JP7821116B2 - ストレス誘導性恐怖、うつ様行動および不安様行動の予防のための組成物および方法 - Google Patents
ストレス誘導性恐怖、うつ様行動および不安様行動の予防のための組成物および方法Info
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Description
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０２０年４月７日に出願された米国仮特許出願第６３／００６，５９４号に基づく優先権を主張しており、その全体が参考として本明細書に援用される。
本出願は、２０２０年４月７日に出願された米国仮特許出願第６３／００６，５９４号に基づく優先権を主張しており、その全体が参考として本明細書に援用される。
分野
本開示は、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動全てを予防および保護し、ひいては、多種多様なストレス誘導性恐怖、不安障害および抑うつ障害を予防することができる方法および組成物に関する。いくつかの態様では、本組成物および方法は、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニスト、またはα－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストと組み合わせて、セロトニン４受容体（５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体４、または５－ＨＴ４Ｒ）アゴニストを使用する。特定の態様では、１または複数の本組成物は、ストレス要因への曝露前に投与することができる。特定の態様では、１または複数の本組成物は、ストレス要因への曝露後に投与することができる。
本開示は、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動全てを予防および保護し、ひいては、多種多様なストレス誘導性恐怖、不安障害および抑うつ障害を予防することができる方法および組成物に関する。いくつかの態様では、本組成物および方法は、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニスト、またはα－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストと組み合わせて、セロトニン４受容体（５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体４、または５－ＨＴ４Ｒ）アゴニストを使用する。特定の態様では、１または複数の本組成物は、ストレス要因への曝露前に投与することができる。特定の態様では、１または複数の本組成物は、ストレス要因への曝露後に投与することができる。
背景
ストレスへの曝露は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの気分障害および不安障害の主要な危険因子である。ストレスに対する治療的介入は、気分障害および不安障害の発症を予防し、それによって関連するヘルスケアの負担を軽減することができる。これらの精神疾患は、世界的な健康上の大きな課題であり、米国だけで成人の２０～３０％が罹患している（ＮＩＭＨ，２０１９）。これらの障害を処置するための現在のパラダイムは、障害が既に発症した後に薬物療法または治療によって症状を緩和することである。しかしながら、このアプローチは、患者の最大１／３において、非効率的で、費用がかかり、効果的でない可能性がある（Ｆａｖａ ａｎｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ，１９９６）。したがって、これらの障害が発症する前にこれらの障害を予防するためにストレスからの回復力を高めることは、気分障害および不安障害についての世界的な負担を大幅に軽減するための革新的なアプローチである。
ストレスへの曝露は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの気分障害および不安障害の主要な危険因子である。ストレスに対する治療的介入は、気分障害および不安障害の発症を予防し、それによって関連するヘルスケアの負担を軽減することができる。これらの精神疾患は、世界的な健康上の大きな課題であり、米国だけで成人の２０～３０％が罹患している（ＮＩＭＨ，２０１９）。これらの障害を処置するための現在のパラダイムは、障害が既に発症した後に薬物療法または治療によって症状を緩和することである。しかしながら、このアプローチは、患者の最大１／３において、非効率的で、費用がかかり、効果的でない可能性がある（Ｆａｖａ ａｎｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ，１９９６）。したがって、これらの障害が発症する前にこれらの障害を予防するためにストレスからの回復力を高めることは、気分障害および不安障害についての世界的な負担を大幅に軽減するための革新的なアプローチである。
以前に、本発明者らは、ストレス要因の前の（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの単回注射が、雄マウスにおいてストレス関連うつ様行動を予防し、学習された恐怖を軽減することができるが、不安様行動を予防しないことを知った（Ｂｒａｃｈｍａｎら、２０１６、およびＭｃＧｏｗａｎら、２０１７）。この結果は、両方の性別において、またラットにおいても再現されている（Ｍａｓｔｒｏｄｏｎａｔｏら、２０１８、Ａｍａｔら、２０１６、およびＤｏｌｚａｎｉら、２０１８）。
さらに、本発明者らは、３つの異なるセロトニン受容体４型（５－ＨＴ４Ｒ）アゴニストが予防有効性を示すことを以前に実証した（Ｃｈｅｎら、２０２０）。ＲＳ－６７，３３３は、学習された恐怖を軽減し、雄マウスにおける不安様行動を予防するが、うつ様行動からは保護しない。プルカロプリドおよびＰＦ－０４９９５２７４は、雄マウスにおいて学習された恐怖を軽減し、うつ様行動を予防するが、ストレス誘導性不安様行動は変化させない。さらに、ＲＳ－６７，３３３は、雌マウスにおける不安様行動から保護することができるが、学習された恐怖を軽減せず、うつ様行動に影響を及ぼさない。
現在、ストレス関連の情動欠陥を予防するために、ストレス曝露前に患者に投与される確立された薬物はない。以前の開示は、（（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫおよび５－ＨＴ４Ｒアゴニストが、恐怖、うつ様行動および不安様行動の様々な組み合わせから保護するが、単回の薬物投与では３つのタイプの行動全てに対して予防的ではないことを示していた。したがって、両方の性別における３つのタイプのストレス関連行動全てを予防するための改善されたプロトコルが必要とされている。
現在、ストレス関連の情動欠陥を予防するために、ストレス曝露前に患者に投与される確立された薬物はない。以前の開示は、（（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫおよび５－ＨＴ４Ｒアゴニストが、恐怖、うつ様行動および不安様行動の様々な組み合わせから保護するが、単回の薬物投与では３つのタイプの行動全てに対して予防的ではないことを示していた。したがって、両方の性別における３つのタイプのストレス関連行動全てを予防するための改善されたプロトコルが必要とされている。
Fava and Davidson. Definition and epidemiology of treatment-resistant depression. Psychiatr Clin North Am. 1996; 19(2):179-200.
Brachman et al. Ketamine as a Prophylactic Against Stress-Induced Depressive-like Behavior. Biological psychiatry 2016; 79(9):776-786.
McGowan et al. Prophylactic ketamine attenuates learned fear. Neuropsychopharmacology. 2017; 42(8):1577-89.
Mastrodonato et al. Ventral CA3 activation mediates prophylactic ketamine efficacy against stress-induced depressive-like behavior. Biol. Psychiatry 2018; 84:846-56.
Amat et al. Previous ketamine produces an enduring blockade of neurochemical and behavioral effects of uncontrollable stress. J Neurosci. 2016;36:153-61.
Dolzani et al. Inhibition of a descending prefrontal circuit prevents ketamine-induced stress resilience in females. eNeuro. 2018;5:pii: ENEURO.0025-18.2018.
Chen et al. Prophylactic efficacy of 5-HT4R agonists against stress. Neuropsychopharmacology 2020; 45:542-52.
要旨
本明細書では、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動全てを予防および保護し、単回投与で３つ全てを保護するものではなかった以前の組成物および方法とは異なる組成物および方法が開示される。本組成物および方法は、限定するものではないが、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの多種多様なストレス誘導性恐怖、不安障害および抑うつ障害を予防するために使用することができる。
本明細書では、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動全てを予防および保護し、単回投与で３つ全てを保護するものではなかった以前の組成物および方法とは異なる組成物および方法が開示される。本組成物および方法は、限定するものではないが、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの多種多様なストレス誘導性恐怖、不安障害および抑うつ障害を予防するために使用することができる。
疾患の負担を軽減することに加えて、開示される組成物および方法は、ストレス関連精神障害の症状を処置および管理することに関連する金銭的費用を著しく軽減することができる。本組成物および方法を使用して、ストレスに対してより強くかつより長く持続する有効性を有する新規化合物を開発することができる。
一態様では、本開示は、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させることが必要とされている対象においてストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法を提供する。本方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前に対象に投与することを含む。
本開示はまた、ストレス回復力を誘導および／または増強することが必要とされている対象のストレス回復力を誘導および／または増強するための方法を提供する。本方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前に対象に投与することを含む。
本開示はさらに、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前に対象に投与することによって、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させることが必要とされている対象において、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させるための方法を提供する。
本開示はまた、ストレス回復力を誘導および／または増強することが必要とされている対象のストレス回復力を誘導および／または増強するための方法を提供する。この方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物をストレス要因の前に対象に投与することを含み得る。
さらに、本開示は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前に対象に投与することによって、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させることが必要とされている対象において、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させるための方法を提供する。
本開示はまた、ストレス回復力を誘導および／または増強することが必要とされている対象のストレス回復力を誘導および／または増強するための方法を提供する。本方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前に対象に投与することを含み得る。
先の実施形態では、ケタミン、ケタミン類似体またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストまたはＡＭＰＡＲアゴニストのいずれかと組み合わせた５－ＨＴ４Ｒの活性化因子またはアゴニストの投与は、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動全てを予防する。
したがって、本開示はまた、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動を予防、遅延または減少させる方法を提供する。本方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前に対象に投与することを含む。
本開示はさらに、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前に対象に投与することを含む、ストレス誘導性不適応行動、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類を予防、遅延または減少させる方法を提供する。
本開示はまた、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前に対象に投与することを含む、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動を予防、遅延または減少させる方法を提供する。
さらなる態様では、本開示は、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させることが必要とされている対象においてストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法を提供する。本方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因への曝露後に対象に投与することを含む。
本開示はまた、ストレス回復力を誘導および／または増強することが必要とされている対象のストレス回復力を誘導および／または増強するための方法を提供する。本方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因への曝露後に対象に投与することを含む。
本開示はさらに、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因への曝露後に対象に投与することによって、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させることが必要とされている対象において、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させるための方法を提供する。
本開示はまた、ストレス回復力を誘導および／または増強することが必要とされている対象のストレス回復力を誘導および／または増強するための方法を提供する。この方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物をストレス要因への曝露後に対象に投与することを含み得る。
さらに、本開示は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因への曝露後に対象に投与することによって、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させることが必要とされている対象において、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させるための方法を提供する。
本開示はまた、ストレス回復力を誘導および／または増強することが必要とされている対象のストレス回復力を誘導および／または増強するための方法を提供する。本方法は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因への曝露後に対象に投与することを含み得る。
さらなる態様では、本開示は、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体、もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体、もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因への曝露後に対象に投与することを含む、恐怖、うつ様行動、および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動を予防、遅延、または減少させる方法を提供する。
本開示はさらに、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因への曝露後対象に投与することを含む、ストレス誘導性不適応行動、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類を予防、遅延または減少させる方法を提供する。
本開示はまた、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）の活性化因子（例えば、セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）のアゴニスト）、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因への曝露後に対象に投与することを含む、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動を予防、遅延または減少させる方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＴ４Ｒの活性化因子またはアゴニストと、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニスト、あるいはＡＭＰＡＲアゴニストとは、同じ組成物中にある。いくつかの実施形態では、ＨＴ４Ｒのアゴニストまたは活性化因子と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニスト、あるいはＡＭＰＡＲアゴニストとは、異なる組成物中にある。これらの実施形態では、本組成物は、同時にまたは連続的に投与することができる。
５－ＨＴ４Ｒの活性化因子またはアゴニストとしては、１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１（ｎ－ブチル）－４－ピペリジニル］－１－プロパノンＨＣｌ（ＲＳ－６７，３３３またはＲＳ６７３３３）、４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミドモノヒドロクロリド（プルカロプリド）、４－［４－［４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－イルメチル］－テトラヒドロピラン－４－オール（ＰＦ－０４９９５２７４）、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示は、プレカロプリドまたはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前またはストレス要因への曝露後のいずれかに対象に投与することによって、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させることが必要とされている対象において、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させるための方法を提供する。
本開示はまた、プレカロプリドまたはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前またはストレス要因への曝露後のいずれかに対象に投与することによって、ストレス回復力を誘導および／または増強することが必要とされている対象において、ストレス回復力を誘導および／または増強するための方法を提供する。
本開示はまた、恐怖、うつ様行動および不安様行動の３種類のストレス誘導性不適応行動を予防、遅延または減少させる方法を提供する。本方法は、プレカロプリド、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を、ストレス要因の前またはストレス要因への曝露後に対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、プルカロプリドと、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とは、同じ組成物中にある。いくつかの実施形態では、プルカロプリドと、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とは、異なる組成物中にある。これらの実施形態では、本組成物は、同時にまたは連続的に投与することができる。
１または複数の本組成物は、ストレス要因の約４８時間から約３週間前に対象に投与される。特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、ストレス要因の約７２時間から約２週間前に対象に投与される。特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、ストレス要因の約１週間前に対象に投与される。
特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、ストレス要因の前に１回、対象に投与される。
１または複数の本組成物は、ストレス要因への曝露の約１時間から約１週間後に対象に投与される。特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、ストレス要因への曝露の約１２時間から約２週間後に対象に投与される。特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、ストレス要因への曝露の約１日後に対象に投与される。
特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、ストレス要因への曝露後に１回対象に投与される。
特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、一連のブースターにおいて投与される。
特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、ストレス要因の前に少なくとも１回、そしてストレス要因の後に少なくとも１回投与される。
