１の調製は実施例３７を参照して行った。
MS m/z (ESI): 409.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.27 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.84-5.81 (m, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.62-4.39 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.78 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。
（実施例１１２）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（３－（３－（イソプロピル（メチル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１１２の調製は実施例１０６を参照して行った。
MS m/z (ESI): 416.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52-7.45 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.78-4.60 (m, 2H), 4.34-4.21 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
（実施例１１３）
（Ｒ）－（３－（３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
工程１：
（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール
（Ｒ）－３－クロロ－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（７５ｍｇ，１８４．３３μｍｏｌ）、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２３８．７７ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７６．４６ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ，６４２．１２μＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（１８０．１７ｍｇ，５５２．９８μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中で１１０℃に１時間保持した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して目標生成物である（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール（６０ｍｇ，１２９．４５μｍｏｌ，収率：７０．２３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
後続の工程を実施例１の対応する工程を参照して行って、（Ｒ）－（３－（３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノンを得た。
MS m/z (ESI): 437.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55-7.41 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 1H), 5.97-5.51 (m, 1H), 4.90-4.76 (m, 1H), 4.71-4.44 (m, 5H), 4.35-4.12 (m, 1H), 3.62-3.38 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例１１４）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル－３－ｄ）（８－メチル－３－（３－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１１４の調製は実施例１１３を参照して行った。
MS m/z (ESI): 415.2[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55-7.42 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 1H), 5.91-5.47 (m, 1H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.79-4.34 (m, 1H), 4.33-4.13 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 4H), 3.58-3.42 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例１１５）
（Ｒ）－（３－（３－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例１１５の調製は実施例１０６を参照して行った。
MS m/z (ESI): 414.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53-7.42 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 4.81-4.49 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.79-0.71 (m, 2H)。
（実施例１１６）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル－３－ｄ）（８－メチル－３－（４－（ピロリジン－１－イル）チアゾール－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
