JP2024503727A - うつ病及び関連する状態の治療のための併用薬物戦略としてのｃＡＭＰシグナル伝達の強化 - Google Patents

うつ病及び関連する状態の治療のための併用薬物戦略としてのｃＡＭＰシグナル伝達の強化 Download PDF

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Abstract

本発明は、うつ病、無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する精神障害及び神経障害（例えば、大うつ病性障害、双極性Ｉ型障害、心的外傷後ストレス障害、依存症、無快感症、または統合失調症の意欲関連の側面（例えば、陰性症状及び認知症状）、ならびにパーキンソン病（例えば、うつ病、無関心及び認知障害などの非運動特徴）を処置するための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と、５－ＨＴ４アゴニスト、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニコチン性α７受容体アゴニスト、β３アドレナリン作動薬またはＴＡＡＲ１アゴニストのうちの１つ以上との組み合わせの使用に関する。【選択図】なし

Description

本出願は、２０２１年１月２０日に出願された米国仮出願第６３／１９９，７２８号の優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、うつ病、無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する精神障害及び神経障害（例えば、大うつ病性障害、双極性Ｉ型障害、心的外傷後ストレス障害、依存症、無快感症、または統合失調症の意欲関連の側面（例えば、陰性症状及び認知症状）、ならびにパーキンソン病（例えば、うつ病、無関心及び／または認知障害などの非運動特徴）を処置するための、ホスホジエステラーゼ４阻害剤と、５－ＨＴ４アゴニスト、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニコチン性α７受容体アゴニスト、β３アドレナリン作動薬またはＴＡＡＲ１アゴニストのうちの１つ以上との組み合わせの使用に関する。
抑うつ症状、快楽体験の欠如（無快感症）、または意欲関連、及び／または認知関連の障害が存在する精神障害及び神経障害が数多くある。これらは、これらの疾患の処置が困難な特徴であることが多く、慢性的で生活に支障をきたす病気の経過を予測する。最も包括的な処置計画を用いたとしても、うつ病患者のわずか４３％しか１年間で持続的な寛解を達成しておらず（１）、これが最も多くの処置選択肢が存在する障害であることを考えると、うつ病、及びうつ病、無快感症、意欲障害及び／または認知障害の要素を伴う疾患または障害におけるより効果的な処置の必要性が存在する。うつ病、無快感症、意欲障害及び／または認知障害の症状を特徴とする精神疾患及び神経学的状態としては、大うつ病性障害、双極性うつ病（例えば、双極性Ｉ型障害）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、依存症、統合失調症（例えば、陰性症状）及びパーキンソン病（例えば、うつ病、無関心、及び認知障害などの非運動特徴）が挙げられる。
重要なのは、これらのさまざまなうつ病関連の症状または機能不全領域が同時に発生し、機能的に関連している場合があることである。例えば、大うつ病の患者は、抑うつ気分、無快感症、意欲の欠如、及び認知障害を報告する場合がある。同様に、双極性うつ病、心的外傷後ストレス障害、または依存症など、同様の機能障害が併発し得る他の症状と診断された患者も同じ症状を報告する場合がある。統合失調症は、顕著な幻覚及び妄想に関して考えられることが多いが、うつ病のような陰性症状及び関連する認知症状が、長期にわたる障害及び機能障害の大きな原因となる場合が多い。同様に、パーキンソン病には顕著な運動機能障害が伴うが、うつ病、無関心、及び認知障害などの高度に身体障害を引き起こす非運動特徴も伴うことがよくある。したがって、これらの複数の関連する機能システムを包含する処置アプローチは、これらの臨床症状のいずれかにとって重要であり、それらの臨床症状全体に同様に適用できる場合がある。
前臨床及び臨床研究では、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）シグナル伝達がうつ病、または無快感症、意欲機能障害、及び認知障害などのその症状の側面にとって重要であることが示唆されている。例えば、ｃＡＭＰを分解する重要な酵素の１つであるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の結合及び活性のＰＥＴイメージングでは、大うつ病患者におけるＰＤＥ４活性の低下が示された（２）。これは、ベースラインでのｃＡＭＰシグナル伝達の減少として解釈されており、ｃＡＭＰレベルとプロテインキナーゼＡ活性に対する下流の影響、そしてその結果としてのＰＤＥ４のリン酸化及び酵素活性レベル（自己調節機能性フィードバックループとして）との間の密接な関係を考慮すると、抗うつ薬処置後に増大する。この見解と一致して、プロテインキナーゼＡの阻害剤を脳に注射すると、ＰＥＴ測定のＰＤＥ４レベルが減少したが、プロテインキナーゼＡ活性化剤を注射すると、ＰＥＴ測定のＰＤＥ４レベルが増大した（３）。死後研究により、アデニリルシクラーゼレベルなどのｃＡＭＰ関連シグナル伝達の他の要素の変化が発見された（４－６）。ｃＡＭＰシグナル伝達の機能不全の役割は、うつ病または認知関連の機能不全が存在する他の障害（双極性障害及び統合失調症など）でも観察されると提唱されている（２７－２８）。
