CN115427412B - 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(I)所示的化合物、制备方法及其药物组合物，及其作为NK抑制剂在治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症以及性激素依赖性等相关疾病中的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含氮并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
神经激肽(Neurokinin，NK)包含P物质(substance P，SP)、神经激肽A和神经激肽B，其对应的三类受体分别为神经激肽1受体(NK1R)、神经激肽2受体(NK2R)和神经激肽3受体(NK3R)。这三类受体均为G蛋白偶联受体，其中NK1R分布最为广泛，在中枢和周围神经系统均有分布，NK2R主要分布在周围神经系统，NK3R主要分布在中枢神经系统。目前NK受体抑制剂已被应用于治疗更年期潮热、抑郁症、精神分裂等疾病，特别是NK3R与更年期综合症潮热等症状密切相关，NK3R抑制剂已被证明具有很好的改善更年期潮热的作用。
更年期潮热(Menopausal hot flashes)是指更年期的人时常出现的潮热、出汗等症状，是更年期综合症的突出表现特征。更年期潮热是由于体内雌激素水平下降引起血管舒缩功能障碍所致。当体内雌激素下降时，会造成大脑误认为是体温过高，因此，大脑会向心脏发出信号要求心脏泵压更多的血液，汗腺释放更多的汗水，同时伴有出汗、心悸、眩晕等。超过四分之三的女性在更年期有潮热现象，80％的患者此症状可持续1年以上，有些还能维持到绝经后5年左右。目前针对更年期潮热的治疗主要是激素替代疗法，但这种疗法容易引起乳腺癌，脑卒中，冠心病，痴呆等疾病，危险系数较大。口服药物，如帕罗西汀(属于SSRIs类药物，治疗抑郁症)是唯一获批的用于治疗更年期潮热的小分子药物，也同样存在副作用问题，且只在美国获批，因此临床上需要开发更安全有效的更年期综合症治疗药物。
国际申请WO2014154895报道了NK受体抑制剂化合物，但其中的化合物在NK1R/NK2R/NK3R的体外结合实验中Ki大部分都在20nM以上，在细胞功能实验中，对NK3R抑制作用IC50大部分在30nM以上。CN103906750报道NK1R/NK2R/NK3R的体外结合实验中Ki大部分都在20nM以上，在细胞功能实验中，对NK3R抑制作用IC50大部分在20nM以上。CN105229008B报道NK3R的体外结合实验中Ki大部分都在30nM以上。CN102906093B报道NK1R/NK2R/NK3R的体外结合实验中Ki大部分都在500nM以上。
因此迫切需要开发具有高活性的NK受体抑制剂，用于改善更年期潮热症状，以满足巨大的市场需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Ra选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nSRaa、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nC(O)ORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNRaaC(O)Rbb或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0、1、2、3、4、5或6；
y为0、1、2、3、4或5；
z为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；且
n为0、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，至少存在一个氘原子，但不包含(R)-(4-氟苯基)-(8-甲基-3-(3-(甲基-d3)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮。
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选含1-4个选自N、O或S原子的5-10元杂芳基；更优选含1-4个选自N、O或S原子的五元杂芳基、五元并五元杂芳基或五元并六元杂芳基；进一步优选
在本发明进一步优选的实施方式中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，选自如下基团：/>
在本发明进一步优选的实施方式中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，选自如下基团：/>
在本发明进一步优选的实施方式中，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n-、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nSRaa、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nC(O)ORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)NRaaRbb、-(CH2)nNRaaC(O)Rbb或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6氘代烷氧基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa或-(CH2)n1NRaaRbb；
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、氘代甲基、乙炔基、-OCH3、-OCD3、-NHCH3、-N(CH3)2或-SCH3。
在本发明进一步优选的实施方式中，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素或5-6元杂芳基；
更优选氢、氘、氟、氯、溴或噻吩基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基。
在本发明进一步优选的实施方式中，Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自
Ra选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6氘代烷氧基、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa或-(CH2)n1NRaaRbb；
优选氢、氘、氟、氯、氰基、氨基、甲基、氘代甲基、乙炔基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、-OCH3、-OCD3、-NHCH3、-N(CH3)2、-SCH3、-N(CD3)2、-N(CH3)CH(CH3)2、
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自Ra选自卤素，优选氟、氯或溴，更优选氯。
本发明进一步提供了一种通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(II)所示的化合物结构如下：
其中：
R1选自氢、氘或卤素；优选氢、氘、氟、氯或溴；
R3选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、3-6元杂环基；所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基和3-6元杂环基，任选的，进一步被氘和卤素中一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氘代甲基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、
y为1、2、3、4或5。
本发明进一步提供了一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
通式(I-1)脱保护得到通式(I-2)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；然后，通式(I-2)与通式(I-3)发生缩合反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中，
Pg选自氨基保护基；优选烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2，4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；更优选2，4-二甲氧基苄基；
R选自卤素、羟基或-C(O)ORA，优选氟、氯、溴、碘或羟基；更优选氯或羟基；
RA选自C1-6烷基。
本发明进一步提供了一种制备通式(II)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
通式(II-1)脱保护得到通式(II-2)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；然后，通式(II-2)与通式(II-3)发生缩合反应，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中，
Pg选自氨基保护基；优选烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2，4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；更优选2，4-二甲氧基苄基；
R选自卤素、羟基或-C(O)ORA，优选氟、氯、溴、碘或羟基；更优选氯或羟基；
RA选自C1-6烷基。
本发明还提供了一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的各通式化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备NK抑制剂相关药物中的应用，尤其在制备NK3抑制剂相关药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防精神病性障碍、认知障碍、帕金森病、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、性激素依赖性疾病或妇科疾病相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防更年期综合征相关疾病中的应用，所述的更年期综合征包含潮热、出汗、心悸、眩晕及肥胖等症状。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防精神病性障碍、认知障碍、帕金森病、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、性激素依赖性疾病或妇科疾病相关疾病的药物的方法。
本发明还涉及治疗和/或预防精神病性障碍、认知障碍、帕金森病、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、性激素依赖性疾病或妇科疾病相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如治疗和/或预防精神病性障碍、认知障碍、帕金森病、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、性激素依赖性疾病或妇科疾病相关病症的治疗。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括更年期潮热相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁基、氧杂环丁烷、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基、四氢吡咯基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氮杂环丁基、四氢吡咯基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基、哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、噁二唑等；优选三唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基；更优选三唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1，2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1，1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢也均可被氘取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢，优选为最多5个，更优选为1～3个氢彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪的制备
将(R)-4-(2，4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(0.20g，0.38mmol)溶于二氯乙烷(1mL)，冷却至0℃，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(4.5mL，4.5mmol)，反应在室温下搅拌3小时，加入水(10mL)，搅拌半小时，有固体析出，过滤，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(0.2g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第二步：苯并[d]噻唑-2-甲酰肼的制备
将苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(300mg，1.45mmol)溶于无水乙醇(10mL)，加入85％水合肼(102mg，1.74mmol)，在室温下搅拌4小时。过滤并干燥得到苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(270mg，产率：96％)。
MS m/z(ESI)：194.2[M+H]+.
第三步：(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的制备
将(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(200mg，0.68mmol)溶于乙醇(10mL)，加入苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(120mg，0.62mmol)，反应在80℃下搅拌过夜。反应液旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1～1/2)纯化得到(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(100mg，产率：38％)。
MS m/z(ESI)：422.2[M+H]+.
第四步：(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的制备
将(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(100mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，反应在室温搅拌1小时，TLC显示反应完全。加入水(10mL)搅拌5分钟，过滤后向滤液中加入3M的氢氧化钠溶液，至水相的pH＞14。用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(40mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI)：272.2[M+H]+.
第五步：(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(40mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(23mg，0.23mmol)，再加入4-氟苯甲酰氯(28mg，0.18mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(10mL)洗涤，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，并用制备高效液相色谱纯化得到(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(25mg，产率：42％)。
MS m/z(ESI)：394.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57-7.45(m，4H)，7.27-7.16(m，2H)，5.78(br s，1H)，5.12(d，J＝14.6Hz，1H)，4.84-4.55(m，1H)，4.42-4.35(m，1H)，3.60-3.54(m，1H)，1.77(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例2
(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)甲酮
第一步：4-氟-2，3，5，6-d4苯甲酸的制备
在氮气保护下，将10％Pd/C(0.73g，含水50％w/w)加入到对氟苯甲酸(1.8g，12.9mmol)的异丙醇(50mL)和氘水(100mL)的溶液中，反应液在100℃下搅拌反应3天。反应液冷却，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物4-氟-2，3，5，6-d4苯甲酸(1.5g，产率：81％)。
MS m/z(ESI)：143.0[M-H]-
第二步：(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)甲酮的制备
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg，84umol)加入到(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(15mg，55umol)，4-氟-2，3，5，6-d4苯甲酸(10mg，68umol)和N，N-二异丙基乙胺(22mg，169umol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，反应液室温搅拌16小时。粗产物直接Prep-HPLC分离得到产物(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)甲酮(11mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI)：398.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.13-7.92(m，2H)，7.62-7.43(m，2H)，5.91-5.70(m，1H)，5.24-5.01(m，1H)，4.81-4.52(m，1H)，4.50-4.26(m，1H)，3.72-3.41(m，1H)，1.93-1.82(m，3H).
实施例3
(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯苯基)甲酮
实施例3的制备方法参照实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：410.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.40(m，6H)，5.93-5.73(m，1H)，5.13(d，J＝13.6Hz，1H)，4.74-4.49(m，1H)，4.43-4.34(m，1H)，3.63-3.52(m，1H)，1.78(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例4
(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(3，4-二氯苯基)甲酮
实施例4的制备方法参照实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62-7.47(m，4H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，5.83(br s，1H)，5.16(d，J＝13.6Hz，1H)，4.81-4.49(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.66-3.57(m，1H)，1.80(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例5
(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮
实施例5的制备方法参照实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，2H)，7.61-7.46(m，4H)，7.40(s，1H)，7.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.02-5.84(m，1H)，5.17(d，J＝13.4Hz，1H)，4.78-4.62(m，1H)，4.51-4.40(m，1H)，3.69-3.56(m，1H)，1.86(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例6
(R)-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(苯基-d5)甲酮
实施例6的制备方法参照实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：381.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.94(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，5.84-5.79(m，1H)，5.13-5.10(m，1H)，4.46-4.39(m，2H)，3.59-3.55(m，1H)，1.80-1.78(m，3H).
实施例7
(R)-(3-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例7的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.73(m，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.22-7.16(m，3H)，5.86-5.80(m，1H)，5.15-5.12(m，1H)，4.65-4.39(m，2H)，3.60-3.55(m，1H)，1.78-1.75(m，3H).
实施例8
(R)-(4-氯苯基)(3-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例8的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m，1H)，7.50-7.40(m，4H)，7.25-7.18(m，2H)，5.86-5.80(m，1H)，5.14-5.11(m，1H)，4.61-4.38(m，2H)，3.60-3.56(m，1H)，1.77(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例9
(R)-(3-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例9的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.96-7.84(m，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，5.93-5.69(m，1H)，5.08(d，J＝13.7Hz，1H)，4.76-4.48(m，1H)，4.41-4.30(m，1H)，3.66-3.49(m，1H)，1.78(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例10
(R)-(4-氯苯基)(3-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例10的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.95-7.87(m，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48-7.42(m，4H)，7.31-7.29(m，1H)，5.95-5.65(m，1H)，5.09(d，J＝14.3Hz，1H)，4.73-4.48(m，1H)，4.40-4.33(m，1H)，3.64-3.48(m，1H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例11
(R)-(3，4-二氯苯基)(3-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例11的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI)：462.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.95-7.88(m，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝9.6Hz，2H)，7.36-7.27(m，2H)，5.94-5.77(m，1H)，5.12(d，J＝13.7Hz，1H)，4.65-4.49(m，1H)，4.42-4.33(m，1H)，3.67-3.54(m，1H)，1.79(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例12
(R)-(3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：2-((4-氟苯基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯的制备
将4-氟苯胺(5.0g，45mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(9.1g，90mmol)，再滴加2-氯-2-羰基乙酸乙酯(7.4g，55mmol)，反应在室温下搅拌一小时。加入水(200mL)，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2-((4-氟苯基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯(9g，95％crude)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：211.2[M+H]+.
第二步：2-((4-氟苯基)氨基)-2-硫代乙酸乙酯的制备
将2-((4-氟苯基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯(5.0g，24mmol)溶于甲苯(50mL)，加入劳森试剂(5.74g，14mmol)，反应在70℃下搅拌2小时。溶剂旋干，粗品用柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)分离，得到2-((4-氟苯基)氨基)-2-硫代乙酸乙酯(4.0g，产率：100％)，褐色固体。
MS m/z(ESI)：228.2[M+H]+.