実施例１１６の調製は実施例６０を参照して行った。
MS m/z (ESI): 414.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.44-7.52 (m, 2H), 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.60-6.81 (br, 1H), 5.63-5.80 (br, 1H), 4.85-4.89 (m, 1H), 4.54-4.76 (br, 1H), 4.21-4.38 (m, 1H), 3.45-3.61 (br, 5H), 2.10-2.21 (br, 4H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例１１７）
（Ｒ）－（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）チアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例１１７の調製は実施例６０を参照して行った。
MS m/z (ESI): 418.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.43-7.52 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.01(s, 1H), 5.66-5.83 (br, 1H), 5.33-5.54 (m, 1H),4.85-4.89 (m, 1H), 4.50-4.70 (br, 1H), 4.19-4.36 (m, 3H), 4.04-4.13 (m, 2H), 3.43-3.59 (m, 1H),1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例１１８）
（Ｒ）－（３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例１１８の調製は実施例１１３を参照して行った。
MS m/z (ESI): 419.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58-7.39 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 1H), 5.92-5.62 (m, 1H), 5.58 -5.33 (m, 1H), 4.90-4.76 (m, 1H), 4.72-4.03 (m, 6H), 3.63-3.40 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例１１９）
（Ｒ）－（３－（３－（アジジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－３－ｄ）メタノン
実施例１１９の調製は実施例１１３を参照して行った。
MS m/z (ESI):401.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55-7.40 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 1H), 5.85-5.62 (m, 1H), 4.91-4.78 (m, 1H), 4.75-4.52 (m, 1H), 4.35-4.12 (m, 4H), 3.74-3.59 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 1H), 2.54-2.38 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（実施例１２０）
（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（６－メチルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
（Ｒ）－（３－（６－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン（２０ｍｇ，４６．６３μｍｏｌ）、ジメチル亜鉛（１．０Ｍ，２３３．１７μＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．８２ｍｇ，９．３３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした。反応系を窒素でパージし、反応液を１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物の形成を示した。反応液を飽和ブライン（５ｍＬ）で反応停止させ、水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して（Ｒ）－（４－フルオロフェニル）（８－メチル－３－（６－メチルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（１．２ｍｇ，２．９４μｍｏｌ，収率：６．３０％）を明るい桃色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２１）
（Ｒ）－（３－（４－クロロチアゾール－２－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル）メタノン
実施例１２１の調製は実施例５５を参照して行った。
MS m/z (ESI): 379.0 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.45-7.52 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69-5.99 (br, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 4.52-4.70 (br, 1H), 4.19-4.37 (br, 1H), 3.45-3.67 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