これらの発見を踏まえると、ｃＡＭＰシグナル伝達を薬理学的に増大させる主な方法の１つは、ＰＤＥ４の役割に主に焦点を当て、その分解を阻害することであった。このタンパク質は神経系の大部分（及びさまざまな末梢組織）にわたって存在しており、その操作により治療効果が得られる可能性がある。ＰＤＥ４タンパク質のサブタイプを欠くマウスは、抗うつ薬様表現型と認知促進表現型の両方を示す（７）。同様に、ＰＤＥ４の標準阻害剤であるロリプラムで処置されたマウスは、同様の抗うつ性及び認知促進性の表現型を示す（７）。ヒトにおけるうつ病の処置に関するＰＤＥ４阻害剤の有用性は、まったく明らかではない。現在まで、うつ病患者におけるＰＤＥ４阻害剤のプラセボ対照研究は１件もない。同様に、うつ病、無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する他の精神障害（例えば、大うつ病性障害、双極性Ｉ型障害、心的外傷後ストレス障害、依存症及び無快感症、または統合失調症の意欲関連の側面（例えば、陰性症状及び認知症状など））におけるＰＤＥ４阻害剤のプラセボ対照研究は存在しない。ＰＤＥ４ロリプラムと三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）薬を比較した、うつ病に関する小規模な臨床試験が多数行われている（８－１０）。これらの研究のいずれにおいても、ロリプラムはＴＣＡ薬よりもうつ病の改善をもたらしたが、いくつかの例では著しく悪い転帰をもたらした（９，１０）。さらに、ロリプラムとＴＣＡの結果が統計的に区別できなかったとしても、統計的信頼性を持って非劣性を証明するには研究結果があまりにも不十分すぎた。慢性閉塞性肺疾患のために開発された別のＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラストは、脳にも到達し得、動物におけるＰＤＥ４阻害剤の研究とほぼ一致する認知促進効果があることがわかっている（１１－１３）が、抗うつ効果の証拠はない。
うつ病及び関連症状に対するＰＤＥ４阻害剤の治療可能性は期待されているにもかかわらず、悪心及び嘔吐などの用量制限が必要になる副作用に起因して治療指数が限られているため、抑制されてきた。実際、この制限は、臨床試験されたすべてのＰＤＥ４阻害剤に影響を与えるほど厳しく、比較的低用量（標的占有率と比較して）で発生するため、効果がない状態と不耐容状態との間の最終的な範囲が狭すぎて、その薬物は神経精神状態の処置に使用するのに意味のある効果を発揮できない。言い換えれば、ｃＡＭＰシグナル伝達を促進する力及び期待の一部は、このセカンドメッセンジャーが脳全体で使用され、したがって神経精神疾患の多くの側面を改善する可能性があるということである。しかし、脳幹の後野などの領域のｃＡＭＰもＰＤＥ４阻害剤の催吐作用を媒介するので、この利点は主な欠点でもある（１４）。これまでのところ、ＰＤＥ４阻害剤を使用してうつ病及び関連症状に重要な脳の部分（例えば、前頭皮質、海馬、及び線条体）でｃＡＭＰシグナル伝達の強力な増大を達成することができなかったが、最後野のような嘔吐を引き起こす領域ではそうなることを回避した。この結果、複数の脳向けＰＤＥ４阻害剤開発計画が製薬会社によって中止された。
ＰＤＥ４阻害の可能性をどのように実現できるか、すなわち実質的な副作用を最小限に抑えることで実現できるかについての主な提案は、副作用に比べて治療の可能性にとってより重要なタンパク質の特定のアイソフォームを阻害する新薬を設計できるということである（１５、１６）。しかし、そうするためには、異なるアイソフォームが両方ともそのように解離され得る機能を有すること、または小分子阻害薬が特定の脳部位のＰＤＥ４を選択的に標的し得ることが必要である。現在までのところ、そのような薬剤は特定されておらず、人体での試験に進んでいない。本発明では、この課題を別の観点から捉え、新規な解決策を詳しく説明する。
本発明の一実施形態は、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩）及び少なくとも１つの５－ＨＴ４アゴニスト、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニコチン性α７受容体アゴニスト、β３アドレナリン作動薬、またはＴＡＡＲ１アゴニストを含む医薬組成物（例えば、経口錠剤または経口液剤などの経口組成物）である。
組成物は、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）５－ＨＴ４アゴニストを含んでもよい。一実施形態では、組成物は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）プルカロプリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、コハク酸プルカロプリド）を含む。例えば、組成物は、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．２５～約４ｍｇのプルカロプリドまたはプルカロプリドの等量の薬学的に許容される塩（例えば、コハク酸プルカロプリド）を含んでもよい。別の実施形態では、組成物は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）カペセロドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、カペセロド塩酸塩）を含む。例えば、組成物は、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約１μｇ～約１０ｍｇのカペセロドまたはカペセロドの等量の薬学的に許容される塩（例えば、カペセロド塩酸塩）を含んでもよい。
