JP7842895B2 - 皮下投与用抗ｈｅｒ２抗体含有医薬組成物 - Google Patents

皮下投与用抗ｈｅｒ２抗体含有医薬組成物

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Description

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本出願は、以下のファイルに含まれる配列表を参照することにより組み込む。ファイル名：P4330-PCT_seq listing、6 KB、作成日：2023年4月14日。
関連出願の相互参照
本出願は、2022年4月22日提出の米国仮出願第63/333,930号及び米国仮出願第63/333,935号の利益を主張するものであり、その全体は参照することにより組み込まれる。
HER2（ヒト上皮増殖因子受容体2）原がん遺伝子は、膜貫通タンパク質をコードしている。HER2タンパク質は、乳がん（例えば、乳管がん）、胃がん（例えば、胃腺がん）、及び胃食道がん（例えば、胃食道接合部腺がん）など、多くの腺がんで過剰発現している。HER2タンパク質の過剰発現は、HER2に特異的なモノクローナル抗体（mAb）を標的とすることによって利用できる可能性があり、それによって、HER2陽性乳がん及び胃がんなどの疾患の治療が可能になる。トラスツズマブは、HER2を標的とする遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体である。腫瘍細胞表面のHER2に結合した後、トラスツズマブは、HER2タンパク質を過剰発現する腫瘍細胞に対して抗体依存性の細胞媒介性細胞傷害性を誘導する。
モノクローナル抗体の医薬使用は、年々増加している。多くの例では、そのようなモノクローナル抗体は、静脈内（IV）経路によって注入されてきた。ほとんどの治療用モノクローナル抗体（mAbs）は、従来の静脈内（IV）投与によって投与されてきた。IV投与では、患者はIV注入の投与ならびに適切な用量及び注入速度を決定する訓練を受けた医療従事者がいる医療施設まで長距離を移動する必要がある。臨床投与は、患者にとって高額で不便である。
さらに、通常、低濃度のモノクローナル抗体をIV注入で適切な量を注射するには時間がかかり（約90分）、そして患者にとって不便である（人員の充実したクリニックへの通院が必要）。
代替の投与経路には、患者が自宅で治療薬を便利かつ経済的に自己投与できる皮下（SC）投与が挙げられる。これは患者にとってより便利であり、コンプライアンスの向上、医療提供者にとっての費用削減につながる。
しかし、皮下経路を介して注射できるモノクローナル抗体の量は限られており（1から2mL未満）、それ故に、適した溶解性及び安定性を有する液体製剤が必要である。従って、トラスツズマブなどの抗体を高濃度で含有する安定な液体医薬製剤を用いた標的療法のためのSC投与に、対処する必要性が生じていた。
本発明の一実施形態は、抗ヒト上皮増殖因子受容体-2（HER2）タンパク質、pH 4.6から6.5の緩衝剤、1つ又は複数の安定化剤及び等張化剤を含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、抗HER2抗体、スクロース、及びメチオニンを含む医薬組成物である。
本発明のさらに他の実施形態において、抗HER2抗体、メチオニン、及びグルタミン酸を含む活性医薬成分を含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態によれば、上記抗HER2抗体は、トラスツズマブ又はペルツズマブを含む。
本発明の一実施形態によれば、上記抗HER2抗体は、トラスツズマブ又はペルツズマブであり、及び、上記医薬組成物のトラスツズマブ又はペルツズマブは、80から150 mg/mLの濃度を有する
本発明の一実施形態によれば、安定化剤は、メチオニン、グルタミン酸、アルギニン、N-α-アセチルアルギニン、プロリン、グリシン、リジン、グルタミン、又はそれらの組み合わせを含む。
本発明の一実施形態によれば、上記医薬組成物のメチオニンは、5から15 mMの濃度を有し、及び、上記グルタミン酸は、5から15 mMの濃度を有する。
本発明の一実施形態によれば、上記医薬組成物は、トレハロース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールから選択される等張化剤をさらに含む。
本発明の一実施形態によれば、上記医薬組成物の等張化剤は、スクロースである。
本発明の一実施形態によれば、上記スクロースは、150から300 mMの濃度を有する。
本発明の一実施形態によれば、上記医薬組成物は、ヒアルロニダーゼを実質的に含まない。
本発明の一実施形態によれば、上記医薬組成物は、皮下投与用に構成されている。
本発明の一実施形態によれば、上記医薬組成物は、5℃±3℃の温度で3日間保存後、93.9から107.9の相対効力（％）のFcγRIII結合を有する。
本発明の一実施形態によれば、上記医薬組成物は、（a）5から150 mg/mLのトラスツズマブ又はペルツズマブ、（b）0から15 mMのメチオニン、（c）0から15 mMのグルタミン酸、（d）0 から0.05%（w/v）のポリソルベート80、（e）pH 4.6から6.5の0から300 mMのスクロース、及び（f）5から40 mM酢酸緩衝液、を含む。
本発明の一実施形態によれば、上記医薬組成物は、（a）80から150mg/mLのトラスツズマブ又はペルツズマブ、（b）5から15mMのメチオニン、（c）5から15mMのグルタミン酸、（d）0.01から0.03%（w/v）のポリソルベート80、（e）200から220mMのスクロース、及び（f）pH 4.6から6.5の5から40mMの酢酸緩衝液、を含む。
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象におけるがんの治療方法であって、上記対象に、上記医薬組成物の治療上有効量を皮下投与することを含む。
本発明の一実施形態によれば、上記がんは、乳がんである。
本発明の一実施形態によれば、上記がんは、転移性胃がん又は胃食道接合部腺がんである。
本発明の一実施形態によれば、上記医薬組成物は、3週間ごとに1回投与される。
本発明の他の実施形態は、3 mLから7 mLの溶液を含むプレフィルドシリンジである。上記溶液は、（a）トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はそれらの混合物、（b）メチオニン、及び（c）グルタミン酸、を含む。
本発明の他の実施形態は、3 mLから7 mLの溶液を含むプレフィルドシリンジである。上記溶液は、（a）トラスツズマブ又はペルツズマブ、（b）メチオニン、（c）グルタミン酸、（d）有機共溶媒、（e）スクロース、及び（f）酢酸緩衝液を含む。
本発明の一実施形態によれば、上記トラスツズマブ又はペルツズマブは、80から150 mg/mLの濃度を有する。
本発明の一実施形態によれば、上記メチオニンは、5から15 mMの濃度を有し、上記グルタミン酸は、5から15 mMの濃度を有する。
本発明の一実施形態によれば、上記溶液は、スクロースをさらに含む。
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象におけるがんの治療方法であって、上記対象に、プレフィルドシリンジから上記溶液の治療上有効量を皮下投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、トラスツズマブをメチオニン及びグルタミン酸と溶液中で結合させることを含む、トラスツズマブの安定化方法である。上記組成物は、5℃±3℃の温度で3日間保存後、93.9から107.9の相対効力（％）のFcγRIII結合親和性を有する。
本明細書では、明確かつ簡潔な明細書を記述できる方法で実施形態が説明されているが、発明から逸脱することなく、実施形態をさまざまに組み合わせたり、又は分離したりしてもよいことが意図されており、また、そのように理解されるであろう。例えば、本明細書で説明されているすべての好ましい特徴は、本明細書に記載の発明のすべての側面に対して適用可能であることが理解されるであろう。
図1は、トラスツズマブの軽鎖（配列番号1）及びトラスツズマブの重鎖（配列番号2）のアミノ酸配列を、対応するドメインとともに表示している。 図2 異なる緩衝液における高濃度トラスツズマブのコロイド安定性。散乱定数対トラスツズマブ濃度。図2Aは、pH 6.5のヒスチジン緩衝液を含む。図2Bは、pH 6.0のヒスチジン緩衝液を含む。図2Cは、pH 6.0のクエン酸緩衝液を含む。図2Dは、pH 5.5のクエン酸緩衝液を含む。図2Eは、pH5.5の酢酸緩衝液を、図2Fは、pH 5.0の酢酸緩衝液を含む。 図3 サイズ排除クロマトグラフィーにより測定した酢酸緩衝液中の高濃度トラスツズマブの安定性。図3は、40℃の加速熱ストレス下における28日間にわたる高濃度トラスツズマブの抗体プロファイルを示す。図3Aは、pH 5.4の酢酸下における抗体プロファイルである。図3Bは、pH 5.0の酢酸下における抗体プロファイルである。図3Cは、pH 4.6の酢酸下における抗体プロファイルである。 図4 カチオン交換クロマトグラフィーによる酢酸緩衝液中の高濃度トラスツズマブの安定性。図4は、40℃の加速熱ストレス下における28日間にわたる高濃度トラスツズマブの抗体の電荷バリアントプロファイルを示している。図4Aは、pH 5.4の酢酸下における電荷バリアントプロファイルを示す。図4Bは、pH 5.0の酢酸下における電荷バリアントプロファイルを示す。図4Cは、pH 4.6の酢酸下における電荷バリアントプロファイルを示す。 図5 SEC-HPLC分析により測定したトラスツズマブ製剤の長期安定性。図5は、異なる温度条件下における24ヶ月までのトラスツズマブの抗体の完全性を示す。図5Aは、5℃下における抗体純度を示す。図5Bは、25℃下における抗体純度を示す。図5Cは、40℃下における抗体純度を示す。 図6 CEX分析により測定したトラスツズマブ製剤の長期安定性。 図6は、異なる温度下における24ヶ月までのトラスツズマブ抗体の主ピークプロファイルを示す。図6Aは、5℃下における主ピークの割合を示す。図6Bは、25℃下における主ピークの割合を示す。図6Cは、40℃下における主ピークの割合を示す。 図7 SEC-HPLC分析により測定したトラスツズマブ製剤の安定性。図7は、異なる温度における3ヶ月までのトラスツズマブの抗体の完全性を示す。図7Aは、5℃における抗体の純度を示す。図7Bは、25℃における抗体の純度を示す。図7Cは、40℃における抗体の純度を示す。 図8 CEX分析により測定したトラスツズマブ製剤の安定性。図8は、異なる温度下における3ヶ月間までのトラスツズマブ抗体の主ピークプロファイルを示す。図8Aは、5℃における主ピークの割合を示す。図8Bは、25℃における主ピークの割合を示す。図8Cは、40℃における主ピークの割合を示す。 図9 SEC-HPLC分析により測定したペルツズマブ製剤の安定性。図9は、異なる温度下における3ヶ月までのペルツズマブの抗体の完全性を示す。図9Aは、5℃における抗体の純度を示す。図9Bは、25℃における抗体の純度を示す。図9Cは、40℃における抗体の純度を示す。 図10 CEX分析により測定したペルツズマブ製剤の安定性。図10は、異なる温度下における3ヶ月までのペルツズマブの抗体の電荷不均一性プロファイルを示す。図10Aは、サンプル例41の電荷不均一性プロファイルを示す。図10Bは、例42のサンプルの電荷不均一性プロファイルを示す。図10Cは、サンプル例43の電荷不均一性プロファイルを示す。図10Dは、サンプル例44の電荷不均一性プロファイルを示す。 図11。異なる緩衝条件でのトラスツズマブの抗腫瘍活性。腫瘍体積の平均値＋/－SE（mm3）をy軸にプロットし、腫瘍移植後の日数をx軸にプロットした。PBS緩衝液コントロール－塗りつぶし四角、IVトラスツズマブ－塗りつぶし丸、及び高濃度トラスツズマブ-3－塗りつぶし三角。 図12。10 mg/kgでの各種製剤のトラスツズマブの皮下又は静脈内投与後のCD-1マウスにおけるトラスツズマブの血漿中濃度（μg/mL）対時間を検討する薬物動態（PK）試験。化合物高濃度トラスツズマブ及びIVトラスツズマブは、同じ活性医薬成分（API）（トラスツズマブ）を含有する。濃度は中央値に基づく。G3：グループ3、高濃度トラスツズマブ SC。G5：グループ5、IVトラスツズマブ IV。図12A。観察時点は0から96時間であった。図12B。観察時点は0.25から1344時間であった。