（実施例１２２）
（Ｒ）－（３－（３－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－８－メチル－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（４－フルオロフェニル－２－ｄ）メタノン
実施例１２２の調製は実施例５６を参照して行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的アッセイ及び評価
本発明を、以下の試験例を参照して更に説明するが、これらの試験例は、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
Ｉ．細胞機能実験
（試験例１）
ＮＫ３受容体の安定な発現を示す細胞中でのカルシウムイオン流動性に対する本発明の化合物の作用の決定
実験の目的：
本試験例の目的は、ＮＫ３受容体に対する本化合物の阻害作用を決定することにあった。
実験機器：
３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社，３７１２）；
ピペット（Ａｘｙｇｅｎ社）；
ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）。
実験試薬：
ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，１１９６５）；
ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｗｅｓｔ社，Ｓ１８１０－５００）；
透析血清（Ｓ－ＦＢＳ－ＡＵ－０６５，Ｓｅｒａｎａ社）；
ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｂｉｏｗｅｓｔ社，Ｌ００２２－１００）；
ハイグロマイシンＢ（ＣＡＢＩＯＣＨＥＭ社，４０００５２）；
マトリゲル（ＢＤ社，３５４２３０）；
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ社，Ｄ２６５０）；
ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，１４０６５）；
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，１５６３００８０）；
プロベネシド（Ｓｉｇｍａ社，Ｐ８７６１）；
ＢＳＡ（ｒｅｎｖｉｅｗ社，ＦＡ０１６）；
トリプシン（ＨＤＢ社，０４５８）。
実験方法：
１．緩衝液の調製：１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド（プロベネシドは１Ｍ ＮａＯＨ中４００ｍＭストックとした）、０．１％ ＢＳＡ。実験開始日にプロベネシド及びＢＳＡを新たに加えた。実験用緩衝液には色素緩衝液、化合物希釈緩衝液等が含まれた。
２．細胞をトリプシンで消化した後、３８４ウェルプレートに細胞１×１０４個／ウェルの密度で播種し、１６～２４時間（少なくとも終夜）インキュベートした。
３．培地を廃棄し、色素２０μＬを加えた。細胞を暗中にて３７℃で６０分間インキュベートした後、カルシウムシグナルを読み取った。
４．実験前にアンタゴニストを調製した。５倍濃度のアンタゴニスト化合物を３８４ウェルプレートに５μＬ／ウェルで加え、細胞を暗中にて室温で１５分間インキュベートした。プレートをＦＬＩＰＲに移し、６倍濃度のアゴニスト化合物を５μＬ／ウェルで加えた。ＦＬＩＰＲを使用することで、値を読み取り、データを保存した。総アッセイ体積は３０μＬとし、色素緩衝液２０μＬ／ウェル、５倍濃度の実験化合物５μＬ／ウェル、及び６倍濃度のアゴニスト化合物５μＬ／ウェルを含んだ。
実験データ処理手順：
カルシウムシグナル値をＦＬＩＰＲで読み取った。実験中の各試料採取時点の結果を、波長３４０／５１０ｎｍでのシグナル対波長３８０／５１０ｎｍでのシグナルの比として計算した。最大値マイナス最小値をシグナル比曲線から計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ社のＰｒｉｓｍを使用して阻害率パーセントデータ及び１０個の濃度をパラメトリック非線形ロジスティック方程式にフィッティングすることで、化合物のＩＣ５０値を計算した。
実験結果：
実験の結論：
表中のデータからは、本発明の実施例の化合物が、ＮＫ３の安定な発現を示す細胞中でのカルシウム流動に関する実験において、良好な阻害活性を示したことがわかる。
（試験例２）
ＮＫ１／ＮＫ２受容体の安定な発現を示す細胞中でのカルシウムイオン流動性に対する本発明の化合物の作用の決定
実験の目的：
本試験例の目的は、ＮＫ１／ＮＫ２受容体に対する本化合物の阻害作用を決定することにあった。
実験機器：
３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社，３７１２）；
ピペット（Ａｘｙｇｅｎ社）；
ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）。
実験試薬：
ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，１１９６５）；
ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｗｅｓｔ社，Ｓ１８１０－５００）；
透析血清（Ｓ－ＦＢＳ－ＡＵ－０６５，Ｓｅｒａｎａ社）；
ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｂｉｏｗｅｓｔ社，Ｌ００２２－１００）；
ハイグロマイシンＢ（ＣＡＢＩＯＣＨＥＭ社，４０００５２）；
マトリゲル（ＢＤ社，３５４２３０）；
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ社，Ｄ２６５０）；
ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，１４０６５）；
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，１５６３００８０）；