別の実施形態では、組成物は、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストを含む。一実施形態では、組成物は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ピトリサントまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピトリサント塩酸塩）を含む。例えば、組成物は、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約２～約４０ｍｇのピトリサント塩酸塩に相当する量のピトリサントまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピトリサント塩酸塩）を含んでもよい。別の実施形態では、組成物は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）イルダビサントまたはその薬学的に許容される塩（例えば、イルダビサント塩酸塩）を含む。例えば、組成物は、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約１～約５００μｇのイルダビサント塩酸塩に相当する量のイルダビサントまたは、その薬学的に許容される塩（例えば、イルダビサント塩酸塩）を含んでもよい。
さらに別の実施形態では、組成物は、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）ニコチン性α７受容体アゴニストを含む。一実施形態では、組成物は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）バレニクリンまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、組成物は、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．２５～約３ｍｇのバレニクリンまたは等量のその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸バレニクリン）を含んでもよい。
さらに別の実施形態では、組成物は、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）β３アドレナリン作動薬を含む。一実施形態では、組成物は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）アミベグロンまたはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、組成物は、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約１００～約１４００ｍｇのアミベグロンまたは等量のその薬学的に許容される塩（例えば、アミベグロン塩酸塩）を含んでもよい。
さらに別の実施形態では、組成物は、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）ＴＡＡＲ１アゴニストを含む。一実施形態では、組成物は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ウロタロント（ＳＥＰ－３６３８５６）またはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、組成物は、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約５～約２００ｍｇのウロタロント（ＳＥＰ－３６３８５６）または等量のその薬学的に許容される塩を含んでもよい。別の実施形態では、組成物は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ラルミタロント（ＲＯ６８８９４５０）またはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、組成物は、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約５～約３００ｍｇのラルミタロント（ＲＯ６８８９４５０）または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
本明細書に記載される任意の実施形態では、医薬組成物は、催吐性未満の量の成分（ａ）（ＰＤＥ４阻害剤）を含み得る。
本明細書に記載される任意の実施形態では、医薬組成物は、催吐性未満の量の成分（ａ）ならびに有効量の成分（ａ）及び（ｂ）を一緒に含んで、意図した障害、例えば、（ａ）うつ病（例えば、大うつ病性障害または双極性Ｉ型障害）、（ｂ）無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する精神障害または神経障害、あるいは（ｃ）うつ病、無快感症、または意欲関連もしくは認知関連の障害に関連する１つ以上の症状を処置し得る。
本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、医薬組成物は、ｃＡＭＰシグナル伝達を増大させるために有効量の列挙された成分（例えば、成分（ａ）及び（ｂ））を含んでもよい。
別の実施形態は、（ａ）うつ病（例えば、大うつ病性障害または双極性Ｉ型障害）、（ｂ）無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する精神障害もしくは神経障害、または（ｃ）うつ病、無快感症、または意欲関連もしくは認知関連の障害に関連する１つ以上の症状を、その必要な対象で処置する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む方法である。一実施形態では、ｃＡＭＰシグナル伝達を増大させるために、有効量の医薬組成物が投与される。精神障害または神経障害は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、依存症、またはパーキンソン病であってもよい。