特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、対象に経口投与、静脈内投与、鼻腔内投与されるか、または注射によって投与される。
本開示の組成物および方法によって予防または遅延され得るストレス誘導性情動障害としては、大うつ病性障害（ＭＤＤ）および／または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ストレス誘導性情動障害は、うつ様行動および関連する情動障害、快感消失行動および関連する情動障害、不安および関連する情動障害、認知障害および欠陥ならびに関連障害、ストレス誘発性恐怖、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、ストレス誘導性情動障害は、ストレス誘導性精神病理を含む。特定の実施形態では、ストレス誘導性精神病理は、うつ病および／または不安行動を含む。
本方法は、有効量の抗うつ剤、抗不安薬、またはそれらの組み合わせを対象に投与することをさらに含み得る。
本方法は、有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）またはその薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体を投与することをさらに含み得る。
本方法は、有効量のフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、リチウム、リルゾール、プラゾシン、ラモトリギン、イフェンプロジル、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含み得る。
対象は哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。対象は女性であっても男性であってもよい。
本発明を説明する目的で、本発明の特定の実施形態が図面に示されている。ただし、本発明は、図面に示された実施形態の詳細な配置および手段に限定されない。
詳細な説明
定義
本明細書で使用される用語は、通常、本発明の文脈および各用語が使用される特定の文脈内で、当技術分野における通常の意味を有する。特定の用語は、本発明の方法およびそれらの使用方法を説明する際に実施者に追加のガイダンスを提供するために、以下においてまたは本明細書の他の箇所で説明される。さらに、同じことが複数の方法で述べられることが理解されよう。したがって、本明細書で論じられている用語のいずれか１またはそれを超えるものについて別の用語および同義語が使用されてもよく、ある用語が本明細書で詳しく述べられているか、あるいは説明されているか否かに特別な意味があるわけではない。特定の用語については同義語が示される。１またはそれを超える同義語の記載は、他の同義語の使用を排除するものではない。本明細書で論じられる任意の用語の例を含む、本明細書のいずれかにおける例の使用は例示にすぎず、いかなる形でも本発明または任意の例示された用語の範囲および意味を限定するものではない。同様に、本発明はその好ましい実施形態に限定されない。
定義
本明細書で使用される用語は、通常、本発明の文脈および各用語が使用される特定の文脈内で、当技術分野における通常の意味を有する。特定の用語は、本発明の方法およびそれらの使用方法を説明する際に実施者に追加のガイダンスを提供するために、以下においてまたは本明細書の他の箇所で説明される。さらに、同じことが複数の方法で述べられることが理解されよう。したがって、本明細書で論じられている用語のいずれか１またはそれを超えるものについて別の用語および同義語が使用されてもよく、ある用語が本明細書で詳しく述べられているか、あるいは説明されているか否かに特別な意味があるわけではない。特定の用語については同義語が示される。１またはそれを超える同義語の記載は、他の同義語の使用を排除するものではない。本明細書で論じられる任意の用語の例を含む、本明細書のいずれかにおける例の使用は例示にすぎず、いかなる形でも本発明または任意の例示された用語の範囲および意味を限定するものではない。同様に、本発明はその好ましい実施形態に限定されない。
本出願で使用される「対象」という用語は、哺乳動物を意味する。哺乳動物には、イヌ、ネコ、げっ歯類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジおよび霊長類が含まれる。したがって、本明細書に開示される組成物および方法は、動物用医薬品において、例えば、コンパニオン・アニマル、家畜、動物園の実験動物および野生動物を処置するために使用することができる。本開示は、ヒト医療用途に特に望ましい。
本出願で使用される「患者」という用語は、ヒト対象を意味する。本開示のいくつかの実施形態では、患者は、ストレスにさらされたことがあるか、またはストレスにさらされることになるか、またはストレスにさらされることが予想されるか、またはストレスにさらされるリスクがある。いくつかの実施形態では、患者は、ストレス誘導性恐怖、不安および／または抑うつ障害を有するか、またはそのリスクがある。
「治療有効量」または「有効量」または「治療有効用量」または「有効用量」という語句は、本明細書では、対象において臨床的に有意な状態の改善を引き起こすのに十分な量、または疾患もしくは障害に関連する１またはそれを超える症状を遅延もしくは最小化もしくは緩和するのに十分な量、または対象において所望の有益な生理学的変化をもたらすのに十分な量を意味するために使用される。
「処置する」、「処置」などの用語は、疾患もしくは障害の症状の少なくとも１つを減速、緩和、改善もしくは緩和する、または疾患もしくは障害を発症後に好転させる手段を指す。
「予防する」、「予防」などの用語は、明白な疾患または障害の発症前に作用して、疾患または障害の発症を予防するか、疾患または障害の程度を最小限に抑えるか、またはその発症の経過を遅らせることを指す。
「それを必要とする」という用語は、ストレスにさらされたことがあるか、またはストレスにさらされることになるか、またはストレスにさらされることが予想されるか、またはストレスにさらされるリスクがある対象である。いくつかの実施形態では、対象は、ストレス誘導性の恐怖、不安および／または抑うつ障害を有するかまたはそのリスクがあるために、「それを必要とする」。
本明細書で使用される「薬剤」という用語は、効果を及ぼす、または効果を及ぼすことができる物質を意味し、化学物質、医薬品、生物製剤、有機小分子、抗体、核酸、ペプチド、およびタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「有害作用」は、薬物の投与によって引き起こされる望ましくない反応である。
「薬学的に許容され得る誘導体」という用語は、レシピエントに投与すると活性化合物またはその活性代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）もたらすことができる化合物の任意の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、例えば、エステルまたは他の前駆体を指す。そのような塩としては、薬学的に許容され得る塩基性または酸付加塩、ならびに薬学的に許容され得る金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。そのような誘導体は、当業者であれば過度の実験なしに知ることができる。誘導体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＢｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅに記載されている。特定の実施形態では、薬学的に許容され得る誘導体としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルが挙げられる。
別段の指示がない限り、本開示および関連する特許請求の範囲で使用される成分、特性などの量を表す全ての数は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、反対のことが示されない限り、本開示および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本発明の実施例によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味し、これは、一つには、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の制限、すなわち、医薬製剤などの特定の目的に要求される精度の程度に依存する。例えば、「約」は、当技術分野の慣例に従って、１標準偏差以内または１標準偏差を超えることを意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、より好ましくはさらに１％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、ある値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味し得る。特定の値が本出願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に明記しない限り、「約」という用語は、特定の値に対して許容可能な誤差範囲内を意味すると考えるべきである。
略語
ＣＦＣ 文脈的恐怖条件づけ
ＦＳＴ 強制水泳試験
ＯＦ オープンフィールド
ＥＰＭ 高架式十字迷路
ＮＳＦ 新奇環境摂食抑制
ＨＣ 収容ケージ
ＭＢ ガラス玉隠し
ＣＦＣ 文脈的恐怖条件づけ
ＦＳＴ 強制水泳試験
ＯＦ オープンフィールド
ＥＰＭ 高架式十字迷路
ＮＳＦ 新奇環境摂食抑制
ＨＣ 収容ケージ
ＭＢ ガラス玉隠し
ストレス関連恐怖、うつ様行動および不安様行動に対する介入としての２つの異なる作用物質または化合物の併用投与
本開示は、ストレス関連行動に対する介入として、２つの異なる化合物または作用物質、５－ＨＴ４Ｒアゴニストと、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニストの併用投与を用いる。様々な投与量で、この組み合わせは、ストレス関連の恐怖、うつ様行動、および不安様行動のそれぞれからうまく保護する。行動の介入は、これらの化合物または作用物質を１またはそれを超える組成物の形で投与して達成することができるが、本明細書の開示はまた、その化合物または作用物質の両方の機能構造を統合する新規化合物の基礎を提供する。したがって、本開示は、ストレスに関連する気分障害および不安障害に対する薬理学的介入を提示する。
本開示は、ストレス関連行動に対する介入として、２つの異なる化合物または作用物質、５－ＨＴ４Ｒアゴニストと、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニストの併用投与を用いる。様々な投与量で、この組み合わせは、ストレス関連の恐怖、うつ様行動、および不安様行動のそれぞれからうまく保護する。行動の介入は、これらの化合物または作用物質を１またはそれを超える組成物の形で投与して達成することができるが、本明細書の開示はまた、その化合物または作用物質の両方の機能構造を統合する新規化合物の基礎を提供する。したがって、本開示は、ストレスに関連する気分障害および不安障害に対する薬理学的介入を提示する。
ストレスは、気分障害および不安障害の主要なリスク因子である。しかしながら、現在、大うつ病性障害（ＭＤＤ）や心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの精神健康障害の発症を予防するために、ストレスに対して介入する予防薬はない。この問題に対処するために、雄１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスにおいて、文脈的恐怖条件づけ（ＣＦＣ）ストレスの１週間前に、プルカロプリドと（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの併用用量を、異なる投与量の組み合わせで投与した。５日後、マウスを訓練状況に再曝露し、次いで、強制水泳試験（ＦＳＴ）、オープンフィールド（ＯＦ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）および新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ）を使用して、恐怖、うつ様行動および不安様行動についてアッセイした。プルカロプリド＋（Ｒ，Ｓ）－ケタミンは学習した恐怖を軽減した。プルカロプリド＋（Ｒ，Ｓ）－ケタミンは、ＦＳＴにおけるうつ様行動およびＮＳＦにおける新奇環境誘発性食欲減退、すなわち不安から保護した。特に、プルカロプリドと（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの組み合わせは、いずれかの薬物単独では効果がなかった場合に、食欲減退の減少によって示されるように、不安を減少させた。さらに、より少ないケタミンを投与することができ、プルカロプリドと併用したときに同じ効果を達成することができ、場合によっては３分の１少ないケタミンを投与することができた。
２つの別々の雌マウス系統で使用された同じプロトコルは、いずれかの薬物が単独で効果を有さなかった場合に、プラカロプリドと（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの組み合わせが食欲減退の減少によって示されるように不安を減少させることを含む同じ結果を示した。
ＣＦＣストレスの５分後の雄マウスへのプルカロプリドおよび（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの異なる組み合わせ用量の投与の効果も本明細書に示された。５日後、マウスを訓練状況に再曝露し、次いで、強制水泳試験（ＦＳＴ）、オープンフィールド（ＯＦ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）および新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ）を使用して、恐怖、うつ様行動および不安様行動についてアッセイした。プルカロプリド＋（Ｒ，Ｓ）－ケタミンは学習した恐怖を軽減した。プルカロプリド＋（Ｒ，Ｓ）－ケタミンは行動的絶望を減少させた。特に、プルカロプリドと（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの組み合わせは、いずれかの薬物単独では効果がなかった場合に恐怖を減少させた。さらに、より少ないケタミンを投与することができ、プルカロプリドと併用したときに同じ効果を達成することができ、場合によっては３分の１少ないケタミンを投与することができた。
雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスで使用した同じプロトコルは、プルカロプリドと（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの組み合わせが学習した恐怖を軽減し、行動的絶望を減少させることを含む同じ結果を示した。また、この組み合わせは、いずれかの薬物単独では効果がなかった場合に、食欲減退の減少によって示されるように、不安を減少させた。
これらの結果は、プルカロプリド、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、および（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの併用投与が、ストレスへの曝露の前または後に投与されるかどうかにかかわらず、用量特異的に３種類のストレス誘導性行動全てに対して予防的であることを示している。
最後に、本明細書は、ストレス要因に曝露されていない雌マウスへのプルカロプリドと（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの併用投与が、固執行動を減少させたことを示す。
本化合物、作用物質または組成物は、経口経路、静脈内（ｉ．ｖ．またはＩＶ）経路、鼻腔内（ｉ．ｎ．またはＩＮ）経路、筋肉内（ｉ．ｍ．またはＩＭ）経路、尾側経路、髄腔内経路および皮下（ｓ．ｃ．）経路などの様々な経路で投与することができる。
５－ＨＴ４Ｒ活性化因子またはアゴニスト
セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）は、Ｇタンパク質Ｇを活性化し、ｃＡＭＰ／ＰＫＡシグナル伝達経路を刺激するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のリン酸化をもたらし、結果として、神経可塑性に関与するいくつかの遺伝子の発現をもたらす（Ｖｉｄａｌら、２０１４）。５－ＨＴ４Ｒの大部分は、霊長類および齧歯類の脳において、具体的には、線条体の中棘ニューロン、海馬のアンモン角（Ｃｏｒｎｕ Ａｍｍｏｎｉｓ１（ＣＡ１）およびＣＡ３）、歯状回の顆粒細胞、ならびに皮質および扁桃体のグルタミン酸作動性ニューロンにおいて発現される（Ｒｅｂｈｏｌｚら、２０１８）。さらに、５－ＨＴ４Ｒは、視床下部、腹側淡蒼球、嗅球、中隔野および黒質にも見出される。５－ＨＴ４Ｒを欠くマウスは、無快感症および状況依存的な不安様行動を示し（Ａｍｉｇｏら、２０１６）、様々な５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、抗うつ活性および抗不安様活性を発揮し得る（Ｓａｍｕｅｌｓら、２０１６）。
セロトニン４受容体（５－ＨＴ４Ｒ）は、Ｇタンパク質Ｇを活性化し、ｃＡＭＰ／ＰＫＡシグナル伝達経路を刺激するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のリン酸化をもたらし、結果として、神経可塑性に関与するいくつかの遺伝子の発現をもたらす（Ｖｉｄａｌら、２０１４）。５－ＨＴ４Ｒの大部分は、霊長類および齧歯類の脳において、具体的には、線条体の中棘ニューロン、海馬のアンモン角（Ｃｏｒｎｕ Ａｍｍｏｎｉｓ１（ＣＡ１）およびＣＡ３）、歯状回の顆粒細胞、ならびに皮質および扁桃体のグルタミン酸作動性ニューロンにおいて発現される（Ｒｅｂｈｏｌｚら、２０１８）。さらに、５－ＨＴ４Ｒは、視床下部、腹側淡蒼球、嗅球、中隔野および黒質にも見出される。５－ＨＴ４Ｒを欠くマウスは、無快感症および状況依存的な不安様行動を示し（Ａｍｉｇｏら、２０１６）、様々な５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、抗うつ活性および抗不安様活性を発揮し得る（Ｓａｍｕｅｌｓら、２０１６）。
ヒトであろうとげっ歯類であろうと、５－ＨＴ４の発現は辺縁領域（ｍＰＦＣ、ＨＰＣおよびＮＡｃ）に見出される。また、基底核、すなわち尾状核及びレンズ核（被殻及び淡蒼球）、黒質、及び扁桃体も５－ＨＴ４受容体を発現する。５－ＨＴ４受容体は、体細胞樹状突起レベルで、また、線条体の遠心性脊髄ＧＡＢＡ作動性ニューロンの軸索末端、海馬のＣＡ１およびＣＡ３、歯状回の顆粒細胞、ならびに、皮質、海馬および扁桃体のグルタミン酸作動性ニューロンのレベルで発現される。
５－ＨＴ４受容体はまた、末梢レベル、特にその活性化が陽性変力作用を及ぼす心臓レベル、腸運動性に関与する胃腸管のレベル、コルチコステロンの分泌において役割を果たす副腎のレベル、および、平滑筋の収縮を引き起こす膀胱のレベルで見出される。
５－ＨＴ４受容体は７つの膜貫通ドメインを有する。Ｎ末端領域は細胞外環境に面しているが、Ｃ末端ドメインはＧｓタンパク質に結合しており、細胞質に面している。例えば、アゴニストによる５－ＨＴ４受容体の活性化は、ｃＡＭＰの産生を担うアデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）を刺激するＧｓタンパク質の動員をもたらし得る。ｃＡＭＰによって活性化されるプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）は、様々なイオン電流、特にカリウム電流を調節し、その阻害はニューロンの過興奮性をもたらす。ＰＫＡはまた、応答エレメントをｃＡＭＰに結合するタンパク質（ＣＲＥＢ－ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）をリン酸化することができ、これにより、認知、気分および細胞生存に関与する神経栄養性脳因子（ＢＤＮＦ、脳由来神経栄養因子）の転写が増加する。
「アゴニスト」という用語は、１またはそれを超える５－ＨＴ４Ｒなどの受容体に結合し、それを活性化することができる物質、薬剤または化合物を指し得る。「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現を増強または開始することによるかどうかにかかわらず、標的タンパク質（例えば、５－ＨＴ４Ｒなどの１またはそれを超える受容体）の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物を指し得る。５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ４受容体の作用を活性化する化合物であり得る。「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割に関連して定義され得る。一実施形態では、アゴニストは、受容体（例えば、５－ＨＴ４Ｒ）に結合し、受容体を活性化して生物学的応答を生じさせる薬剤である。本明細書で提供されるアゴニストは標的タンパク質と特異的に相互作用する（例えば、結合する）ことができるが、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質の生物学的活性を開始または増強する化合物もまた、厳密に言えば、この定義に含まれる。５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ４Ｒの作用を活性化する化合物または薬剤であり得る。５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ４Ｒを介して、または５－ＨＴ４Ｒ上で直接的または間接的に作用して薬理学的効果をもたらす任意の薬剤であり得る。「５－ＨＴ４Ｒのアゴニスト」、「５－ＨＴ４受容体のアゴニスト」、「５－ＨＴ４受容体アゴニスト」、および「５－ＨＴ４Ｒアゴニスト」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ４受容体に対して選択的であり得るか、または非選択的であり得、他のセロトニン受容体においてアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示し得る。一実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、５－ＨＴ４受容体に対して選択的である。
５－ＨＴ４Ｒアゴニストには、完全アゴニスト、部分アゴニスト、または混合５－ＨＴ４Ｒアゴニスト／アンタゴニストが含まれ得る。
「完全アゴニスト」とは、アゴニストが受容体で誘発することができる最大応答で受容体に結合して活性化する作用物質を指し得る。薬剤は、受容体の相対数および受容体カップリングの違いに応じて、一部の組織では完全アゴニストとして、他の組織では部分アゴニストとして作用し得る。
「部分的アゴニスト」は、所与の受容体に結合して活性化することができるが、「完全アゴニスト」または完全アゴニストと比較して受容体において部分的な効果しか有さない化合物を指し得る。部分アゴニストは、受容体占有について完全アゴニストと競合し、完全アゴニスト単独で観察される効果または活性化と比較して、受容体活性化の正味の減少をもたらす場合、アンタゴニストとして作用し得る。部分アゴニストは、異なる用量範囲内で受容体機能に差次的に影響を及ぼす混合アゴニスト／アンタゴニストを指し得る。例えば、部分的アゴニストは、低用量ではアゴニストとして、また高用量ではアンタゴニストとして機能し得る。部分アゴニストは、完全アゴニストと比較して受容体の立体構造の変化を誘導するための効果が低く（典型的には４０～８０％）、低用量ではアゴニスト効果を誘導し得るが、高用量ではアンタゴニスト効果を誘導し得る化合物であり得る。