プロベネシド（Ｓｉｇｍａ社，Ｐ８７６１）；
ＢＳＡ（ｒｅｎｖｉｅｗ社，ＦＡ０１６）；
トリプシン（ＨＤＢ社，０４５８）。
実験方法：
１．緩衝液の調製：１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド（プロベネシドは１Ｍ ＮａＯＨ中４００ｍＭストックとした）、０．１％ ＢＳＡ。実験開始日にプロベネシド及びＢＳＡを新たに加えた。実験用緩衝液には色素緩衝液、化合物希釈緩衝液等が含まれた。
２．細胞をトリプシンで消化した後、３８４ウェルプレートに細胞１×１０４個／ウェルの密度で播種し、１６～２４時間（少なくとも終夜）インキュベートした。
３．培地を廃棄し、色素２０μＬを加えた。細胞を暗中にて３７℃で６０分間インキュベートした後、カルシウムシグナルを読み取った。
４．実験前にアンタゴニストを調製した。アンタゴニストの様式：５倍濃度のアンタゴニスト化合物を３８４ウェルプレートに５μＬ／ウェルで加え、細胞を暗中にて室温で１５分間インキュベートした。プレートをＦＬＩＰＲに移し、６倍濃度のアゴニスト化合物を５μＬ／ウェルで加えた。ＦＬＩＰＲを使用することで、値を読み取り、データを保存した。総アッセイ体積は３０μＬとし、色素緩衝液２０μＬ／ウェル、５倍濃度の実験化合物５μＬ／ウェル、及び６倍濃度のアゴニスト化合物５μＬ／ウェルを含んだ。
実験データ処理手順：
カルシウムシグナル値をＦＬＩＰＲで読み取った。実験中の各試料採取時点の結果を、波長３４０／５１０ｎｍでのシグナル対波長３８０／５１０ｎｍでのシグナルの比として計算した。最大値マイナス最小値をシグナル比曲線から計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ社のＰｒｉｓｍを使用して阻害率パーセントデータ及び１０個の濃度をパラメトリック非線形ロジスティック方程式にフィッティングすることで、化合物のＩＣ５０値を計算した。
実験結果：
本発明の実施例の化合物は、ＮＫ１／ＮＫ２受容体の安定な発現を示す細胞中でのカルシウムイオン流動性に関して、いずれも１０，０００を超えるＮＫ１Ｒ ＩＣ５０（ｎＭ）値及びＮＫ２Ｒ ＩＣ５０（ｎＭ）値を示した。
実験の結論：
本発明の実施例の化合物は、ＮＫ３受容体及びＮＫ１／ＮＫ２受容体の安定な発現を示す細胞中でのカルシウム流動に関する実験において、良好な選択性を示した。
（試験例３）
ＮＫ３の安定な発現を示すＨＥＫ２９３細胞中でのＩＰ１に対する本発明の化合物の作用の決定
１．実験の目的：
本試験例の目的は、ＨＥＫ２９３－ＮＫ３細胞の活性に対する本化合物の拮抗作用を決定することにあった。
２．実験機器及び試薬：
２．１ 実験機器及び消耗品：
３８４ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社，３８２４）；
３８４ウェルＥｃｈｏ化合物プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ社，ＬＰ－０２００）；
Ｂｒａｖｏ Ｔｉｐｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ社，１０７３４－２０２）；
ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（ＰＥ社，２１０４－００１０）；
Ｂｒａｖｏ（Ａｇｉｌｅｎｔ社）及びＥＣＨＯ ５５０（ＬＡＢＣＹＴＥ社）ピペッティングステーション；
液体ディスペンサー（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ）。
２．２ 実験試薬：
ＤＭＥＭ、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ社，１２１００）；
ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｓｅｒａ社，ＦＢ－１０５８／５００）；
Ｐ／Ｓ（Ｂｉｏｓｅｒａ社，ＸＣ－Ａ４１２２）；
５Ｘマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ社，３５４２３０）；
ＩＰ－ＯＮＥ Ｇｑキット（Ｃｉｓｂｉｏ社，６２ＩＰＡＰＥＪ）；
アゴニスト・センクチド（ＭＣＥ社，ＨＹ－Ｐ０１８７）；
陽性対照化合物タルネタント（ＭＣＥ社，ＨＹ－１４５５２）；
完全培地：ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ＋１×Ｐ／Ｓ；１×マトリゲル：ＤＭＥＭで希釈された５×マトリゲル；
細胞株：ＨＤＢ ＨＥＫ２９３－ＮＫ３、ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
３．実験方法：
１．１５０ｍｍペトリ皿を室温にて１×マトリゲルで１０分間コーティングした。
２．ＨＥＫ２９３－ＮＫ３細胞株を完全培地中で培養し、７０％～９０％コンフルエンスになるまでコーティング皿に３７℃、５％ ＣＯ２で播種した。
３．陽性対照化合物及び試験すべき化合物の調製
１）化合物を３８４ウェルＥｃｈｏ化合物プレート（ＬＡＢＣＹＴＥ社，ＬＰ－０２００）上でＢｒａｖｏ機器を使用して１１個の濃度に希釈した。
２）次に、１ウェル当たり化合物１０ｎＬ（化合物の保管濃度では例えば最高濃度点１０ｍＭ）をＥＣＨＯ機器を使用して３８４ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社，３８２４）に移し、プレートを使用のために室温に保持した。
４．細胞を消化し、１×刺激緩衝液（ＩＰ－ＯＮＥ Ｇｑキット）に再懸濁させ、３８４ウェル細胞培養プレート（試験すべき化合物を含む）にＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して細胞５，０００個／ウェル／５μＬで播種した。培養プレートを３００ｒｐｍ、室温で６０秒間遠心した後、３７℃、５％ ＣＯ２で１５分間インキュベートした。
５．細胞培養プレートをＣＯ２インキュベーターから取り出した。２×ＥＣ８０５μＬ（最終濃度３ｎＭとなるように）をＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して加えた。培養プレートを３００ｒｐｍ、室温で６０秒間遠心した後、３７℃、５％ ＣＯ２で２時間インキュベートした。