さらに別の実施形態は、（ａ）うつ病（例えば、大うつ病性障害または双極性Ｉ型障害）、（ｂ）無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する精神障害もしくは神経障害、または（ｃ）うつ病、無快感症症、または意欲関連もしくは認知関連の障害に関連する１つ以上の症状を、その必要な対象において処置する方法であって、対象に有効量のＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラスト、そのＮ酸化物、または医薬的に使用される薬剤）、ならびに５－ＨＴ４アゴニスト、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニコチン性α７受容体アゴニスト、β３アドレナリン作動薬またはＴＡＡＲ１アゴニストのうちの少なくとも１つを投与することを含む方法である。精神障害または神経障害とは、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、依存症、またはパーキンソン病であり得る。
一実施形態では、この方法は、有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）５－ＨＴ４アゴニストを投与することを含む。１つの好ましい実施形態では、この方法は、有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）プルカロプリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、コハク酸プルカロプリド）を投与することを含む。例えば、この方法は、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．２５～約４ｍｇのプルカロプリドまたはプルカロプリドの等量の薬学的に許容される塩（例えば、コハク酸プルカロプリド）を投与することを含んでもよい。別の好ましい実施形態では、この方法は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）カペセロドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、カペセロド塩酸塩）を投与することを含む。例えば、この方法は、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約１μｇ～約１０ｍｇのカペセロドまたはカペセロドの等量の薬学的に許容される塩（例えば、カペセロド塩酸塩）を投与することを含んでもよい。
別の実施形態では、この方法は、有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストを投与することを含む。１つの好ましい実施形態では、組成物は、有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ピトリサントまたはその薬学的に許容される塩（例えば、ピトリサント塩酸塩）を投与することを含む。例えば、この方法は、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約２～約４０ｍｇのピトリサント塩酸塩に相当する量のピトリサントまたは、その薬学的に許容される塩（例えば、ピトリサント塩酸塩）を投与することを含んでもよい。別の好ましい実施形態では、組成物は、有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）イルダビサントまたはその薬学的に許容される塩（例えば、イルダビサント塩酸塩）を投与することを含む。例えば、この方法は、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約１μｇ～約５００μｇのイルダビサント塩酸塩に相当する量のイルダビサントまたはその薬学的に許容される塩（例えば、イルダビサント塩酸塩）を投与することを含んでもよい。
さらに別の実施形態では、この方法は、有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）ニコチン性α７受容体アゴニストを投与することを含む。１つの好ましい実施形態では、組成物は、有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）バレニクリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸バレニクリン）を投与することを含む。例えば、この方法は、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約０．２５～約３ｍｇのバレニクリンまたは等量のその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸バレニクリン）を投与することを含んでもよい。
さらに別の実施形態では、この方法は、有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）β３アドレナリン作動薬を投与することを含む。１つの好ましい実施形態では、組成物は、有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）アミベグロンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、アミベグロン塩酸塩）を投与することを含む。例えば、この方法は、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約１００～約１４００ｍｇのアミベグロンまたは等量のその薬学的に許容される塩（例えば、アミベグロン塩酸塩）を投与することを含んでもよい。