第三步：6-氟苯并[d]噻唑-2-羧酸的制备
将2-((4-氟苯基)氨基)-2-硫代乙酸乙酯(1.0g，4.4mmol)溶于2M氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌半小时。冷却至0℃，加入铁氰酸钾(4.3g，13.2mol)的水(10mL)溶液，反应在室温下搅拌2小时。加入2M HCl调pH＝1～2，有固体析出，过滤，固体抽干，得6-氟苯并[d]噻唑-2-羧酸与脱羧产物的混合物(0.8g，产率：95％)，白色固体。
MS m/z(ESI)：196.2[M-H]-.
第四步：6-氟苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯的制备
将6-氟苯并[d]噻唑-2-羧酸与脱羧产物的混合物(0.8g，4.1mmol)溶于甲醇(30mL)，冷却至0℃，加入氯化亚砜(2.4g，20.3mmol)，反应在60℃下搅拌2小时。溶剂旋干，用饱和碳酸氢钠调pH～8，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析(PE/EA＝100/1～3/1)分离，得6-氟苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(0.24g，产率：28％)，褐色固体。
MS m/z(ESI)：212.2[M+H]+.
第五步：6-氟苯并[d]噻唑-2-甲酰肼的制备
将6-氟苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(0.24g，1.1mmol)溶于无水甲醇(5mL)，加入85％水合肼(0.13g，2.3mmol)，反应在60℃下搅拌1小时，有固体析出。过滤，固体抽干，得到6-氟苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(0.17g，产率：71％)，白色固体。
MS m/z(ESI)：212.2[M+H]+.
第六步：(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪的制备
将(R)-4-(2，4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(0.3g，1.1mmol)溶于二氯乙烷(8mL)，冷却至0℃，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.86g，4.6mmol)，反应在室温下搅拌2小时，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完。加入到冷的2M氢氧化钠水溶液(30mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(0.3g，100％crude)，直接用于下一步。
第七步：(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-6-氟苯并[d]噻唑的制备
将(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，6-四氢吡嗪(300mg，1.0mmol)溶于乙醇(20mL)，加入6-氟苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(173mg，0.83mmol)，反应在80℃下搅拌过夜。反应液旋干，粗品用柱层析(PE/EA＝10/1～1/3)分离，得到(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-6-氟苯并[d]噻唑(150mg，产率：42％)，无色胶状物。
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
第八步：(R)-6-氟-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的制备
将(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-6-氟苯并[d]噻唑(150mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(3mL)，反应在室温搅拌1小时。加入水(10mL)搅拌半小时，有固体析出，过滤，滤液用4M的氢氧化钠溶液调pH＞14，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得(R)-6-氟-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(60mg，产率：61％)。
MS m/z(ESI)：290.2[M+H]+.
第九步：(R)-(3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
参考实施例1第五步得到(R)-(3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(19.5mg，产率：69％)，白色固体。
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-7.98(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，5.83-5.76(m，1H)，5.12-5.04(m，1H)，4.61-4.38(m，2H)，3.61-3.56(m，1H)，1.80-1.76(m，3H).
实施例13
(R)-(4-氯苯基)(3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例13的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.98(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.42(m，4H)，7.29-7.27(m，1H)，5.85-5.76(m，1H)，5.08-5.05(m，1H)，4.58-4.32(m，2H)，3.59-3.55(m，1H)，1.76(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例14
(R)-(3，4-二氯苯基)(3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例14的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，1H)，7.64-7.60(m，3H)，7.33-7.27(m，2H)，5.82-5.75(m，1H)，5.12-5.05(m，1H)，4.63-4.36(m，2H)，3.62-3.57(m，1H)，1.78-1.76(m，3H).
实施例15
(R)-(3-(4，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例15的制备参考实施例12。
MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.46(m，3H)，7.20-7.16(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，5.85-5.80(m，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.61-4.37(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，1.78-1.76(m，3H).
实施例16
(R)-(4-氯苯基)(3-(4，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例16的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：446.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.41(m，5H)，7.08-7.04(m，1H)，5.84-5.80(m，1H)，5.10-5.07(m，1H)，4.66-4.36(m，2H)，3.61-3.54(m，1H)，1.77(d，J＝4.0Hz，3H).
实施例17
(R)-(3-(5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：2-羰基-2-((2，4，5-三氟苯基)氨基)乙酸乙酯
将2，4，5-三氟苯胺(6.6g，44.87mmol)和三乙胺(13.62g，134.60mmol，18.77mL)溶解于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护，加入2-氯-2-羰基乙酸乙酯(7.35g，53.84mmol)。混合物于0℃下搅拌反应20分钟。反应液饱和食盐水(100mL)淬灭反应，混合物分液，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物2-羰基-2-((2，4，5-三氟苯基)氨基)乙酸乙酯(10.4g，产率，93.78％)，为淡黄色固体。产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：248.0[M+H]+.
第二步：2-硫代-2-((2，4，5-三氟苯基)氨基)乙酸乙酯
将2-羰基-2-((2，4，5-三氟苯基)氨基)乙酸乙酯(10.4g，42.08mmol)溶解于二甲苯(150mL)中，氮气保护，加入劳森试剂(10.21g，25.25mmol)。混合物于110℃下搅拌反应1小时。LCMS显示有反应物生成，反应液直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：264.0[M+H]+.
第三步：5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯
将上一步反应液冷却，加入碳酸铯(24.75g，75.98mmol)，反应液在氮气保护下加热到160℃反应3小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(100mL)淬灭反应，后加入乙酸乙酯(100ml)，继续搅拌10分钟。混合物过滤，液相用乙酸乙酯(75mL×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)，得到目标产物5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(3g，产率，32.47％)。
MS m/z(ESI)：244.0[M+H]+.
第四步：5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-甲酰肼
将5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-羧酸乙酯(0.58g，2.38mmol)溶解于乙醇(10mL)中，加入水合肼(210.31mg，3.58mmol，85％水溶液)。混合物于25℃下搅拌反应1小时。反应液过滤，得固体粗品产物5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(0.375g，产率，68.61％yield)。产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：230.0[M+H]+.
第五步：(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪
将(3R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(0.6g，2.27mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中，在0℃下，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.08g，5.67mmol)，分三批，每批时间间隔10分钟。混合物于25℃下搅拌反应3小时。反应液加入到冷的氢氧化钠水溶液(2M，10ml)中，混合物分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.65g)，为无色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第六步：(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-5，6-二氟苯并[d]噻唑
将(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.66g，2.26mmol)和5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(0.375g，1.64mmol)溶解于MeOH(10mL)中，在氮气保护下，混合物于80℃下搅拌反应14小时。反应液减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0到95∶5洗脱)，得到目标产物(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-5，6-二氟苯并[d]噻唑(0.46g，产率，45％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
第七步：(R)-5，6-二氟-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑
将(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-5，6-二氟苯并[d]噻唑(110mg，0.24mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。混合物于25℃下搅拌反应1小时。反应液减压蒸干，然后加入水(7ml)，混合物室温搅拌10分钟，后过滤除去固体。液相用2N氢氧化钠水溶液调节PH＝13，后二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得产物(R)-5，6-二氟-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(46mg，产率，62％)。
MS m/z(ESI)：308.0[M+H]+.
第八步：(R)-(3-(5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
将(R)-5，6-二氟-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(46mg，0.15mmol)和三乙胺(45mg，0.45mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入对氟苯甲酰氯(36mg，0.22mmol)溶液。混合物于25℃下搅拌反应20分钟。反应液蒸干，粗品Prep-HPLC分离得产物(31mg，产率，48％)。
MS m/z(ESI)：430.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.88-7.79(m，1H)，7.79-7.70(m，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，5.94-5.63(m，1H)，5.13-4.98(m，1H)，4.84-4.44(m，1H)，4.44-4.25(m，1H)，3.66-3.46(m，1H)，1.82-1.71(m，3H).
实施例18
(R)-(3-(5，7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例18的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：429.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.62-7.55(m，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.18(t，2H)，7.04(td，J＝9.1，2.1Hz，1H)，5.96-5.64(m，1H)，5.05(d，J＝13.6Hz，1H)，4.80-4.48(m，1H)，4.44-4.32(m，1H)，3.70-3.52(m，1H)，1.79(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例19
(R)-(3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪的制备
将(R)-4-(2，4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(0.20g，0.38mmol)溶于二氯乙烷(1mL)，冷却至0℃，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(4.5mL，4.5mmol)，反应在室温下搅拌3小时，加入水(10mL)，搅拌半小时，有固体析出，过滤，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(0.2g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第二步：6-氯苯并[d]噻唑-2-甲腈的制备
将6-氯苯并[d]噻唑-2-胺(5g，27mmol)和氰化亚铜(2.9g，32.5mmol)加入到乙腈(60mL)中，再加入亚硝酸异戊酯(4.8g，41mmol)，在60℃下反应3小时。待反应冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼。减压浓缩后，用柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)得到产物6-氯苯并[d]噻唑-2-甲腈(1g，产率：19％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H).
第三步：6-氯苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯的制备
将6-氯苯并[d]噻唑-2-甲腈(1g，5.2mmol)溶于甲醇(20mL)，加入碳酸钾(2.2g，15.6mmol)，室温下反应16小时。减压浓缩后用柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)得到产物6-氯苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(380mg，产率：32％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，4.05(s，3H).
第四步：6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰肼的制备
将6-氯苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(380mg，1.7mmol)溶于乙醇(10mL)，加入85％的水合肼(118mg，2mmol)，室温下反应3小时。过滤并干燥得到产物6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(300mg，产率：78％)。
MS m/z(ESI)：227.8[M+H]+.
第五步：(R)-6-氯-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的制备
将6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(150mg，0.66mmol)和(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(200mg，0.68mmol)加入到乙醇(10mL)中，在80℃下反应16小时。减压浓缩后用柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1∶1-1∶2)得到产物(R)-6-氯-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(150mg，产率：48％)。
MS m/z(ESI)：455.8[M+H]+.
第六步：(R)-6-氯-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的制备
将(R)-6-氯-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(150mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应1小时。加入水(5mL)搅拌5分钟，过滤并将滤液调制pH＞7，用DCM(5mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物(R)-6-氯-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(70mg，产率：70％)。
MS m/z(ESI)：306.2[M+H]+.
第七步：(R)-(3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-6-氯-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(30mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三乙胺(15mg，0.15mmol)和对氟苯甲酰氯(19mg，0.12mmol)，室温下反应1小时。旋去溶剂后用pre-HPLC纯化得到产物(R)-(3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(7.9mg，产率：19％)。
MS m/z(ESI)：427.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.99-7.91(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.18(t，J＝8.0Hz，2H)，5.90-5.64(m，1H)，5.07(d，J＝12.3Hz，1H)，4.82-4.57(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，1.77(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例20
(R)-(3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯苯基)甲酮
实施例20的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：444.0[M+H]+.
实施例21
(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
第一步：(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪的制备
将(R)-4-(2，4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(0.5g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.44g，7.6mmol)，反应在室温下搅拌2小时，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完。加入到冷的2M氢氧化钠水溶液(30mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(0.5g，90％crude)，直接用于下一步。
第二步：6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰肼的制备
将6-溴苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(0.2g，0.7mmol)溶于无水甲醇(5mL)，加入85％水合肼(78mg，0.8mmol)，反应在60℃下搅拌1小时，有固体析出。溶剂旋干，得到6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(0.2g，产率：100％)，白色固体。
第三步：(R)-6-溴-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑的制备
将(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，6-四氢吡嗪(500mg，1.7mmol)溶于甲醇(20mL)，加入6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰肼(200mg，0.74mmol)，反应在65℃下搅拌过夜。反应液旋干，粗品用柱层析(PE/EA＝10/1～1/3)分离，得到(R)-6-溴-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(200mg，产率：54％)，无色胶状物。
MS m/z(ESI)：502.2/500.2[M+H]+.
第四步：(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈的制备
将(R)-6-溴-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑(100mg，0.3mmol)溶N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入氰化锌(94mg，0.8mmol)和四三苯基膦钯(23mg，0.02mmol)，置换氮气(×3)，反应在微波，100℃下搅拌1小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用prep-TLC分离，得(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(90mg，产率：99％)，无色胶状物。
MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+.
第五步：(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈的制备
将(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(90mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(3mL)，反应在室温搅拌1小时。加入水(10mL)搅拌半小时，有固体析出，过滤，滤液用4M的氢氧化钠溶液调pH＞14，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(60mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：297.2[M+H]+.
第六步：(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈的制备
参考实施例1第五步得(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲腈(49mg，产率：58％)，白色固体。
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，5.80-5.76(m，1H)，5.10-5.06(m，1H)，4.64-4.36(m，2H)，3.61-3.55(m，1H)，1.78(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例22
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例22的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：407.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.43-7.31(m，2H)，7.23-7.13(m，2H)，5.75(br s，1H)，5.12(d，J＝12.5Hz，1H)，4.80-4.60(m，1H)，4.48-4.32(m，1H)，3.67-3.48(m，1H)，2.76(s，3H)，1.78(s，3H).