６．細胞培養プレートをＣＯ２インキュベーターから取り出した。ＩＰ１ ｄ２試薬５μＬ、次にＩＰ１ Ｔｂクリプテート抗体試薬５μＬを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して加えた。培養プレートを３００ｒｐｍ、室温で６０秒間遠心し、室温で１時間静置した。
７．プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーを使用して読み取り、データを同時に収集した。
実験データ処理手順：
蛍光シグナル比（Ｒａｔｉｏ）をＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーによって読み取り、収集した。低対照（ＤＭＳＯ対照）及び高対照（陽性化合物）実験群の読取値に従って、拮抗パーセントデータを｛拮抗％＝（Ｒａｔｉｏ試料－Ｒａｔｉｏ低対照）／（Ｒａｔｉｏ高対照－Ｒａｔｉｏ低対照）×１００｝として計算した。反応系で３倍希釈した後の試験すべき化合物の１１個の濃度は１０ｕＭ～０．１７ｎＭとした。ＸＬＦｉｔを使用して拮抗パーセントデータ及び１１個の濃度をパラメトリック非線形ロジスティック方程式にフィッティングすることで、化合物のＩＣ５０値を計算した。
４．実験結果：
５．実験の結論：
表中のデータからは、本発明の実施例の化合物が、ＮＫ３の安定な発現を示す細胞中でのＩＰ１に関する実験において、良好な拮抗活性を示したことがわかる。
（試験例４）
ＳＤラットにおける薬物動態アッセイ
１．実験の目的：
ＳＤラットを試験動物として使用した。本発明の化合物のインビボ（血漿及び脳組織）薬物動態挙動を、ラットにおける用量５ｍｇ／ｋｇでの化合物の経口投与により調査した。
２．実験プロトコル：
２．１ 実験薬：
本発明者らが調製した本発明の実施例の化合物。
２．２ 実験動物：
Ｓｈａｎｇｈａｉ ＪｉｅＳｉＪｉｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から動物生産ライセンス番号ＳＣＸＫ（上海）２０１３－０００６ Ｎｏ．３１１６２０４００００１７９４に基づいて購入した雄ＳＤラット（１群当たり動物２１匹）。
２．３ 製剤の調合：
実験薬を０．５％ ＣＭＣ－Ｎａ（１％ Ｔｗｅｅｎ ８０）に超音波処理で溶解させて透明溶液又は均一懸濁液を調合した。
２．４ 薬物投与：
終夜絶食後、雄ＳＤラット（１群当たり動物２１匹）に実験薬を投与用量５ｍｇ／ｋｇ及び投与体積１０ｍＬ／ｋｇで経口投与した。
２．５ 試料採取：
薬物投与の０時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間前及び後にラットをＣＯ２で屠殺した。血液８ｍＬを心臓穿刺により採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２管に入れ、６，０００ｒｐｍ、４℃で６分間遠心した。血漿を分離し、－８０℃で保管した。全脳組織を切除し、秤量した後、２ｍＬ遠心管に入れ、－８０℃で保管した。
２．６ 試料処理：
１）アセトニトリル１６０μＬを血漿試料４０μＬに沈殿のために加えた。混合後、試料を３５００×ｇで５～２０分間遠心した。
２）内部標準（１００ｎｇ／ｍＬ）を含むアセトニトリル９０μＬを血漿又は脳ホモジネート試料３０μＬに沈殿のために加えた。混合後、試料を１３，０００ｒｐｍで８分間遠心した。
３）水７０μＬを処理上清７０μＬに加え、ボルテックスで１０分間混合した。次に試料２０μＬをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析することで、試験すべき化合物の濃度を決定した。分析用のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器はＡＢ Ｓｃｉｅｘ社のＡＰＩ ４０００ Ｑｔｒａｐとした。
２．７ 液体クロマトグラフィー分析：
・液体クロマトグラフィー条件：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社ＬＣ－２０ＡＤポンプ
・クロマトグラフィーカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ－Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，３．５μｍ）移動相：溶離液Ａは０．１％ギ酸水溶液とし、溶離液Ｂはアセトニトリルとした。
・流量：０．４ｍＬ／分
・溶離時間：０～４．０分、溶出液（ｅｌｕａｔｅ）は以下の通り：
３．実験結果及び分析
主要な薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．１を使用して計算し、ラットにおける薬物動態実験の結果を以下の表３に示した。
４．実験の結論：
表中のラットにおける薬物動態アッセイの実験結果からは、本発明の実施例の化合物が良好な代謝特性を示し、曝露量ＡＵＣ及び最大血漿中濃度Ｃｍａｘについて良好な結果を示したことがわかる。
（試験例５）
両側卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットの血漿中の黄体ホルモン（ＬＨ）含有量に対する本発明の化合物の作用
１．実験の目的：
本試験例の目的は、両側卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットの血漿中の黄体ホルモン（ＬＨ）に対する本化合物の作用を決定することにあった。
２．実験機器及び試薬：
２．１ 実験機器：
天秤（ＰＲ２２０２ＺＨ／Ｅ，ＯＨＡＵＳ社）；
遠心機（５４２４Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社）；
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ社Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
プレートウォッシャー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ社）；