さらに別の実施形態では、この方法は、有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）ＴＡＡＲ－１アゴニストを投与することを含む。１つの好ましい実施形態では、組成物は、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ウロタロント（ＳＥＰ－３６３８５６）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。例えば、この方法は、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約５～約２００ｍｇのウロタロント（ＳＥＰ－３６３８５６）または等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含んでもよい。別の好ましい実施形態では、この組成物は、有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ酸化物、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ラルミタロント（ＲＯ６８８９４５０）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。例えば、この方法は、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約５～約３００ｍｇのラルミタロント（ＲＯ６８８９４５０）または等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含んでもよい。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ｃＡＭＰシグナル伝達を増大させるために、有効量の列挙された成分（例えば、成分（ａ）及び（ｂ））を投与することを含み得る。
本明細書に記載の任意の組成物または方法における好ましいＰＤＥ４阻害剤は、ロフルミラスト、ＡＶＥ８１１２（４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３，５－ジクロロ－１－オキシドピリジン－４－イル）－５－メトキシピリジン－２－カルボキサミド）、ＭＥＭ１４１４、ＭＥＭ１９１７、アプレミラスト、シロミラスト、クリサボロール、イブジラスト、ルテオリン、メセンブレノン、ピクラミラスト、ロリプラム、クロルビプラム、ＧＳＫ－２５６０６６、Ｅ－６００５、ＭＫ－０８７３、ＢＰＮ１４７７０、ＨＴ－０７１２、またはその薬学的に許容される塩である。他の適切なＰＤＥ４阻害剤としては、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開番号ＷＯ９５／０４５４５及びＷＯ２００８／１４５８４０に開示されている阻害剤が挙げられる。
本明細書に記載の任意の組成物または方法における好ましい５－ＨＴ４アゴニストは、プルカロプリド、シサプリド、ＢＩＭＵ－８、ＣＪ－０３３４６６、ＭＬ－１０３０２、モサプリド、レンザプリド、ＲＳ－６７５０６、ＲＳ６７３３３、ＳＬ６５．０１５５（カペセロド）、テガセロド、ザコプリド、メトクロプラミド、スプライド、またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、コハク酸プルカロプリド）である。
本明細書に記載の任意の組成物または方法における好ましいＨ３アンタゴニストまたはＨ３インバースアゴニストは、ピトリサント、ＡＢＴ－２８、ＢＦ２．６４９、ＣＥＰ－２６４０１（イルダビサント）、ＧＳＫ－１８９２５４、ＧＳＫ－２３９５１２、ＭＫ－０２４９、ＰＦ－３６５４７４６、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ピトリサント塩酸塩）である。
本明細書に記載の組成物及び方法に好ましいニコチン性α７受容体アゴニストは、バレニクリン、チロロン、Ａ－５８２９４１、ＡＲ－Ｒ１７７７９、ＴＣ－１６９８、ブラダニクリン、エンセニクリン、ＧＴＳ－２１、ＰＨＡ－５４３６１３、ＰＮＵ－２９２９８７、ＰＨＡ－７０９８２９、ＳＳＲ－１８０７１１、トロピセトロン、ＷＡＹ－３１７５３８、アナバシン、エピボキシジン、ＰＮＵ－１２０５９６、ＮＳ－１７３８、ＡＶＬ－３２８８、Ａ８６７７４４、イベルメクチン、ＢＮＣ２１０、またはその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸バレニクリン）である。
本明細書に記載の組成物及び方法に好ましいＴＡＡＲ１アゴニストは、ウロタロント（ＳＥＰ－３６３８５６）、ラルミタロント（ＲＯ６８８９４５０）、ＲＯ５１６６０１７、ＲＯ５２５６３９０、ＲＯ５２０３６４８、ＲＯ５２６３３９７、チラミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、３，４－メチレンジオキシ－メタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、またはその薬学的に許容される塩である。