本発明は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はそれらの混合物を含む高濃度の抗HER2抗体を含有し、低容量の製剤を簡便に皮下投与するための安定な液体医薬製剤に関する。
抗HER2抗体
ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）は、細胞膜の表面に結合するチロシンリン酸化酵素である。HER2タンパク質は、細胞増殖及び細胞分化を引き起こすシグナル伝達経路、ならびに過剰発現又は活性に伴う細胞の悪性化に関与することが知られている。HER2タンパク質の過剰発現は、抗HER2抗体を含む標的治療薬剤を使用して阻害してもよい。抗HER2抗体にはトラスツズマブ及びペルツズマブが含まれるが、それらに限定されない。HER2の過剰発現を阻害する応用例には、トラスツズマブ及びペルツズマブの混合物の使用も含まれるが、それらに限定されない。
トラスツズマブ
トラスツズマブは、HER2を直接標的とする遺伝子組み換えヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブの軽鎖のアミノ酸配列は、（配列番号1）である。
トラスツズマブの重鎖のアミノ酸配列は、（配列番号2）である。図1は、トラスツズマブの軽鎖（配列番号1）及びトラスツズマブの重鎖（配列番号2）のアミノ酸配列を、対応するドメインとともに表示している。
トラスツズマブは、CAS番号180288-69-1である。
ペルツズマブ
ペルツズマブは、HER2を直接標的とする遺伝子組み換えヒト化モノクローナル抗体である。ペルツズマブの軽鎖のアミノ酸配列は、（配列番号3)である。ペルツズマブの重鎖のアミノ酸配列は、（配列番号4)である。ペルツズマブは、CAS番号380610-27-5である。
トラスツズマブ又はペルツズマブの濃度は、5から150 mg/mL、10から150 mg/mL、20から150 mg/mL、30から150 mg/mL、40から150 mg/mL、50から150 mg/mL、60から150 mg/mL、70から150 mg/mL、80から150 mg/mL、90から150 mg/mL、100から150 mg/mL、110から150 mg/mL、120から150 mg/mL、130から150 mg/mL、又は140から150 mg/mLであってもよい。さらに、トラスツズマブの濃度は、95から145 mg/mL、100から140 mg/mL、105から135 mg/mL、110から130 mg/mL、115から125 mg/mL、又は120 mg/mLであってもよい。
トラスツズマブ又はペルツズマブの濃度は、本発明による安定な液体医薬製剤の安定性に実質的に悪影響を及ぼさない範囲内で自由に調整してもよい。
本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを引き起こすことなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences（1977）66:1-19で薬学的に許容される塩について詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。 薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、グルタミン酸、若しくはマロン酸などの有機酸あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用して形成されたアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、酢酸、グルタミン、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、カンフル酸、カンフルスルホン酸（クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パルミチン酸、ペクチン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+（C1-4アルキル）4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、無毒なアンモニウム、四級アンモニウム、ならびに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、及び、アリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
医薬組成物
本発明に従って提供される化合物は、通常、液体医薬組成物の形態で投与される。本発明は、したがって、1つ若しくは複数の本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び1つ若しくは複数の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。本明細書において、「薬学的に許容される担体」とは、製剤化された化合物の薬理活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、賦形剤などを指す。本明細書に記載の化合物に使用してもよい、薬学的に許容される担体は、緩衝液、等張化剤、安定剤、有機共溶媒、浸透促進剤、可溶化剤、充填剤、希釈剤、及びそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、浸透促進剤であるヒアルロニダーゼを実質的に含まなくてもよい。ヒアルロニダーゼは、すべての一般に知られている様々なヒアルロニダーゼ又は、ヒトにおけるGenBank：AAC70915.1のアミノ酸配列を有する酵素タンパク質などの修飾ヒアルロニダーゼを含む。ヒアルロニダーゼ酵素は、例えばrHuPH20などの糖タンパク質であってもよい。「実質的にヒアルロニダーゼを含まない」という用語は、その組成物において、ELISA法などの当該分野で周知の技術により測定した場合に、ヒアルロニダーゼが検出されない、ヒアルロニダーゼが10単位/用量未満である、ヒアルロニダーゼが5単位/用量未満である、又は1単位/用量未満であることを意味する。
医薬組成物：緩衝剤
医薬組成物は、1つ又は複数の緩衝剤（buffer）又は緩衝剤（buffering agent）を含んでもよい。緩衝剤は、2から120 mM、5から100 mM、5から90 mM、5から80 mM、5から70 mM、5から60 mM、5から50 mM、5から 40 mM、5から30 mM、5から20 mM、5から10 mM、5から35 mM、10から30 mM、15から25 mM、又は20 mMのL-ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩、クエン酸ナトリウム／クエン酸、L-ヒスチジン／酢酸、リン酸塩、酢酸ナトリウム／酢酸、酢酸、又はそれらの組み合わせであってもよい。
1つの緩衝剤の濃度は、2から120 mM、5から100 mM、5から90 mM、5から80 mM、5から70 mM、5から60 mM、5から50 mM、5から40 mM、5から30 mM、5から20 mM、5から10 mM、5から35 mM、10から30 mM、15から25 mM、又は20 mMであってもよい。
緩衝剤は、医薬組成物のpHを4.6から6.5、4.7から6.3、4.8から6.1、4.9から5.9、5.0から5.7、5.0から5.4、5.1から5.5、5.1から5.3、4.6から5.4、4.6から5.0、5.0から5.4、5.2から5.6、又は5.2に安定化することができる。
医薬組成物：等張化剤
医薬組成物は、1つ又は複数の等張化剤を含んでもよい。等張化剤は、ポリオール又は糖誘導体であってもよいが、それらに限定されない。等張化剤は、スクロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、又はそれらの組み合わせであってもよい。
1つの等張化剤の濃度は、20から300 mM、50から290 mM、80から280 mM、110から270 mM、140から260 mM、170から250 mM、180から240 mM、190から230 mM、200から220 mM、又は210 mM（7.18% w/v）であってもよい。
医薬組成物：安定化剤
医薬組成物は、1つ又は複数の安定化剤を含んでもよい。安定化剤は、メチオニン（Met）、グルタミン酸（Glu）、アルギニン（Arg）、N-アルファ-アセチルアルギニン、プロリン（Pro）、グリシン（Gly）、リジン（Lys）、グルタミン（Gln）、又はMet及びGluなどのそれらの組み合わせであってもよい。
1つの安定化剤の濃度は、50 mM未満若しくは50 mM、5から45 mM、10から40 mM、15から35 mM、20から30 mM、5から40 mM、5から30 mM、5から20 mM、0から20 mM、又は10 mMであってもよい。
Metの濃度は、20 mM未満若しくは20 mM、3から17 mM、5から15 mM、7から13 mM、0から10 mM、又は10 mMであってもよい。
Argの濃度は、50 mM未満若しくは50 mM、0～50 mM、5から40 mM、10から30 mM、若しくは15から25 mMであってもよい。
N-アルファ-アセチルアルギニンの濃度は、10 mM未満若しくは10 mM、0から10 mM、又は3から7 mMであってもよい。
Proの濃度は、20 mM未満若しくは20 mM、0から20 mM、3から17 mM、5から15 mM、7から13 mM、又は10 mMであってもよい。
Glyの濃度は、40 mM未満若しくは40 mM、0から40 mM、5から35 mM、5から30 mM、5から25 mM、又は5から20 mMであってもよい。