純水システム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）；
２．２ 実験試薬：
ＣＭＣＮａ（３００３６３６５，Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ社）；
Ｔｗｅｅｎ ８０（３０１８９８２８，Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ社）；
Ｒａｔ ＬＨ ＥＬＩＳＡキット（Ｓ型）を日本・Ｓｈｉｂａｙａｇｉ社、カタログ番号ＡＫＲＬＨ－０１０Ｓから購入し、キットはアッセイ緩衝液Ｃ、試料希釈緩衝液Ｇ、洗浄緩衝液、ビオチン化抗ＬＨα抗体、ＨＲＰ結合ストレプトアビジン、及び色原体（ＴＭＢ）を含んだ。
２．３ 実験動物：
１０週齢の雌の両側卵巣摘出ＳＤラットをＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。動物をＳＰＦグレード動物施設に１ケージ当たりＳＤラット５匹で収容した。ケージ、敷料、餌、及び水は使用前に高温で消毒した。すべての動物は食物及び水を自由に得ることができた。
３．実験方法：
群毎の薬物投与：
１０週齢の雌ＳＤラットを両側卵巣摘出に供し、３週間後に実験に使用した。各ＳＤラットを実験前に終夜絶食させた後、薬物投与前にランダムに群に分けた（１群当たりラット３匹）。異なる試験化合物を各薬物投与群に用量３０ｍｇ／ｋｇ及び体積１０ｍＬ／ｋｇで経口投与した。
試料採取：
各群中のＳＤラットの全血０．２～０．３ｍＬを薬物投与の０時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間前及び後に採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２管に入れた。管を逆さにし、よく混合し、５，０００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心した。次に血漿を分離し、超低温冷凍庫（－８０±１０℃）に保管した。
試料検出：
すべての試薬、試料、及びＥＬＩＳＡプレートを室温（２０～２５℃）で少なくとも３０分間平衡化した。試料を解凍し、ボルテックスし、使用のために遠心した。標準曲線をアッセイ緩衝液Ｃによって濃度順序１０、５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１３、及び０に従って作成した。試料を試料希釈緩衝液Ｇで２倍希釈し、室温で１０分間静置した。次に前工程からの試料をアッセイ緩衝液Ｃで２．５倍希釈し、使用のために室温で放置した。１×洗浄緩衝液を９６ウェルプレートに３００μＬ／ウェルでプレート洗浄のために加え、この工程を４回繰り返した。標準曲線ウェル及び試料ウェルの設定に従って、対応する標準物質及び試料５０μＬを各ウェルに加え、よく混合した。プレートを密封し、２０～２５℃で２時間インキュベートした。１×ビオチン化抗ＬＨα抗体を１ウェル当たり５０μＬで加え、よく混合した。プレートを密封し、２０～２５℃で１時間インキュベートした。１×洗浄緩衝液を３００μＬ／ウェルでプレート洗浄のために加え、この工程を４回繰り返した。調合した１×ＨＲＰ結合ストレプトアビジンを１ウェル当たり５０μＬで加え、よく混合した。プレートを密封し、２０～２５℃で０．５時間インキュベートした。１×洗浄緩衝液を３００μＬ／ウェルでプレート洗浄のために加え、この工程を４回繰り返した。色原体（ＴＭＢ）を１ウェル当たり５０μＬで加え、よく混合した。プレートを２０～２５℃で２０分間インキュベートした。停止溶液（１Ｍ Ｈ２ＳＯ４）を１ウェル当たり５０μＬで加え、よく混合した。各ウェルのＯＤ値をマイクロプレートリーダーによって波長４５０ｎｍで読み取った。
実験データ処理手順：
標準曲線をＧｒａｐｈｐａｄを使用してプロットし、試料の濃度を計算した。試料が測定時に希釈されている場合は、最終計算において対応する希釈倍率を当該の値に掛けることで試料の実濃度を得るべきである。
５．実験結果：
６．実験の結論：
表中のデータからは、本発明の実施例の化合物が卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットの血漿中のＬＨ含有量を有意に減少させることができたことがわかる。
（試験例６）
センクチド誘発性両側卵巣摘出ラットモデルにおける尾部皮膚温度に関する試験化合物の薬物動態試験
１．実験の目的：
センクチド誘発性両側卵巣摘出ラットにおける尾部皮膚温度に対する試験化合物の作用を評価すること。
２．実験機器及び試薬：
２．１．機器：
天秤（ＢＳＡ２２０２ｓ－ＣＷ，Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社）；
温度計（ＢＡＴ－１０，Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ社）；
プローブ（ＳＳＴ－１，Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ社）。
２．２．試薬
センクチド（１０６１２８－８９－６，ＭＣＥ社）；
ＮａＣｌ（１００１９３１８，Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ社）；
ＤＭＳＯ（Ｄ２６５０－１００ＭＬ，Ｓｉｇｍａ社）；
ＣＭＣＮａ（３００３６３６５，Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ社）；
Ｔｗｅｅｎ ８０（３０１８９８２８，Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ社）。
２．３．実験動物
１０週齢の雌の両側卵巣摘出ＳＤラットをＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。動物をＳＰＦグレード動物施設に１ケージ当たりＳＤラット５匹で収容した。ケージ、敷料、餌、及び水は使用前に高温で消毒した。すべての動物は食物及び水を自由に得ることができた。
２．４．試験化合物：
本発明者らが調製した本発明の実施例の化合物。