（Ａ）薬物の組み合わせに対する望ましい補完的曝露と、（Ｂ）疾患モジュールと重複しない薬物標的、または（Ｃ）疾患モジュール及び相互に重複する薬物標的とを比較した概略図が含まれている。補完的曝露とは、各薬物モジュールが疾患モジュールの異なる部分に近接している（さらに言えば、薬物モジュールは互いに重ならない）ことを意味する。 特定の薬物と、特定の疾患及び認知モジュールとの距離及び近接性を示す表（表１）である。組み合わせ内の薬物の標的となるモジュールは、ランダムに選択された同様のサイズのモジュールよりも疾患及び認知モジュールに有意に近い。β３アドレナリン作動薬を除くすべての薬剤について、直接の標的と、薬剤によるニューロンまたは神経前駆細胞の処理の際に発現が摂動される追加の遺伝子からなるネットワークを使用した。β３アドレナリン作動薬については、遺伝子発現データが不足しているせいで、直接標的のみを使用した。この表では、順列検定によって評価されたとおり、負のＺスコアは統計的に有意な結果を表す。 組み合わせ内の薬物の標的となるモジュールが、疾患及び認知モジュール内で相互に補完的であることを示す表（表２）である。ＰＤＥ４阻害剤＋β３アドレナリン作動薬を除くすべての薬物組み合わせについて、直接の標的と、それに加えて薬物によるニューロンまたは神経前駆細胞の処理の際に発現が摂動される追加の遺伝子とからなるネットワークを使用した。ＰＤＥ４阻害剤＋β３アドレナリン作動薬の組み合わせについては、遺伝子発現データが欠如しているせいで、直接標的のみを使用した。正の分離値は、２つの薬物モジュールが互いに有意に離れていることを示す。 特定の薬物と、特定の疾患及び認知モジュールとの距離及び近接性を示す表（表３）である。薬物の組み合わせによって標的とされる予測遺伝子発現モジュールは、ランダムに選択された同様のサイズのモジュールよりも疾患モジュールに有意に近く、対応する症状の処置におけるそれらの適応を裏付けている。ＰＤＥ４阻害剤とβ３アドレナリン作動薬との組み合わせの遺伝子発現ネットワークの予測は、データ不足のせいで行われなかった。この表では、順列検定によって評価されたとおり、負のＺスコアは、統計的に有意な結果を表す。 薬物の組み合わせに関する証拠をまとめた表（表４）である。すべての組み合わせは、２つの方法論によって評価された条件のすべてまたは大部分について示されている。ＰＤＥ４阻害剤＋β３アドレナリン作動薬の組み合わせについては、利用可能な遺伝子発現データはない。したがって、摂動ネットワーク手法によるこの兆候の評価は実行しなかった。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、本発明者らは、この課題に対する解決策は、催吐性未満の量のＰＤＥ４阻害剤と、ｃＡＭＰシグナル伝達の増大に関して相加的作用または相乗的作用を有する薬物とを組み合わせることによるものであると理論づけている。言い換えれば、この薬剤の組み合わせの目標は、ｃＡＭＰレベルを直接増大させると同時に、誘導されるｃＡＭＰの分解をＰＤＥ４阻害剤によって防止することで、相加的またはより大きな効果をもたらすことである。ＰＤＥ４阻害剤がヒトに効果的な抗うつ薬であること、または他の薬物と併用するとＰＤＥ４単独よりも抗うつ効果が高まることはこれまで実証されていない。そのため、ＰＤＥ４と組み合わせて投与した薬剤がうつ病を効果的に処置し得るか否かについては、かなり不確実性がある。本発明の組み合わせにはいくつかの重要な利点がある。第一に、この２つの薬剤の標的となる細胞の純増加は、いずれかの薬剤を単独で低用量で使用した場合よりも大きくなり、その結果、副作用が少なくなるか、副作用の重症度軽減、またはその両方が生じる。第二に、特に、催吐性未満の量のＰＤＥ４阻害剤を使用すると、同じレベルのｃＡＭＰ増大に達するために、そうでなければ必要とされる高用量のＰＤＥ４阻害剤と比較して、併用のより高い忍容性が保証されるであろう。第三に、ＰＤＥ４阻害剤と、ＰＤＥ４の遍在性の影響を受ける脳領域（または細胞型）のサブセットに位置するニューロンに影響を与える薬剤を組み合わせることで、より高い特異性を達成し得る。この最後の利点は、細胞、領域、またはシステムのサブセットにおけるより大きなｃＡＭＰ上昇を可能にし、その結果、副作用の可能性を最小限に抑えながら治療効果を最大限にし得るので、重要である。本発明者らは驚くべきことに、うつ病または関連症状の処置のためにｃＡＭＰシグナル伝達を増強し得る少なくとも３つの新規の薬剤の組み合わせを発見した。
５－ＨＴ ４ アゴニストとＰＤＥ４阻害剤の組み合わせ：その活性化によってｃＡＭＰレベルが増大する受容体の１つは、セロトニン５－ＨＴ４受容体である。アゴニスト（部分アゴニストなど）による５－ＨＴ４受容体の活性化は、動物に抗うつ薬のような効果をもたらし（１７）、脳への影響を示唆しているが、神経精神科的状態の処置用の５－ＨＴ４アゴニストは開発されていない。しかし、消化管及び尿路には、５－ＨＴ４受容体が蔓延しているため、この受容体のアゴニストが過敏性腸症候群及び便秘などの適応症に対して承認されている。ヒトまたはブタの腸製剤を用いた実験では、ＰＤＥ４阻害剤と５－ＨＴ４アゴニストとの組み合わせが神経筋ニューロンの相乗的または相加的活性化をもたらし得ることも判明した（１８、１９）。さらに、脳浸透性経口５－ＨＴ４アゴニストも報告されている（２０）。プルカロプリドなどの５－ＨＴ４アゴニストは、うつ病の処置には使用されないが（プルカロプリドは便秘の処置に適応される）、ここで本発明者らは、５－ＨＴ４アゴニストと催吐量未満の量のＰＤＥ４阻害剤の驚くべき組み合わせを使用して、うつ病、無快感症、意欲関連または認知の障害に関連する症状を処置し得ることを開示している。例えば、０．２５～４ｍｇの５－ＨＴ４アゴニストであるプルカロプリドまたはその薬学的に許容される塩（例えば、コハク酸プルカロプリド）、または１μｇ～１０ｍｇの５ＨＴ４アゴニストであるカペセロド（ＳＬ６５．０１５５）またはその薬学的に許容される塩（例えば、カペセロド塩酸塩）を、１００～５００ｍｃｇ（例えば、１００～４００ｍｃｇ、１００～３００ｍｃｇ、１００～２５０ｍｃｇまたは１００～２００ｍｃｇ）のＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩と同時に使用することは、そのような組み合わせの１つである。この組み合わせは、ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を単独で使用する場合と比較して、うつ病、無快感症、意欲症状または認知症状の大幅な改善につながる場合があり、及び／または副作用の軽減につながる場合がある。