实施例23
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例23的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：423.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，5.95-5.87(m，1H)，5.24-5.17(m，1H)，4.74-4.65(m，1H)，4.52-4.45(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，2.77(s，3H)，2.12(m，3H).
实施例24
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例24的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：408.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.99-7.88(m，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.62-7.42(m，2H)，7.40-7.31(m，1H)，7.23-7.07(m，2H)，5.98-5.61(m，1H)，5.27-5.00(m，1H)，4.79-4.52(m，1H)，4.48-4.29(m，1H)，3.74-3.39(m，1H)，2.53(s，3H)，1.98-1.85(m，3H).
实施例25
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例25的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.95-7.86(m，1H)，7.79-7.70(m，1H)，7.51-7.37(m，4H)，7.37-7.29(m，1H)，6.01-5.48(m，1H)，5.15-5.00(m，1H)，4.84-4.44(m，1H)，4.44-4.19(m，1H)，3.66-3.41(m，1H)，2.52(s，3H)，1.75(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例26
(R)-(3，4-二氯苯基)(8-甲基-3-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例26的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：458.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.96-7.85(m，1H)，7.80-7.69(m，1H)，7.64-7.51(m，2H)，7.41-7.28(m，2H)，6.04-5.51(m，1H)，5.23-5.00(m，1H)，4.84-4.42(m，1H)，4.43-4.23(m，1H)，3.74-3.44(m，1H)，2.52(s，3H)，1.82-1.75(m，3H).
实施例27
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例27的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：408.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，3H)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，5.98-5.66(br，1H)，5.19-5.04(m，1H)，4.80-4.45(br，1H)，4.45-4.31(m，1H)，3.66-3.49(m，1H)，2.63(s，3H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例28
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例28的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：424.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.04-5.58(br，1H)，5.14-5.08(m，1H)，4.92-4.51(br，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.63-3.48(br，1H)，2.53(s，3H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例29
(R)-(4-氟苯基)(3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例29的制备参考实施例12。
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.97-7.87(m，1H)，7.58-7.43(m，2H)，7.42-7.34(m，1H)，7.22-7.06(m，3H)，5.92-5.67(m，1H)，5.17-4.96(m，1H)，4.73-4.47(m，1H)，4.46-4.26(m，1H)，3.91(s，3H)，3.67-3.42(m，1H)，1.85-1.70(m，3H).
实施例30
(R)-(4-氯苯基)(3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例30的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：440.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.96-7.85(m，1H)，7.53-7.32(m，5H)，7.18-7.06(m，1H)，5.98-5.60(m，1H)，5.14-4.98(m，1H)，4.82-4.44(m，1H)，4.42-4.25(m，1H)，3.91(s，3H)，3.66-3.44(m，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例31
(R)-(3，4-二氯苯基)(3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例31的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.95-7.86(m，1H)，7.64-7.49(m，2H)，7.42-7.36(m，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.19-7.05(m，1H)，5.95-5.60(m，1H)，5.20-4.98(m，1H)，4.75-4.41(m，1H)，4.44-4.19(m，1H)，3.99-3.79(m，3H)，3.69-3.37(m，1H)，1.94-1.80(m，3H).
实施例32
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例32的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：395.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(m，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.55(m，2H)，7.28(t，J＝8.4Hz，2H)，5.84-5.51(br，1H)，4.78(d，J＝12.8Hz，1H)，4.37-4.31(m，1H)，4.05-3.87(br，1H)，3.66-3.58(m，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例33
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例33的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：411.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75-8.70(m，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.59(s，4H)，5.93-5.58(br，1H)，4.82(d，J＝14.8Hz，1H)，4.48-4.34(m，1H)，4.13-3.88(br，1H)，3.78-3.68(br，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例34
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例34的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：395.1[M+H]+.
实施例35
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例35的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：411.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.39(s，1H)，8.72-8.44(m，1H)，8.11-7.83(m，1H)，7.64-7.33(m，4H)，6.01-5.51(m，1H)，5.19-4.94(m，1H)，4.80-4.43(m，1H)，4.45-4.24(m，1H)，3.70-3.40(m，1H)，1.78(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例36
(R)-(3，4-二氯苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例36的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：445.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.40(s，1H)，8.72-8.57(m，1H)，8.16-8.01(m，1H)，7.68-7.52(m，2H)，7.41-7.29(m，1H)，6.01-5.51(m，1H)，5.19-4.94(m，1H)，4.80-4.43(m，1H)，4.45-4.24(m，1H)，3.70-3.40(m，1H)，1.78(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例37
(R)-(3-(6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：2-((4，6-二氯吡啶-3-基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯
将4，6-二氯吡啶-3-胺(4.5g，27.6mmol)和三乙胺(7.7mL，56.2mmol，)溶解于二氯甲烷(150mL)中，氮气保护，加入2-氯-2-羰基乙酸乙酯(4.5g，33.1mmol)。混合物于0℃下搅拌反应20分钟。反应液饱和食盐水(100mL)淬灭反应，混合物分液，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物2-((4，6-二氯吡啶-3-基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯(4.5g，产率，62％)。产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：263.0[M+H]+.
第二步：6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将2-((4，6-二氯吡啶-3-基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯(2.2g，8.4mmol)溶解于甲苯(50mL)中，氮气保护，加入劳森试剂(2.2g，5.0mmol)。混合物于110℃下搅拌反应3小时。后反应液蒸干，残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)，得到目标产物6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(1g，产率，49％)。
MS m/z(ESI)：243.0[M+H]+.
第三步：6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰肼
将6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(0.95g，39mmol)溶解于乙醇(30mL)中，加入水合肼(346mg，5.9mmol，85％水溶液)。混合物于25℃下搅拌反应1小时。反应液过滤，得固体粗品产物6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰肼(0.5g，产率，69％yield)。产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：229.0[M+H]+.
第四步：(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪
将(3R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(0.25g，0.95mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，在0℃下，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.45g，2.38mmol)，分三批，每批时间间隔10分钟。混合物于25℃下搅拌反应3小时。反应液加入到冷的氢氧化钠水溶液(2M，10ml)中，混合物分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.27g)，为无色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第五步：(R)-6-氯-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-c]吡啶
将(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.27g，0.95mmol)和6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰肼(184mg，0.8mmol)溶解于MeOH(10mL)中，在氮气保护下，混合物于80℃下搅拌反应14小时。反应液减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0到95∶5洗脱)，得到目标产物(R)-6-氯-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-c]吡啶(0.4g，产率，85％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI)：457.1[M+H]+.
第六步：(R)-6-氯-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-c]吡啶
将(R)-6-氯-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-c]吡啶(0.4g，0.88mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)。混合物于25℃下搅拌反应1小时。反应液减压蒸干，然后加入水(10ml)，混合物室温搅拌10分钟，后过滤除去固体。液相冻干得产物(R)-6-氯-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-c]吡啶的三氟乙酸盐(180mg，产率，67％)
MS m/z(ESI)：307.0[M+H]+.
第七步：(R)-(3-(6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
将(R)-6-氯-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-c]吡啶的三氟乙酸盐(100mg，0.32mmol)和三乙胺(66mg，0.65mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入对氟苯甲酰氯(78mg，0.49mmol)溶液。混合物于25℃下搅拌反应20min。反应液蒸干，粗品Prep-HPLC分离得产物(R)-(3-(6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(70mg，产率，50％)。
MS m/z(ESI)：429.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.23-7.14(m，2H)，6.02-5.63(m，1H)，5.12-4.99(m，1H)，4.81-4.46(m，1H)，4.46-4.32(m，1H)，3.68-3.49(m，1H)，1.78(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例38
(R)-(3-(5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例38的制备参考实施例37。
MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.48(m，3H)，7.20-7.16(m，2H)，5.79-5.75(m，1H)，5.06-5.01(m，1H)，4.63-4.34(m，2H)，3.59-3.53(m，1H)，1.77(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例39
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
第一步：2-((5-氯哒嗪-4-基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯的制备
冰浴下，将4-胺基-5-氯哒嗪(0.63g，4.86mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后将三乙胺(0.74g，7.29mmol)加入到反应体系中，然后滴加草酰氯单乙酯(0.73g，5.35mmol)，室温下反应3小时，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(20mL)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物2-((5-氯哒嗪-4-基)胺基)-2-羰基乙酸乙酯(1.20g，黄色固体，粗产物)。
MS m/z(ESI)：230.0[M+H]+
第二步：噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-羧酸乙酯的制备
室温下，将2-((5-氯哒嗪-4-基)胺基)-2-羰基乙酸乙酯(1.20g，黄色固体，粗产物)溶解于甲苯(20mL)，然后将劳森试剂(1.27g，3.14mmol)加入到反应体系中，加热至90℃，反应三小时。LCMS指示反应结束，冷却至室温，旋干，粗产物用flash柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯：1∶1)得到噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-羧酸乙酯(0.30g，黄色固体，产率：29.4％)。
MS m/z(ESI)：210.0[M+H]+
1H NMR(400M，CDCl3)δ9.99(s，2H)，4.63(q，J＝7.2Hz，2H)，1.53(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-甲酰肼的制备
室温下，将噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-羧酸乙酯(0.30g，0.62mmol)溶解于乙醇(5mL)，然后将水合肼(98％，0.093g，1.86mmol)加入到反应体系中，室温反应过夜。LCMS指示反应结束，过滤，固体用石油醚洗涤，固体旋干得到噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-甲酰肼(0.06g，黄色固体，产率：49％)。
MS m/z(ESI)：196.0[M+H]+.
第四步：(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪的制备
冰浴下，将(R)-4-(2，4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(0.11g，0.42mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后分批次将三乙基氧鎓四氟硼酸盐加入到反应体系中(0.32g，1.66mmol)。室温搅拌三小时，TLC显示反应结束。冰浴下，将反应液滴加到氢氧化钠水溶液中(2N，10mL)，冰浴下搅拌十分钟，分液，有机相用饱和食盐水(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，低温下旋干，得到粗产物(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(0.17g，无色油状物，粗产物)直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.1[M+H]+，311.1[M+18+H]+.
第五步：(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-d]哒嗪的制备
室温下，将噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-甲酰肼(0.06g，0.31mmol)溶解于甲醇(5mL)，然后将(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪的甲醇溶液(0.17g，0.581mmol，2mL甲醇)滴加到反应体系中，加热至70℃，搅拌过夜，LCMS显示反应结束。反应液旋干，粗产物用制备薄层色谱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离得到(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-d]哒嗪(0.055g，黄色固体，产率：42％)。
MS m/z(ESI)：424.1[M+H]+.
第六步：(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-d]哒嗪
室温下，将(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-d]哒嗪(0.055g，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，然后将三氟乙酸(0.5mL)加入到反应体系中，室温搅拌一小时。LCMS显示反应结束，反应液用饱和食盐水(10mL)淬灭，室温下搅拌10分钟，有白色固体析出，过滤，固体用水洗涤。溶液用氢氧化钠(3M)水溶液调节PH值到10-12，水相然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取，除去有机杂质，所得水溶液直接投下一步反应。
MS m/z(ESI)：273.8[M+H]+.
第七步：(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将第上一步所得的水溶液在室温下搅拌，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，然后滴加4-氟苯甲酰氯(24.7mg，0.156mmol)，室温下搅拌一小时，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷萃取(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物用制备高效液相分离。冻干得到(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[4，5-d]哒嗪(9mg，白色固体，产率：17.5％)。
MS m/z(ESI)：396.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ10.00(s，1H)，9.85(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，5.99-5.76(br，1H)，5.07-5.03(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，4.40-4.22(br，1H)，3.82-3.69(m，1H)，1.76(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例40
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻吩并[2，3-d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例40的制备参考实施例1。
MS m/z(ESI)：400.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.49(m，3H)，7.32-7.31(m，1H)，7.19-7.15(m，2H)，5.82-5.77(m，1H)，5.00-4.97(m，1H)，4.56-4.33(m，2H)，3.57-3.54(m，1H)，1.77-1.75(m，3H).
实施例41
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(噻吩并[2，3-d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例41的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.41(m，5H)，7.32-7.30(m，1H)，5.80-5.75(m，1H)，5.00-4.96(m，1H)，4.60-4.32(m，2H)，3.57-3.53(m，1H)，1.76(d，J＝4.0Hz，3H).
实施例42
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻吩并[3，2-d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例42的制备参考实施例1。
MS m/z(ESI)：400.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.48(m，4H)，7.17(t，J＝8.0Hz，2H)，6.03-5.50(br，1H)，4.98(d，J＝12.8Hz，1H)，4.69-4.44(br，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，1.76(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例43
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(噻吩并[3，2-d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例43的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：415.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(t，J＝4.8Hz，1H)，7.48-7.41(m，5H)，6.04-5.51(br，1H)，5.01(d，J＝13.6Hz，1H)，4.85-4.44(br，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例44
(R)-(3，4-二氯苯基)(8-甲基-3-(噻吩并[3，2-d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例44的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：449.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.53(m，3H)，7.48(t，J＝4.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.05-5.61(br，1H)，5.03(d，J＝12.0Hz，1H)，4.76-4.44(br，1H)，4.36-4.28(m，1H)，3.65-3.51(br，1H)，1.77(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例45
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例45的制备参考实施例1。
MS m/z(ESI)：393.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.42(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.23(s，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.89-6.81(m，1H)，5.86-5.61(m，1H)，4.95(d，J＝13.8Hz，1H)，4.78-4.49(m，1H)，4.36-4.24(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，1.75(d，J＝5.7Hz，3H).