３．実験操作：
１０週齢の雌ＳＤラットを両側卵巣摘出に供し、２週間回復させた後、体重に基づいてランダムに陰性対照群、モデル群、及び薬物投与群（１群当たりラット８匹）に分けた。プローブをラット尾部の背面に医療用テープによってラットの尾根部から１～２ｃｍ離れた位置で取り付けた。
媒体を陰性対照群及びモデル群に経口投与し、異なる試験化合物を各薬物投与群に用量３０ｍｇ／ｋｇ及び体積１０ｍＬ／ｋｇで経口投与した。
媒体又は試験化合物の経口投与の３０分後、陰性対照群に生理食塩水を（体積５ｍＬ／ｋｇで）皮下注射し、モデル群及び各薬物投与群にセンクチド０．２ｍｇ／ｍＬを（体積５ｍＬ／ｋｇで）皮下注射してホットフラッシュ様の症状を誘発した。尾部皮膚温度（ＴＳＴ）を、注射０分前及び注射後５分毎に、合計７５分間にわたって測定及び記録した。
４．データ処理
ゼロ時点に対する各時点での尾部皮膚温度の変化（ΔＴＳＴ）を計算し、尾部皮膚温度の変化のΔＴＳＴ－時間曲線をプロットし、曲線下面積（ＡＵＣΔＴＳＴ）を計算した。ΔＴＳＴ＝ＴＳＴｎ－ＴＳＴ０、ＴＳＴ０は生理食塩水又はセンクチドの皮下注射０分前の尾部皮膚温度であり；ＴＳＴｎは皮下注射ｎ分後の尾部皮膚温度である。
５．実験結果：
６．実験の結論：
表中のデータからは、本発明の実施例の化合物が卵巣摘出ラットにおいてセンクチド誘発性ホットフラッシュの症状を有効に阻害することができたことがわかる。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩：
    ［式中、
    Ａ環は
    であり、
    Ｒａは、ハロゲン、シアノ、３～１２員ヘテロシクリル、及び－ＮＲａａＲｂｂからなる群から選択され；
    Ｒ１は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、前記のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択により、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールのうち１個又は複数の置換基で更に置換されていてもよく；
    Ｒ２は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒａａ及びＲｂｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、前記のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールはそれぞれ重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールのうち１個又は複数の置換基で任意選択により更に置換されていてもよい；
    ｘは０、１、２、３、４、５、又は６であり；
    ｙは０、１、２、３、４、又は５であり；
    ｚは０、１、２、３、４、又は５である。
  2. 式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩：
    ［式中、
    Ａ環は
    であり；
    Ｒａは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒａａ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲａａ、－（ＣＨ２）ｎＮＲａａＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＮＲａａＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、及び－（ＣＨ２）ｎＮＲａａＳ（Ｏ）ｍＲｂｂからなる群から選択され、
    ここで、前記のＣ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールは、それぞれ、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールのうち１個又は複数の置換基で更に置換されていてもよい；
    Ｒ１は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、前記のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールは、それぞれ任意選択により、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールのうち１個又は複数の置換基で更に置換されていてもよく；
    Ｒ２は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒａａ及びＲｂｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、前記のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールは、それぞれ、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６重水素化アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールのうち１個又は複数の置換基で任意選択により更に置換されていてもよい；
    ｘは０、１、２、３、４、５、又は６であり；
    ｙは０、１、２、３、４、又は５であり；
    ｚは０、１、２、３、４、又は５であり；
    ｍは０、１、又は２であり；かつ
    ｎは０、１、又は２である］。
  3. 少なくとも１個の重水素原子がＲ１に存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒａが、ハロゲンであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒａが、フッ素、塩素、臭素、－ＮＨＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）２であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、又は５～６員ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、又はチエニルであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ａ環が