５－ＨＴ４Ｒアゴニストは、インドール、ベンズアミド、ベンゾエート、アリールケトンまたはベンズアミドであり得る。
５－ＨＴ４Ｒアゴニストの非限定的な例としては、１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１（ｎ－ブチル）－４－ピペリジニル］－１－プロパノンＨＣｌ（ＲＳ－６７，３３３またはＲＳ６７３３３）、４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミドモノヒドロクロリド（プルカロプリド）、４－［４－［４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－イルメチル］－テトラヒドロピラン－４－オール（ＰＦ－０４９９５２７４）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
５－ＨＴ４Ｒアゴニストの非限定的な例としてはまた、２－［１－（４－ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール（ＰＰＢ）、５－メトキシトリプタミン、ＰＲＸ－０３１４０、シサプリド（（±）－シス－４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［１－［３－（４－フルオロフェノキシ）プロピル］－３－メトキシ－４－ピペリジニル］－２－メトキシベンズアミドモノハイドレート）、ＢＩＭＵ－８（２，３－ジヒドロ－Ｎ－［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル］－３－（１－メチルエチル）－２－オキソ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－カルボキサミド、ＲＳ６７５０６（メチルスルホニルアミノ）エチル－４－ピペリジニル］－１－プロパノン塩酸塩）、モサプリド（４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［［４－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－モルホリニル］メチル］ベンズアミドシトレート）、テガセロッド（２－［（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）メチレン］－Ｎ－ペンチル－ヒドラジンカルボキシイミドアミドマレエート）、ＭＬ１０３０２（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸２－（１－ピペリジニル）エチルエステル塩酸塩）、ベルセトラグ（ＴＤ－５１０８）（Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）プロピル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド）、ナロプリド（ＡＴＩ－７５０５）（［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］６－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－３－メトキシピペリジン－１－イル］ヘキサノエート、シニタプリド（４－アミノ－Ｎ－［１－（シクロヘキサ－３－エン－１－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－エトキシ－５－ニトロベンズアミド）、メトクロプラミド（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（２－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－メトキシベンズアミド）、レンザプリド（ＡＴＬ－１２５１、ＢＲＬ２４９２４、（±）－エンド－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（１－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－４－イル）ベンズアミド）、ＲＱ－００００００１０（４－｛［４－（｛［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２－ベンズイソオキサゾール－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］メチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸）、ＳＵＶＮ－Ｄ４０１０（１－イソプロピル－３－｛５－［１，３，４］－オキサジアゾール－２－イル｝－１Ｈ－インダゾール）、ＴＤ－８９５４（４－｛（４－［（２－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボニル）アミノ］メチル｝－ピペリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸メチルエステル）、ＳＣ５３１１６（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［［（１Ｓ，７ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－イル］メチル］－２－メトキシ－ベンズアミド）、ＢＩＭＵ－１（３－エチル－２，３－ジヒドロ－Ｎ－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル）－２－オキソ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－カルボキサミド塩酸塩）、ドネコプリド（ＭＲ３１１４７、すなわち、１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１－（シクロヘキシルメチル）－４－ピペリジニル］プロパン－１－オン）、ＬＳ６５０１５５（Ｃａｅｓｅｒｏｄ、すなわち、５－（８－アミノ－７－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－３－（１－フェネチルピペリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩）、ＰＦ－００８８５７０６、Ｎ－［２－［（１Ｒ，８Ｓ）－４－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－１１－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１１－イル］－２－オキソエチル］アセトアミド、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
ＲＳ－６７，３３３は、高親和性５－ＨＴ４Ｒ部分アゴニスト（Ｅｇｌｅｎら、１９９５）である。この薬物は、アルツハイマー病（ＡＤ）の５ｘＦＡＤマウスモデルにおいて、行動障害を改善し、アミロイド斑の数ならびにアミロイドベータ（Ａβ）種のレベルを減少させ、海馬アストログリオーシスおよびミクログリオーシスを減少させるのに有効である（Ｇｉａｎｎｏｎｉら、２０１３）。ＲＳ６７３３３はアリールケトンである。ピペリジンにｎ－ブチル基を組み込むことにより、アゴニスト活性が増加し、高い有効性、最適な選択性、および優れたバイオアベイラビリティが得られた。その疎水性の増加は、血液脳関門を通過するのを助け、脳への浸透を可能にする（Ｅｇｌｅｎら１９９５）。
プルカロプリドは、選択的で高親和性の５－ＨＴ４Ｒアゴニストである（Ｐｒｉｎｓら、１９９９）。プルカロプリドは、５－ＨＴ４受容体に対して増加した選択性を示すが、ｈＥＲＧ（ヒトＥｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）チャネルに対して親和性を示さないベンゾフランのファミリーの誘導体である。２０１８年に、それは慢性便秘についてＦＤＡによって承認され、現在慢性偽性腸閉塞について試験されている。プルカロプリドはまた、急性投与（例えば、単回用量）または長期投与（例えば、１週間）後の健康志願者における情動処理に対するその効果を調べるために、２つの別個の臨床試験で試験されている（Ｍｏｒｒｉｓら、２０１７、Ｚａｎｏｓ ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ、２０１８年）。
ＰＦ－０４９９５２７４は、強力な部分的５－ＨＴ４Ｒアゴニストである（Ｇｒｉｍｗｏｏｄら、２０１１）。ＰＦ－０４９９５２７４を単独で、またはドネペジルと組み合わせて、健康な成人における精神運動および認知機能のスコポラミン誘発性欠陥に関して評価するための臨床試験を行った。ただし、この試験は、安全上の懸念によるものではないが、終了した。現在、ＰＦ－０４９９５２４７の補助的投与が、プラセボと比較して、媒介された治療抵抗性（ＴＲＤ）うつ病患者における情動処理および神経活動にプラスの効果を有するかどうかを試験するための臨床試験が進行中である（Ｍｏｒｒｉｓら、２０１７）。
テガセロッドは、５－ＨＴ４Ｒの部分的アゴニストであり、５－ＨＴ１（アゴニスト）および５－ＨＴ２Ａ－Ｃ（アンタゴニスト）受容体に対して中程度の親和性を有する。
シサプリドは、５－ＨＴ４Ｒを活性化することによって腸神経系に遊離されるアセチルコリンを増加させる副交感神経模倣薬である。
シニタプリドは、５－ＨＴ１Ａおよび５－ＨＴ４受容体アゴニスト、ならびに５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストとして作用するベンズアミドである。
モサプリドは、選択的５－ＨＴ４Ｒアゴニストであり、その主な活性代謝産物は５－ＨＴ３受容体アンタゴニストとして作用する。
メトクロプラミドは、５－ＨＴ４および５－ＨＴ３Ａ受容体アゴニストである。それはＤ２受容体アンタゴニストである。これはまた、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
ＳＵＶＮ－Ｄ４０１０は、経口経路を介した良好なバイオアベイラビリティを有する強力で選択的かつ有効な５－ＨＴ４Ｒの部分的アゴニストである。
混合５－ＨＴＲアゴニスト／アンタゴニストとしては、ブスピロン、ミアンセリン、トラゾドン及びミルタザピンが挙げられるが、これらに限定されない。
「セロトニン」、「５－ヒドロキシトリプタミン」および「５－ＨＴ」という用語は、中枢神経系のセロトニン作動性ニューロンおよび胃腸管のエンテロクロマフィン細胞においてヒドロキシル化および脱カルボキシル化によってトリプトファンから産生されるフェノール系アミン神経伝達物質を指す。セロトニンは、メラトニンの前駆体である。
ケタミン
ケタミン（（ＲＳ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサノン）は、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストである。ケタミンは、オピオイド受容体、シグマ受容体、ムスカリン受容体、およびモノアミントランスポーターにも作用する。
ケタミン（（ＲＳ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサノン）は、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストである。ケタミンは、オピオイド受容体、シグマ受容体、ムスカリン受容体、およびモノアミントランスポーターにも作用する。
ケタミンは、キラル化合物である。本明細書で使用される場合、「ケタミン」という用語は、（Ｓ）－ケタミン（Ｓ（＋）－ケタミンまたはエスケタミンとも呼ばれる）、（Ｒ）－ケタミン（Ｒ（－）－ケタミン）、または（Ｓ）－ケタミンと（Ｒ）－ケタミンのラセミ混合物を指し得る。特定の実施形態では、ケタミン組成物は、異なる割合のＳ（＋）およびＲ（－）立体異性体を含有する。特定の実施形態では、ケタミン組成物は、（Ｓ）－ケタミンもしくは（Ｒ）－ケタミンのみを含有するか、またはケタミンエナンチオマーが鏡像異性的に濃縮されている。特定の実施形態では、ケタミン組成物は、例えば、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、９９％超または９９．９％超の（Ｓ）－ケタミンまたは（Ｒ）－ケタミンを含有するように濃縮される。Ｐａｕｌら、２００９、Ｐａｓｋａｌｉｓら、２０１０、Ｎｏｐｐｅｒｓら、２０１１、Ｍａｔｔｈｅｗｓｔら、２０１２、および国際公開第２０１３／１３８３２２号を参照されたい。
ケタミンは、アリールシクロヘキシルアミンの誘導体であり、キラル中心を含む。１９５０年以来、多数のアリールシクロヘキシルアミンが合成されており、これらの化合物は広範囲の可能な薬理活性を示している。経口投与されると、それは初回通過代謝を受け、そこで立体選択的に代謝されて、ノルケタミン、ヒドロキシケタミン、デヒドロノルケタミンおよびヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）などの多岐にわたる代謝産物になる。ケタミン投与後、（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫおよび（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫは、血漿および脳に見られる２つの主要なＨＮＫ代謝産物である。興味深いことに、研究は、（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ代謝産物が、１）ケタミンの抗うつ作用に必須であること、２）α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体活性化に依存性であること、および、３）非催眠性であること、を示している（Ｚａｎｏｓら、２０１６）。これらの化合物は全て、ケタミンのエナンチオマーおよび非精神模倣代謝産物を含む、現在記載されている方法において同様にふるまうと予想される。
本開示はまた、ケタミンのエナンチオマーおよび非精神模倣代謝産物を包含する。かかる化合物としては、以下が挙げられる。
・（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ、ケタミンの抗うつ作用を媒介し得、ケタミン関連の副作用がないケタミンの代謝産物（Ｚａｎｏｓら、２０１６）
・（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫ、ケタミンの代謝産物（これらの化合物（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫおよび（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫの合成は、Ｚａｎｏｓら、２０１６および国際公開第２０１３／０５６２２９号に記載されている。うつ病および神経因性疼痛の処置における（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、（Ｓ）－デヒドロノルケタミンならびに（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの他の立体異性体の脱水およびヒドロキシル化代謝産物の使用）
・（Ｒ）－ケタミン、ケタミンのＲ－エナンチオマー、迅速に発症し、精神模倣副作用を伴わずに持続的な抗うつ効果を有する（Ｙａｎｇら、２０１５）。
・（Ｓ）－ケタミン、ケタミンのＳ－エナンチオマー、鼻腔内スプレーとして開発されており、現在、治療抵抗性うつ病の処置について第ＩＩＩ相臨床試験中である。
・（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫ、ケタミンの抗うつ作用を媒介し得、ケタミン関連の副作用がないケタミンの代謝産物（Ｚａｎｏｓら、２０１６）
・（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫ、ケタミンの代謝産物（これらの化合物（２Ｒ，６Ｒ）－ＨＮＫおよび（２Ｓ，６Ｓ）－ＨＮＫの合成は、Ｚａｎｏｓら、２０１６および国際公開第２０１３／０５６２２９号に記載されている。うつ病および神経因性疼痛の処置における（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、（Ｓ）－デヒドロノルケタミンならびに（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの他の立体異性体の脱水およびヒドロキシル化代謝産物の使用）
・（Ｒ）－ケタミン、ケタミンのＲ－エナンチオマー、迅速に発症し、精神模倣副作用を伴わずに持続的な抗うつ効果を有する（Ｙａｎｇら、２０１５）。
・（Ｓ）－ケタミン、ケタミンのＳ－エナンチオマー、鼻腔内スプレーとして開発されており、現在、治療抵抗性うつ病の処置について第ＩＩＩ相臨床試験中である。
最後に、他のケタミン類似体も保護的であると予想される。かかる化合物としては、以下が挙げられる。
・フルオロデスクロロケタミン、塩素（Ｃｌ）基がフッ素（Ｆ）で置換されたケタミンの類似体
・チレタミン、動物用麻酔薬として一般的に使用されるケタミンの類似体
・フルオロデスクロロケタミン、塩素（Ｃｌ）基がフッ素（Ｆ）で置換されたケタミンの類似体
・チレタミン、動物用麻酔薬として一般的に使用されるケタミンの類似体
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト－ケタミンおよび他の化合物
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体の作用に拮抗または阻害する化合物である。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、競合アンタゴニスト、競合しないアンタゴニスト、非競合的アンタゴニストおよび／またはグリシンアンタゴニストであり得る。
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体の作用に拮抗または阻害する化合物である。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、競合アンタゴニスト、競合しないアンタゴニスト、非競合的アンタゴニストおよび／またはグリシンアンタゴニストであり得る。
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの非限定的な例としては、ケタミン、デキストロメトルファン（ＤＸＭ）、ヒストグラニン、メマンチン、メペリジン、メタドン、メトキシメタミン（ＭＸＥ）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、ＡＰ５（ＡＰＶ、Ｒ－２－アミノ－５－ホスホノペンタノエート）、ＡＰ７（２－アミノ－７－ホスホノヘプタン酸）、ＣＰＰｅｎｅ（（３－［（Ｒ）－２－カルボキシピペラジン－４－イル］－プロパ－２－エニル－１－ホスホン酸）、Ｓｅｌｆｏｔｅｌ、アマンタジン、アトモキセチン、ＡＺＤ６７６５、アグマチン、クロロホルム、デキストラロルファン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェニジン、ジゾシルピン（ＭＫ－８０１）、エタノール、エチシクリジン、ガシクリジン、イボガイン、マグネシウム、メマンチン、ニトロメマンチン、ロリシクリジン、テノシクリジン、メトキシジン、チレタミン、ネラメキサン、エリプロジル、デキソキサドロール、エトキサドロール、レマセミド、デルセミン、ＷＭＳ－２５３９、ＮＥＦＡ、８Ａ－ＰＤＨＱ、ＨＵ－２１１、アプチガネル（Ｃｅｒｅｓｔａｔ，ＣＮＳ－１１０２）、リンコフィリン、キヌレン酸、ラパチネル（ＧＬＹＸ－１３）、ＮＲＸ－１０７４、７－クロロキヌレン酸、４－クロロキヌレニン（ＡＶ－１０１）、ＴＫ－４０、１－アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）、Ｌ－フェニルアラニン、キセノン、またはそれらの類似体もしくは誘導体が挙げられる。ラパスチネルまたはＧｌｙｘ－１３などのケタミン誘導体も挙げられる。ラパチネルは、ＮＭＤＡ受容体グリシン部位部分アゴニストである。これは、血液脳関門を速やかに通過するが、経口的には活性ではないアミド化テトラペプチド（Ｔｈｒ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｔｈｒ－ＮＨ２）である。
ケタミンに機構的に類似する化合物は、ストレス誘導性のデノボ精神病理に対して保護的であると予想される。かかる化合物としては、以下が挙げられる。
・Ｒｏ２５－６９８１、うつ病の齧歯類モデルにおいて速やかな抗うつ作用を有することが分かっているＧｌｕＮ２Ｂ選択的アンタゴニスト
・ＣＰ－１０１，６０６、ＧｌｕＮ２Ｂ選択的アンタゴニスト：治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）のためのＮＲ２Ｂ特異的ＮＭＤＡアンタゴニストＣＰ－１０１，６０６＋パロキセチンのプラセボ対照試験
・ＧＬＹＸ－１３、新規なＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）グリシン部位機能的部分アゴニストおよび即効性抗うつ薬。ＧＬＹＸ－１３は、２０１６年１月にＭＤＤの補助的治療について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から画期的治療法の指定を受けた。
・ＣＸ５４６（Ｔｏｃｒｉｓ）、フェンタニルによって誘発される呼吸抑制を軽減するアンパキン（ＡＭＰＡ受容体アゴニスト）
・Ｒｏ２５－６９８１、うつ病の齧歯類モデルにおいて速やかな抗うつ作用を有することが分かっているＧｌｕＮ２Ｂ選択的アンタゴニスト
・ＣＰ－１０１，６０６、ＧｌｕＮ２Ｂ選択的アンタゴニスト：治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）のためのＮＲ２Ｂ特異的ＮＭＤＡアンタゴニストＣＰ－１０１，６０６＋パロキセチンのプラセボ対照試験
・ＧＬＹＸ－１３、新規なＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）グリシン部位機能的部分アゴニストおよび即効性抗うつ薬。ＧＬＹＸ－１３は、２０１６年１月にＭＤＤの補助的治療について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から画期的治療法の指定を受けた。
・ＣＸ５４６（Ｔｏｃｒｉｓ）、フェンタニルによって誘発される呼吸抑制を軽減するアンパキン（ＡＭＰＡ受容体アゴニスト）
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの非限定的な例としては、抗受容体抗体および抗リガンド抗体も挙げられる。
ペチジン、メタドン、メペリジン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、レボルファノールおよびケトベミドンなどのいくつかの合成オピオイドは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして機能する。
ＡＭＰＡ受容体アゴニスト
ＡＭＰＡ受容体アゴニストは、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体の作用を活性化する化合物である。マウスにおけるケタミン代謝産物の抗うつ作用がＮＭＤＡＲを阻害するのではなくＡＭＰＡ受容体の持続的活性化に起因するという知見を考慮すると、ＡＭＰＡ受容体（代謝産物を含む）を活性化する化合物は、ケタミンで示される本効果と同様の効果を有すると予想される（Ｚａｎｏｓら、２０１６）。
ＡＭＰＡ受容体アゴニストは、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体の作用を活性化する化合物である。マウスにおけるケタミン代謝産物の抗うつ作用がＮＭＤＡＲを阻害するのではなくＡＭＰＡ受容体の持続的活性化に起因するという知見を考慮すると、ＡＭＰＡ受容体（代謝産物を含む）を活性化する化合物は、ケタミンで示される本効果と同様の効果を有すると予想される（Ｚａｎｏｓら、２０１６）。