实施例46
(R)-(3，4-二氯苯基)(8-甲基-3-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例46的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.42(d，J＝7.1Hz，1H)，7.63-7.56(m，3H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.89-6.81(m，1H)，5.75(br s，1H)，4.97(d，J＝14.2Hz，1H)，4.86-4.70(m，1H)，4.36-4.24(m，1H)，3.62-3.50(m，1H)，1.76(d，J＝6.2Hz，3H).
实施例47
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例47的制备参考实施例1。
MS m/z(ESI)：391.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.48(m，3H)，7.25(s，1H)，7.19-7.13(m，3H)，6.71(t，J＝6.4Hz，1H)，5.84-5.51(br，1H)，5.00(d，J＝14.0Hz，1H)，4.75-4.46(br，1H)，4.42-4.28(m，1H)，3.61-3.46(m，1H)，2.75(s，3H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例48
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例48的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：407.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(q，J＝8.0Hz，4H)，7.31(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝6.4Hz，1H)，5.88-5.49(br，1H)，5.00(d，J＝12.4Hz，1H)，4.86-4.50(br，1H)，4.42-4.27(m，1H)，3.63-3.44(m，1H)，2.75(s，3H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例49
(R)-(3，4-二氯苯基)(8-甲基-3-(7-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例49的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：441.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.93(d，J＝6.4Hz，1H)，5.90-5.70(br，1H)，4.78(d，J＝14.4Hz，1H)，4.32-4.25(m，1H)，3.93-3.79(br，1H)，3.70-3.58(br，1H)，2.72(s，3H)，1.62(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例50
(R)-(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)(8-甲基-3-(3-(甲基-d3)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例50的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：366.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.97-5.56(m，1H)，5.11-4.79(m，1H)，4.73-4.147(m，1H)，4.41-4.12(m，1H)，3.73-3.37(m，1H)，1.90-1.69(m，3H).
实施例51
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(3-(甲基-d3)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例51的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：378.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.50-7.38(m，4H)，5.94-5.70(m，1H)，4.94(d，J＝13.6Hz，1H)，4.72-4.47(m，1H)，4.33-4.20(m，1H)，3.63-3.48(m，1H)，1.76(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例52
(R)-(3，4-二氯苯基)(8-甲基-3-(3-(甲基-d3)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例52的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.58(d，J＝9.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(br s，1H)，4.97(d，J＝13.0Hz，1H)，4.65-4.44(m，1H)，4.35-4.23(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，1.79(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例53
(R)-(8-甲基-3-(3-(甲基-d3)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮
实施例53的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：426.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.49(d，J＝7.9Hz，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.13(s，1H)，5.93(brs，1H)，4.96-4.93(m，1H)，4.73-4.55(m，1H)，4.38-4.25(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，1.80(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例54
(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑
将双三苯基磷二氯化钯(1.13g，1.61mmol)加入到3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(5g，32.26mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(10.48g，29.03mmol)的无水DMF(20ml)，反应液在氮气保护下加热到75℃反应14小时。反应液冷却，氟化钾水溶液(50ml)淬灭，过滤除去固体，液相乙酸乙酯(75ml*2)萃取，有机相饱和食盐水(20ml*6)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1)的产物3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑(4.3g，产率：70％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.52(d，J＝3.1Hz，1H)，4.58(d，J＝3.1Hz，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H).
第二步：3-氯-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯
将高碘酸钠(8.30g，38.81mmol)的水(35ml)溶液加入到3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑(3.7g，19.41mmol)的二氧六环(70ml)溶液中，反应液搅拌2分钟，后高锰酸钾(460.05mg，2.91mmol)加入到反应液中，反应液室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到95∶5洗脱)，得到目标产物3-氯-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(1g，收率，27.03％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.54(q，J＝7.1Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：3-氯-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼
将水合肼(229mg，3.89mmol，85％水溶液)加入到3-氯-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(0.5g，2.6mmol)的乙醇(10ml)溶液中，反应液室温搅拌1小时。后过滤得固体产物3-氯-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(440mg，产率，95％)。
MS m/z(ESI)：179.0[M+H]+.
第四步：(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪
将(3R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(0.6g，2.27mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中，在0℃下，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.08g，5.67mmol)，分三批，每批时间间隔10分钟。混合物于25℃下搅拌反应3小时。反应液加入到冷的氢氧化钠水溶液(2M，10ml)中，混合物分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.65g)，为无色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第五步：3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑
将(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.66g，2.26mmol)和3-氯-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(322.54mg，1.81mmol)溶解于MeOH(10mL)中，在氮气保护下，混合物于80℃下搅拌反应14hr小时。反应液减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0到95∶5洗脱)，得到目标产物3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑(0.22g，产率，23.95％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI)：406.8[M+H]+.
第六步：3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑
将3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑(0.22g，540.69umol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。混合物于25℃下搅拌反应1小时。反应液减压蒸干，然后加入水(7ml)，混合物室温搅拌10分钟，后过滤除去固体。液相冻干得产物3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑的三氟乙酸盐(0.2g，产率，99.77％)
MS m/z(ESI)：257.0[M+H]+.
第七步：实施例54的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：379.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.54-7.43(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，5.95-5.69(m，1H)，4.95-4.80(m，1H)，4.73-4.44(m，1H)，4.36-4.18(m，1H)，3.64-3.45(m，1H)，1.76(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例55
(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)甲酮
第一步：3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑
将双三苯基磷二氯化钯(1.13g，1.61mmol)加入到3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(5g，32.26mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(10.48g，29.03mmol)的无水DMF(20ml)，反应液在氮气保护下加热到75℃反应14小时。反应液冷却，氟化钾水溶液(50ml)淬灭，过滤除去固体，液相乙酸乙酯(75ml*2)萃取，有机相饱和食盐水(20ml*6)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1)的产物3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑(4.3g，产率：70％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.52(d，J＝3.1Hz，1H)，4.58(d，J＝3.1Hz，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H).
第二步：3-氯-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯
将高碘酸钠(8.30g，38.81mmol)的水(35ml)溶液加入到3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑(3.7g，19.41mmol)的二氧六环(70ml)溶液中，反应液搅拌2分钟，后高锰酸钾(460.05mg，2.91mmol)加入到反应液中，反应液室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到95∶5洗脱)，得到目标产物3-氯-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(1g，收率，27.03％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.54(q，J＝7.1Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：3-氯-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼
将水合肼(229mg，3.89mmol，85％水溶液)加入到3-氯-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(0.5g，2.6mmol)的乙醇(10ml)溶液中，反应液室温搅拌1小时。后过滤得固体产物3-氯-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(440mg，产率，95％)。
MS m/z(ESI)：179.0[M+H]+.
第四步：(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪
将(3R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(0.6g，2.27mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中，在0℃下，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.08g，5.67mmol)，分三批，每批时间间隔10分钟。混合物于25℃下搅拌反应3小时。反应液加入到冷的氢氧化钠水溶液(2M，10ml)中，混合物分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.65g)，为无色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第五步：3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑
将(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.66g，2.26mmol)和3-氯-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(322.54mg，1.81mmol)溶解于MeOH(10mL)中，在氮气保护下，混合物于80℃下搅拌反应14hr小时。反应液减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0到95∶5洗脱)，得到目标产物3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑(0.22g，产率，23.95％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI)：406.8[M+H]+.
第六步：3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑
将3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑(0.22g，540.69umol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。混合物于25℃下搅拌反应1小时。反应液减压蒸干，然后加入水(7ml)，混合物室温搅拌10分钟，后过滤除去固体。液相冻干得产物3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑的三氟乙酸盐(0.2g，产率，99.77％)
MS m/z(ESI)：257.0[M+H]+.
第七步：4-氟-2，3，5，6-d4苯甲酸
在氮气保护下，将10％Pd/C(0.73g，含水50％w/w)加入到对氟苯甲酸(1.8g，12.9mmol)的异丙醇(50mL)和氘水(100mL)的溶液中，反应液在100℃下搅拌反应3天。反应液冷却，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物4-氟-2，3，5，6-d4苯甲酸(1.5g，产率：81％)。
MS m/z(ESI)：143.0[M-H]-
第八步：(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)甲酮
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(32mg，84umol)加入到3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑的三氟乙酸盐(20mg，56umol)，4-氟-2，3，5，6-d4苯甲酸(10mg，68umol)和N，N-二异丙基乙胺(22mg，169umol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中，反应液室温搅拌16小时。粗产物直接Prep-HPLC分离得到产物(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2，3，5，6-d4)甲酮(10mg，产率：46％)。
MS m/z(ESI)：383.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.97-5.68(m，1H)，4.94-4.81(m，1H)，4.74-4.39(m，1H)，4.37-4.20(m，1H)，3.64-3.46(m，1H)，1.76(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例56
(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
中间体3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑的合成：
第一步：3氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑
将双三苯基磷二氯化钯(1.13g，1.61mmol)加入到3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(5g，32.26mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(10.48g，29.03mmol)的无水DMF(20ml)，反应液在氮气保护下加热到75℃反应14小时。反应液冷却，氟化钾水溶液(50ml)淬灭，过滤除去固体，液相乙酸乙酯(75ml*2)萃取，有机相饱和食盐水(20ml*6)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝99∶1)的产物3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑(4.3g，产率：70％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.52(d，J＝3.1Hz，1H)，4.58(d，J＝3.1Hz，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H).
第二步：3-氯-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯
将高碘酸钠(8.30g，38.81mmol)的水(35ml)溶液加入到3-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑(3.7g，19.41mmol)的二氧六环(70ml)溶液中，反应液搅拌2分钟，后高锰酸钾(460.05mg，2.91mmol)加入到反应液中，反应液室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到95∶5洗脱)，得到目标产物3-氯-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(1g，收率，27.03％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.54(q，J＝7.1Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：3-氯-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼
将水合肼(229mg，3.89mmol，85％水溶液)加入到3-氯-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(0.5g，2.6mmol)的乙醇(10ml)溶液中，反应液室温搅拌1小时。后过滤得固体产物3-氯-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(440mg，产率，95％)。
MS m/z(ESI)：179.0[M+H]+.
第四步：(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪
将(3R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(0.6g，2.27mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中，在0℃下，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.08g，5.67mmol)，分三批，每批时间间隔10分钟。混合物于25℃下搅拌反应3小时。反应液加入到冷的氢氧化钠水溶液(2M，10ml)中，混合物分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.65g)，为无色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.2[M+H]+.
第五步：3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑
将(5R)-4-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6-乙氧基-5-甲基-3，5-二氢-2H-吡嗪(0.66g，2.26mmol)和3-氯-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(322.54mg，1.81mmol)溶解于MeOH(10mL)中，在氮气保护下，混合物于80℃下搅拌反应14hr小时。反应液减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0到95∶5洗脱)，得到目标产物3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑(0.22g，产率，23.95％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI)：406.8[M+H]+.
第六步：3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑
将3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑(0.22g，540.69umol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。混合物于25℃下搅拌反应1小时。反应液减压蒸干，然后加入水(7ml)，混合物室温搅拌10分钟，后过滤除去固体。液相冻干得产物3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑的三氟乙酸盐(0.2g，产率，99.77％)。
MS m/z(ESI)：257.0[M+H]+.
中间体3-氘-4-氟-苯甲酰氯合成：
第一步：3-氘-4-氟-苯甲酸的制备
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将3-溴-4-氟苯甲酸(5g，22.83mmol)溶解于氘代氢氧化钠(30mL，2M in D2O)中，加入锌粉(5.97g，91.32mmol)。混合物于25℃下搅拌反应24小时。反应液过滤除去固体，水相用1N HCl调节pH＝1，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产品3-氘-4-氟-苯甲酸(3g，产率：93.12％)。
MS m/z(ESI)：139.8[M-H]-
第二步：3-氘-4-氟-苯甲酰氯的制备
将3-氘-4-氟-苯甲酸(200mg，1.42mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入草酰氯(359.77mg，2.83mmol)，后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，混合物于25℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩。残余物3-氘-4-氟-苯甲酰氯(0.22g)，直接用于下一步。
目标产物(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的合成：
将3-氯-5-[(8R)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑的三氟乙酸盐(0.35g，0.94mmol)和三乙胺(286.59mg，2.83mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入3-氘-4-氟-苯甲酰氯(210.89mg，1.32mmol)。混合物于25℃下搅拌反应20分钟。反应液加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，混合物分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品经制备高效液相色谱分离得产物(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的(66mg，172.03umol，产率：18.22％)为白色固体。
MS m/z(ESI)：379.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.58-7.40(m，2H)，7.22-7.10(m，1H)，5.99-5.61(m，1H)，5.01-4.80(m，1H)，4.80-4.43(m，1H)，4.38-4.16(m，1H)，3.68-3.45(m，1H)，1.88-1.68(m，3H).