    であり；
    Ｒａが、フッ素、塩素、－ＮＨＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 下記式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩：
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６重水素化アルキル、３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６重水素化アルキル、及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、重水素及びハロゲンのうち１個又は複数の置換基で任意選択により更に置換されていてもよく；
    ｙは１、２、３、４、又は５である］。
  10. Ｒ１は、水素、重水素、フッ素、塩素、又は臭素からなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、重水素化メチル、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、
    からなる群から選択される、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  11. その具体的構造が以下の通りであることを特徴とする化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩：
    。
  12. 以下の工程を含むことを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法：
    式（ＩＩ－１）の化合物を脱保護することで式（ＩＩ－２）の化合物、又はその立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を得る工程；次に、式（ＩＩ－２）の化合物及び式（ＩＩ－３）の化合物を縮合反応に供することで式（ＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を得る工程
    ［式中、
    Ｐｇは、アミノ保護基であり；
    Ｒはハロゲン、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡからなる群から選択され；
    ＲＡはＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ １ は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ ３ は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ 重水素化アルキル、３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記のＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ 重水素化アルキル、及び３～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、重水素及びハロゲンのうち１個又は複数の置換基で任意選択により更に置換されていてもよく；
    ｙは１、２、３、４、又は５である］。
  13. Ｐｇは、アリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２，４－ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリフェニルメチル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル、ホルメート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジル、又はｐ－メトキシフェニルであり；
    Ｒは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はヒドロキシからなる群から選択される、請求項１２に記載の式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法。
  14. 治療有効量の請求項１から１１に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  15. ＮＫ阻害剤関連医薬の調製における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
  16. ＮＫ３阻害剤関連医薬の調製における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
  17. 精神障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、疼痛、痙攣、肥満、炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、気道関連疾患、生殖障害、性ホルモン依存性疾患、又は婦人科疾患関連疾患を処置及び／又は予防するための医薬の調製における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
  18. 更年期症候群関連疾患を処置及び／又は予防するための医薬の調製における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用であって、前記の更年期症候群が、ホットフラッシュ、発汗、動悸、めまい、及び肥満の症状を含む、医薬組成物の使用。
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