したがって、特定の実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アゴニストを本明細書に記載の方法で使用することができる。ＡＭＰＡ受容体アゴニストの非限定的な例としては、グルタメート、ＡＭＰＡ、５－フルオロウィラルジイン、ドモイン酸、キスカル酸、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、およびＣＸ５４６、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、誘導体、または代謝産物が挙げられる。
医薬化合物
本方法において使用される５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストには、本明細書に記載される化合物の全ての水和物、溶媒和物および複合体が含まれる。キラル中心または別の形態の異性体中心が本化合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのそのような１または複数の異性体の全ての形態が本明細書に包含されることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用してもよく、またはラセミ混合物を周知の技術を用いて分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。本開示に記載される化合物は、ラセミ形態であってもよく、または個々のエナンチオマーの形であってもよい。エナンチオマーは、既知の技術、例えば、ＩＵＰＡＣ（１９９７）Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９：１４６９－１４７４に記載されている技術を使用して分離することができる。化合物が不飽和炭素－炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）異性体およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本開示の範囲内である。化合物がケト－エノール互変異性体などの互変異性形態で存在し得る場合、各互変異性形態は、平衡状態で存在するか、または主に一方の形態で存在するかにかかわらず、本開示内に含まれると考えられる。
本方法において使用される５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストには、本明細書に記載される化合物の全ての水和物、溶媒和物および複合体が含まれる。キラル中心または別の形態の異性体中心が本化合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのそのような１または複数の異性体の全ての形態が本明細書に包含されることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用してもよく、またはラセミ混合物を周知の技術を用いて分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。本開示に記載される化合物は、ラセミ形態であってもよく、または個々のエナンチオマーの形であってもよい。エナンチオマーは、既知の技術、例えば、ＩＵＰＡＣ（１９９７）Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９：１４６９－１４７４に記載されている技術を使用して分離することができる。化合物が不飽和炭素－炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）異性体およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本開示の範囲内である。化合物がケト－エノール互変異性体などの互変異性形態で存在し得る場合、各互変異性形態は、平衡状態で存在するか、または主に一方の形態で存在するかにかかわらず、本開示内に含まれると考えられる。
本開示で使用される化合物の構造が不斉炭素原子を含む場合、そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、および単離された単一のエナンチオマーとして存在することができる。これらの化合物の全てのそのような異性体は、本開示に明示的に含まれる。各立体炭素は、ＲまたはＳ配置のものであり得る。したがって、そのような非対称性から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、別段示されない限り、本開示の範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術によって、また、立体化学的に制御された合成、例えば、’’Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ’’ｂｙ Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ ａｎｄ Ｓ．Ｗｉｌｅｎ，Ｐｕｂ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１に記載されている合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。例えば、分割は、キラルカラムを用いた分取クロマトグラフィーによって行われ得る。
本開示はまた、本明細書に開示される化合物上に存在する原子の全ての同位体の使用を含むことが意図される。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、または使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本明細書に記載される方法と同様の方法によって調製することができる。
本開示の化合物は塩形態であり得る。本明細書で使用される場合、「塩」は、本化合物の酸または塩基の塩を作製することによって修飾された化合物の塩である。哺乳動物の処置に使用される化合物の場合、塩は薬学的に許容され得るものである。薬学的に許容され得る塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩や、フェノールなどの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、有機酸または無機酸を使用して作製することができる。そのような酸塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。フェノール酸塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。この点において、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または遊離塩基もしくは遊離酸形態の本発明の精製化合物を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基で別々に処理し、そのようにして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅら、（１９７７）’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’’，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照のこと）。
本方法はまた、本化合物の生理学的機能性誘導体を投与することを含む。本明細書で使用される場合、「生理学的機能性誘導体」という用語は、インビボで変換されて本化合物もしくはその活性代謝産物、または本化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を指す。この変換は、様々な機構によって（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセスによって）、例えば、血液中での加水分解などを通して起こり得る。プロドラッグはそのような誘導体であり、プロドラッグの使用についての議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，’’Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，’’Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
医薬組成物
５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニスト、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を未加工の化学物質として投与することができるが、その活性成分を医薬組成物として提示することが可能である。したがって、本開示は、本発明の薬剤または化合物および／またはその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体、ならびに１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容され得るものでなければならない。本開示の別の態様によれば、本化合物またはその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。
５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニスト、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を未加工の化学物質として投与することができるが、その活性成分を医薬組成物として提示することが可能である。したがって、本開示は、本発明の薬剤または化合物および／またはその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体、ならびに１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容され得るものでなければならない。本開示の別の態様によれば、本化合物またはその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。
「組成物」という用語は、医薬組成物などの場合、活性成分と、担体を構成する不活性成分（薬学的に許容され得る賦形剤）とを含む製品、ならびに、任意の２またはそれを超える成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集から、あるいは１またはそれを超える成分の解離から、あるいは１またはそれを超える成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生じる任意の製品を包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、１または複数の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを混合することによって製造された任意の組成物を包含する。
治療的使用のための許容され得る賦形剤、希釈剤、および担体は、製薬技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．２００５）に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤および担体の選択は、所期の投与経路および標準的な薬務に関して選択することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という語句は、「一般に安全と見なされる」、例えば、生理学的に忍容性であり、典型的には、ヒトに投与された場合に、胃の不調、めまいなどのアレルギーまたは同様の不都合な反応を引き起こさない分子実体および組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に、動物、より具体的にはヒトでの使用について記載されていることを意味する。
本開示の医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提供され得る。そのような単位は、処置される状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および症状に応じて、例えば、５μｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの本化合物を含有し得る。したがって、そのような単位用量は、１日に２回以上投与され得る。好ましい単位用量組成物は、本明細書の上記に記載されるように、１日用量もしくは（１日に１回を超える投与に向けた）部分用量またはその適切な分率の活性成分を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
本開示の医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、吸入、鼻、眼、または非経口（静脈内および筋肉内を含む）経路による投与に適合させることができる。本組成物は注射することができる。そのような組成物は、薬学の分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体または賦形剤と会合させることによって調製され得る。
さらなる実施形態では、本開示は、経口経路による投与に適合した医薬組成物を提供する。
経口投与に適した本開示の医薬組成物は、カプセルまたは錠剤、粉末または顆粒、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、食用フォームまたはホイップ、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどの個別の単位として提供され得る
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口の非毒性の薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などと混合することによって調製される。香味剤、防腐剤、分散剤および着色剤も存在し得る。
カプセルは、上述のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンシースを充填することによって作製される。充填作業の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの光沢剤および潤滑剤を粉末混合物に添加することができる。カプセルを摂取する際の医薬の使用感を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加することもできる。
さらに、所望または必要に応じて、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはベータラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形に使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、プレスして錠剤にすることによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された本化合物を、上記の希釈剤または塩基と混合し、必要に応じて、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などで湿潤させ、スクリーンを通して押し出すことによって造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、その結果、不完全に形成されたスラグが顆粒に破砕される。顆粒は、錠剤成形型への付着を予防するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって潤滑することができる。次いで、潤滑された混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物はまた、流動性不活性担体と組み合わせて、造粒工程またはスラグ化工程を経ることなく圧縮して直接錠剤にすることができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのポリッシュコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを形成することができる。異なる単位調剤を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口流体は、所与の量が所定量の本化合物を含有するような投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、本化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、非毒性ビヒクルに本化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、香味添加剤、例えば、ペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもができる。
具体的には上述した成分に加えて、本組成物は、問題の製剤の種類を考慮して当技術分野で慣用的な他の作用物質を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適した作用物質は香味剤を含んでいてもよいことを理解されたい。
さらに好ましい投与形態は、静脈内投与などの非経口投与である。静脈内投与などの非経口投与に適合した医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および本組成物を対象の血液と実質的に等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射用溶液または懸濁液が挙げられる。そのような組成物中に存在し得る他の成分としては、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油が挙げられる。非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与に適合した組成物は、密封アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量容器で提供されてもよく、使用直前に滅菌担体の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、注射用水ＵＳＰ、水性媒体（例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル液注射液）、水混和性ビヒクル（例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール）、非水性ビヒクル（例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル）が挙げられる。
さらなる投与方法としては、対象への、経鼻、舌下、膣、頬側または直腸などの粘膜的投与、または経皮的投与が挙げられる。
経鼻および経肺投与に適合した医薬組成物は、粉末などの固体担体を含んでいてもよく、これを鼻からの急速吸入によって投与することができる。経鼻投与のための組成物は、スプレーまたは液滴などの液体担体を含み得る。あるいは、肺への直接的な吸入は、深く吸入することによって、またはマウスピースを介した導入によって達成され得る。これらの組成物は、活性成分の水溶液または油剤を含み得る。吸入用の組成物は、限定するものではないが、加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吹送器などの特別に適応された装置で供給されてもよく、これは所定の投与量の活性成分を提供するように構成することができる。
投与量
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストの有効量または治療有効量は、対象の体重１キログラム当たり約０．０１から約４０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、すなわち、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重である。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストの有効量または治療有効量は、対象の体重１キログラム当たり約０．０１から約４０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、すなわち、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重である。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストの有効量または治療有効量は、約０．０１から約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１から約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１から約２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１から約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、または約．０．０１から約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストの有効量または治療有効量は、約０．５から約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５から約３５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５から約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５から約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５から約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５から約５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５から約２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５から約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．５から約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストの有効量または治療有効量は、約１から約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約１から約３５ｍｇ／ｋｇ体重、約１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約１から約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約１から約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１から約５ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ体重、または約１から約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストの有効量または治療有効量は、約５から約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５から約３５ｍｇ／ｋｇ体重、約５から約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約５から約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約５から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約５から約１５ｍｇ／ｋｇ体重、または約５から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストの有効量または治療有効量は、約１０から約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０から約３５ｍｇ／ｋｇ体重、約１０から約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０から約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１０から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０から約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