Lysの濃度は、20 mM未満若しくは20 mM、0から20 mM、3から17 mM、5から15 mM、7から13 mM、若しくは10 mMであってもよい。
Glnの濃度は、20 mM未満若しくは20 mM、0から20 mM、3から17 mM、5から15 mM、7から13 mM、若しくは10 mMであってもよい。
Gluの濃度は、20 mM未満又は20 mM、0から20 mM、3から17 mM、5から15 mM、7から13 mM、又は10 mMであってもよい。
医薬組成物：有機共溶媒
医薬組成物は、有機共溶媒ポリソルベート80（PS80）、ポリソルベート20（PS20）、ポロキサマー188、ポリエチレングリコール（PEG）、プロピレングリコール、又はそれらの組み合わせであってもよい1つ又は複数の有機共溶媒を含んでもよい。いくつかの実施形態において、有機共溶媒は、界面活性剤を指してもよい。
1つの有機共溶媒の濃度は、0.05%（w/v）未満、又は0.05%（w/v）、0から0.05%（w/v）、0.01から0.04%（w/v）、0.01から0.03%（w/v）、又は0.02%（w/v）であってもよい。
医薬組成物：その他の成分
医薬組成物は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、又はそれらの混合物を含有してもよい。一実施形態において、医薬組成物は、液体製剤の緩衝剤中にヒスチジンを含んでもよい。
医薬組成物は、塩を含んでもよい。塩は、NaCl、KCl、KBr、NaBr、Na2SO4、NaSCN、K2SO4、など、又はそれらの混合物であってもよいが、それらに限定されない。塩の濃度は、155 mM未満若しくは150 mM、10から145 mM、20から135 mM、30から125 mM、40から115 mM、50から100 mM、60から90 mM、又は70から80 mMであってもよい。同様に、塩濃度は、0.7%（w/v）から1.1%（w/v）であってもよい。
医薬組成物は、保存料を含んでもよい。保存料は、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、m-クレゾールなど、又はそれらの混合物を含んでもよいが、それらに限定されない。
医薬組成物は、また、抗体活性又は製剤の使用可能性に実質的に悪影響を与えない濃度範囲において、当該技術分野で公知の添加剤も含んでもよい。
医薬組成物：成分の組み合わせ
以下は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はそれらの混合物を含有する抗HER2抗体を含む製剤の想定される成分の組み合わせのリストである。例えば、製剤はトラスツズマブ又はペルツズマブを120 mg/mLで含有してもよい。
酢酸緩衝液及びスクロースの組み合わせを含む製剤、
酢酸、スクロース及びPS80を含む製剤、酢酸、スクロース、ならびにメチオニン及びグルタミン酸の組み合わせを含む製剤、
酢酸、スクロース、PS80、ならびにメチオニン及びグルタミン酸の組み合わせを含む製剤、
酢酸緩衝液、スクロース、PS80、及びメチオニンを含む製剤、
酢酸緩衝液、スクロース、PS80、及びグルタミン酸を含む製剤、
酢酸緩衝液、ヒスチジン、スクロース、メチオニン、及びグルタミン酸を含む製剤、
酢酸緩衝液、ヒスチジン、スクロース、メチオニン、及びグリシンを含む製剤、
ヒスチジン緩衝液、トレハロース、PS20及びメチオニンを含む製剤、
pH 5.2の20 mM酢酸緩衝液、210 mMスクロース、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸、及び0.02% PS80を含む製剤。
医薬組成物：特性
以下の特性は、本発明の医薬製剤を説明する。これらの特性を測定するために使用する技術の例は、以下の実施例のセクションに記載されている。
以下のリストは、特異的なHER2結合親和性を持つ医薬品液体製剤を説明している
5±3℃の温度で3日間保存後、FcγRIII結合親和性アッセイを使用して測定した場合、93.9から107.9のHER2結合相対効力（％）を有する医薬液体製剤。
加速熱ストレス条件下で40±2℃の温度で3日間保存後、FcγRIII結合親和性アッセイを使用して測定した場合、90.0から118.0のHER2結合相対効力（％）を有する医薬品液体製剤。
5±3℃の温度で、かつ、pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、3日間保存後、FcγRIII結合親和性アッセイを使用して測定した場合、93.9から107.9のHER2結合相対効力（％）を有する医薬液体製剤。
加速熱ストレス条件下で40±2℃の温度で、かつpH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、3日間保存後、FcγRIII結合親和性アッセイを使用して測定した場合、90.0から118.0のHER2結合相対効力（%）を有する医薬液体製剤。
以下のリストは、特定の主成分含有量（主ピーク／モノマー%）を持つ医薬液体製剤を説明している
5±3℃の温度で28日間保存した後、SEC-HPLCにより測定した場合、95から99%の主成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、5℃±3℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、95から99%の主成分を含む医薬液体製剤。
40±2℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、94から99%の主成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、40±2℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、94から99%の主成分を含む医薬液体製剤。
以下のリストは、特定量の高分子量成分（その保持時間が主ピークの前に位置するピーク）を持つ医薬液体製剤を説明している
5±3℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、0.78から2.17%の高分子量成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、5±3℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、0.78から2.17%の高分子量成分を含む医薬液体製剤。
40±2℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、0.78から4.11%の高分子量成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、40±2℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、94から99%の主成分を含む医薬液体製剤。
以下のリストは、特定量の低分子量成分（その保持時間が主ピークの後に位置するピーク）を持つ医薬液体製剤を説明している
5±3℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、0%の低分子量成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、5±3℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、0%の低分子量成分を含む医薬液体製剤。
40±2℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、1.61から2.20%の低分子量成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、40±2℃の温度で28日間保存後、SEC-HPLCにより測定した場合、1.61から2.20%の低分子量成分を含む医薬液体製剤。
以下のリストは、特定量の主要種の電荷変異体成分のを持つ医薬液体製剤を説明している
5±3℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、55.06から64.58%の主要種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で5±3℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、55.06から64.58%の主要種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
40±2℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、12.71から64.15%の主要種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、40±2℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、12.71から64.15%の主要種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
以下のリストは、特定量の酸性種の電荷変異体成分（その保持時間が主要種電荷変異体より前に位置するピーク）を含む医薬液体剤を説明している
5±3℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、25.98から59.69%の酸性種電荷変異成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、5±3℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、25.98から59.69%の酸性種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
40±2℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、39.20から71.02%の酸性種電荷変異成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、40±2℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、39.20から71.02%の酸性種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
以下のリストは、特定量の塩基性種の電荷変異体成分（その保持時間が主要種電荷変異体の後に位置するピーク）を持つ医薬液体製剤を説明している
5±3℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、8.47から12.56%の塩基性種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、5±3℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、8.47から12.56%の塩基性種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