Ｈ ３ アンタゴニストまたはインバースアゴニストとＰＤＥ４阻害剤の組み合わせ：５－ＨＴ４に加えて、ヒスタミンＨ３受容体もｃＡＭＰに結合するが、この場合、その活性化によりＧｉタンパク質への結合を介してｃＡＭＰ産生が阻害される。したがって、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストである薬物は、ｃＡＭＰレベルの増大をもたらすことが期待される。このようなさまざまなＨ３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト薬は、アルツハイマー病、認知症、統合失調症、多発性硬化症、及び注意欠陥多動性障害などの多くの認知障害、ならびにナルコレプシー及び閉塞性睡眠時無呼吸症候群などの覚醒状態の変化に対して試験されている（２１－２３）。しかし、うつ病の症状を処置するために使用されるそのような薬物はない。さらに、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストを含む併用薬は、上記の認知障害及び覚醒障害の処置については試験されていない。本発明の一実施形態は、うつ病、無快感症、意欲関連または認知の障害に関連する症状の処置のための、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストと、催吐性未満の量のＰＤＥ４阻害剤との組み合わせである。Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストの一例は、ナルコレプシーの処置に承認されているピトリサントである。したがって、例えば、２～４０ｍｇのピトリサント塩酸塩もしくは等量のピトリサントもしくはその異なる薬学的に許容される塩、または１～５００μｇのイルダビスサント（ＣＥＰ－２６４０１）もしくはその薬学的に許容される塩（イルダビザント塩酸塩など）を、１００～５００ｍｃｇのＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩との同時併用は、そのような組み合わせの１つである。この組み合わせは、ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を単独で使用する場合と比較して、うつ病、無快感症、意欲症状または認知症状の大幅な改善につながり得る、及び／または副作用の軽減につながり得る。
ニコチン性α ７ 受容体アゴニストとＰＤＥ４阻害剤との組み合わせ：特定の理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、ニコチン性α７受容体をアゴナイズする薬物がＰＤＥ４阻害剤と併用されると、ｃＡＭＰレベルの相加的または相乗的な増大をもたらし得るという仮説を立てた。海馬におけるニコチン性α７受容体の活性化により、ｃＡＭＰを生成するアデニリルシクラーゼに対する二次効果によりｃＡＭＰレベルが増大することが最近、報告されている（２４）。しかし、ニコチン性α７受容体アゴニストは、うつ病の処置には使用されておらず、その一例が禁煙用として承認されているバレニクリンである。注目すべきことに、バレニクリンはヒトにおける禁煙治療として承認されていたが、当初はうつ病発症のリスク増大というブラックボックスを抱えており、本発明者らの目標とは一見逆の結果となった。本発明の一実施形態は、うつ病、無快感症、意欲関連または認知の障害に関連する症状の処置のための、ニコチン性α７受容体アゴニストと催吐性未満の量のＰＤＥ４阻害剤との組み合わせである。したがって、例えば、１００～５００μｇのＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩と同時の、０．２５～３ｍｇのバレニクリンまたはバレニクリンの等量の薬学的に許容される塩（酒石酸バレニクリンなど）は、そのような組み合わせの１つである。この組み合わせは、ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を単独で使用する場合と比較して、うつ病、無快感症、意欲症状または認知症状の大幅な改善につながる場合がある、及び／または副作用の軽減につながる場合がある。
β ３ アドレナリン作動薬とＰＤＥ４阻害剤の組み合わせ：β３アドレナリン作動性受容体は、脳に存在する別のＧタンパク質共役受容体であり、その活性化によりｃＡＭＰシグナル伝達が増大する。ほとんどのβ３アゴニストは脳浸透性ではないので、過活動膀胱に対して承認されているミラベグロンの場合のように、末梢アドレナリン作動性刺激に使用されている。別のβ３アゴニストであるアミベグロンは脳浸透性であり、動物に対して抗うつ薬のような効果が期待できたが（２５）、２件の急性期治療臨床試験（米国食品医薬品局が有効性を実証するために要求したとおり）では有効性を示すことができなかった。そしてヒトのうつ病の処置に関するその開発は中止された（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓａｎｏｆｉ．ｃｏｍ／ｅｎ／ｓｃｉｅｎｃｅ－ａｎｄ－ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ／ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｔｒｉａｌｓ－ａｎｄ－ｒｅｓｕｌｔｓ／ｏｕｒ－ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ－ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔｓ／ｐｈａｒｍａ／ｌｅｔｔｅｒ－ａを参照（２０２１年１月１２日にアクセス））。