特定の実施形態では、有効量または治療有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ体重、約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約３５．０ｍｇ／ｋｇ体重、または約４０．０ｍｇ／ｋｇ体重である。
特定の実施形態では、先に列挙した有効量もしくは治療有効量または用量は、個々の５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、ケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストおよびＡＭＰＡＲアゴニストの量である。いくつかの実施形態では、先に列挙した有効量もしくは治療有効量または用量は、５－ＨＴ４Ｒアゴニストとケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニストの合計量である。例えば、有効量または治療有効量は、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト約０．０１から約４０ｍｇ／キログラムおよびケタミン約０．０１から約４０ｍｇ／キログラムを含み得る。さらなる例では、有効量もしくは治療有効量または用量は、ケタミンと併用した５－ＨＴ４Ｒアゴニストの合計約０．０１から約４０ｍｇ／キログラムを含み得る。
特定の実施形態では、１または複数の本組成物の投与１回当たりの用量は、約１から約２５０ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１０から約２００ｍｇ、約１５から約１７５ｍｇ、約２０から約１７５ｍｇ、約８ｍｇから約３２ｍｇ、約５０ｍｇから約７５ｍｇ、約２５から約１５０ｍｇ、約２５から約１２５ｍｇ、約２５から約１００ｍｇ、約５０から約１００ｍｇ、約５０ｍｇから約７５ｍｇ、約７５ｍｇから約１００ｍｇ、または約７５ｍｇから約２００ｍｇ、または約１００ｍｇから約３００ｍｇ、または約１００ｍｇから約４００ｍｇ、または約２５０ｍｇから約５００ｍｇである。
特定の実施形態では、１または複数の本組成物の投与１回当たりの用量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、および５００ｍｇである。
特定の実施形態では、単一の組成物は、活性物質または化合物の両方、すなわち、５－ＨＴ４Ｒアゴニストおよびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニストを含有するか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、活性物質または化合物は、異なる組成物中にある。特定の実施形態では、ケタミンの有効量は、麻酔域下量のケタミン、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的機能性誘導体である。
特定の実施形態では、有効量もしくは治療有効量または用量は、１またはそれを超える薬剤の副作用をもたらすレベル未満である。
特定の実施形態では、有効量もしくは治療有効量または用量は、処置または予防的に処置される疾患／障害の症状、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、用量間隔、投与経路、排泄率、ならびに薬物の組み合わせに応じて調整され得る。
初期用量は、より大きく、続いて１またはそれを超えるより小さい維持用量であり得る。処置に対する対象の応答によっては、他の範囲が可能である。初期用量は、その後に投与される用量と同じであってもよく、またはそれよりも少なくてもよく、または多くてもよい。
作用物質、化合物、１または複数の組成物は、毎日、毎週、隔週、１日数回、週２回、隔週、隔週、四半期ごと、週数回、週２回、週２回、月１回またはそれを超えて投与され得る。処置の期間および頻度は、処置に対する対象の応答に依存し得る。
特定の実施形態では、対象に、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量またはそれを超える本発明の作用物質、化合物、１または複数を投与し得る。特定の実施形態では、単回用量の本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物を本方法で投与する。特定の実施形態では、本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物の複数回用量（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回以上）を本方法において投与する。
特定の実施形態では、対象に投与される本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物の２つ以上の用量がある場合、第２の用量は第１の用量よりも少ない。特定の実施形態では、第２の用量は、第１の用量の量の最大で２分の１、４分の１、または１０の１の量である。
用量の数および頻度は、作用物質、化合物、１または複数の組成物の投与に対する対象の応答、例えば、患者の１またはそれを超える症状が改善するか、かつ／または対象が有害反応なしに本組成物の投与に耐えられるか、に基づいて決定され得る。
特定の実施形態では、作用物質、化合物、１または複数の本組成物は、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、またはそれを超えて投与される。特定の実施形態では、作用物質、化合物、１または複数の組成物は、少なくとも週に１回、少なくとも週に２回、少なくとも週に３回、またはより頻繁に投与される。特定の実施形態では、１または複数の本組成物は、少なくとも１ヶ月に２回、または少なくとも１ヶ月に１回投与される。
本方法を用いた治療は、必要な限り継続することができる。
投与時間枠
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の前に対象に投与される。特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の前かつストレス要因の後に対象に投与される。特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の後に対象に投与される。特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の前に投与され、また、さらにストレス要因の再発もしくは異なるストレス要因の前に対象に投与される。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の前に対象に投与される。特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の前かつストレス要因の後に対象に投与される。特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の後に対象に投与される。特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の前に投与され、また、さらにストレス要因の再発もしくは異なるストレス要因の前に対象に投与される。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストまたはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の前および／またはストレス要因の後の、約１時間から約５時間、約１時間から約１日、約５時間から約１０時間、約１０時間から約１２時間、１２時間から約１日、１２時間から約４週間、約１８時間から約４週間、約１日から約３．５週間、約２日から約３週間、約３日から約３週間、約４日から約３週間、約５日から約３週間、約６日から約３週間、約２日から約２．５週間、約３日から約２．５週間、約４日から約２．５週間、約５日から約２．５週間、約６日から約２．５週間、約１週間から約２．５週間、約１週間から約２．５週間、約１週間から約２週間、約５分から約３日、約１０分から約２日、約１５分から約２４時間、約２０分から約１２時間、約３０分から約８時間、約４５分から約５時間、約１時間から約１２時間、約２時間から約５時間、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１日、約１．５日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約２週間、約２．５週間、約３週間、約３．５週間、または約４週間に対象に投与される。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物の投与を、最大２日間、最大３日間、最大４日間、最大５日間、最大６日間、最大１週間、最大２週間、最大３週間、最大４週間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、またはそれを超える期間にわたって継続する。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、１回の処置につき、１回、２回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回またはそれを超えて投与される。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、少なくとも１週間に１回、少なくとも１週間に２回、少なくとも週に３回、少なくとも１ヶ月に１回、少なくとも１ヶ月に２回、またはそれを超えて頻繁に投与される。処置は必要な限り継続することができる。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、少なくとも１週間に１回、少なくとも１週間に２回、少なくとも週に３回、少なくとも１ヶ月に１回、少なくとも１ヶ月に２回、またはそれを超えて頻繁に投与される。処置は必要な限り継続することができる。
特定の実施形態では、５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、ストレス要因の前に少なくとも１回、およびストレス要因の後に少なくとも１回投与される。
５－ＨＴ４Ｒアゴニスト、およびケタミン、ケタミン類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物、ＮＭＤＡＲアンタゴニストもしくはＡＭＰＡＲアゴニスト、またはそれらを含む１または複数の組成物は、毎日、毎週、隔週、１日数回、週２回、隔週、隔週、週数回、週２回、月１回などで投与され得る。処置の期間および頻度は、処置に対する対象の応答に依存し得る。
ストレス要因
ストレス要因は、ストレスを生じさせる刺激である。ストレス要因は、体温、血圧、および／または他の機能について身体の恒常性を破壊する事象または他の要因であり得る。特定の実施形態では、ストレス要因は、心的外傷性事象またはストレスフルな事象である。人間は洗練された脳および思考プロセスを有するので、破壊を予想することもストレス要因となり得る。特定の実施形態では、ストレス要因は、傷害、外傷、戦闘、戦争、外科手術、事故、犯罪者による攻撃、子供の虐待、自然または人為的災害、衝突、悲しみ、空腹、暑さ、寒さ、化学物質への曝露、自己免疫疾患、感染症、ウイルス感染、癌、疲弊、身体的苦痛、神経障害、痛覚過敏、異痛症、情動的苦痛、またはうつ病である。心的外傷性事象は、その者の生命または親しい人の生命を脅かす事象か何か、または目撃された何であるかである場合がある。米国特許出願第２０１４００１８３３９号。
ストレス要因は、ストレスを生じさせる刺激である。ストレス要因は、体温、血圧、および／または他の機能について身体の恒常性を破壊する事象または他の要因であり得る。特定の実施形態では、ストレス要因は、心的外傷性事象またはストレスフルな事象である。人間は洗練された脳および思考プロセスを有するので、破壊を予想することもストレス要因となり得る。特定の実施形態では、ストレス要因は、傷害、外傷、戦闘、戦争、外科手術、事故、犯罪者による攻撃、子供の虐待、自然または人為的災害、衝突、悲しみ、空腹、暑さ、寒さ、化学物質への曝露、自己免疫疾患、感染症、ウイルス感染、癌、疲弊、身体的苦痛、神経障害、痛覚過敏、異痛症、情動的苦痛、またはうつ病である。心的外傷性事象は、その者の生命または親しい人の生命を脅かす事象か何か、または目撃された何であるかである場合がある。米国特許出願第２０１４００１８３３９号。
ストレス要因は急性であり得、または慢性であり得る。
ストレスに応答して変化する多くの生理学的過程がある。これらの中には、コルチゾール、コルチコトロピン、カテコールアミンおよびセロトニンレベルの変化がある。これらのレベルは、急性ストレス要因が取り除かれた後にベースラインに戻る。次いで、ストレスのこれらの生化学的マーカーは、健康状態の悪化および心理社会的障害をもたらす。その結果、ストレスは、身体的および精神的健康において主要な役割を果たす。ストレスは、疾患の発症または疾患に対する感受性に影響を及ぼし得る。それはまた、疾患の別の基調的な病態生理が存在する場合はなおさら、疾患の進行または経過に影響を及ぼし得る。既存の疾患からの回復もまた、ストレスのために遅れる場合がある。例えば、ストレスは、高血圧、心疾患、頭痛、大腸炎、過敏性腸症候群、側頭下顎関節障害、癌、消化性潰瘍、不眠症、皮膚障害および喘息の一因である。ストレスはまた、他の症状、例えば、多発性硬化症、糖尿病、ヘルペス、精神疾患、薬物乱用および暴力的または攻撃的な傾向の存在を特徴とする精神障害を悪化させる可能性がある。特に、ストレスは、機能性身体障害、情動障害および大うつ病性障害（ＭＤＤ）の一因となる。これらには、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、線維筋痛症（ＦＭＳ）、湾岸戦争症候群、不安および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの障害が含まれる。正常な運動または睡眠パターンを乱すストレス要因。
ストレスに応答して変化する多くの生理学的過程がある。これらの中には、コルチゾール、コルチコトロピン、カテコールアミンおよびセロトニンレベルの変化がある。これらのレベルは、急性ストレス要因が取り除かれた後にベースラインに戻る。次いで、ストレスのこれらの生化学的マーカーは、健康状態の悪化および心理社会的障害をもたらす。その結果、ストレスは、身体的および精神的健康において主要な役割を果たす。ストレスは、疾患の発症または疾患に対する感受性に影響を及ぼし得る。それはまた、疾患の別の基調的な病態生理が存在する場合はなおさら、疾患の進行または経過に影響を及ぼし得る。既存の疾患からの回復もまた、ストレスのために遅れる場合がある。例えば、ストレスは、高血圧、心疾患、頭痛、大腸炎、過敏性腸症候群、側頭下顎関節障害、癌、消化性潰瘍、不眠症、皮膚障害および喘息の一因である。ストレスはまた、他の症状、例えば、多発性硬化症、糖尿病、ヘルペス、精神疾患、薬物乱用および暴力的または攻撃的な傾向の存在を特徴とする精神障害を悪化させる可能性がある。特に、ストレスは、機能性身体障害、情動障害および大うつ病性障害（ＭＤＤ）の一因となる。これらには、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、線維筋痛症（ＦＭＳ）、湾岸戦争症候群、不安および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの障害が含まれる。正常な運動または睡眠パターンを乱すストレス要因。
使用のさらなる例としては、軍人（戦闘要因、戦場の外科医など）およびさらには軍事作業犬をストレスから保護するために軍事配備前に投与することが挙げられる。考えられる非軍事的使用の事例としては、限定するものではないが、警察官、消防士、初期対応者、緊急医療技術者（ＥＭＴ）、救急室（ＥＲ）の医師、看守（および囚人）、人道的支援の労働者、および避難者が含まれる。
特定の実施形態では、対象（初期対応者または軍人など）が外傷性ストレスにさらされる可能性が高い状況に先立って、外傷性ストレスにさらされた直後にかつ／または対象がＰＴＳＤ症状が現れる可能性があると感じたときに、その対象に対して、本作用物質、化合物、１または複数の組成物を投与することができる。
ストレスからの回復力
ストレスからの回復力とは、ストレス要因（例えば、逆境）に直面して、首尾よく適応または変化する、かつ／または生理学的、神経学的、もしくは心理学的恒常性を維持する対象の能力を指す。本明細書で使用される場合、「回復力を高める」という用語は、ストレス誘導性情動障害に罹患することなく、かつ／または事象後症候または恒常性および／もしくは日常生活の正常な活動の破壊が少ない状態で、ストレス要因（例えば、心的外傷性事象）を経験する対象の能力を増大させることを指す。特定の実施形態では、回復力を改善することにより、ストレス誘導性情動障害を予防することができる。特定の実施形態では、回復力を改善することにより、ストレス誘導性情動障害の徴候、症候、または症候クラスターのうちの少なくとも１つを軽減することができる。特定の実施形態では、本方法は、対象のストレスからの回復力を高め、ストレス関連精神病理の発症から保護し、ストレス誘導性障害（例えば、ＰＴＳＤなど）の機能的結果を減少させ、医学的罹患率および死亡率を減少させるのに役立つ。
ストレスからの回復力とは、ストレス要因（例えば、逆境）に直面して、首尾よく適応または変化する、かつ／または生理学的、神経学的、もしくは心理学的恒常性を維持する対象の能力を指す。本明細書で使用される場合、「回復力を高める」という用語は、ストレス誘導性情動障害に罹患することなく、かつ／または事象後症候または恒常性および／もしくは日常生活の正常な活動の破壊が少ない状態で、ストレス要因（例えば、心的外傷性事象）を経験する対象の能力を増大させることを指す。特定の実施形態では、回復力を改善することにより、ストレス誘導性情動障害を予防することができる。特定の実施形態では、回復力を改善することにより、ストレス誘導性情動障害の徴候、症候、または症候クラスターのうちの少なくとも１つを軽減することができる。特定の実施形態では、本方法は、対象のストレスからの回復力を高め、ストレス関連精神病理の発症から保護し、ストレス誘導性障害（例えば、ＰＴＳＤなど）の機能的結果を減少させ、医学的罹患率および死亡率を減少させるのに役立つ。
Ｃｏｎｎｏｒ－Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｅ Ｓｃａｌｅ（ＣＤ－ＲＩＳＣ）は、２５項目の自己申告尺度であり、それぞれが５段階評価（０～４）で評価され、より高いスコアはより大きな回復力を反映している（Ｃｏｎｎｏｒ Ｋ Ｍ＆Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｊ Ｒ Ｔ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｅ ｓｃａｌｅ：ｔｈｅ Ｃｏｎｎｏｒ－Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｅ Ｓｃａｌｅ（ＣＤ－ＲＩＳＣ）．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｘｉｅｔｙ，２００３：１８：７１－８２）。
回復力、心理的成長、および生活満足度は、ＣＤ－ＲＩＳＣ、生きがいスケール、略してＭＯＳソーシャルサポート調査、ＰＴＧＩ、およびＱ－ＬＥＳ－Ｑで測定することができる。
ストレス誘導性情動障害
ストレスによって引き起こされるかまたはストレスによって悪化する多くの障害がある。本組成物および方法は、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させることができる。本発明の組成物および方法によって予防または治療され得るストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理としては、限定するものではないが、依存障害（例えば、薬物乱用、食欲不振、過食症、肥満、喫煙依存症、および体重依存症）、不安神経症障害（例えば、広場恐怖症、不安障害、強迫障害、パニック発作、パフォーマンス不安、恐怖症、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ））、精神障害（例えば、ストレス誘導性精神障害）、自己免疫疾患（例えば、アレルギー、関節炎、線維筋痛症、線維筋症、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、および白斑）、癌（例えば、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、ホジキン病、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、および前立腺癌）、心血管障害（例えば、不整脈、動脈硬化症、ビュルガー病、本態性高血圧、細動、僧帽弁逸脱、動悸、末梢血管疾患、レイノー病、脳卒中、頻脈、およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群）、および発達障害（例えば、注意欠陥障害、集中力の問題、行動障害、失読症、多動症、言語および発話障害、ならびに学習障害）が挙げられる。
ストレスによって引き起こされるかまたはストレスによって悪化する多くの障害がある。本組成物および方法は、ストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させることができる。本発明の組成物および方法によって予防または治療され得るストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理としては、限定するものではないが、依存障害（例えば、薬物乱用、食欲不振、過食症、肥満、喫煙依存症、および体重依存症）、不安神経症障害（例えば、広場恐怖症、不安障害、強迫障害、パニック発作、パフォーマンス不安、恐怖症、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ））、精神障害（例えば、ストレス誘導性精神障害）、自己免疫疾患（例えば、アレルギー、関節炎、線維筋痛症、線維筋症、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、および白斑）、癌（例えば、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、ホジキン病、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌、および前立腺癌）、心血管障害（例えば、不整脈、動脈硬化症、ビュルガー病、本態性高血圧、細動、僧帽弁逸脱、動悸、末梢血管疾患、レイノー病、脳卒中、頻脈、およびウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群）、および発達障害（例えば、注意欠陥障害、集中力の問題、行動障害、失読症、多動症、言語および発話障害、ならびに学習障害）が挙げられる。
不安障害