40±2℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、16.27から34.50%の塩基性種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、40±2℃の温度で28日間保存後、CIX-HPLCにより測定した場合、16.27から34.50%の塩基性種電荷変異体成分を含む医薬液体製剤。
以下のリストは、特定の濁度を持つ医薬液体製剤を説明している
5℃±3℃の温度で28日間保存後、分光光度計（例えば、SpectraMax（登録商標）iD3マルチモードマイクロプレートリーダー）を使用して測定した場合、0.23から0.338の吸光度A350を有する医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、5±3℃の温度で28日間保存後、分光光度計（例えばSpectraMax（登録商標）iD3マルチモードマイクロプレートリーダー）を使用して測定した場合、0.23から0.338の吸光度A350を有する医薬液体製剤。
40℃±2℃の温度で28日間保存後、分光光度計（例えば、SpectraMax（登録商標）iD3マルチモードマイクロプレートリーダー）を使用して測定した場合、0.232から0.397の吸光度A350を有する医薬液体製剤。
pH 6.0若しくは6.5の20 mM L-ヒスチジン緩衝液、pH 5.5若しくは6.0の20 mMクエン酸緩衝液、又はpH 5.0若しくは5.5の20 mM酢酸緩衝液中で、40±2℃の温度で28日間保存後、分光光度計（例えばSpectraMax（登録商標）iD3マルチモードマイクロプレートリーダー）を使用して測定した場合、0.232から0.397の吸光度A350を有する医薬液体製剤。
以下のリストは、緩衝液中のAPIの特定のコロイド安定性を持つ医薬液体製剤を説明している。
緩衝液中のAPIのコロイド安定性、粒子径、凝集を測定するために動的光散乱法（DLS）を使用した。
ヒスチジン緩衝液中のAPI凝集及びコロイド安定性を決定するためにDLSを使用して、正勾配を測定する。サンプルは、pH 6.0又はpH 6.5のヒスチジン緩衝液中のAPI濃度を増加させて測定する。
クエン酸緩衝液中のAPI凝集及びコロイド安定性を決定するためにDLSを使用して、負勾配を測定する。サンプルは、pH 5.5又はpH 6.0のクエン酸緩衝液中のAPI濃度を増加させて測定する。
酢酸緩衝液中のAPI凝集及びコロイド安定性を決定するためにDLSを使用して、正勾配を測定する。サンプルは、pH 5.0又はpH 5.5の酢酸緩衝液中のAPI濃度を増加させて測定する。
医薬組成物：調製
このような組成物は、製薬技術において周知の方法で調製される（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、Pa. 17th Ed.（1985）、及びModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.（G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.）を参照のこと。）。
無菌注射用調製物又は静脈内注射用流体は、必要に応じて、上記で挙げたような様々な他の成分とともに適切な溶媒に、必要量の本発明による化合物を組み込むことにより調製し、その後ろ過滅菌してもよい。典型的には、分散液は、様々な滅菌有効成分を、基本的な分散媒体及び上記で挙げたものから必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルに組み込むことにより、調製される。無菌注射用溶液調製用の滅菌粉末の場合、調製方法は、事前にそれを無菌ろ過した溶液から、有効成分の粉末と任意の追加の所望成分が得られる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
当業界で周知の方法を使用して限外ろ過（UF）及び拡散ろ過（DF）により再処理したIV用トラスツズマブから、高濃度のトラスツズマブの液体製剤を製造することができる。＝超遠心フィルター及びタンジェンシャルフローろ過（TFF）は、緩衝液交換及びmAbの濃縮を達成するための2つのアプローチである。緩衝液交換は、透析チューブ又は透析カセットにより行うこともできる。
治療方法及び投与経路
本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の治療上有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の治療方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんの治療方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の医薬組成物の治療上有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるHER2の結合方法を提供する。
本明細書に記載の方法はさらに、本明細書に記載の医薬組成物の投与前に、がんを有する対象を特定することを含む。
本発明はまた、以下を提供する。
（1）療法による対象の治療方法で使用するための、本明細書に記載の医薬組成物。
（2）がんの治療方法に使用するための本明細書に記載の医薬組成物であって、ここで、方法は、それを必要とする対象に上記医薬組成物の治療上有効量を投与することを含む、医薬組成物。
（3）HER2の結合に使用するための本明細書に記載の医薬組成物であって、HER2の結合は、それを必要とする対象に上記組成物の治療上有効量を投与することを含む、医薬組成物。
（4）それを必要とする対象を治療するための、本明細書に記載の医薬組成物の治療上有効量の使用。
（5）それを必要とする対象におけるがんの治療のための本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、治療は、上記対象に上記医薬組成物の治療上有効量を投与することを含む、使用。
（6）HER2の結合のための本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、HER2の結合は、それを必要とする対象に上記組成物の治療上有効量を投与することを含む、使用。
（7）医薬品の製造のための本明細書に記載の医薬組成物の使用。
（8）それを必要とする対象におけるがんの治療に使用する医薬品の製造のための、本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、治療は、上記対象に上記組成物の治療上有効量を投与することを含む、使用。
（9）HER2の結合に使用する医薬品の製造ための本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、HER2の結合は、それを必要とする対象に上記組成物の治療上有効量を投与することを含む、使用。
本明細書において、及び特に指定のない限り、「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、対象が特定の疾患、障害、又は状態に苦しんでいる間に発生する処置を意図しており、疾患、障害、又は状態の重症度を軽減し、又は疾患、障害、又は状態の進行を阻止又は遅らせるものである（「治療的処置」）。本明細書では、疾患、障害、及び状態は互換的に使用される。
本明細書において、管理が意図される「対象」には、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性又は女性、例えば小児対象（例えば、乳児、小児、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年の成人又は高齢の成人）ならびに／又は非ヒト動物、例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネズミ、ネコ、及び／若しくはイヌなどの哺乳動物である。特定の実施形態において、対象はヒトである。特定の実施形態において、対象はヒト以外の動物である。本明細書において、「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、互換的に使用される。
本明細書において、及び特に指定のない限り、「治療上有効量」とは、疾患、障害、又は状態の治療において治療効果をもたらすか、又は疾患、障害、又は状態に関連する1つ若しくは複数の症状を遅らせるか、若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療上有効量とは、疾患、障害、又は症状の治療において治療効果をもたらす治療薬剤の量を意味する。「治療上有効量」という用語は、療法全体を改善するか、又は疾患若しくは状態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する量を包含し得る。
医薬組成物は、乳がんなどのがんの治療のために投与されてもよい。乳がんの種類には、アジュバント乳がん、転移性乳がん、進行乳がん、及び早期乳がんを含む。医薬組成物は、転移性胃がん又は胃食道接合部腺がん、ならびに卵巣がん、胃がん、結腸がん、及び胃腸がんなどのがんの治療のために投与されてもよい。
医薬組成物は、皮下注射などの非経口投与を含め、例えば参照により組み込まれた特許及び特許出願に記載されているような、同様の効用を有する薬剤の一般的な投与方法のいずれかにより、単回又は複数回の用量のいずれかで投与されてもよい。
1用量あたり皮下投与されるトラスツズマブの量は、100 mgから1000 mg、200 mgから900 mg、300 mgから800 mg、300 mgから750 mg、又は400 mgから700 mg、480 mgから700 mg、500 mgから700 mg、550 mgから650 mg、500 mgから600 mg、600 mg、又は750 mgである。各皮下用量は、0.5 mLから10 mL、1 mLから9 mL、2 mLから8 mL、3 mLから7 mL、又は4 mLから6 mL、又は5 mLの容量とすることができる。
皮下投与の場合、患者は1週間ごとに1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、又は5週間ごとに1回の治療を受けるべきである。用量は2～5分かけて投与され、また好ましくは大腿部の異なる部位に注射される。早期乳がん患者は、52週間又は疾患の再発若しくは許容できない心毒性のいずれかが最初に生じるまで、トラスツズマブを皮下投与されるべきである。転移性乳がん（MBC）患者は、疾患の進行が認められるまでトラスツズマブを皮下投与されるべきである。
対象は、プレフィルドシリンジ、マイクロニードル、徐放性送達システム、及び刺激応答性送達システムなどの皮下投与用に構成された医薬組成物を使用して皮下投与され得る。
トラスツズマブ皮下治療用溶液は、KORUTM FreedomEdge（登録商標）（KORUTM Medical Systems、チェスター、NY、USAから入手可能）などの市販のシリンジ注入システムで供給されてもよい。