实施例57
(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯苯基)甲酮
/>
实施例57的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：395.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.50-7.44(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，5.97-5.60(m，1H)，4.92-4.81(m，1H)，4.76-4.40(m，1H)，4.36-4.20(m，1H)，3.63-3.42(m，1H)，1.76(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例58
(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(3，4，5-三氟苯基)甲酮
实施例58的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：415.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.21-7.08(m，2H)，5.98-5.50(m，1H)，5.00-4.82(m，1H)，4.70-4.36(m，1H)，4.36-4.20(m，1H)，3.68-3.45(m，1H)，1.77(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例59
(R)-(4-氟苯基)(3-(3-(甲氧基-d3)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例59的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：377.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.56-7.41(m，2H)，7.22-7.11(m，2H)，5.97-5.65(m，1H)，4.95-4.78(m，1H)，4.65-4.41(m，1H)，4.34-4.21(m，1H)，3.62-3.43(m，1H)，1.76(s，3H).
实施例60
(R)-(3-(3-(二甲氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例60的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：388.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.55-7.42(m，2H)，7.23-7.09(m，2H)，5.97-5.50(m，1H)，4.99-4.80(m，1H)，4.80-4.48(m，1H)，4.40-4.10(m，1H)，3.64-3.42(m，1H)，3.24(s，6H)，1.76(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例61
(R)-(3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例61的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：412.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)loroform-dHz，2.9[M+H]rm-d)δ7.55-7.427.52-7.50(m，2H)，7.30-7.28(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，5.72-5.68(m，1H)，5.18-5.12(m，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，1.84-1.80(m，3H).
实施例62
(R)-(3-(5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例62的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：431.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.93-7.78(m，1H)，7.78-7.66(m，1H)，7.60-7.38(m，2H)，7.24-7.08(m，1H)，6.14-5.42(m，1H)，5.30-4.88(m，1H)，4.88-4.13(m，2H)，3.92-3.16(m，1H)，1.70-1.85(m，3H).
实施例63
(R)-6-氟-2-(7-(4-氟苯甲酰基-3-d)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈
第一步：5-氨基-2，4-二氟苯甲腈的制备
将2，4-二氟-5-硝基-苯甲腈(5g，27.16mmol)溶于乙醇(30mL)和水(10mL)，加入铁粉(7.58g，135.80mmol)和氯化铵(7.26g，135.80mmol)，在80℃下反应2小时。过滤后加入EA(30mL×2)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(PE∶EA＝10∶1到5∶1洗脱)得到黄色固体产物5-氨基-2，4-二氟苯甲腈(3g，产率：71.67％)。
MS m/z(ESI)：155.0[M+H]+.
第二到第八步参见实施例37。
MS m/z(ESI)：437.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.22-7.15(m，1H)，5.91-5.68(m，1H)，5.11-4.99(m，1H)，4.76-4.58(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.66-3.52(m，1H)，1.79(s，3H).
实施例64
(R)-6-氯-2-(7-(4-氟苯甲酰基-3-d)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲腈
实施例64的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：454.0[M+H]+.
实施例65
(R)-(3-(6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例65的制备参考实施例21。
MS m/z(ESI)：409.8[M+H]+.
实施例66
(R)-(3-(6-二甲胺基苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例66的制备参考实施例21。
MS m/z(ESI)：437.1[M+H]+.
实施例67
(R)-(3-(6-氨基噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例67的制备参考实施例21。
MS m/z(ESI)：410.0[M+H]+.
实施例68
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
第一步：2-((4-氯嘧啶-5-基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯的制备
将4-氯嘧啶-5-胺(5.0g，38.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(9.8g，96.5mmol)，再滴加2-氯-2-羰基乙酸乙酯(6.3g，46mmol)，反应在室温下搅拌2小时。加入水(100mL)，水相用二氯甲烷(100mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2-((4-氯嘧啶-5-基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯(3.5g，39％)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：230.2[M+H]+.
第二步：噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯的制备
将2-((4-氯嘧啶-5-基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯(3.5g，15mmol)溶于甲苯(30mL)，加入劳森试剂(6.2g，15mmol)，反应在100℃下搅拌18小时。溶剂旋干，加入EA(50mL)，有机相用水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)分离，得到噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.8g，产率：54％)，橙色固体。
MS m/z(ESI)：210.2[M+H]+.
第三步：噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲酰肼的制备
将噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.8g，8.6mmol)溶于无水甲醇(10mL)，加入85％水合肼(0.5g，10mmol)，反应在25℃下搅拌2小时，有固体析出。过滤，固体抽干，得到噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲酰肼(0.9g，产率：54％)，白色固体。
MS m/z(ESI)：196.2[M+H]+.
第四步：(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪的制备
将(R)-4-(2，4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(0.5g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(1.44g，7.6mmol)，反应在室温下搅拌2小时，TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示反应完。加入到冷的2M氢氧化钠水溶液(30mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(0.5g，90％粗品)，直接用于下一步。
第五步：(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶的制备
将(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，6-四氢吡嗪(500mg，1.7mmol)溶于甲醇(20mL)，加入噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲酰肼(154mg，0.78mmol)，反应在65℃下搅拌过夜。反应液旋干，残余物用柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)分离，得到(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(240mg，产率：72％)，无色胶状物。
MS m/z(ESI)：424.2[M+H]+.
第六步：(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶的制备
将(R)-2-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(240mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(3mL)，反应在室温搅拌1小时。加入水(10mL)搅拌半小时，有固体析出，过滤，滤液用4M的氢氧化钠溶液调pH＞14，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得(R)-2-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(110mg，产率：71％)。
MS m/z(ESI)：274.2[M+H]+.
第七步：(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
参考实施例1第五步得(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-
基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(79mg，产率：50％)，白色固体。
MS m/z(ESI)：396.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(s，1H)，9.20(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，5.83-5.79(m，1H)，5.07-5.04(m，1H)，4.66-4.37(m，2H)，3.62-3.56(m，1H)，1.79(d，J＝4.0Hz，3H).
实施例69
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例69的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：396.2[M+H]+.
实施例70
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例70的制备参考实施例68。
MS m/z(ESI)：396.1[M+H]+.
实施例71
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(噻唑并[5，4-c]哒嗪-6-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例71的制备参考实施例68。
MS m/z(ESI)：396.1[M+H]+.
实施例72
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]噻唑-3-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例72的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：398.0[M+H]+.
实施例73
(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯苯基-3-d)甲酮
第一步：3-氘-4-氯-苯甲酸的制备
将3-溴-4-氯苯甲酸(5g，21.23mmol)溶解于2M NaOD/D2O(15mL)溶液中，加入锌粉(5.55g，84.94mmol)。混合物于25℃下搅拌反应96小时。反应液过滤除去固体，水相用1NHCl调节pH＝1，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品。粗品经制备高效液相色谱分离得产物3-氘-4-氯-苯甲酸(1.3g，产率：38.85％)。
MS m/z(ESI)：156.0[M-H]-
第二步：3-氘-4-氯-苯甲酰氯的制备
将3-氘-4-氯-苯甲酸(0.1g，634.63umol)溶解于DCM(5mL)中，加入草酰氯(16110mg，1.27mmol)，随后加入DMF(0.05mL)，混合物于25℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩。得残余物3-氘-4-氯-苯甲酰氯(110mg)，直接用于下一步。
第三步：实施例73的制备参考实施例56。
MS m/z(ESI)：395.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.51-7.44(m，1H)，7.44-7.36(m，2H)，6.12-5.57(m，1H)，4.99-4.79(m，1H)，4.78-4.35(m，1H)，4.35-4.15(m，1H)，3.67-3.42(m，1H)，1.76(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例74
(R)-(3-(3-氟-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例74的制备参考实施例56。
MS m/z(ESI)：364.1[M+H]+.
实施例75
(R)-(4-氟苯基)(3-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
第一步：(R)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-甲氧基-1，2，4-噻二唑的制备
将(R)-3-氯-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(100mg，0.25mmol)溶于甲醇(5mL)，加入无水碳酸钾(104mg，0.75mmol)，在65℃下反应16小时。加入水(10mL)，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物有pre-TLC纯化(PE∶EA＝1∶1)得到产物(R)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-甲氧基-1，2，4-噻二唑(70mg，产率：71％)。
MS m/z(ESI)：402.8[M+H]+.
第二步：(R)-3-甲氧基-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑的制备
将(R)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-甲氧基-1，2，4-噻二唑(70mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应1小时。加入水(5mL)搅拌5分钟，过滤并将滤液调制pH＞7，用DCM(5mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物(R)-3-甲氧基-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(30mg，产率：70％)。
MS m/z(ESI)：253.0[M+H]+.
第三步：(R)-(4-氟苯基)(3-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-3-甲氧基-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(30mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(18mg，0.18mmol)和对氟苯甲酰氯(23mg，0.14mmol)，室温下反应1小时。旋去溶剂后用pre-HPLC纯化得到产物(R)-(4-氟苯基)(3-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(26mg，产率：58％)。
MS m/z(ESI)：374.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.52-7.43(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，5.95-5.67(m，1H)，4.86(dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，4.67-4.39(m，1H)，4.27(td，J＝12.9，4.4Hz，1H)，4.17(s，3H)，3.60-3.45(m，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例76
(R)-(3-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑的制备
室温下，将3-溴-5-氯-1，2，4-噻二唑(4.0g，19.65mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(6.39g，17.69mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入二(三苯基磷)二氯化钯(0.70mg，0.98mmol)，置换氮气，加热至80℃，反应14小时。LCMS指示反应结束，冷却至室温，反应液用饱和氟化钾溶液(40mL)淬灭，室温搅拌十分钟，过滤，固体用乙酸乙酯溶液(40mL×3)洗涤，有机相用饱和食盐水溶液(20mL×5)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到98∶2洗脱)，得到3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑(2.64g，白色固体，产率：57％)
1H NMR(400M，CDCl3)δ5.53(d，J＝3.2Hz，1H)，4.58(d，J＝3.2Hz，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H).
第二步：3-溴-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯的制备
冰浴下，将3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-噻二唑(1.10g，4.68mmol)溶解于1′4-二氧六环(15mL)，然后加入高碘酸钠(3.00g，14.04mmol)的水溶液(7.5mL)(超声波使得高碘酸钠完全溶于水)，然后加入高锰酸钾(295.77mg，1.87mmol)，室温搅拌14小时。LCMS指示反应没有完全结束，继续补加高碘酸钠(1.50g，7.02mmol)和高锰酸钾(295.77mg，1.87mmol)，继续反应14小时，LCMS指示反应结束。过滤，固体用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，合并有机相，有机相依次用饱和亚硫酸钠溶液洗涤(30mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用快速硅胶色谱分离(PE∶EA＝100∶0到98∶2洗脱)得到3-溴-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(0.28g，无色油状物，产率：25.24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：3-溴-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼的制备
室温下，将3-溴-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(0.62g，2.62mmol)溶解于乙醇(8mL)，然后滴加水合肼(146.95mg，2.88mmol，98％purity)，室温搅拌过夜，LCMS指示反应结束。旋干得到3-溴-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(0.55g，亮黄色固体，产率：94％)。
第四步：(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪的制备
冰浴下，将(R)-4-(2，4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(1.0g，3.78mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，然后分批次将三乙基氧鎓四氟硼酸盐加入到反应体系中(2.16g，11.35mmol)。室温搅拌三小时，TLC显示反应结束。冰浴下，将反应液滴加到氢氧化钠水溶液中(2N，10mL)，冰浴下搅拌十分钟，分液，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，低温下旋干，得到粗产物(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(1.36g，无色油状物，粗产物)直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.1[M+H]+，311..1[M+18+H]+
第五步：(R)-3-溴-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑的制备
室温下，将3-溴-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(550mg，2.47mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后滴加(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(1.36g，4.65mmol)的甲醇溶液(3mL)，加热至70℃，反应14小时。冷却至室温，LCMS指示反应结束。旋干，残余物用快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0到98∶2洗脱)，得到(R)-3-溴-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(0.60g，黄色固体，产率：53.9％)。
MS m/z(ESI)：450.9，453.0[M+H]+.
第六步：(R)-3-溴-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑的制备
室温下，将(R)-3-溴-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(0.41g，0.91mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，然后滴加三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌1.5小时，LCMS指示反应结束。加入饱和食盐水淬灭反应，室温下搅拌十分钟，有固体析出，过滤，固体用水洗涤。反应液用氢氧化钠水溶液(2N)中和，调节pH值为10-12，然后用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到(R)-3-溴-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(0.225g，黄色固体，产率：82％)。
MS m/z(ESI)：300.9，302.9[M+H]+.