本組成物および方法は、不安障害を予防または遅延させることができる。５つの主要なタイプの不安障害は、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、および恐怖症（社会不安障害とも呼ばれる社会恐怖症を含む）である。各不安障害は、それ自体の明確な特徴を有するが、それらは全て、過度の不合理な恐怖や不安という共通のテーマによって結び付けられている。不安障害は、うつ病、摂食障害、薬物乱用、または別の不安障害を伴うことが一般的である。
本組成物および方法は、不安障害を予防または遅延させることができる。５つの主要なタイプの不安障害は、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、および恐怖症（社会不安障害とも呼ばれる社会恐怖症を含む）である。各不安障害は、それ自体の明確な特徴を有するが、それらは全て、過度の不合理な恐怖や不安という共通のテーマによって結び付けられている。不安障害は、うつ病、摂食障害、薬物乱用、または別の不安障害を伴うことが一般的である。
パニック障害は、しばしば警告なしに起きる強い恐怖の発作が繰り返されることを特徴とする。身体的症状としては、胸痛、心動悸、息切れ、めまい、腹部苦痛、非現実感、および死の恐怖が挙げられる。強迫性障害は、停止または制御することが不可能であると思われる繰り返される望ましくない思考または強迫行動を特徴とする。全般性不安障害は、少なくとも６ヶ月間続く、日常生活の出来事および活動に関する誇張された心配性の思考および緊張を特徴とする。それを予想するような理由がほとんどないとしても、ほぼ常に最悪なことを予想することは、疲労、振戦、筋緊張、頭痛、または悪心などの身体症状を伴う。恐怖症は、社会恐怖症および特定の恐怖症という２つの主要なタイプの恐怖症に特徴付けられる。社会恐怖症を有する人々は、社会的状況において凝視、狼狽、または屈辱からくる圧倒的かつ動けないほどの恐怖を有しており、それは多くの喜ばしく有意義である可能性がある活動の回避につながる。特定の恐怖症を有する人々は、実際の危険をほとんどまたは全く伴わない何かからくる極端な、動けないほどの不合理な恐怖を経験し、その恐怖は、目標または状況の回避につながり、人々に不必要に生活を制限させる可能性がある。
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）
典型的には、ＰＴＳＤに罹患している対象は、心的外傷性事象に曝露され、この外傷性事象では、その者は、実際のもしくは迫りくる死、または重篤な傷害、または自己もしくは他者の身体的完全性に対する脅威を伴う１または複数の事象を経験し、目撃し、またはそれに直面し、その者の応答は、激しい恐怖、無力感、または激しい不快感を伴った。
典型的には、ＰＴＳＤに罹患している対象は、心的外傷性事象に曝露され、この外傷性事象では、その者は、実際のもしくは迫りくる死、または重篤な傷害、または自己もしくは他者の身体的完全性に対する脅威を伴う１または複数の事象を経験し、目撃し、またはそれに直面し、その者の応答は、激しい恐怖、無力感、または激しい不快感を伴った。
心的外傷曝露の度重なる侵入的記憶を有することは、ＰＴＳＤの中核症状の１つである。ＰＴＳＤを有する患者は、神経心理学的試験中に学習および記憶に障害を示すことが知られている。ＰＴＳＤの他の中核症状として、高まったストレス感受性（驚愕）、緊張および不安、記憶障害および解離が挙げられる。
特定の実施形態では、本組成物および方法は、対象におけるＰＴＳＤの発症を予防または阻害する。特定の実施形態では、本組成物および方法は、１またはそれを超えるＰＴＳＤ様症状の発症を予防または阻害する。特定の実施形態では、対象（初期対応者または軍人など）が外傷性ストレスにさらされる可能性が高い状況に先立って、外傷性ストレスにさらされた直後にかつ／または対象がＰＴＳＤ症状が現れる可能性があると感じたときに、その対象に対して、本作用物質、化合物、または組成物を投与することができる。
典型的には、心的外傷性事象は、以下の形、すなわち、イメージ、思考、または知覚などの、事象の再発性かつ侵入性の苦痛を伴う回想、事象の反復的な苦痛を伴う夢、心的外傷性事象が繰り返されているかのような行動または感覚（経験を追体験する感覚、錯覚、幻覚、および解離性フラッシュバック発作を含み、覚醒時または中毒時に起こるものを含む）、心的外傷性事象の一態様を象徴するまたはそれに類似する内面または外界の手掛かりにさらされたときの激しい心理的苦痛、および外傷性事象の一態様を象徴するまたはそれに類似する内面または外界の手掛かりにさらされたときの生理学的反応性、のうちの１またはそれを超える形で持続的に再体験される。ＰＴＳＤを患っている人はまた、以下の、心的外傷に関連する思考、感情、または会話を回避する努力、心的外傷の回想を引き起こす活動、場所、または人々を回避する努力、心的外傷の重要な局面を思い出せないこと、重要な活動への関心または参加の大幅な減少、他者からの孤立感または疎外感、制限された情緒の範囲（例えば、優しい感情を持つことができない）、短縮された未来の感覚（例えば、仕事、結婚、子供、または通常の寿命を有することを期待していない）、および覚醒度が増した持続的な症状（外傷前には存在しない）、のうちの３つ以上によって示されるか、あるいは、以下の、入眠または睡眠障害、易刺激性または怒りの爆発、集中力の欠如、過覚醒、および過剰な驚愕反応、のうちの２つ以上によって示される、心的外傷に関連する刺激の持続的回避および一般的な反応性の麻痺（外傷の前には存在しない）を有する。少なくとも１ヶ月間継続する障害は、社会的、職業的、または他の重要な機能領域において臨床的に有意な苦痛または障害を引き起こす。
特定の実施形態では、本組成物および方法は、限定するものではないが、侵入的記憶、悪夢、またはフラッシュバックの形態の心的外傷性体験の再体験、心的外傷のリマインダーによって引き起こされる感情的および身体的反応、他者と距離をおくこと、活動および他の人々への関心の低下、感情の麻痺、心的外傷のリマインダーの回避、睡眠障害、過敏、過覚醒、集中力低下などの過覚醒症状、驚愕反射の増加、およびそれらの組み合わせなどの症状のうちの１またはそれを超える症状を予防、軽減、排除、または遅延する。
問題の原因が何であれ、ＰＴＳＤを患う人々の中には、その日の間に、外傷を、悪夢や日中の心をかき乱すような回想の形で繰り返し追体験する者もいる。彼らはまた、他の睡眠の問題を経験したり、孤立を感じたりもしくは無感覚になったり、または容易に驚くことがある。彼らは、以前は楽しんでいたものに興味がなくなり、愛着を感じることが難しくなることがある。彼らは、過敏に、以前より攻撃的に、またはさらには暴力的に感じることがある。心的外傷を想起させるものは、非常に苦痛を伴う場合あり、それは、それらの記憶を呼び戻す特定の場所または状況を回避することにつながる可能性がある。
障害は、うつ病、薬物乱用、または１またはそれを超える他の不安障害を伴い得る。重度の場合、その者は、仕事または社会化に問題を有することがある。
大うつ病性障害
大うつ病性障害とは、躁病の基準を満たす気分上昇および過活動の独立した発作の病歴を何ら伴わない、うつ病の負の影響および反復発作を特徴とする症候群のクラスを指す。発症年齢ならびにうつ病発作の重症度、持続期間および頻度は全て非常に変動しやすい。障害はあらゆる年齢で始まり得る。大うつ病性障害の症状は、典型的には数日から数週間にわたって発症する。前駆症状としては、全般性不安、パニック発作、恐怖症またはうつ病症状が挙げられ、発作に先行して数ヶ月間発生し得る。個々の発作はまた、３ヶ月～１２ヶ月間続くが、再発する頻度は低い。ほとんどの患者は発作と発作の間は無症候性であるが、少数の患者は、主に高齢で持続性うつ病を発症することがある。あらゆる重症度の個々の発作は、ストレスの多い生活上の出来事によって誘発されることが多い。うつ病発作の一般的な症状としては、集中力および注意力の低下、自尊心及び自信の低下、罪または価値がないという考え、自傷行為または自殺の考え、乱れた睡眠、および食欲不振が挙げられる。特定の実施形態では、大うつ病発作は、心理社会的ストレス要因、例えば、愛する人の死、夫婦の離別、出産または重要な人間関係の終わりに続く。
大うつ病性障害とは、躁病の基準を満たす気分上昇および過活動の独立した発作の病歴を何ら伴わない、うつ病の負の影響および反復発作を特徴とする症候群のクラスを指す。発症年齢ならびにうつ病発作の重症度、持続期間および頻度は全て非常に変動しやすい。障害はあらゆる年齢で始まり得る。大うつ病性障害の症状は、典型的には数日から数週間にわたって発症する。前駆症状としては、全般性不安、パニック発作、恐怖症またはうつ病症状が挙げられ、発作に先行して数ヶ月間発生し得る。個々の発作はまた、３ヶ月～１２ヶ月間続くが、再発する頻度は低い。ほとんどの患者は発作と発作の間は無症候性であるが、少数の患者は、主に高齢で持続性うつ病を発症することがある。あらゆる重症度の個々の発作は、ストレスの多い生活上の出来事によって誘発されることが多い。うつ病発作の一般的な症状としては、集中力および注意力の低下、自尊心及び自信の低下、罪または価値がないという考え、自傷行為または自殺の考え、乱れた睡眠、および食欲不振が挙げられる。特定の実施形態では、大うつ病発作は、心理社会的ストレス要因、例えば、愛する人の死、夫婦の離別、出産または重要な人間関係の終わりに続く。
低下した気分は、日によってほとんど変化せず、多くの場合、状況に反応しないが、日が進むにつれて特徴的な日内変動を示し得る。躁病発作と同様に、臨床症状は顕著な個人差を示し、非定型症状は青年期に特に一般的である。場合によっては、不安、窮迫、および運動性激越は、うつ、および気分変化が、過敏性、アルコールの過剰摂取、芝居がかった振る舞い、および既存の恐怖症もしくは強迫症状の悪化などの追加の特徴によって、または心気症によってマスクされ得るときに、より顕著であり得る。
併用療法
本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物は、単独で対象に投与してもよく、または１またはそれを超える追加の作用物質と組み合わせて対象に投与してもよい。
本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物は、単独で対象に投与してもよく、または１またはそれを超える追加の作用物質と組み合わせて対象に投与してもよい。
特定の実施形態では、追加の薬剤は、抗うつ剤、抗不安薬、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、リチウム、リルゾール、プラゾシン、ラモトリギン、イフェンプロジル、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、二重セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤化合物（ＤＲＩ）である。特定の実施形態では、追加の薬剤は、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、追加の薬剤は、非三環式三重再取り込み阻害剤（ＴＲＩ）である。
特定の実施形態では、本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物は、１またはそれを超える追加の作用物質、例えば、抗うつ薬、鎮痛薬、筋弛緩薬、食欲抑制薬、刺激薬、抗てんかん薬および鎮静薬／催眠薬と組み合わせて対象に投与される。本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物と組み合わせて投与することができる追加の作用物質の非限定的な例としては、限定するものではないが、ニューロンチン、プレガバリン、プラミペキソール、Ｌ－ＤＯＰＡ、アンフェタミン、チザニジン、クロニジン、トラマドール、モルヒネ、三環系抗うつ薬、コデイン、カルバマゼピン、シブトラミン、アンフェタミン、バリウム、トラゾドンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態では、併用療法は、同じ剤形での作用物質の同時投与、別個の剤形での同時投与、または作用物質の別個の投与を意味する。
特定の実施形態では、追加の作用物質は、本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物に対する補助療法として使用される。特定の実施形態では、処置は、本作用物質、化合物、１または複数の組成物による処置が中止された後に追加の作用物質による処置が行われる段階を含む。特定の実施形態では、処置は、本作用物質、化合物、１または複数の組成物による処置と、追加の作用物質／処置による処置とが重複する段階を含む。
併用療法は、連続的であり得るか、または同時に投与され得る。いずれの場合も、これらの作用物質、化合物および組成物は、「同時投与」と言われる。「同時投与」は、作用物質、化合物および組成物を併用する形態で投与されることを必ずしも意味しないことを理解されたい（すなわち、それらは、同じまたは異なる時間に同じまたは異なる部位に別々に（例えば、別個の組成物または製剤として）または一緒に（例えば、同じ製剤または組成物の形で）投与され得る）。
特定の実施形態では、対象は、本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物および追加の作用物質を用いて同時に（または付随的に）処置される。特定の実施形態では、対象は、最初に、本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物で処置され、その後、本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物の停止および追加の作用物質による処置の開始が続く。特定の実施形態では、本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物は、例えば、１、２または３回の投与による初期処置として使用され、本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物の効果を延長するために、あるいは本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物の効果を増強するために、追加の作用物質が投与される。当業者は、例えば、本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物による対象の処置を開始し、続いて対象が本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物の処置に対する補助療法として追加の作用物質で処置され、続いて本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物の治療を停止する期間が続く、提示されたスキームについて他の変形が可能であることを理解するであろう。
本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物および（１または複数の）追加の薬学的活性物質は、一緒にまたは別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、これは同時にまたは任意の順序で連続的に起こり得る。本発明の作用物質、化合物、１または複数の組成物および追加の薬学的活性物質の量および投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。
様々な実施形態では、これらの療法（例えば、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物および併用療法における追加の作用物質）は、５分未満間隔、３０分未満間隔、１時間間隔、約１時間間隔、約１から約２時間間隔、約２時間から約３時間間隔、約３時間から約４時間間隔、約４時間から約５時間間隔、約５時間から約６時間間隔、約６時間から約７時間間隔、約７時間から約８時間間隔、約８時間から約９時間間隔、約９時間から約１０時間間隔、約１０時間から約１１時間間隔、約１１時間から約１２時間間隔、約１２時間から１８時間間隔、１８時間から２４時間間隔、２４時間から３６時間間隔、３６時間から４８時間間隔、４８時間から５２時間間隔、５２時間から６０時間間隔、６０時間から７２時間間隔、７２時間から８４時間間隔、８４時間から９６時間間隔、または９６時間から１２０時間で投与される。特定の実施形態では、これらの療法は、２４時間以内または４８時間以内に投与される。特定の実施形態では、同じ患者の通院中に２つまたはそれを超える療法が投与される。他の実施形態では、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物および追加の作用物質は、同時に投与される。他の実施形態では、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物および追加の作用物質は、約２から４日間隔、約４から６日間隔、約１週間間隔、約１から２週間間隔、または２週間を超える間隔で投与される。特定の実施形態では、同じ作用物質の投与を繰り返してもよく、投与を少なくとも１日間、２日間、３日間、５日間、１０日間、１５日間、３０日間、４５日間、２ヶ月間、７５日間、３ヶ月間、または６ヶ月間隔ててもよい。他の実施形態では、同じ薬剤の投与を繰り返してもよく、投与を少なくとも１日間、２日間、３日間、５日間、１０日間、１５日間、３０日間、４５日間、２ヶ月間、７５日間、３ヶ月間、または６ヶ月間隔ててもよい。
特定の実施形態では、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物および第２の作用物質は、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物が追加の作用物質と一緒に作用して、他の方法で投与された場合よりも高い利益を提供することができるように、順序および時間間隔で対象に投与される。一実施形態では、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物および追加の作用物質は、重複する時間にそれらの効果を発揮する。各追加の作用物質は、任意の適切な形態で、任意の適切な経路を介して別々に投与することができる。他の実施形態では、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物は、第２の活性物質の投与前、投与と同時に、または投与後に投与される。追加の作用物質は、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物と相加的または相乗的に作用し得る。
一実施形態では、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物は、同じ医薬組成物中の１またはそれを超える第２の作用物質と同時に投与される。別の実施形態では、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物は、別個の医薬組成物中の１またはそれを超える追加の作用物質と同時に投与される。
同じまたは異なる投与経路、例えば、経口および非経口による、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物および追加の作用物質の投与もまた企図される。
キット
ストレス誘導性情動障害を予防的に処置する本方法で使用するためのキットも提供される。
ストレス誘導性情動障害を予防的に処置する本方法で使用するためのキットも提供される。
本キットは、本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物、および本方法による使用に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。本キットは、必要に応じて、追加の作用物質または組成物を含んでいてもよい。説明書は、印刷された形態で、またはフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ、もしくはＤＶＤなどの電子媒体の形態で、またはかかる説明書が取得され得るウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。本明細書で提供される作用物質、化合物、１または複数の組成物の単位用量は、対象に投与された場合、化合物または組成物の治療的または予防的に有効な血漿レベルが対象において少なくとも１日間維持され得るような用量を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、滅菌水性医薬組成物または乾燥粉末（例えば、凍結乾燥）組成物として含めることができる。いくつかの実施形態では、適切な包装が提供される。本明細書で使用される場合、「包装」は、システムで慣習的に使用され、本明細書で提供される化合物および／または対象への投与に適した第２の薬剤を一定の制限内に保持することができる固体マトリックスまたは材料を含む。そのような材料としては、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリカーボネート）ボトル、バイアル、紙、プラスチック、およびプラスチック箔の積層エンベロープなどが挙げられる。
本明細書に記載のキットは、記載された化合物、シグナル伝達実体、生体分子および／または粒子を含有する１またはそれを超える容器を包含する。本キットはまた、本化合物を混合、希釈および／または投与するための説明書を含む。本キットはまた、１またはそれを超える溶媒、界面活性剤、保存剤および／または希釈剤（例えば、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）、または５％デキストロース）を含む他の容器、ならびに成分を混合、希釈するための、または試料もしくはそのような処置を必要とする患者に投与するための容器を含む。
本キットの組成物は、任意の適切な形態、例えば、液体溶液または乾燥粉末として提供されてもよい。提供される本組成物が乾燥粉末である場合、その粉末は、同じく提供され得る適切な溶媒の添加によって再構成されてもよい。本組成物の液体形態が使用される実施形態では、液体形態は濃縮されていても、すぐに使用可能なものであってもよい。溶媒は、本化合物および使用様式または投与様式に依存する。薬物組成物に適した溶媒は周知であり、文献で入手可能である。溶媒は、本化合物および使用様式または投与様式に依存する。
本キットは、バイアル、チューブなどの１またはそれを超える容器を密接に閉じ込めて受け入れるように区画化されたキャリアを含み、容器の各々は、本方法で使用される別個の要素の１つを含む。例えば、容器の１つは、アッセイの陽性対照を含み得る。さらに、本キットは、他の成分用の容器、例えば、アッセイに有用な緩衝液を含み得る。
本発明は、本発明の好ましい実施形態をより完全に説明するために提示される以下の非限定的な例を参照することによってよりよく理解され得る。それらはいかなる形でも本発明の広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１－実施例２～７の材料および方法
マウス
雄および雌の１２９Ｓ６／ＳｖＥｖＴａｃマウスを７週齢でＴａｃｏｎｉｃ（ハドソン、ニューヨーク州）から購入した。雌Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスを７週齢でＴａｃｏｎｉｃ（ハドソン、ニューヨーク州）から購入した。マウスを２２℃で１２時間（０６：００～１８：００）の明暗のコロニー室にケージあたり５匹収容した。全ての実験は、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＹＳＰＩ）のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。
マウス
雄および雌の１２９Ｓ６／ＳｖＥｖＴａｃマウスを７週齢でＴａｃｏｎｉｃ（ハドソン、ニューヨーク州）から購入した。雌Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスを７週齢でＴａｃｏｎｉｃ（ハドソン、ニューヨーク州）から購入した。マウスを２２℃で１２時間（０６：００～１８：００）の明暗のコロニー室にケージあたり５匹収容した。全ての実験は、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＹＳＰＩ）のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。