一実施形態において、トラスツズマブ皮下治療用溶液は、3 mLから7 mLのトラスツズマブ皮下治療用溶液を含むプレフィルドシリンジを使用して投与され得る。
他の実施形態において、トラスツズマブ皮下治療用溶液は、注射装置、注入ポンプ、自己注射装置、針なし装置などの市販の医療機器、又は皮下パッチ送達システムを通じて供給されてもよいが、それらに限定されない。例えば、トラスツズマブ皮下治療用溶液は、Crono S-PIDポンプ（Canes S.P.A.から入手可能）などの市販の注入ポンプで供給されてもよく、米国特許第8172814B2号で説明されている。トラスツズマブ皮下治療用溶液は、SCIg60注入器（EMED Technologies Corporationから入手可能）などの他の市販注入ポンプで供給されてもよく、米国特許第9808576B2号及び米国特許公開第20130138075号により説明されている。
一実施形態において、トラスツズマブ皮下治療用溶液は、10 mLから15 mLのトラスツズマブ皮下治療用溶液を含む注入ポンプを使用して投与され得る。
他の実施形態において、トラスツズマブ皮下治療用溶液は、市販のオンボディ注射器、例えば、大容量注射器（LVI-V）、LVI-P、LVI-U、デュアルカートリッジ注射器（DCI）、自動再構成注射器（ART）（Sonceboz S.A.から入手可能）で供給されてもよく、欧州特許第3354303B1号で説明されている。トラスツズマブ皮下治療用溶液は、SmartDose（West Pharmaceutical Services社から入手可能）などの市販のオンボディ注射器で供給されてもよく、WIPO特許公開第2018222521A1号及びWIPO特許公開第2019032395A1号で説明されている。トラスツズマブ皮下治療用溶液は、enFuse（登録商標）On-Body Infusor（Enable Injections Inc.から入手可能）などの市販のオンボディ注射器で供給されてもよく、米国特許公開第20180161497A1号及び米国特許公開第20210353222A1号で説明されている。
他の実施形態において、トラスツズマブ皮下治療用溶液は、West Pharmaceutical Servicesから入手可能な自動注射器装置などの市販の自動注射器で供給されてもよく、米国特許第8048029B2号で説明されている。
投与される化合物の量は、通常、治療されるべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物及びその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
実施例
サンプル調製
高濃度トラスツズマブは、限外ろ過／透析ろ過（UF/DF）及びろ過により再処理されたIV用トラスツズマブから作られる。濃縮及び緩衝液交換は、高濃度トラスツズマブ製造における重要な処理ステップである。遠心ろ過及びタンジェンシャルフローろ過（TFF）は、緩衝液交換の達成及びmAbの濃縮のための2つのアプローチである。初期の小規模開発では、サンプルの入手可能性の制限により、20 kDaカットオフ多孔性膜の透析チューブ又は透析カセットにより緩衝液交換を行う必要があった。高濃度トラスツズマブのサンプルは、目標濃度を達成するために、4℃で20分間、30 kDaカットオフ遠心ろ過フィルターでスピン速度4200 rpmで繰り返し遠心分離することにより濃縮した。使用した遠心分離機は、S-4-72スイングローターを備えたEppendorf 5804Rであった。
大規模な実験室での開発では、高濃度トラスツズマブサンプル調製にはmAbの濃縮及び緩衝液交換のためにTFFを使用することが含まれる。TFF処理は、Merck Millipore Labscale TFF System（登録商標）とPellicon（登録商標）3とUltracel（登録商標）30 kDa膜、Dカセットを使用して実施した。トラスツズマブは、試験製剤緩衝液で透析ろ過し、そして、目標濃度まで濃縮した。
高濃度のペルツズマブは、クロマトグラフィー、限外ろ過／透析ろ過（UF/DF）、及びろ過により処理したペルツズマブから製造する。濃縮及び緩衝液交換は、ペルツズマブの製造における重要な処理ステップである。遠心ろ過及びタンジェンシャルフローろ過（TFF）は、緩衝液交換の達成及びmAbの濃縮のための2つのアプローチである。初期の小規模開発では、サンプルの入手可能性の制限により、20 kDaカットオフ多孔性膜の透析チューブ又は透析カセットにより緩衝液交換を行う必要があった。ペルツズマブのサンプルは、目標濃度を達成するために、4℃で20分間、30 kDaカットオフ遠心ろ過フィルターでスピン速度4200 rpmで繰り返し遠心分離することにより濃縮した。使用した遠心分離機は、S-4-72スイングローターを備えたEppendorf 5804Rであった。
大規模な実験室での開発では、ペルツズマブサンプル調製にはmAbの濃縮及び緩衝液交換のためにTFFを使用することが含まれる。TFF処理は、Merck Milipore Labscale TFF System（登録商標）とPellicon（登録商標）3とUltracel（登録商標）30 kDa膜、Dカセットを使用して実施した。ペルツズマブは、試験製剤緩衝液で透析ろ過し、そして、目標濃度まで濃縮した。
安定性の試験方法
濁度
濁度は、目に見える／肉眼では見えない粒子の検出であり、したがって製剤の品質及び安定性の両方を試験するものである。96-マイクロウェルプレート（Cat番号 269620）にロードする前に、サンプルを10回穏やかに転倒混和した。200μLのサンプルを各ウェルに三連でロードした。サンプルは、SpectraMax（登録商標）iD3マルチモードマイクロプレートリーダーで3回測定した。測定値は、平均三連（triplicate）吸光度として記録した。
純度、凝集、及び切断
抗体の純度、凝集、及び切断は、HPLCシステムHPLC-A6002（Agilent 1260 Infinity II）を使用したサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（SEC-HPLC）により測定した。カラム（TOSOH TSK-gel G3000 SWxl、7.8 x 300 mm、PN：0008541）が提供された。
電荷変異体
抗体の電荷変異体は、HPLCシステムHPLC-A6002（Agilent 1260 Infinity IIシリーズ）を使用した陽イオン交換高速液体クロマトグラフィー（CIX-HPLC）により測定した。カラム（TOSOH TSK-gel CM-STAT、4.6 x 100 mm、7 um、CN：0021966、Lot：082GA0017G）が提供された。サンプルから、抗体の主成分（主ピーク）、酸性バリアント、及び塩基性バリアントを検出した。
コロイド安定性、凝集及び粒子径
コロイド安定性、凝集及び粒子径は、823.3nmのレーザー波長及び150°の散乱角度を備えたDynamic Light Scattering DynaPro（登録商標）Plate Reader III（Wyatt Technology Corp.、CA）を使用した動的光散乱（DLS）により測定した。
溶液中のベシクルのサイズ分布プロファイルを測定するために動的光散乱を使用した。溶液中の小粒子を通過する光は散乱する。サンプルは、Auroa 384 microplate（Wyatt PN：P8806-38401）にロードする前に、10回静かに転倒混和した。Tonset又はTaggについては、初期温度及び終了温度をそれぞれ25℃及び75℃に設定した。マイクロプレートの各ウェルを5回ずつ読み取り、そして各ウェルについて測定値の平均を記録した。散乱定数及びサンプル濃度の測定値をそれぞれY軸及びX軸にプロットした。正勾配は、濃縮サンプル中の小さな粒子間の空間を通る光の通過及び少ない凝集を示す。負勾配は、濃縮サンプル中の凝集による粒子サイズの増大を示す。
タンパク質含有量アッセイ
タンパク質濃度は、Spectrophotometer Jasco v-730を使用したタンパク質含有量アッセイにより測定した。検出波長は280 nmに設定した。サンプルは適切な濃度に希釈し、OD 0.4-0.8とした。110 μLのサンプルをキュベットにロードし、そして280 nmにより測定した。平均吸光度を記録し、そしてタンパク質（抗体）の濃度を計算した。
具体的には、タンパク質濃度の測定方法には、使用の少なくとも20分前に分光光度計及びUVランプをオンにすることが含まれていた。
280 nmが検出波長であった。1 cmの石英キュベットを超純水で洗浄し、そして乾燥させた。キュベットは製剤基本緩衝液でリンスした。製剤基本緩衝液はキュベットに添加した。キュベットを分光光度計に挿入し、そしてブランクとして記録した。製剤基本緩衝液を廃棄し、そしてキュベットを平衡化のために試験サンプルでリンスした。試験サンプルをキュベットから廃棄した。
試験サンプルをキュベットにロードし、そして測定した。サンプルを廃棄し、そして試験サンプルを再度ロードして、サンプルを二重に測定した。キュベットは製剤基本緩衝液で洗浄し、そしてブランク測定を行うステップから試験サンプルを測定するステップまでを次の試験サンプルに対して繰り返した。
測定を完了した後、キュベットを超純水で洗浄し、そして乾燥させた。各サンプルの吸光度を平均化した。濃度は、ベールの法則の式によって計算した。
結合活性
HER2-ECD結合ELISA
抗体の結合活性は、HER2-ECD結合ELISAアッセイにより測定した。
FcγRIII結合アッセイ
FcγRIII結合アッセイは、Bio-Layer Interference（BLI）技術によりトラスツズマブ及びその受容体の相互作用を測定する結合カイネティクス法である。測定は、ForteBio OctetRed96（Pall、機器番号BAZ-20002）を使用して実施する。
安定性試験 実施例1：緩衝液による安定性の比較
安定性試験 実施例1に使用した液体医薬製剤について、各緩衝液を対応するpH及び濃度に適合するように調製し、抗体を添加して、以下の表1、表2、及び表3に示されるサンプルを得た。各成分の具体的な含有量は、以下の表1、表2、表3に記載するとおりである。総量は、例えば5 mLであった。
例1から3で調製した液体医薬製剤について、5℃±3℃又は40℃±2℃の温度で、0日間（初期と表記）、3日間、1週間、2週間、及び4週間後に安定性を測定した。例1は、20 mM L-ヒスチジン／L-ヒスチジン塩酸溶液を用いたヒスチジン緩衝液系である。例2は、20 mM クエン酸／クエン酸ナトリウム溶液を用いたクエン酸系である。例3は、20 mM 酢酸／酢酸ナトリウム溶液を用いた酢酸系である。結果は、上記の表1から表3に示す。