第七步：(R)-(3-(3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
室温下，将(R)-3-溴-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(0.225g，0.747mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，然后滴加4-氟苯甲酰氯(0.14g，0.897mmol)，室温搅拌1小时。LCMS指示反应结束，反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(PE∶EA＝1∶1)，得到(R)-(3-(3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(0.25g，黄色固体，产率：79％)。
MS m/z(ESI)：422.9，424.9[M+H]+.
第八步：(R)-(5-(7-(4-氟苯甲酰)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
室温下，将(R)-(3-(3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(0.075g，0.177mmol)，叔丁基氨基甲酸酯(0.042g，0.354mmol)，三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.032g，0.035mmol)，叔丁醇钠(0.034g，0.354mmol)和(1-二苯基磷烷基-3，4-二甲基-9H-占吨-2-基)-二苯基-磷烷(0.041g，0.071mmol)溶解于甲苯(4mL)，置换N2，加热至100℃，反应过夜。冷却至室温，LCMS指示反应结束。旋干，残余物用乙酸乙酯(25mL)溶解，然后用饱和食盐水洗涤(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)。得到(R)-(5-(7-(4-氟苯甲酰)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，黄色油状物，产率：38％)。
MS m/z(ESI)：460.1[M+H]+.
第九步：(R)-(3-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
室温下，将(R)-(5-(7-(4-氟苯甲酰)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.067mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，然后滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温下搅拌2小时，LCMS指示反应结束。旋干，残余物用乙酸乙酯溶解(20mL)，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物用制备高效液相分离。冻干得到(R)-(3-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(15mg，白色固体，产率：61.8％)。
MS m/z(ESI)：360.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.47(m，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，5.88-5.65(br，1H)，5.20-5.15(br，2H)，4.94-4.87(m，1H)，4.83-4.72(br，1H)，4.27-4.21(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，1.75(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例77
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-(甲胺基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例77的制备参考实施例76。
MS m/z(ESI)：373.9[M+H]+.
实施例78
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-(甲硫基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例78的制备参考实施例75。
MS m/z(ESI)：390.0[M+H]+.
实施例79
(R)-(3-(3-乙炔基-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：(E)-5-(2-氯乙烯基)-1，3，4-噁噻唑-2-酮的制备
/>
室温下，将丙炔胺(1.0g，14.48mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(20mL)，然后加入氯化次氯亚酸硫代酸酐(2.28g，17.38mmol)，加热到85℃，反应过夜。冷却至室温，TLC指示反应结束。将溶剂旋干，得到粗产品(E)-5-(2-氯乙烯基)-1，3，4-噁噻唑-2-酮(2.0g，黄色油状物)，该粗产物直接用于下一步。
第二步：乙基(E)-3-(2-氯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-羧酸酯的制备
室温下，将(E)-5-(2-氯乙烯基)-1，3，4-噁噻唑-2-酮(2.0g，黄色油状物)溶解于二甲苯(20mL)，然后加入氰甲酸乙酯(3.63g，36.68mmol)，加热至140℃，反应4小时，LCMS指示反应没有完全结束，冷却至室温，继续补加氰甲酸乙酯(1.82g，18.34mmol)，然后加热至140℃，反应14小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。用油泵拉干二甲苯，残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到97∶3洗脱)，得到目标产物乙基(E)-3-(2-氯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-羧酸酯(1.30g，黄色固体，两步总产率：41％)。
MS m/z(ESI)：218.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.60(d，J＝13.6Hz，1H)，7.06(d，J＝13.6Hz，1H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：(E)-3-(2-氯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼的制备
室温下，将乙基(E)-3-(2-氯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-羧酸酯(0.22g，1.01mmol)溶解于乙醇(5mL)，然后滴加水合肼(0.06g，1.21mmol)，室温搅拌3小时，LCMS指示反应结束。有固体析出，过滤，收集固体，干燥，得到(E)-3-(2-氯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(0.19g，黄色固体，产率：92％)。
第四步：(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪的制备
冰浴下，将(R)-4-(2，4-二甲氧苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮(0.38g，1.44mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后分批次将三乙基氧鎓四氟硼酸盐加入到反应体系中(0.68g，3.59mmol)。室温搅拌三小时，TLC显示反应结束。冰浴下，将反应液滴加到氢氧化钠水溶液中(2N，10mL)，冰浴下搅拌十分钟，分液，有机相用饱和食盐水(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，低温下旋干，得到粗产物(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(0.45g，无色油状物，粗产物)，该粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：293.1[M+H]+，311.1[M+18+H]+
第五步：(R，E)-3-(2-氯乙烯基)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑的制备
室温下，将(E)-3-(2-氯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-甲酰肼(0.19g，0.93mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后滴加(R)-1-(2，4-二甲氧苄基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氢吡嗪(0.45g，1.54mmol)的甲醇溶液(2mL)，加热至65℃，反应过夜。冷却至室温，LCMS指示反应结束。旋干，残余物用制备薄层色谱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到(R，E)-3-(2-氯乙烯基)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(0.29g，黄色油状物，产率：72.5％)。
MS m/z(ESI)：433.1[M+H]+
第六步：(R)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-乙炔基-1，2，4-噻二唑的制备
室温下，将(R，E)-3-(2-氯乙烯基)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(0.13g，0.3mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，置换氮气，在氮气氛围下滴加六甲基二硅基胺基钠(1.0M in THF，0.9mL，0.9mmol)，室温搅拌过夜。LCMS指示有目标产物生成，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭(15mL)，有固体析出，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤(20mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到(R)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-乙炔基-1，2，4-噻二唑(0.09g，棕色油状物，粗产物)，该粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：397.0[M+H]+.
第七步：(R)-3-乙炔基-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑的制备
冰浴下，将(R)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-3-乙炔基-1，2，4-噻二唑(0.09g，0.23mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后滴加三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时，LCMS指示反应结束。加入饱和食盐水淬灭反应，室温下搅拌十分钟，有固体析出，过滤，固体用水洗涤。反应液用氢氧化钠水溶液(2N)中和，调节pH值为10-12，然后用二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到(R)-3-乙炔基-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(0.025g，黄色油状物，粗产物)，该粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：247.0[M+H]+
第八步：(R)-(3-(3-乙炔基-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
室温下，将(R)-3-乙炔基-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(0.025g，0.101mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，然后滴加4-氟苯甲酰氯(0.019g，0.121mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，室温搅拌1小时，LCMS指示反应结束。反应液用二氯甲烷稀释(10mL)，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物用制备高效液相分离，冻干得到(R)-(3-(3-乙炔基-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(4mg，白色固体，三步总产率：3.6％)。
MS m/z(ESI)：369.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.46-7.50(m，2H)，7.17(t，J＝8.4Hz，2H)，5.59-5.98(br，1H)，4.90-4.94(m，1H)，4.35-4.78(br，1H)，4.26-4.30(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.22(s，1H)，1.77(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例80
(R)-(3-(5-氟-4-甲基噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例80的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：377.0[M+H]+.
实施例81
(R)-(4-氟苯基)(3-(4-甲氧基噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例81的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：373.8[M+H]+.
实施例82
(R)-(3-(5-氟-4-甲氧基噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例82的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：392.1[M+H]+.
实施例83
(R)-(3-(4-二甲胺基)噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
/>
实施例83的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：386.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.45-7.52(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，5.84(s，1H)，5.32-5.40(m，2H)，4.88-4.93(m，1H)，4.20-4.31(m，1H)，3.45-3.56(m，1H)，3.00(s，6H)，1.74(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例84
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例84的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：413.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(t，J＝6.0Hz，2H)，7.16(t，J＝8.0Hz，2H)，5.84-5.63(br，1H)，4.88(d，J＝14.4Hz，1H)，4.65-4.45(br，1H)，4.22(m，1H)，3.97-3.81(br，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.13-2.93(br，4H)，2.65(s，3H)，1.73(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例85
(R)-(4-氯苯基)(8-甲基-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例85的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：429.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，5.94-5.53(br，1H)，4.88(d，J＝12.4Hz，1H)，4.58-4.48(m，1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.54-3.48(m，1H)，3.01-2.95(m，4H)，2.62(s，3H)，1.72(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例86
(R)-(4-氟苯基)(3-(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例86的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：383.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝4.0Hz，1H)，5.94-5.63(br，1H)，4.98(d，J＝12.8Hz，1H)，4.69-4.40(br，1H)，4.32-4.25(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，1.73(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例87
(R)-(4-氯苯基)(3-(6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，41三唑并[4，3-a1吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例87的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.46-7.40(m，4H)，5.89-5.63(m，1H)，4.95-4.90(m，3H)，4.70-4.38(m，1H)，4.30-4.19(m，1H)，4.08-4.06(m，2H)，3.61-3.45(m，1H)，2.95(s，2H)，1.75(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例88
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例88的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：377.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.42(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.26-7.14(m，4H)，6.86-6.82(m，1H)，5.75(br s，1H)，4.94(d，J＝15.1Hz，1H)，4.76-4.50(m，1H)，4.38-4.24(m，1H)，3.62-3.47(m，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例89
(R)-(3-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例89的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：411.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.65-7.58(m，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，5.80-5.66(m，1H)，4.71-4.57(m，1H)，4.47-4.34(m，2H)，3.92(s，3H)，3.79-3.71(m，1H)，2.43(s，3H)，1.82(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例90
(R)-(4-氯苯基)(3-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例90的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.52-7.43(m，4H)，7.39-7.34(m，1H)，5.64(brs，1H)，4.78-4.60(m，1H)，4.39-4.26(m，2H)，3.93(s，3H)，3.68-3.56(m，1H)，2.45(s，3H)，1.77(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例91
(R)-(3，4-二氯苯基)(3-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例91的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：461.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.62(s，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.33(m，2H)，5.67(br s，1H)，4.73-4.57(m，1H)，4.39-4.28(m，2H)，3.93(s，3H)，3.71-3.59(m，1H)，2.44(s，3H)，1.78(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例92
(R)-(4-氟苯基)(3-(3-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例92的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：394.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.28(d，J＝7.1Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.22-7.11(m，3H)，6.88-6.86(m，1H)，5.88-5.66(m，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，3.55(s，1H)，1.80(d，J＝5.2Hz，3H).
实施例93
(R)-(4-氟苯基)(3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例93的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：377.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64-8.62(m，1H)，8.28-8.26(m，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.96-6.94(m，1H)，5.85-5.80(m，1H)，5.20-5.15(m，1H)，4.54-4.40(m，2H)，3.63-3.57(m，1H)，1.75-1.74(m，3H).
实施例94
(R)-(4-氯苯基)(3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例94的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：393.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45-8.42(m，1H)，8.25-8.23(m，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.31-7.28(m，2H)，6.95-6.90(m，1H)，5.79-5.72(m，1H)，5.15-5.08(m，1H)，4.56-4.34(m，2H)，3.58-3.54(m，1H)，1.75(d，J＝4.0Hz，3H).
实施例95
(R)-(3-(4，5-二甲硫基唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例95的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：372.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.45(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，5.78-5.75(m，1H)，4.96-4.92(m，1H)，4.57-4.25(m，2H)，3.55-3.50(m，1H)，2.43(s，3H)，2.37(s，3H)，1.77-1.75(m，3H).
实施例96
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(5-甲硫基唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例96的制备参考实施例1第五步。
MS m/z(ESI)：358.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.55(s，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.21-7.09(m，2H)，5.87-5.58(m，1H)，4.98-4.82(m，1H)，4.71-4.35(m，1H)，4.32-4.13(m，1H)，3.59-3.42(m，1H)，2.55(s，3H)，1.74(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例97
(R)-(4-氯苯基)(3-(6-氯噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例97的制备见实施例37第七步。
MS m/z(ESI)：444.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d))δ7.55(s，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.21-7.05.85-5.80(m，1H)，5.07-5.05(m，1H)，4.66-4.39(m，2H)，3.61-3.57(m，1H)，1.80-1.77(m，3H).
实施例98
(R)-(3-(3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例98的制备见实施例76第七步。
MS m/z(ESI)：422.9，424.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.44-7.53(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，5.78-5.98(br，1H)，4.82-4.95(br，1H)，4.48-4.67(br，1H)，4.20-4.38(br，1H)，3.47-3.65(br，1H)，1.75(d，J＝5.6Hz，3H).
实施例99
(R)-(4-氯苯基-3-d)(3-(5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例99的制备参见实施例17第八步
MS m/z(ESI)：447.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.92-7.78(m，1H)，7.78-7.66(m，1H)，7.58-7.32(m，3H)，6.10-5.51(m，1H)，5.25-4.91(m，1H)，4.83-4.14(m，2H)，3.77-3.20(m，1H)，1.65-1.85(m，3H).