薬物
生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，ＩＡ）（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）、および／またはプルカロプリド（ＳＭＬ１３７１，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州）（１．５ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）の単回注射を、約６～８月齢で各実験の過程で１回投与した。全ての薬物を生理食塩水で調製し体重１０ｍｇあたり０．１ｃｃの体積で、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。
生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ，Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ，ＩＡ）（１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）、および／またはプルカロプリド（ＳＭＬ１３７１，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州）（１．５ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）の単回注射を、約６～８月齢で各実験の過程で１回投与した。全ての薬物を生理食塩水で調製し体重１０ｍｇあたり０．１ｃｃの体積で、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。
行動アッセイ
全ての実験について、特に明記しない限り、餌および水を不断に与えた。明期に行動試験を行った。
全ての実験について、特に明記しない限り、餌および水を不断に与えた。明期に行動試験を行った。
文脈的恐怖条件づけ（ＣＦＣ）
３ショックＣＦＣパラダイムを前述のように投与した（Ｄｅｎｎｙら、２０１４、およびＤｒｅｗら、２０１０）。恐怖条件づけを、幅約２０ｃｍ×深さ１６ｃｍ×高さ２０．５ｃｍの内部寸法を有するＣｏｕｌｂｏｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（アレンタウン、ペンシルバニア州）から取得したチャンバーにおいて行った。チャンバーは、両側に金属壁、透明プラスチックの前壁および後壁ならびに天井、ならびに床にステンレス鋼バーを有していた。チャンバーの真上に取り付けられたハウスライト（ＣＭ１８２０バルブ、２８Ｖ、１００ｍＡ）が照明を提供した。各チャンバーは、外光およびノイズからの保護を提供するより大きな絶縁されたプラスチックキャビネットの内部に配置された。各キャビネットは、セッション中に操作される換気扇を含んでいた。レモン溶液を浸したペーパータオルをチャンバー床の下に置いた。試験前にマウスを実験室の外のホームケージに入れ、標準的なマウスケージで個別にコンディショニング装置に移した。マウスの各組の間に７０％ＥｔＯＨでチャンバーを洗浄した。３ショックプロトコルを用いて訓練セッションを行った。マウスは、前処置チャンバーに入れられ、１８０秒、２４０秒および３００秒にショックを受けた（それぞれ２秒の持続時間、０．７５ｍＡ）。最後のショックの１５秒後、マウスをチャンバーから取り出した。全体として、訓練セッションは３１７秒間続いた。再曝露中、マウスは前処置チャンバーに５分間入れられ、ショックを受けなかった。ＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅ４（Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃｓ、ウィルメット、イリノイ州）を使用してフリージングのために全てのセッションをスコア化した。
３ショックＣＦＣパラダイムを前述のように投与した（Ｄｅｎｎｙら、２０１４、およびＤｒｅｗら、２０１０）。恐怖条件づけを、幅約２０ｃｍ×深さ１６ｃｍ×高さ２０．５ｃｍの内部寸法を有するＣｏｕｌｂｏｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（アレンタウン、ペンシルバニア州）から取得したチャンバーにおいて行った。チャンバーは、両側に金属壁、透明プラスチックの前壁および後壁ならびに天井、ならびに床にステンレス鋼バーを有していた。チャンバーの真上に取り付けられたハウスライト（ＣＭ１８２０バルブ、２８Ｖ、１００ｍＡ）が照明を提供した。各チャンバーは、外光およびノイズからの保護を提供するより大きな絶縁されたプラスチックキャビネットの内部に配置された。各キャビネットは、セッション中に操作される換気扇を含んでいた。レモン溶液を浸したペーパータオルをチャンバー床の下に置いた。試験前にマウスを実験室の外のホームケージに入れ、標準的なマウスケージで個別にコンディショニング装置に移した。マウスの各組の間に７０％ＥｔＯＨでチャンバーを洗浄した。３ショックプロトコルを用いて訓練セッションを行った。マウスは、前処置チャンバーに入れられ、１８０秒、２４０秒および３００秒にショックを受けた（それぞれ２秒の持続時間、０．７５ｍＡ）。最後のショックの１５秒後、マウスをチャンバーから取り出した。全体として、訓練セッションは３１７秒間続いた。再曝露中、マウスは前処置チャンバーに５分間入れられ、ショックを受けなかった。ＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅ４（Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃｓ、ウィルメット、イリノイ州）を使用してフリージングのために全てのセッションをスコア化した。
強制水泳試験（ＦＳＴ）
典型的には、ＦＳＴをげっ歯類において使用して、ヒト抗うつ剤の候補をスクリーニングする。実際、マウスモデルにおけるケタミンを研究する多くの論文では、ＦＳＴにおける効果しか観察されていない。ＦＳＴでは、水泳とは対照的に、不動で過ごした時間がうつ病行動の尺度として使用される。
典型的には、ＦＳＴをげっ歯類において使用して、ヒト抗うつ剤の候補をスクリーニングする。実際、マウスモデルにおけるケタミンを研究する多くの論文では、ＦＳＴにおける効果しか観察されていない。ＦＳＴでは、水泳とは対照的に、不動で過ごした時間がうつ病行動の尺度として使用される。
ＦＳＴを前述のように投与した（Ｂｒａｃｈｍａｎら、２０１６）。端的に言えば、２／３まで２２℃の水で満たした直径２０ｃｍ、深さ２３ｃｍの透明なプラスチックバケツにマウスを入れた。マウスを側面から６分間ビデオ録画し、２日間連続して水泳試験に曝露した。不動時間は、実験群に対して盲検の実験者によって採点された。
高架式十字迷路（ＥＰＭ）
試験は前述のように行った（Ｓａｘｅら、２００６）。端的に言えば、迷路は、床から５０ｃｍの高さの中央プラットフォームによって連結された４つのアーム（２つが開いており、２つが壁によって囲まれた）からなるプラス十字形の装置である。マウスをオープンアームに面した迷路の中央に個別に置き、５分間迷路を探索させた。オープンアームで過ごした時間およびオープンアームへの進入回数を不安指数として使用した。ビデオを、ＡＮＹ－迷路行動追跡ソフトウェア（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、ウッドデール、イリノイ州）を使用してスコア化した。
試験は前述のように行った（Ｓａｘｅら、２００６）。端的に言えば、迷路は、床から５０ｃｍの高さの中央プラットフォームによって連結された４つのアーム（２つが開いており、２つが壁によって囲まれた）からなるプラス十字形の装置である。マウスをオープンアームに面した迷路の中央に個別に置き、５分間迷路を探索させた。オープンアームで過ごした時間およびオープンアームへの進入回数を不安指数として使用した。ビデオを、ＡＮＹ－迷路行動追跡ソフトウェア（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、ウッドデール、イリノイ州）を使用してスコア化した。
オープンフィールド（ＯＦ）
ＯＦアッセイを前述のように施行した（Ｄａｖｉｄら、２００９）。端的に言えば、４つのプレキシガラス製オープンフィールドボックス４３×４３ｃｍ２（ＭＥＤＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ、セントオールバンズ、バーモント州）で運動活動を定量化した。２．５ｃｍ離れて対向する壁上の２組の１６個のパルス変調赤外線光ビームは、ｘ－ｙ移動運動を記録した。活動チャンバーを、１００ｍｓの分解能でのデータサンプリングのためにコンピュータインターフェース接続した。コンピュータは、中央領域と周囲領域とを分割するグリッドラインを定義し、中央正方形は壁から１１ｃｍの４本のラインからなる。
ＯＦアッセイを前述のように施行した（Ｄａｖｉｄら、２００９）。端的に言えば、４つのプレキシガラス製オープンフィールドボックス４３×４３ｃｍ２（ＭＥＤＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ、セントオールバンズ、バーモント州）で運動活動を定量化した。２．５ｃｍ離れて対向する壁上の２組の１６個のパルス変調赤外線光ビームは、ｘ－ｙ移動運動を記録した。活動チャンバーを、１００ｍｓの分解能でのデータサンプリングのためにコンピュータインターフェース接続した。コンピュータは、中央領域と周囲領域とを分割するグリッドラインを定義し、中央正方形は壁から１１ｃｍの４本のラインからなる。
新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ）
試験は前述のように行った（Ｂｒａｃｈｍａｎら、２０１６）。端的に言えば、試験装置はプラスチック箱（５０×５０×２０ｃｍ）からなっていた。床は約２ｃｍの木製の寝床で覆われ、アリーナは明るく照らされていた（１１００～１２００ルクス）。１２９Ｓ６／ＳｖＥｖ実験のために、マウスを１２時間食餌制限した。全ての餌をホームケージから除去した。試験時に、箱の中央に位置する白い紙のプラットフォーム上に、餌（通常のチャウ）のペレットを１つ置いた。各動物を箱の隅に置き、直ちにストップウォッチを開始した。マウスの摂食開始までの潜時を記録した。潜時を記録した直後に、餌ペレットをアリーナから取り出した。次いで、マウスをホームケージに入れ、５分間で消費された餌の量を測定し（ホームケージ消費量）、引き続いて制限後の体重を評価した。データの正規分布がないため、カプラン・マイヤー生存分析を使用した。マンテル・コックス・ログランク検定を使用して、実験群間の差を評価した。
試験は前述のように行った（Ｂｒａｃｈｍａｎら、２０１６）。端的に言えば、試験装置はプラスチック箱（５０×５０×２０ｃｍ）からなっていた。床は約２ｃｍの木製の寝床で覆われ、アリーナは明るく照らされていた（１１００～１２００ルクス）。１２９Ｓ６／ＳｖＥｖ実験のために、マウスを１２時間食餌制限した。全ての餌をホームケージから除去した。試験時に、箱の中央に位置する白い紙のプラットフォーム上に、餌（通常のチャウ）のペレットを１つ置いた。各動物を箱の隅に置き、直ちにストップウォッチを開始した。マウスの摂食開始までの潜時を記録した。潜時を記録した直後に、餌ペレットをアリーナから取り出した。次いで、マウスをホームケージに入れ、５分間で消費された餌の量を測定し（ホームケージ消費量）、引き続いて制限後の体重を評価した。データの正規分布がないため、カプラン・マイヤー生存分析を使用した。マンテル・コックス・ログランク検定を使用して、実験群間の差を評価した。
ガラス玉隠し（ＭＢ）
ＭＢアッセイは、柔らかくしなやかなベータチップの寝床（Ｎｏｒｔｈｅａｓｔｅｒｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．、ウォレンズバーグ、ニューヨーク州）を含む清潔なケージ（１０．５インチ×５．５インチ）で行った。ケージは、４行４段に配置された１６個のガラス玉を含んでいた。マウスに探して隠すために３０分間与えた。アッセイの最後に、隠されたガラス玉の割合を計算した。
ＭＢアッセイは、柔らかくしなやかなベータチップの寝床（Ｎｏｒｔｈｅａｓｔｅｒｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．、ウォレンズバーグ、ニューヨーク州）を含む清潔なケージ（１０．５インチ×５．５インチ）で行った。ケージは、４行４段に配置された１６個のガラス玉を含んでいた。マウスに探して隠すために３０分間与えた。アッセイの最後に、隠されたガラス玉の割合を計算した。
統計分析
全てのデータを、ＳｔａｔＶｉｅｗ ５．０（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ケアリー、ノースカロライナ州）またはＰｒｉｓｍ ７．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ラホーヤ、カリフォルニア州）を使用して分析した。全ての分析についてアルファを０．０５に設定した。一般に、薬物またはグループの効果は、必要に応じて反復測定を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。必要に応じて、Ｄｕｎｎｅｔｔ、Ｓｉｄａｋ、またはＴｕｋｅｙ事後検定を使用した。
全てのデータを、ＳｔａｔＶｉｅｗ ５．０（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ケアリー、ノースカロライナ州）またはＰｒｉｓｍ ７．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ラホーヤ、カリフォルニア州）を使用して分析した。全ての分析についてアルファを０．０５に設定した。一般に、薬物またはグループの効果は、必要に応じて反復測定を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。必要に応じて、Ｄｕｎｎｅｔｔ、Ｓｉｄａｋ、またはＴｕｋｅｙ事後検定を使用した。
実施例２－予防的（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用は、恐怖、うつ様行動および不安様行動を減少させた（つまり、雄マウスにおいてストレスから保護する）
最近の研究において、本発明者らは、３つの５ＨＴ４Ｒアゴニストがストレスに対する予防薬として有効であることを報告した（Ｃｈｅｎら、２０２０）。プルカロプリドは学習された恐怖を軽減し、ストレス誘導性うつ様行動を減少させたが、ストレス誘導性不安様行動に対する予防効果はなかった。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンまたはプルカロプリドの投与後の電気生理学的記録は、両方の薬物が、それらの主な標的がそれぞれＮＤＭＡＲおよび５－ＨＴ４Ｒであるにもかかわらず、ＣＡ３におけるＡＭＰＡ受容体媒介シナプス伝達を変化させることを明らかにした。ここで、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用投与は、相加効果をもたらし得るか、またはより低い用量で予防薬として有効であり得ると仮定された。
最近の研究において、本発明者らは、３つの５ＨＴ４Ｒアゴニストがストレスに対する予防薬として有効であることを報告した（Ｃｈｅｎら、２０２０）。プルカロプリドは学習された恐怖を軽減し、ストレス誘導性うつ様行動を減少させたが、ストレス誘導性不安様行動に対する予防効果はなかった。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンまたはプルカロプリドの投与後の電気生理学的記録は、両方の薬物が、それらの主な標的がそれぞれＮＤＭＡＲおよび５－ＨＴ４Ｒであるにもかかわらず、ＣＡ３におけるＡＭＰＡ受容体媒介シナプス伝達を変化させることを明らかにした。ここで、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用投与は、相加効果をもたらし得るか、またはより低い用量で予防薬として有効であり得ると仮定された。
雄マウスに生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを注射した。５日後、マウスに３－ショックＣＦＣパラダイムを投与し、その後、強制水泳試験（ＦＳＴ）、オープンフィールド（ＯＦ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）および新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ）を使用して、恐怖、うつ様行動および不安様行動についての行動試験を行った。図１Ａを参照されたい。
全ての群は、ＣＦＣ訓練中に同程度のフリージングを有した（図１Ｂ）。しかしながら、ＣＦＣ状況への再曝露中、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）、ならびに（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリド（１０＋３ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水と比較した場合、恐怖心の低下に有効であった（図１Ｃ）。他の全ての群は、同程度のフリージングレベルを有していた。
ＦＳＴの１日目において、全ての群は同程度の不動時間を有していた（図１Ｄ）。逆に、ＦＳＴの２日目においては、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（１．５および３ｍｇ／ｋｇ）、ならびに（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリド（１０＋３ｍｇ／ｋｇ；１０＋１０ｍｇ／ｋｇ；３０＋１０ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水と比較して恐怖心を減少させるのに有効であった（図１Ｅ）。興味深いことに、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリド（１０＋１０ｍｇ／ｋｇ）の併用用量は、不動時間を減少させるのに有効であったが、それらの用量で別々に投与した場合には有効でなかった。
全ての群は、ＯＦにおいて同程度の距離を移動し（図１Ｆ）、ＯＦの中心（図１Ｇ）ならびにＥＰＭのオープンアーム（図１Ｈ）において同程度の時間を費やした。しかしながら、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリド（１０＋１．５ｍｇ／ｋｇ）は、ＥＰＭのオープンアームへの進入回数を増加させた（図１Ｉ）。
ＮＳＦパラダイムにおいて、以前の研究は、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドが食欲減退を軽減するのに有効でないことを示した。しかしながら、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリドをそれぞれ１０＋３ｍｇ／ｋｇで組み合わせた場合、ＯＦにおける摂食潜時は、生理食塩水と比較した場合に有意に減少した（図１Ｊおよび図１Ｋ）。ホームケージで食べるまでの潜時（図１Ｌ）および体重減少（％）（図１Ｍ）は、群間で差はなかった（結果は示さず）。
実施例３－予防的（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用は、恐怖、うつ様行動および不安様行動を減少させた（つまり、雌マウスにおいてストレスから保護する）
最近の研究において、本発明者らはまた、５－ＨＴ４ＲアゴニストであるＲＳ－６７，３３３が、雌マウスにおいて恐怖およびうつ様行動に対する予防薬として効果的でなかったことを報告した（Ｃｈｅｎら、２０２０）。しかし、ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は食欲減退の予防に有効であった。したがって、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンと、プルカロプリドなどの５－ＨＴ４Ｒアゴニストとの併用が相加的な効果を有し得るかどうかはまだ判断がつかない。
最近の研究において、本発明者らはまた、５－ＨＴ４ＲアゴニストであるＲＳ－６７，３３３が、雌マウスにおいて恐怖およびうつ様行動に対する予防薬として効果的でなかったことを報告した（Ｃｈｅｎら、２０２０）。しかし、ＲＳ－６７，３３３（１０ｍｇ／ｋｇ）は食欲減退の予防に有効であった。したがって、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンと、プルカロプリドなどの５－ＨＴ４Ｒアゴニストとの併用が相加的な効果を有し得るかどうかはまだ判断がつかない。
雌マウスに生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを注射した。５日後、マウスに３－ショックＣＦＣパラダイムを投与し、その後、強制水泳試験（ＦＳＴ）、オープンフィールド（ＯＦ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）および新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ）を使用して、恐怖、うつ様行動および不安様行動についての行動試験を行った。図２Ａを参照されたい。
全ての群は、ＣＦＣ訓練中（図２Ｂ）およびＣＦＣ状況への再曝露中（図２Ｃ）に同程度のフリージングを有した。
ＦＳＴの１日目および２日目において、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）、プルカロプリド（１．５および３ｍｇ／ｋｇ）、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用（１０＋１．５ｍｇ／ｋｇ）は、不動時間を短縮した（図２Ｄおよび図２Ｅ）。
全ての群は、ＯＦ中に同程度の距離を移動し（図２Ｆ）、ＯＦの中央において同程度の時間を費やした（図２Ｇ）。しかしながら、プルカロプリド（３ｍｇ／ｋｇ）は、オープンアームにおける時間（図２Ｈ）およびＥＰＭのオープンアームへの進入回数（図２Ｉ）を増加させた。
ＮＳＦパラダイムでは、以前の研究は、ＲＳ－６７，３３３が雌１２９Ｓ６／ＳｖＥｖマウスの食欲減退を減少させるのに有効であることを示した。しかし、ここでは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリド（１０＋１．５ｍｇ／ｋｇ）を併用投与したマウスを除いて、全ての群がＯＦにおいて同程度の摂食潜時を有した（図２Ｊおよび図２Ｋ）。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリド（１０＋１．５ｍｇ／ｋｇ）の併用投与は、ＯＦにおいて摂食潜時を短縮した。ホームケージで食べるまでの潜時（図２Ｌ）および体重減少（％）（図２Ｍ）は群間で差はなかった。
別の雌マウスモデルでも同様の結果が見られた（図５）。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリド（１０＋１．５ｍｇ／ｋｇ）の併用投与は、ＯＦにおける摂食潜時を短縮した（図５Ｊおよび図５Ｋ）。ホームケージで食べるまでの潜時（図５Ｌ）および食べない餌（図５Ｍ）は群間で差はなかった。
実施例４－予防的（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用は、ストレス後に投与した場合、雄マウスにおいて恐怖およびうつ様行動を減少させた（つまりストレスから保護する）