図2は、異なる緩衝液中でのトラスツズマブのコロイド安定性を示す。DLSを使用して、散乱定数対トラスツズマブ濃度をプロットした。図2Aは、pH 6.5のヒスチジン緩衝液中でのトラスツズマブのコロイド安定性を示す。図2Bは、pH 6.0のヒスチジン緩衝液中でのトラスツズマブのコロイド安定性を示す。図2Cは、pH 6.0のクエン酸緩衝液中でのトラスツズマブのコロイド安定性を示す。図2Dは、pH 5.5のクエン酸緩衝液中でのトラスツズマブのコロイド安定性を示す。図2Eは、pH 5.5の酢酸緩衝液中でのトラスツズマブのコロイド安定性を示す。図2Fは、pH 5.0の酢酸緩衝液中でのトラスツズマブのコロイド安定性を示す。ヒスチジン及び酢酸緩衝液中でのトラスツズマブのコロイド安定性は正勾配を示す。クエン酸緩衝液中でのトラスツズマブのコロイド安定性は負勾配を示す。一実施形態において、ヒスチジン緩衝液、酢酸緩衝液又はクエン酸緩衝液は、液体医薬組成物中の緩衝液として使用してもよい。
安定性試験 実施例2：酢酸緩衝液のpHによる組成物の安定性
安定性試験 実施例2で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は対応するpH及び抗体濃度に適合するように調製し、以下の表4に示すサンプルを得た。各成分の濃度は、以下の表4に記載するとおりである。総容量は、例えば5 mLであった。
上記の製剤は、40±2℃の温度で0週間（初期）、1週間、1ヶ月、2ヶ月、及び3ヶ月後に安定性を測定した。例4、5、6は、それぞれpH 5.4、5.0、又は4.6の20 mM酢酸／酢酸ナトリウム溶液を使用した製剤を示す。結果は、上記の表4に示す。
図3は、SEC-HPLCにより測定した抗体プロファイルを示す。図3は、40℃の加速熱ストレス下における28日間にわたる高濃度トラスツズマブの抗体プロファイルを示す。図3Aは、pH 5.4の酢酸下における抗体プロファイルを示す。図3Bは、pH 5.0の酢酸下における抗体プロファイルを示す。図3Cは、pH 4.6の酢酸下における抗体プロファイルを示す。
図4は、CIX-HPLCにより測定した抗体を示す。図4は、40℃の加速熱ストレス下における28日間にわたる抗体の電荷変異体プロファイルを示す。図4Aは、pH 5.4の酢酸下における電荷変異体プロファイルを示す。図4Bは、pH 5.0の酢酸下における電荷変異体プロファイルを示す。図4Cは、pH 4.6の酢酸下における電荷変異体プロファイルを示す。
一実施形態において、酢酸は、pH 4.6から5.4を有してもよい。
安定性試験 実施例3：酢酸緩衝液中の添加剤の種類又はpHによる組成物の安定性
安定性試験 実施例3で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は、対応するpH及び抗体濃度に適合するように、等張化剤又は塩の添加により調製し、以下の表5に示すサンプルを得た。各成分の濃度は、以下の表5に記載するとおりである。総容量は、例えば5 mLであった。
上記の製剤は、5℃±3℃又は40℃±2℃の温度で、0週間（初期）、1週間、2週間、及び4週間後に安定性を測定した。例7、8は、それぞれ0.05% PS20、150 mMトレハロース、又は0.9% NaCl、及び20 mM酢酸／酢酸ナトリウム溶液を含む、pH 5.6 又は5.2の製剤を示す。抗体の濃度は120 mg/mLである。結果は上記の表5に示す。
一実施形態において、製剤は、pHが5.6から5.2の間の酢酸／酢酸ナトリウム溶液を含んでもよい。一実施形態において、製剤は、等張化剤又は塩を含んでもよい。等張化剤はトレハロースであってもよいが、それに限定されない。塩は塩化ナトリウム（NaCl）を含んでもよいが、それに限定されない。
安定性試験 実施例4：等張化剤及び緩衝剤の種類による組成物の安定性
安定性試験 実施例4で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は、対応する緩衝液、等張化剤、及び抗体濃度に適合するように、塩の添加、及びアミノ酸のさらなる添加により調製し、以下の表6から13に示すサンプルを得た。各成分の濃度は、以下の表6から13に記載するとおりである。総容量は、例えば5 mLであった。
上記の製剤は、40℃±2℃の温度で0日間（初期）及び4日間後、安定性を測定した。サンプル1から7で表される製剤は、pH 6.0の20 mMヒスチジン緩衝液及び20 mM又は300 mMトレハロースを含む。抗体の濃度は120 mg/mLである。結果は上記の表6に示す。
一実施形態において、製剤は、ヒスチジン緩衝液、トレハロース、メチオニン若しくはNaCl、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
上記の製剤は、40℃±2℃の温度で0日間（初期）及び4日間後、安定性を測定した。サンプル8から14で表される製剤は、pH 6.0の20 mMヒスチジン緩衝液及び20 mM又は300 mMマンニトールを含む。抗体の濃度は120 mg/mLである。結果は、上記の表7に示す。一実施形態において、製剤はヒスチジン緩衝液、マンニトール、メチオニン若しくはNaCl、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
上記の製剤は、40℃±2℃の温度で0日間（初期）及び4日間後、安定性を測定した。サンプル15から21で表される製剤は、pH 6.0の20 mMヒスチジン緩衝液及び20 mM又は300 mMソルビトールを含む。抗体の濃度は120 mg/mLである。結果は、上記の表8に示す。一実施形態において、製剤は、ヒスチジン緩衝液、ソルビトール、メチオニン若しくはNaCl、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
スクロース及びメチオニンを含む製剤が、40℃±2℃で4日間暴露した後、ソルビトール及びメチオニンを含む製剤の79.87%を上回る92.08%の高いモノマー（%）を示すことは注目に値する。
上記の製剤は、40℃±2℃の温度で0日間（初期）及び4日間後、安定性を測定した。サンプル22から28で表される製剤は、pH 6.0の20 mMヒスチジン緩衝液及び20 mM又は300 mMスクロースを含む。抗体の濃度は120 mg/mLである。結果は上記の表9に示されている。一実施形態において、製剤は、ヒスチジン緩衝液、スクロース、メチオニン若しくはNaCl、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
上記の製剤は、40℃±2℃の温度で0日間（初期）及び4日間後、安定性を測定した。サンプル29から35で表される製剤は、pH 5.0の20 mM酢酸緩衝液及び20 mM又は300 mMトレハロースを含む。抗体の濃度は120 mg/mLである。結果は、上記の表10に示す。一実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、トレハロース、メチオニン若しくはNaCl、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
上記の製剤は、40℃±2℃の温度で0日間（初期）及び4日間後、安定性を測定した。サンプル36から42で表される製剤は、pH 5.0の20 mM酢酸緩衝液及び20 mM又は300 mMマンニトールを含む。抗体の濃度は120 mg/mLである。結果は、上記の表11に示す。一実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、マンニトール、メチオニン若しくはNaCl、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
上記の製剤は、40℃±2℃の温度で0日間（初期）及び4日間後、安定性を測定した。サンプル43から49で表される製剤は、pH 5.0の20 mM酢酸緩衝液及び20 mM又は300 mMソルビトールを含む。抗体の濃度は120 mg/mLである。結果は、上記の表12に示す。一実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、ソルビトール、メチオニン若しくはNaCl、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
スクロースを含む製剤が、0日後（初期）に、ソルビトールを含む製剤よりも、一貫して高いモノマー（%）を有していることは注目に値する。
上記の製剤は、40℃±2℃の温度で0日間（初期）及び4日間後、安定性を測定した。サンプル50から45で表される製剤は、pH 5.0の20 mM酢酸緩衝液及び20 mM又は300 mMスクロースを含む。抗体の濃度は120 mg/mLである。結果は、上記の表13に示す。一実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、スクロース、メチオニン若しくはNaCl、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
安定性試験 実施例5：アミノ酸の種類による組成物の安定性
安定性試験 実施例5で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は、対応するアミノ酸及び抗体濃度に適合するように、スクロースの添加及び有機共溶媒のさらなる添加により調製し、以下の表14から16に示すサンプルを得た。各成分の濃度は、以下の表14から16に記載するとおりである。総容量は、例えば、4 mLであった。
例9から13で調製した液体医薬製剤について、40℃±2℃の温度で0週間（初期と表記）、1週間、2週間、3週間、及び4週間後に安定性を測定した。例9から13には、pH 5.2の20 mM酢酸緩衝液中の150 mg/mLトラスツズマブ、210 mMスクロース（又は7.18%w/v）、及び0.02%PS80が含まれる。例9は、さらに10 mMのメチオニンを含み、例10は、さらに50 mMのアルギニンを含む。例11は、さらに20 mMのグルタミン酸を含む。例12は、さらに10 mMのメチオニン及び50 mMのアルギニンの組み合わせを含む。例13は、さらに10 mMのメチオニン及び20 mMのグルタミン酸の組み合わせを含む。結果は、上記の表14に示す。一実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、スクロース、PS80、メチオニン又はグルタミン酸、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
例9及び13で調製した液体医薬製剤について、0時間（初期と表記）及び撹拌ストレス試験における定常ボルテックス下で4時間経過後の安定性を測定した。結果は、上記の表15に示す。撹拌後も製剤は安定である。
例9及び13で調製した液体医薬製剤について、凍結融解0回（初期と表記）、1回、3回、及び5回（サイクルと表記）後の安定性を測定した。結果は、上記の表16に示す。製剤は凍結及び融解を繰り返した後も安定である。
安定性試験 実施例6：熱又は紫外線ストレスによる組成物の安定性
安定性試験 実施例6で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は、対応する緩衝液濃度、pH、及び等張化剤に適合するように、メチオニンの添加及び有機共溶媒のさらなる添加により調製し、以下の表17から18に示すサンプルを得た。各成分の濃度は、以下の表17から18に記載するとおりである。総容量は、例えば5 mLであった。
熱ストレス