实施例100
(R)-(3-(6-氯噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例100的制备见实施例37。
MS m/z(ESI)：429.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.72(d，J＝2.4Hz，1H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，5.77-6.02(m，1H)，5.10-5.15(m，1H)，4.48-4.48(m，2H)，3.54-3.62(m，1H)，1.77(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例101
(R)-(4-氯苯基-3-d)(3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例101的制备参考实施例12第九步。
MS m/z(ESI)：429.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.01-7.98(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.30-7.25(m，1H)，5.81-5.77(m，1H)，5.08-5.05(m，1H)，4.59-4.35(m，2H)，3.58-3.56(m，1H)，1.76(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例102
(R)-(3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯苯基-3-d)甲酮
/>
实施例102的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：445.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.01-7.92(m，2H)，7.55-7.39(m，4H)，5.90-5.75(m，1H)，5.13-5.05(m，1H)，4.68-4.54(m，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.63-3.54(m，1H)，1.79(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例103
(R)-(3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例103的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：428.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.00-7.91(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.21-7.12(m，1H)，5.79(s，1H)，5.07(dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，4.73-4.52(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，1.77(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例104
(R)-(4-氟苯基)(3-(6-氟噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例104的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.65(s，1H)，8.06(d，J＝7.1Hz，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，5.87(s，1H)，5.19-5.07(m，1H)，4.60-4.35(m，2H)，3.65-3.51(m，1H)，1.78(br，3H).
实施例105
(R)-(3-(5-氯-6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例105的制备参考实施例17。
MS m/z(ESI)：447.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.11(d，J＝6.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.21-7.15(m，1H)，5.81(s，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.69-4.57(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，3.63-3.54(m，1H)，1.78(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例106
(R)-(3-(3-(二(甲基-d3)氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
第一步：(R)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-N，N-二(甲基-d3)-1，2，4-噻二唑-3-胺的制备
将3-氯-5-[(8R)-7-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-8-甲基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基]-1，2，4-噻二唑(250mg，614.42umol)溶于DMF(5mL)，加入三乙胺(248.69mg，2.46mmol，342.79uL)和二(甲基-d3)胺盐酸盐(161.44mg，1.84mmol)，在微波100℃下反应1小时。减压浓缩后用快速硅胶色谱纯化(PE∶EA＝1∶1到1∶4洗脱)得到淡黄色固体产物(R)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-N，N-二(甲基-d3)-1，2，4-噻二唑-3-胺(200mg，474.44μmol，77.22％yield)。
MS m/z(ESI)：422.0[M+H]+.
第2-3步参考实施例1第4-5步
MS m/z(ESI)：394.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.53-7.44(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，5.71(s，1H)，4.86(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，4.76-4.47(m，1H)，4.33-4.19(m，1H)，3.60-3.45(m，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例107
(R)-(3-(3-(二(甲基-d3)氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯苯基)甲酮
实施例107的制备参考实施例106。
MS m/z(ESI)：410.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.49-7.37(m，4H)，5.71(s，1H)，4.86(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，4.77-4.44(m，1H)，4.32-4.14(m，1H)，3.60-3.44(m，1H)，1.74(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例108
(R)-(4-氟苯基)(3-(6-氟噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
第一步：4，6-二氟-3-胺基吡啶
2，4-二氟-5-硝基吡啶将(1g，6.25mmol)溶解于乙酸乙酯(30mL)中，在氮气下，加入10％钯碳(0.1g，含水量50％)。混合物在室温下氢化(1atm)反应14小时。反应液过滤，得有机相含粗品产物4，6-二氟-3-胺基吡啶(0.81g，6.23mmol)，有机相直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：131.0[M+H]+.
第二步：乙基2-((4，6-二氟吡啶-3-基)氨基)-2-羰基乙酸酯
在0℃氮气保护下，将草酰氯单乙酯(1.28g，9.34mmol)加入到4，6-二氟-3-胺基吡啶(0.81g，6.23mmol)和三乙胺(2.6mL，18.7mmol)的乙酸乙酯(30mL)中，混合物于0℃下搅拌反应30min。反应液加入饱和食盐水(100mL)淬灭反应。混合物分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到目标产物乙基2-((4，6-二氟吡啶-3-基)氨基)-2-羰基乙酸酯(1.16g，5.04mmol，产率：80.94％)，为无色油状物。
MS m/z(ESI)：231.0[M+H]+.
第三步：乙基6-氟噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸酯
将乙基2-((4，6-二氟吡啶-3-基)氨基)-2-羰基乙酸酯(1.16g，5.04mmol)溶解于甲苯(30mL)中，氮气保护，加入劳森试剂(1.22g，3.02mmol)。混合物于110℃下搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)，得到目标产物乙基6-氟噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸酯(0.43g，1.90mmol，产率：37.71％)，为白色固体。
MS m/z(ESI)：227.0[M+H]+.
第四步：6-氟噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰肼
将乙基6-氟噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸酯(0.43g，1.90mmol)溶解乙醇(15mL)中，加入85％水合肼(167.64mg，2.85mmol)溶液。混合物于25℃下搅拌反应1hr。反应液过滤，得固体产物6-氟噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰肼(0.33g，1.56mmol，产率：81.82％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI)：213.0[M+H]+.
后续参考实施例1相应步骤，得(R)-(4-氟苯基)(3-(6-氟噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.95(s，1H)，7.56-7.44(m，3H)，7.24-7.09(m，2H)，6.07-5.58(m，1H)，5.19-4.94(m，1H)，4.80-4.46(m，1H)，4.46-4.26(m，1H)，3.78-3.35(m，1H)，1.78(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例109
(R)-5-(7-(4-氟苯甲酰)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑-3-甲腈
室温下，将(R)-(3-(3-溴-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(实施例98，0.05g，0.118mmol)，三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.011g，0.012mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.014g，0.024mmol)，氰化锌(0.042g，0.35mmol)，锌粉(0.015g，0.24mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，置换氮气，加热至100℃，反应过夜。冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯(25mL)稀释，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×5)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，粗产物再用制备高效液相分离。冻干得到目标产物，得到(R)-5-(7-(4-氟苯甲酰)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑-3-甲腈(4mg，白色固体，产率：9.2％)。
MS m/z(ESI)：370.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.47-7.51(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，5.76-5.97(br，1H)，4.86-4.90(m，1H)，4.53-4.69(br，1H)，4.28-4.53(m，1H)，3.53-3.61(m，1H)，1.77(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例110
(R)-(3-(6-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例110的制备参考实施例37。
MS m/z(ESI)：429.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.07(s，1H)，7.98(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，5.86-5.82(m，1H)，5.07-5.04(m，1H)，4.63-4.39(m，2H)，3.60-3.57(m，1H)，1.80-1.79(m，3H).
实施例111
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-甲硫基唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例111的制备参考实施例37。
MS m/z(ESI)：409.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.27(s，1H)，7.85(s，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.18-7.16(m，2H)，5.84-5.81(m，1H)，5.09-5.06(m，1H)，4.62-4.39(m，2H)，3.60-3.58(m，1H)，2.81(s，3H)，1.78(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例112
(R)-(4-氟苯基)(3-(3-(异丙基(甲基)氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例112的制备参考实施例106。
MS m/z(ESI)：416.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.52-7.45(m，2H)，7.21-7.14(m，2H)，5.71(s，1H)，4.89-4.82(m，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.34-4.21(m，1H)，3.58-3.48(m，1H)，3.06(s，3H)，1.77(d，J＝6.9Hz，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H).
实施例113
(R)-(3-(3-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
第一步：(R)-3-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑
将(R)-3-氯-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(75mg，184.33μmol)，3，3-二氟吖丁啶盐酸盐(238.77mg，1.84mmol)，N，N-二异丙基乙胺(476.46mg，3.69mmol，642.12μL)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(180.17mg，552.98μmol)。混合物于110℃下微波反应1小时。反应液减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到目标产物(R)-3-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-5-(7-(2，4-二甲氧苄基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑(60mg，129.45μmol，产率：70.23％)。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
后续步骤参考实施例1得(R)-(3-(3-(3，3-二氟吖丁啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
MS m/z(ESI)：437.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.55-7.41(m，2H)，7.23-7.11(m，1H)，5.97-5.51(m，1H)，4.90-4.76(m，1H)，4.71-4.44(m，5H)，4.35-4.12(m，1H)，3.62-3.38(m，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例114
(R)-(4-氟苯基-3-d)(8-甲基-3-(3-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例114的制备参考实施例113。
MS m/z(ESI)：415.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.55-7.42(m，2H)，7.21-7.10(m，1H)，5.91-5.47(m，1H)，4.97-4.79(m，1H)，4.79-4.34(m，1H)，4.33-4.13(m，1H)，3.74-3.58(m，4H)，3.58-3.42(m，1H)，2.13-1.95(m，4H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例115
(R)-(3-(3-(环丙基(甲基)氨基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
实施例115的制备参考实施例106。
MS m/z(ESI)：414.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.53-7.42(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，5.70(s，1H)，4.90(dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，4.81-4.49(m，1H)，4.32-4.19(m，1H)，3.59-3.45(m，1H)，3.22(s，3H)，2.82-2.74(m，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H)，0.91-0.84(m，2H)，0.79-0.71(m，2H).
实施例116
(R)-(4-氟苯基-3-d)(8-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
实施例116的制备参考实施例60。
MS m/z(ESI)：414.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.44-7.52(m，2H)，7.17(t，J＝6.8Hz，1H)，6.60-6.81(br，1H)，5.63-5.80(br，1H)，4.85-4.89(m，1H)，4.54-4.76(br，1H)，4.21-4.38(m，1H)，3.45-3.61(br，5H)，2.10-2.21(br，4H)，1.77(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例117
(R)-(3-(4-(3-氟吖丁啶-1-基)噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例117的制备参考实施例60。
MS m/z(ESI)：418.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.43-7.52(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)，6.01(s，1H)，5.66-5.83(br，1H)，5.33-5.54(m，1H)，4.85-4.89(m，1H)，4.50-4.70(br，1H)，4.19-4.36(m，3H)，4.04-4.13(m，2H)，3.43-3.59(m，1H)，1.77(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例118
(R)-(3-(3-(3-氟吖丁啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例118的制备参考实施例113。
MS m/z(ESI)：419.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.58-7.39(m，2H)，7.23-7.12(m，1H)，5.92-5.62(m，1H)，5.58-5.33(m，1H)，4.90-4.76(m，1H)，4.72-4.03(m，6H)，3.63-3.40(m，1H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例119
(R)-(3-(3-(吖丁啶-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例119的制备参考实施例113。
MS m/z(ESI)：401.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.55-7.40(m，2H)，7.23-7.12(m，1H)，5.85-5.62(m，1H)，4.91-4.78(m，1H)，4.75-4.52(m，1H)，4.35-4.12(m，4H)，3.74-3.59(m，1H)，3.59-3.43(m，1H)，2.54-2.38(m，2H)，1.75(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例120
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将(R)-(3-(6-氯噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(20mg，46.63μmol)，二甲基锌(1.0M，233.17μL)和Pd(dppf)Cl2(6.82mg，9.33μmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)，置换氮气，反应在100℃下搅拌5小时。LCMS显示产物生成。加入饱和食盐水(5mL)淬灭反应，水相用DCM(5mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用pre-HPLC纯化，得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(1.2mg，2.94μmol，6.30％yield)，淡粉色固体。
MS m/z(ESI)：409.0[M+H]+.