雄マウスに、３－ショックＣＦＣパラダイムの５分後に、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを注射し、その後、強制水泳試験（ＦＳＴ）、オープンフィールド（ＯＦ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）、および新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ）を使用して、恐怖、うつ様行動、および不安様行動に対する行動試験を行った。図３Ａを参照されたい。
雄マウスに、３－ショックＣＦＣパラダイムの５分後に、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを注射し、その後、強制水泳試験（ＦＳＴ）、オープンフィールド（ＯＦ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）、および新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ）を使用して、恐怖、うつ様行動、および不安様行動に対する行動試験を行った。図３Ａを参照されたい。
全ての群は、ＣＦＣ訓練中に同程度のフリージングを有した（図３Ｂ）。しかしながら、ＣＦＣ状況への再曝露中、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリド（１０＋３ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水と比較して、フリージングを有意に減少させ、つまり、恐怖心を減少させるのに有効であった（図３Ｃ）。
ＦＳＴの１日目において、全ての群は同程度の不動時間を有していた（図３Ｄ）。逆に、ＦＳＴの２日目において、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、ならびに（Ｒ，Ｓ）－ケタミンおよびプルカロプリド（１０＋３ｍｇ／ｋｇ）は、生理食塩水と比較した場合、行動的絶望を有意に減少させた（図３Ｅ）。
全ての群の行動は、ＯＦ、ＥＰＭおよびＮＳＦアッセイで同様であった。図３Ｆ～図３Ｐを参照されたい。
これらのデータは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用投与が、ストレス後に投与した場合であっても、学習された恐怖を軽減し、行動的絶望を減少させることを示した。
実施例５－予防的（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用は、ストレス後に投与した場合、雌マウスにおいて恐怖およびうつ様行動を減少させた（つまりストレスから保護する）
雌マウスに、３－ショックＣＦＣパラダイムの５分前に、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを注射し、その後、強制水泳試験（ＦＳＴ）、オープンフィールド（ＯＦ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）、および新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ）を使用して、恐怖、うつ様行動、および不安様行動に対する行動試験を行った。図４Ａを参照されたい。
雌マウスに、３－ショックＣＦＣパラダイムの５分前に、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを注射し、その後、強制水泳試験（ＦＳＴ）、オープンフィールド（ＯＦ）、高架式十字迷路（ＥＰＭ）、および新奇環境摂食抑制（ＮＳＦ）を使用して、恐怖、うつ様行動、および不安様行動に対する行動試験を行った。図４Ａを参照されたい。
全ての群は、ＣＦＣ訓練中（図４Ｂ）およびＣＦＣ状況への再曝露中（図４Ｃ）に同程度のフリージングを有した。
ＦＳＴの１日目および２日目の間において、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリド（１０＋１．５ｍｇ／ｋｇ）の併用は、不動時間を減少させた（図４Ｄおよび図４Ｅ）。
行動は、ＯＦアッセイおよびＥＰＭアッセイにおいて全ての群で同様であった。図４Ｆ～図４Ｌを参照されたい。
ＮＳＦアッセイでは、やはりこの場合も、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリド（１０＋１．５ｍｇ／ｋｇ）を併用投与したマウスを除いて、全ての群がＯＦにおいて同程度の摂食潜時を有した（図４Ｍおよび図４Ｎ）。（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリド（１０＋１．５ｍｇ／ｋｇ）の併用投与は、ＯＦにおいて摂食潜時を短縮した。ホームケージで食べるまでの潜時（図４Ｏ）および体重減少（％）（図４Ｐ）は群間で差はなかった。
これらのデータは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用投与が、ストレス後に投与された場合であっても、学習された恐怖を軽減し、行動的絶望を減少させ、ＮＳＦ行動を減少させることを示した。
実施例６－（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用は、ストレスを受けていない雄の行動的絶望および固執行動を変化させない
これらの研究では、雄マウスに、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを、ＦＳＴの１日目（図６Ａ）またはオープンフィールド（ＯＦ）の１時間前に注射した。併せて、行動を、ＥＰＭ、ＭＢ、およびＮＳＦを使用して評価した（図８Ａ）。ストレス要因、例えば、３ショックＣＦＣパラダイムは施さなかった。
これらの研究では、雄マウスに、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを、ＦＳＴの１日目（図６Ａ）またはオープンフィールド（ＯＦ）の１時間前に注射した。併せて、行動を、ＥＰＭ、ＭＢ、およびＮＳＦを使用して評価した（図８Ａ）。ストレス要因、例えば、３ショックＣＦＣパラダイムは施さなかった。
１日目および２日目のＦＳＴにおける不動時間は、全ての群にわたって同程度であった。図６Ｂおよび図６Ｃを参照されたい。さらに、行動は、ＯＦ（図８Ｂ～図８Ｄ）ならびにＥＰＭ（図８Ｅおよび図８Ｆ）、ＭＢ（図８Ｇ）およびＮＳＦ（図８Ｈ～図８Ｍ）において全ての群にわたって同様であった。
実施例７－（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用は、ストレスを受けていない雌の行動的絶望を変化させないが、固執行動を減少させる
これらの研究では、雌マウスに、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを、ＦＳＴの１日目（図７Ａ）またはオープンフィールド（ＯＦ）の１時間前に注射した。併せて、行動を、ＥＰＭ、ＭＢ、およびＮＳＦを使用して評価した（図９Ａ）。ストレス要因、例えば、３ショックＣＦＣパラダイムは施さなかった。
これらの研究では、雌マウスに、生理食塩水、（Ｒ，Ｓ）－ケタミン、プルカロプリド、または（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドを組み合わせたものを、ＦＳＴの１日目（図７Ａ）またはオープンフィールド（ＯＦ）の１時間前に注射した。併せて、行動を、ＥＰＭ、ＭＢ、およびＮＳＦを使用して評価した（図９Ａ）。ストレス要因、例えば、３ショックＣＦＣパラダイムは施さなかった。
１日目および２日目のＦＳＴにおける不動時間は、全ての群にわたって同程度であった。図７Ｂおよび図７Ｃを参照されたい。さらに、行動は、ＯＦ（図９Ｂ～図９Ｄ）ならびにＥＰＭ（図９Ｅおよび図９Ｆ）およびＮＳＦ（図９Ｈ～図９Ｍ）において全ての群にわたって同程度であった。
プルカロプリド（１．５ｍｇ／ｋｇ）または（Ｒ，Ｓ）－ケタミン＋プルカロプリド（１０＋１．５ｍｇ／ｋｇ）を与えたマウスは、ＭＢアッセイにおいて、ガラス玉覆い隠し数を有意に減少させた（図９Ｇ）。
これらのデータは、（Ｒ，Ｓ）－ケタミンとプルカロプリドの併用投与が、ストレスへの曝露がない場合であっても、雌マウスの固執行動を減少させることを示した。
参考文献
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本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目２）
対象におけるストレス回復力を誘導および／または増強するための方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目３）
対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目４）
対象におけるストレス回復力を誘導および／または増強する方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目５）
対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目６）
対象におけるストレス回復力を誘導および／または増強する方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目７）
５－ＨＴ ４ Ｒのアゴニストが、１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１（ｎ－ブチル）－４－ピペリジニル］－１－プロパノンＨＣｌ（ＲＳ－６７，３３３またはＲＳ６７３３３）、４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミドモノヒドロクロリド（プルカロプリド）、４－［４－［４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－イルメチル］－テトラヒドロピラン－４－オール（ＰＦ－０４９９５２７４）、またはそれらの組み合わせを含む、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法であって、プルカロプリド、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目９）
対象におけるストレス回復力を誘導および／または増強するための方法であって、プルカロプリド、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目１０）
前記ケタミンが（Ｒ，Ｓ）－ケタミンである、項目１、２、８および９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の前に前記対象に投与される、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の約４８時間から約３週間前に前記対象に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の約７２時間から約２週間前に前記対象に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の約１週間前に前記対象に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の前に前記対象に１回投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の後に前記対象に投与される、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の約１時間から約１日後に前記対象に投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の後に前記対象に１回投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の前に少なくとも１回、次いでストレス要因の後に少なくとも１回、前記対象に投与される、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記１またはそれを超える組成物が、前記対象に、経口投与、静脈内投与、鼻腔内投与されるか、または注射によって投与される、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ストレス誘導性情動障害が、大うつ病性障害および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）からなる群から選択される、項目１、３、５および８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ストレス誘導性情動障害が、ストレス誘導性精神病理、うつ様行動および関連する情動障害、快感消失行動および関連する情動障害、不安および関連する情動障害、認知障害および欠陥ならびに関連障害、ストレス誘発性恐怖、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。項目１、３、５および８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記ストレス誘導性情動障害が、ストレス誘導性精神病理を含む、項目１、３、５、および８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記対象がヒトである、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
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本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目２）
対象におけるストレス回復力を誘導および／または増強するための方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目３）
対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目４）
対象におけるストレス回復力を誘導および／または増強する方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）のアンタゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目５）
対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目６）
対象におけるストレス回復力を誘導および／または増強する方法であって、セロトニン４受容体（５－ＨＴ ４ Ｒ）のアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体（ＡＭＰＡＲ）のアゴニストとを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目７）
５－ＨＴ ４ Ｒのアゴニストが、１－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－［１（ｎ－ブチル）－４－ピペリジニル］－１－プロパノンＨＣｌ（ＲＳ－６７，３３３またはＲＳ６７３３３）、４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミドモノヒドロクロリド（プルカロプリド）、４－［４－［４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－イルメチル］－テトラヒドロピラン－４－オール（ＰＦ－０４９９５２７４）、またはそれらの組み合わせを含む、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理を予防または遅延させる方法であって、プルカロプリド、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目９）
対象におけるストレス回復力を誘導および／または増強するための方法であって、プルカロプリド、またはその薬学的に許容され得る塩、類似体、誘導体もしくは代謝産物と、ケタミン、ケタミン類似体またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体もしくは代謝産物とを含む有効量の１またはそれを超える組成物を投与することを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減される、方法。
（項目１０）
前記ケタミンが（Ｒ，Ｓ）－ケタミンである、項目１、２、８および９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の前に前記対象に投与される、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の約４８時間から約３週間前に前記対象に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の約７２時間から約２週間前に前記対象に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の約１週間前に前記対象に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の前に前記対象に１回投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の後に前記対象に投与される、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の約１時間から約１日後に前記対象に投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の後に前記対象に１回投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の前に少なくとも１回、次いでストレス要因の後に少なくとも１回、前記対象に投与される、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記１またはそれを超える組成物が、前記対象に、経口投与、静脈内投与、鼻腔内投与されるか、または注射によって投与される、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ストレス誘導性情動障害が、大うつ病性障害および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）からなる群から選択される、項目１、３、５および８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ストレス誘導性情動障害が、ストレス誘導性精神病理、うつ様行動および関連する情動障害、快感消失行動および関連する情動障害、不安および関連する情動障害、認知障害および欠陥ならびに関連障害、ストレス誘発性恐怖、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。項目１、３、５および８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記ストレス誘導性情動障害が、ストレス誘導性精神病理を含む、項目１、３、５、および８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記対象がヒトである、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
Claims (16)
- 対象におけるストレス誘導性情動障害またはストレス誘導性精神病理の予防または遅延における使用のための１またはそれを超える組成物であって、有効量の４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－（３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミドモノヒドロクロリド（プルカロプリド）および（Ｒ，Ｓ）－ケタミンを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減されることを特徴とする、１またはそれを超える組成物。
- 対象におけるストレス回復力の誘導および／または増強における使用のための１またはそれを超える組成物であって、有効量の４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－Ｎ－［１－（３－メトキシプロピル）－４－ピペリジニル］－７－ベンゾフランカルボキサミドモノヒドロクロリド（プルカロプリド）および（Ｒ，Ｓ）－ケタミンを含み、前記１またはそれを超える組成物を投与することにより、３種類のストレス誘導性不適応行動、すなわち、恐怖、うつ様行動および不安様行動が予防または軽減されることを特徴とする、１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の４８時間から３週間前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項３に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の７２時間から２週間前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項３に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の１週間前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項３に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の前に前記対象に１回投与されることを特徴とする、請求項３に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の後に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１～７のいずれかに記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の１時間から１日後に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項８に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の後に前記対象に１回投与されることを特徴とする、請求項８に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、ストレス要因の前に少なくとも１回、次いでストレス要因の後に少なくとも１回、前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記１またはそれを超える組成物が、前記対象に、経口投与、または鼻腔内投与されることを特徴とする、請求項１～１１のいずれかに記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記ストレス誘導性情動障害が、大うつ病性障害および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）からなる群から選択される、請求項１に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記ストレス誘導性情動障害が、ストレス誘導性精神病理、うつ様行動および関連する情動障害、快感消失行動および関連する情動障害、不安および関連する情動障害、認知障害および欠陥ならびに関連障害、ストレス誘発性恐怖、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。請求項１に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記ストレス誘導性情動障害が、ストレス誘導性精神病理を含む、請求項１に記載の１またはそれを超える組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項１～１５のいずれかに記載の１またはそれを超える組成物。
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