例14から17で調製した液体医薬製剤について、50℃±2℃の温度及び75±5％の相対湿度の条件下で、0日間（初期と表記）、3日間、6日間、10日間、及び2週間後の安定性を測定した。結果は、上記の表17に示す。一実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、スクロース若しくはトレハロース、メチオニン、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。他の実施形態において、製剤は、ヒスチジン緩衝液、スクロース若しくはトレハロース、メチオニン、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
光安定性
例14から17で調製した液体医薬製剤について、UV領域（320 nm-400 nm）におけるUV/可視光照射（≧200ワット時/m2）への定常暴露下で、0日間（初期と表記）、3日間、6日間、10日間、及び2週間後の安定性を測定した。結果は、上記の表18に示す。一実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、スクロース、メチオニン、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
安定性試験 実施例7：緩衝液及び等張化剤の種類による組成物の安定性
安定性試験 実施例7で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は、対応する緩衝液の種類及び等張化剤に適合するように、メチオニンの添加及び有機共溶媒のさらなる添加により調製し、以下の表19から20に示すサンプルを得た。各成分の濃度は、以下の表19から20に記載するとおりである。総容量は、例えば、表19又は表20に関しては5 mL又は4 mLであった。
例18から25で調製した液体医薬製剤について、40℃±2℃の温度で0週間（初期と表記）、1週間、2週間、4週間、8週間、及び12週間後に安定性を測定した。例18から21は、120 mg/mLの抗体濃度を含む製剤である。例22から25は、150 mg/mLの抗体濃度を含む製剤である。結果は、上記の表19及び表20に示す。一実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、メチオニン、スクロース若しくはトレハロース、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。他の実施形態において、製剤は、ヒスチジン緩衝液、メチオニン、スクロース若しくはトレハロース、又はそれらの組み合わせを含んでもよいが、それらに限定されない。
安定性試験 実施例8：有機共溶媒及びアミノ酸の種類による組成物の安定性
安定性試験 実施例8で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は、対応する緩衝液の種類及び有機共溶媒及びアミノ酸に適合するように、等張化剤の添加により調製し、以下の表21から22に示すサンプルを得た。各成分の濃度は、以下の表21から22に記載するとおりであった。総容量は、例えば、表21又は表22に関しては5 mL又は4 mLであった。
例26から32で調製した液体医薬製剤について、40℃±2℃の温度で、0ヶ月（初期と表記）、0.5ヶ月、1ヶ月、3ヶ月（又は表28では3.36ヶ月）、及び6ヶ月後の安定性を測定した。例26から29は、120 mg/mLの抗体濃度を含む製剤である。例30から32は、150 mg/mLの抗体濃度を含む製剤である。結果は、上記の表21及び22に示す。一実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、スクロース、PS80、メチオニン及びグルタミン酸を含んでもよいが、それらに限定されない。他の実施形態において、製剤は、酢酸緩衝液、スクロース、PS80、メチオニン又はグルタミン酸、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。さらに他の実施形態において、製剤は、ヒスチジン緩衝液、トレハロース、PS20、メチオニン、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
安定性試験 実施例9：長期安定性
安定性試験 実施例9で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は、対応する緩衝液の種類及び有機共溶媒及びアミノ酸に適合するように、等張化剤の添加により調製し、サンプル例33から36を得て、5℃で0、0.25、0.5、0.75、1、2、3.36、6、12、18、24ヶ月後、ならびに25℃及び40℃の温度で6ヶ月間まで、SEC-HPLCで完全性安定性を測定した。例33は、150 mg/mLトラスツズマブ、20 mMヒスチジン緩衝液、pH 5.5、210 mMトレハロース、10 mMメチオニン、及び0.04%ポリソルベート20（H/T/M/PS20 pH 5.5）を含む製剤である。例34は、150 mg/mLトラスツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMスクロース、10 mMメチオニン、及び0.02%ポリソルベート80（A/S/M/PS80 pH 5.2）を含む製剤である。例35は、150 mg/mLトラスツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMスクロース、10 mMメチオニン、40 mMグリシン、及び0.02%ポリソルベート80（A/S/M/40Gly pH 5.2）を含む製剤である。例36は、150 mg/mLトラスツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMスクロース、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸及び0.02%ポリソルベート80（A/S/M/10Glu pH 5.2）を含む製剤である。5℃、25℃及び40℃における完全性の結果は、それぞれ図5A、図5B及び図5Cに示されている。例36のサンプルは、少なくとも24ヶ月間、抗体の純度を高いレベルで維持できる。例33から36は、5℃で0、0.25、0.5、0.75、1、2、3.36、6、12、18及び24ヶ月後（図6A）、25℃の温度で6ヶ月後（図6B）、及び40℃で1ヶ月後（図6C）に、CEX分析により電荷不均一性を測定した。
安定性試験 実施例10：等張化剤の検討
安定性試験 実施例10で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は、対応する緩衝液の種類及び有機共溶媒及びアミノ酸に適合するように、等張化剤の添加により調製し、サンプル例37から40を得て、5℃、25℃、及び40℃の温度で、0、0.5、1、2、及び3ヶ月後の完全性安定性を測定した。例37は、120 mg/mLトラスツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMスクロース、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸、0.02%ポリソルベート20を含む製剤である。例38は、120 mg/mLのトラスツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMトレハロース、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸及び0.02%ポリソルベート80を含む製剤である。例39は、120 mg/mLトラスツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMマンニトール、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸、及び0.02%ポリソルベート80を含む製剤である。例40は、120 mg/mLのトラスツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMソルビトール、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸及び0.02%ポリソルベート80を含む製剤である。5℃、25℃、40℃における完全性の結果は、それぞれ図7A、図7B、及び図7Cに示す。
例37から40で調製した液体医薬製剤について、5℃、25℃及び40℃の温度で、0、0.5、1、2及び3ヶ月後の電荷不均一安定性を測定した。5℃、25℃及び40℃の温度における電荷不均一性の結果は、それぞれ図8A、図8B及び図8Cに示す。
安定性試験 実施例11：ペルツズマブの安定性評価
安定性試験 実施例11で使用した液体医薬製剤について、各緩衝液は、対応する緩衝液の種類及び有機共溶媒及びアミノ酸に適合するように、等張化剤の添加により調製し、サンプル例41から44を得て、5℃、25℃、及び40℃の温度で、0、0.5、1、2、及び3ヶ月後の完全性安定性を測定した。例41は、120 mg/mLのペルツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMスクロース、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸、及び0.02%ポリソルベート20を含む製剤である。例42は、120 mg/mLのペルツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMトレハロース、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸及び0.02%ポリソルベート80を含む製剤である。例43は、120 mg/mLのペルツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMマンニトール、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸、及び0.02%ポリソルベート80を含む製剤である。例44は、120 mg/mLのペルツズマブ、20 mM酢酸、pH 5.2、210 mMソルビトール、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸及び0.02%ポリソルベート80を含む製剤である。5℃、25℃及び40℃の温度における完全性の結果は、それぞれ図9A、図9B及び図9Cに示す。サンプル例41から44は、ペルツズマブの抗体純度を高いレベルで維持することができる。
例41から44で調製した液体医薬製剤について、5℃、25℃及び40℃の温度で、0、0.5、1、2及び3ヶ月後の電荷不均一安定性を測定した。例41から44の電荷不均一性の結果は、それぞれ図10A、図10B及び図10C、及び図10Dに示す。
動物試験
動物試験 実施例１：マウス薬力学的（PD）試験－異なる緩衝条件下におけるトラスツズマブの抗腫瘍活性。
異種移植モデル。