实施例121
(R)-(3-(4-氯噻唑-2-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮
实施例121的制备参考实施例55。
MS m/z(ESI)：379.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.45-7.52(m，2H)，7.24(s，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，1H)，5.69-5.99(br，1H)，4.89-4.92(m，1H)，4.52-4.70(br，1H)，4.19-4.37(br，1H)，3.45-3.67(m，1H)，1.77(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例122
(R)-(3-(3-氯-1，2，4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基-2-d)甲酮
实施例122的制备参考实施例56。
MS m/z(ESI)：380.0[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、细胞功能实验
测试例1、本发明化合物在稳定表达NK3受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对NK3受体的抑制作用。
实验仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)；
移液管(Axygen)；
FLIPR(Molecular Devices)。
实验试剂：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)；
潮霉素B(CABIOCHEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
胰蛋白酶(HDB；0458)。
实验方法：
1.缓冲液制备：1x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid为400mMstock in 1M NaOH)，0.1％BSA；实验当天新鲜加入Probenecid和BSA；实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液等。
2.细胞用胰蛋白酶消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
3.丢弃培养液，并加入20μL染料；37℃避光孵育60min，读取钙信号。
4.实验前制备拮抗剂；将5uL/well浓度5x拮抗剂化合物加入384孔-试验板中，室温下避光孵育15min；将试验板转移至FLIPR，加入5uL/well 6x浓度的激动剂化合物；使用FLIPR读取数值并保存数据；总化验体积为30uL，包括20uL/well染料缓冲液、5uL/well 5x浓度的实验化合物和5uL/well 6x浓度的激动剂化合物。
实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值，实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值，最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线；使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
实验结果：
表1：化合物在稳定表达NK3受体细胞对钙离子流动能力的IC50值
/>
实验结论：
从表中数据可以看出，本发明实施例化合物在稳定表达NK3细胞功能钙流实验中显示出良好的抑制活性。
测试例2、本发明化合物在稳定表达NK1/NK2受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对NK1/NK2受体的抑制作用。
实验仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)；
移液管(Axygen)；
FLIPR(Molecular Devices)。
实验试剂：
DMEM(Invitrogen；11965)；
胎牛血清(Biowest；S1810-500)；
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)；
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)；
潮霉素B(CABIOCHEM，400052)；
Matrigel(BD；354230)；
DMSO(Sigma；D2650)；
HBSS(Invitrogen；14065)；
HEPES(Invitrogen；15630080)；
Probenecid(Sigma；P8761)；
BSA(renview；FA016)；
胰蛋白酶(HDB；0458)。
实验方法：
1.缓冲液制备：1x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid为400mMstock in 1M NaOH)，0.1％BSA。实验当天新鲜加入Probenecid和BSA。实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液等。
2.细胞用胰蛋白酶消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
3.丢弃培养液，并加入20μL染料。37℃避光孵育60min，读取钙信号。
4.实验前制备拮抗剂。拮抗剂模式：将5uL/well浓度5x拮抗剂化合物加入384孔-试验板中，室温下避光孵育15min。将试验板转移至FLIPR，加入5uL/well 6x浓度的激动剂化合物。使用FLIPR读取数值并保存数据。总化验体积为30uL，包括20uL/well染料缓冲液、5uL/well 5x浓度的试验化合物和5uL/well 6x浓度的激动剂化合物。
实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
实验结果：
本发明实施例化合物在稳定表达NK1/NK2受体细胞对钙离子流动能力表现为NK1RIC50(nM)值和NK2R IC50(nM)值均＞10,000。
实验结论：
本发明实施例化合物在稳定表达NK3和NK1/NK2细胞受体细胞功能钙流试验中显示出良好的选择性。
测试例3、本发明化合物对稳定表达HEK293-NK3细胞IP1影响的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物对HEK293-NK3细胞活性的拮抗作用。
2.实验仪器与试剂：
2.1实验仪器与耗材：
384孔-细胞板(Corning：3824)；
384孔-Echo化合物板(Labcyte：LP-0200)；
Bravo Tip(Agilent：10734-202)；
读板仪EnVision Multilabel Reader(PE：2104-0010)；
移液工作站Bravo(Agilent)和ECHO 550(LABCYTE)；
液体加样器(Multidrop Combi)。
2.2实验试剂：
DMEM，high glucose(Gibco：12100)；
胎牛血清(Biosera：FB-1058/500)；
P/S(Biosera：XC-A4122)；
5X Matrigel(Corning：354230)；
IP-ONE-Gq Kit(Cisbio：62IPAPEJ)；
激动剂Senktide(MCE：HY-P0187)；
阳性对照化合物Talnetant(MCE：HY-14552)；
完全培养基：DMEM+10％FBS+1X P/S；1X Matrigel：用DMEM稀释5X Matrigel；
细胞株：HDB HEK293-NK3，辉源生物科技(上海)有限公司。
3.实验方法：
1.用1X Matrigel包被150mm培养皿，室温10分钟。
2.用完全培养基培养HEK293-NK3细胞株，种于包被过的培养皿中，37℃，5％CO2至70％～90％融合度。
3.配制阳性对照化合物和待测化合物：
1)用仪器Bravo在384孔-Echo化合物板(LABCYTE：LP-0200)上稀释化合物11个浓度点；
2)然后用仪器ECHO转移每孔10nL化合物(化合物储存浓度，例如最高浓度点10mM)至384孔-细胞板(Corning：3824)；置于室温待用。
4.将细胞消化处理重悬于1X Stimulation Buffer(IP-ONE-Gq Kit)中，用Multidrop Combi接种5,000个细胞/孔/5μL至384孔-细胞培养板中(该板已有待测化合物)，室温300rpm离心60秒后，于37℃，5％CO2培养15分钟。
5.将细胞培养板从CO2培养箱取出，用Multidrop Combi加入5μL 2X EC80(终浓度3nM)，室温300rpm离心60秒后，于37℃，5％CO2培养2小时。
6.将细胞培养板从CO2培养箱取出，用Multidrop Combi加入5μL IP1 d2试剂，加入5μL IP1 Tb Cryptate Antibody试剂，室温300rpm离心60秒后，于室温放置1小时。
7.用EnVision Multilabel Reader读板，同时读取收集数据。
实验数据处理方法：
EnVision Multilabel Reader读取收集荧光信号值比值(Ratio)，根据Lowcontrol(DMSO对照物)和High control(阳性化合物)实验组的读值，计算百分比拮抗的数据{％拮抗率＝(Ratio sample-Ratio low control)/(Ratio high control-Ratio lowcontrol)×100}，待测化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的11个浓度为10uM至0.17nM，使用XLFit拟合百分比拮抗率和11个点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
4.实验结果：
表2化合物在稳定表达NK3受体细胞对IP1拮抗作用的IC50值
/>
5.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明实施例化合物在稳定表达NK3细胞功能IP1实验中显示出良好的拮抗活性。
测试例4、SD大鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以SD大鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。
2.实验方案：
2.1实验药品：
本发明实施例化合物，自制。
2.2实验动物：
SD Rat每组21只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3制剂处方：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药：
SD大鼠每组21只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
大鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、8和24小时，采用CO2处死，心脏采血8mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；全脑组织取出称重后，置于2mL离心管中，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和脑匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm，3.5μm)移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表3所示：
表3：大鼠药代实验结果
/>
NA：未检测。
4.实验结论：
从表中大鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例5、本发明化合物对双侧卵巢切除(OVX)大鼠血浆中促黄体生成素(LH)含量的影响
1.实验目的：
该测试例的目的是测量化合物对双侧卵巢切除(OVX)大鼠血浆中促黄体生成素(LH)的影响。
2.实验仪器与试剂：
2.1实验仪器：
天平(PR2202ZH/E，OHAUS)；
离心机(5424R，Eppendorf)；
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
洗板机(Thermo Scientific)；
移液器(Eppendorf&Rainin)；
纯水仪(Thermo Scientific)；
2.2实验试剂：
CMCNa(30036365，国药试剂)；
吐温80(30189828，国药试剂)；
Rat LH ELISA Kit(S-type)购自日本Shibayagi，货号为AKRLH-010S，其中包含Assay buffer C、Sample dilution buffer G、Washing buffer、biotinylated anti-LHαantibody、HRP-conjugated streptavidin和显色剂Chromogen(TMB)。
2.3实验动物：
双侧卵巢切除SD大鼠、10周龄、雌性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物饲养于SPF级动物房中，每笼5只SD大鼠。笼子、垫料、饲料和水在使用前进行高温消毒，所有动物均可自由采食、饮水。
3.实验方法：
分组给药：10周龄雌性SD大鼠，双侧卵巢切除术3周后用于实验。实验前，各SD大鼠禁食一夜，然后在给药前将SD大鼠随机分组，每组3只。各给药组口服给予不同的受试化合物，给药剂量30mg/kg，给药体积为10mL/kg。
样品采集：在给药前和给药后，各组SD大鼠分别在0、0.5、1、2、4、8小时收集0.2-0.3mL全血，置于EDTA-K2试管中、颠倒摇匀，4℃ 5000rpm离心5min，然后分离血浆，血浆保存于超低温冰箱中(-80±10℃)。
样本检测：将所有试剂，样品和ELISA板移至室温20-25℃平衡至少30min，溶解，涡旋，离心，备用。按照浓度10、5、2.5、1.25、0.625、0.313、0的浓度顺序用Assay buffer C(分析缓冲液C)配置标曲。用样品Sample dilution buffer G(稀释缓冲液G)将样品稀释两倍，在室温静置10min。再使用Assay buffer C将上一步的样品稀释2.5倍，放置在室温，备用。在96孔板中加入1x的Washing buffer(洗涤缓冲液)，300μL/孔进行洗板，重复4次。按照设置的标曲孔和样品孔，每孔加入相应的标准品和样本50μL，混匀，封板，置20-25℃孵育2h。每孔加入1x biotinylated anti-LHαantibody 50μL，混匀，封板，置20-25℃孵育1h。加入1x的Washing buffer，300μL/孔进行洗板，重复4次。每孔加入配置好的1x HRP-conjugatedstreptavidin 50μL，混匀，封板，置20-25℃孵育0.5h。加入1x的Washing buffer，300μL/孔进行洗板，重复4次。每个孔加显色剂Chromogen(TMB)50μL，混匀，20-25℃孵育20min。每孔加终止液(1M H2SO4)50μL，混匀。用酶标仪在450nm波长读取各孔的OD值。
4.实验数据处理方法：
使用Graphpad绘制标准曲线，计算出样本浓度。若样本检测进行过稀释，最后计算时需乘相应的稀释倍数，即为样本的实际浓度。
5.实验结果：
表4：化合物对卵巢切除大鼠(OVX)血浆中促黄体生成素(LH)的含量影响
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle组(即对照组)
6.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明实施例化合物可以显著降低卵巢切除大鼠(OVX)血浆中LH含量。
测试例6、受试化合物在Senktide诱导的双侧卵巢切除大鼠尾温模型上的药效学研究
1.实验目的：
评价受试化合物对senktide诱导的双侧卵巢切除大鼠尾温的影响。
2.实验仪器与试剂：
2.1仪器：
天平(BSA2202s-CW，Sartorius)；
温度计(BAT-10，Physitemp)；
探针(SST-1，Physitemp)；
2.2试剂
Senktide(106128-89-6，MCE)；
NaCl(10019318，国药试剂)；
DMSO(D2650-100ML，Sigma)；
CMCNa(30036365，国药试剂)；
吐温80(30189828，国药试剂)。
2.3实验动物
双侧卵巢切除SD大鼠，10周龄，雌性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物饲养于SPF级动物房中，每笼5只SD大鼠。笼子、垫料、饲料和水在使用前进行高温消毒，所有动物均可自由采食、饮水。
2.4受试化合物：
本发明实施例化合物，自制。
3实验操作：
10周龄雌性SD大鼠，双侧卵巢切除术后恢复两周后，根据体重随机分为阴性对照组、模型组和给药组，每组8只。用医用胶带将探针固定于大鼠尾部背侧面，位置距离大鼠尾根部1-2cm处。
阴性对照组和模型组口服给予溶媒，各给药组口服给予不同的受试化合物，给药剂量30mg/Kg，给药体积为10mL/kg。
口服给予溶媒或受试化合物30分钟后，阴性对照组皮下注射生理盐水(注射体积为5mL/kg)；模型组和各给药组皮下注射浓度为0.2mg/mL Senktide(注射体积为5mL/kg)用于诱导热潮红样症状。测量和记录注射前第0分钟尾部温度(tail skin temperature，TST)；注射后每隔5分钟测量一次，累计测量75min。
4.数据处理：
计算各时间点相对于0点的尾部温度变化值(ΔTST)，并绘制尾部温度变化ΔTST-时间曲线，计算曲线下面积(AUCΔTST)。ΔTST＝TSTn-TST0，TST0为皮下注射生理盐水或Senktide前第0分钟的尾部温度；TSTn为皮下注射第n分钟尾部温度。
AUCΔTST＝∑(ΔTSTn+ΔTSTn+5)*5/2
5.实验结果：
表5：OVX大鼠尾温模型药效数据
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle/Senktide组(即对照组)
6.实验结论：
根据表中数据可知，本发明实施例化合物可以有效抑制Senktide诱导的卵巢切除大鼠的潮热症状。

Claims (13)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环A选自
Ra选自卤素或-(CH2)nNRaaRbb；
R1选自氘或卤素；
R2选自氢；
Raa和Rbb各自独立地选自C1-6烷基；
x为1；
y为1、2、3、4或5；
z为0；且
n为0。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
环A选自
Ra选自氟、氯、溴或-N(CH3)2；
R1选自氘、氟、氯或溴；
R2选自氢。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如通式(II)所示：
其中：
R1选自卤素；
R3选自卤素；
y为2、3、4或5。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R1选自氟、氯或溴；
R3选自氟、氯或溴。
5.一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
6.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
通式(I-1)脱保护得到通式(I-2)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；然后，通式(I-2)与通式(I-3)发生缩合反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中，
Pg选自氨基保护基；
R选自卤素或羟基。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，
Pg选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基或苄基；
R选自氟、氯、溴、碘或羟基。
8.根据权利要求7所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，
Pg选自2,4-二甲氧基苄基；
R选自氯或羟基。
9.一种制备权利要求3中的通式(II)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
通式(II-1)脱保护得到通式(II-2)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；然后，通式(II-2)与通式(II-3)发生缩合反应，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中，Pg和R如权利要求6所述。
10.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～5中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求10所述的药物组合物在制备NK3抑制剂相关药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗和/或预防精神病性障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、性激素依赖性疾病或妇科疾病。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗和/或预防更年期综合征相关疾病，所述的更年期综合征选自潮热、出汗、心悸、眩晕及肥胖症状。
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