すべての手順は、米国国立衛生研究所（NIH）の適切な法律、規則、及びガイドラインに準拠して実施され、USAのCovanceの動物実験委員会によって承認された。ヒト乳癌細胞株BT-474（ATCC、USA）（1.0E+007 BT-474）を200μLの無血清ダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）培地に懸濁し、NSGマウス（NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ）マウス（Jackson Laboratory、U.S.A.）に皮下接種した。腫瘍接種後7日目に治療を開始した。腫瘍体積（mm3）は、式（長さ×幅2）／2を用いて求め、長さは最長軸、及び幅は長さに直角な方向の厚さ測定値とした。データは、各治療群の平均腫瘍体積±SEとして表した。すべてのデータは、スチューデントのT検定により有意差を分析した。各試験には、各群6匹のマウスを使用した。
細胞株及び培養条件
ヒト乳がん細胞BT-474をDMEM、10%非加熱不活化ウシ胎児血清（FBS）、及び1%ペニシリン／ストレプトマイシン／L-グルタミン（PSG）中で37℃で培養した。マウスへの移植時には、細胞生存率は95%であった。
動物の治療
すべてのマウスは、腫瘍量のノギスによる推定値に基づいて試験群に分類した。マウスは表23に従って治療した。
表23：図11に応じた治療群及び投与スケジュール。
注：ROA－投与経路、PBS－リン酸緩衝生理食塩水、Herceptin SC－商業用Roche EU製SC注射用トラスツズマブ600 mg、高濃度トラスツズマブ及びIVトラスツズマブは同じ活性医薬成分（API）（トラスツズマブ）、SC－皮下、IV－静脈内、Q7Dx6－7日ごとに1回の治療を計6回。IVトラスツズマブ、150 mgの凍結乾燥トラスツズマブは、注射用水で、そして最終的には4.4 mM L-ヒスチジン／L-ヒスチジン塩酸塩、pH 6.0、1.71%トレハロース二水和物、0.01% PS20の緩衝液下で再構成した。高濃度トラスツズマブ-3は、20 mM酢酸／酢酸ナトリウム、pH 5.2、210 mMスクロース、10 mMメチオニン、10 mMグルタミン酸、及び0.02% PS80で製剤化した
これらの治療のPD結果は、図11に記載する。
動物試験 実施例2：各種製剤におけるトラスツズマブの血漿中濃度（μg/mL）対時間を試験するためのマウス薬力学（PD）試験
PD試験用の各種製剤中のトラスツズマブを含有する試験物質は、表24に従って調製した。
表24。マウス薬物動態（PK）試験の条件
注：高濃度トラスツズマブ-3及びIVトラスツズマブは、同じAPI（トラスツズマブ）を含有する。Met－メチオニン、Ace－酢酸／酢酸ナトリウム、PS－ポリソルベート。
PK試験は、CD-1雄性マウス（Vital River、Pinghu、中国）で実施した。試験時には、マウスは5～6週齢、及び体重は25～38 gの範囲であった。動物は、ポリカーボネート製ケージに床敷きを敷いて、最大5匹／性別／ケージの群で飼育した。動物は各群に無作為に割り付けた。マウスは25匹ずつの5群に分けた。グループ1～4にはSCボーラス投与を行った。グループ5にはIVボーラス投与を行った。動物は表25のプロトコルに従って治療した。
表25：図12に応じた治療群。
時点ごとに約0.2 mLの血液が顎下部位から採取された。サンプルは、16時点：投与前ならびに投与後0.25、1、4、8、24時間、ならびに48（2日目）、72（3日目）、96（4日目）、168（7日目）、336（14日目）、504（21日目）、672（28日目）、840（35日目）、1008（42日目）及び1344（56日目）時間で血清分離チューブ（SST）に採取した。抗凝固剤は使用していない。血液は室温で30分間凝固させた。サンプルは、採取後2時間以内に2から8℃で約10分間、約2700 gで遠心分離し、血清を収集し、そしてさらなる分析まで-60から-80℃で保存した。
生体分析。
薬物動態サンプルは、ELISA法を用いてマウス血清中のトラスツズマブについて分析した。
PK試験の結果は、表26に要約する。
表26：図12にしたがったPK試験の結果の概要。
注：SC：皮下、IV：静脈内、T1/2：動物体内からサンプルが消失するまでの半減期、C0：初期濃度、Tmax：薬物が血清中で最高濃度に達するまでの時間、Cmax：薬物の血清中最高（又はピーク）濃度、AUC0-last：時間0から最後の測定可能濃度までの曲線下面積、AUC0-ifn：無限大の時間までの曲線下面積、VD：分布容積、CL：クリアランス、MRT：平均滞留時間、F%：バイオアベイラビリティ割合。
PK試験の結果は、図12A及び図12Bに示す。
同等物及び適用範囲
請求項において、「a」、「an」、及び「the」などの冠詞は、別段の指示がない場合、又は文脈から明らかな場合を除き、1つ又は複数を意味してもよい。群の1つ又は複数の構成要素の間に「又は」を含む請求項又は説明は、別段の指示がない場合、又は文脈から明らかな場合を除き、群の1つ、複数、又はすべてが、所定の物又はプロセスに存在する、使用される、又は関連するのであれば満たされるとみなされる。本発明には、群の構成要素のうちの正確に1つの構成要素が、所定の物又はプロセスに存在する、使用される、又はその他の形で関連する実施形態が含まれる。本発明には、群の構成要素のうちの複数又はすべてが、所定の物又はプロセスに存在する、使用される、又はその他の形で関連する実施形態が含まれる。
さらに、本発明は、記載された請求項のうちの1つ又は複数から1つ又は複数の限定、要素、節、及び記述的用語が別の請求項に導入されるすべてのバリエーション、組み合わせ、及び置換を包含する。例えば、他の請求項に依存するあらゆる請求項は、同じ基本請求項に依存する他のあらゆる請求項に記載される1つ又は複数の限定を含めるように修正することができる。要素がリスト形式で提示される場合、例えば、マーカッシュグループ形式では、各要素のサブグループも開示され、また、あらゆる要素をグループから削除することもできる。発明、又は発明の側面が特定の要素及び／又は特徴を含むものとして言及されている場合、発明又は発明の側面の特定の実施形態は、かかる要素及び／又は特徴を含む、又は本質的にそれらからなるものであると理解されるべきである。簡潔にするため、これらの実施形態は本明細書では具体的にその通りの言葉では示されていない。また、「含む」及び「含有する」という用語は、追加の要素又はステップを含めることを許可するオープンなものであることを意図している。範囲が示されている場合、その両端が含まれる。さらに、別段の指定がない、又は文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上明らかに別段の定めがない限り、本発明の異なる実施形態で規定された範囲内で、範囲の下限値の単位の10分の1までの任意の特定の値又はサブ範囲をとることができる。
本出願は、さまざまな発行された特許、公開された特許出願、学術論文、及びその他の刊行物に言及しており、それらすべては参照することにより本明細書に組み込まれる。組み込まれた参照文献と本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書が優先する。さらに、先行技術に該当する本発明の任意の特定の実施形態は、一つ又は複数の請求項から明示的に除外されてもよい。このような実施形態は当業者には周知であると考えられるため、本明細書に除外が明示的に記載されていなくても、除外されてもよい。先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、いかなる理由であれ、いかなる請求項からも、本発明の任意の特定の実施形態を除外することができる。
当業者であれば、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの同等物を、日常的な実験をそれ以上行うことなく認識又は確認することができる。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の請求項に規定されるとおりである。当業者であれば、以下の請求項において定義されるとおり、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本明細書に対する様々な変更及び修正があってもよいことを理解するであろう。

Claims (14)

  1. 医薬組成物であって、
    （a）抗HER2抗体を含む活性医薬成分、
    （b）メチオニン、
    （c）グルタミン酸、及び
    （d）pH 4.6から6.5の酢酸緩衝液
    を含み、
    前記抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びそれらの混合物からなる群から選択され、前記抗HER2抗体の濃度は80から150 mg/mLである、医薬組成物。
  2. 前記メチオニンは、5から15 mMの濃度を有し、及び、前記グルタミン酸は、5から15 mMの濃度を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. トレハロース、スクロース、マンニトール、及びソルビトールから選択される等張化剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 前記等張化剤は、スクロースである、請求項3に記載の医薬組成物。
  5. 前記スクロースは、150から300 mMの濃度を有する、請求項4に記載の医薬組成物。
  6. 前記トラスツズマブ及びペルツズマブは、120から150 mg/mLの濃度を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
  7. 前記組成物は、皮下投与用に構成されている、請求項1に記載の医薬組成物。
  8. がんの治療のための医薬品の製造のための、請求項1に記載の医薬組成物の使用であって、前記医薬品は皮下投与用である、使用。
  9. 前記がんは、乳がんである、請求項8に記載の使用。
  10. 前記がんは、転移性胃がん又は胃食道接合部腺がんである、請求項8に記載の使用。
  11. 前記医薬品は、3週間ごとに1回投与される、請求項8に記載の使用。
  12. 3 mLから7 mLの溶液を含むプレフィルドシリンジであって、前記溶液は、
    （a）抗HER2抗体、
    （b）メチオニン、
    （c）グルタミン酸、及び
    （d）pH 4.6から6.5の酢酸緩衝液
    を含み、
    前記抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びそれらの混合物からなる群から選択され、前記抗HER2抗体の濃度は80から150 mg/mLである、プレフィルドシリンジ。
  13. 前記メチオニンは、5から15 mMの濃度を有し、前記グルタミン酸は、5から15 mMの濃度を有する、請求項12に記載のプレフィルドシリンジ。
  14. 前記溶液は、スクロースをさらに含む、請求項12に記載のプレフィルドシリンジ。
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