さらに、β３アゴニストを含む併用薬は、うつ病の処置については試験されていない。したがって、効果的な処置となるために、ＰＤＥ４阻害剤と失敗した有望な抗うつ薬を組み合わせることは予想外である。本発明の一実施形態は、うつ病、無快感症、意欲関連または認知の障害に関連する症状の治療のための、β３アゴニストと、催吐性未満の量のＰＤＥ４阻害剤との組み合わせである。β３アゴニストの例はアミベグロンである。したがって、例えば、１００～１４００ｍｇのアミベグロン、または等量のその薬学的に許容される塩（例えば、アミベグロン塩酸塩）を、１００～５００ｍｃｇのＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩と同時併用することは、そのような組み合わせの１つである。この組み合わせは、ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を単独で使用する場合と比較して、うつ病、無快感症、意欲症状または認知症状の大幅な改善につながる場合があり、及び／または副作用の軽減につながる場合がある。
ＴＡＡＲ１アゴニストとＰＤＥ４阻害剤の組み合わせ：微量アミン関連受容体１（ＴＡＡＲ１）は、脳に存在する別のＧタンパク質共役受容体で、その活性化によりｃＡＭＰシグナル伝達が増大する。上記の受容体とは異なり、この受容体は、細胞表面ではなく細胞内に存在する。現在まで、ＴＡＡＲ１を特異的に標的にして活性化する適応症に対して承認された薬物はない。このような ＴＡＡＲ１アゴニストの１つは統合失調症に最初の有望性を示している（２６）が、うつ病の処置における有効性について研究されたＴＡＡＲ１アゴニストはない。したがって、ＰＤＥ４阻害剤とＴＡＡＲ１アゴニストの組み合わせは、効果的な抗うつ薬を生み出すための予想外の組み合わせである。本発明の一実施形態は、うつ病、無快感症、意欲関連または認知の障害に関連する症状の処置のための、ＴＡＡＲ１アゴニストと、催吐性未満の量のＰＤＥ４阻害剤との組み合わせである。ＴＡＡＲ１アゴニストの例はウロタロント（ＳＥＰ－３６３８５６）である。別の例は、ラルミタロント（ＲＯ６８８９４５０）である。したがって、例えば、５～２００ｍｇのウロタロント（ＳＥＰ－３６３８５６）、または等量のその薬学的に許容される塩を、１００～５００ｍｃｇのＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩と同時併用することは、そのような組み合わせの１つである。別の例では、５～３００ｍｇのラルミタロント（ＲＯ６８８９４５０）、または等量のその薬学的に許容される塩を、１００～５００ｍｃｇのＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩と同時に投与することは、そのような組み合わせの１つである。これらの組み合わせは両方とも、ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を単独で使用する場合と比較して、うつ病、無快感症、意欲症状または認知症状の大幅な改善につながる場合があり、及び／または副作用の軽減につながる場合がある。
遺伝子発現に基づく併用薬物効果のモデリング：薬物効果の潜在的な有用性を理解するために、本明細書に記載の組み合わせを２つの特性（補完的曝露と組み合わせ遺伝子発現摂動）について評価した。これらの特性及びこれらの特性を測定した結果については本文の残りの部分で説明するが、全体として、これらの方法は、薬物に関する機構情報（例えば、神経細胞の遺伝子発現レベルに対する薬物の影響）と適応症に関する生物学的情報（例えば、所定の疾患を有する個体と罹患していない個体との間の遺伝子発現レベルの相違）を統合する。それぞれの組み合わせと適応症との対は、これら２つの特性について個別に評価され、ここではこれらの薬物効果の有用性を裏付けるために結果が並行して示されている。
表現型ネットワークとの近接性及び単一薬物間の分離：細胞システムは、遺伝子、その産物、及び他の分子が相互作用して適切な細胞機能を確保するネットワークとして機能する。遺伝子またはタンパク質を標的とすることは、分子ネットワーク全体からその下流の標的にまで影響を及ぼし、経路全体に影響を与える場合がある（２９－３０）。したがって、系統的なアプローチを使用して、薬物の組み合わせによって摂動する遺伝子ネットワーク全体を分析した。生物学的ネットワークの文脈では、有効な薬物によって摂動した経路内の遺伝子は、適応外の薬物よりも疾患及び疾患の表現型に関与する遺伝子に近い可能性が高い（３０）。さらに、効果的な薬剤の組み合わせは、補完的な曝露パターンに従う必要があり、各単一薬物は疾患モジュールに影響を与える遺伝子を標的とする（モジュールは、ノードが疾患に関与する遺伝子であるサブネットワークで構成される）が、異なる薬剤は別々の疾患トポロジー近傍、または遺伝子のセットを標的とする（３１）。各組み合わせについて、単一薬物モジュール（モジュールが薬物標的で構成される場合）とうつ病、認知、ＰＴＳＤ、統合失調症、依存症、パーキンソン病、及び双極性障害モジュールとの間の近接性、ならびにそれらの相互の分離性を評価した。この目的のために、脳特異的なタンパク質間相互作用（ＰＰｉ）ネットワークを構築し、ここでノードはヒトの脳で発現する遺伝子を表し、ノード間の接続（「エッジ」と呼ばれる）は、実験的に決定された遺伝子産物間の物理的相互作用を表す（３１－３３）。
少なくとも２つの公表された研究からの機構的証拠に基づいて、信頼性の高い疾患関連遺伝子を同定した。すべての適応症には、死後のヒトの脳で示差的に発現される遺伝子が含まれている。さらに、うつ病を除くすべての適応症について、少なくとも２つの証拠で十分に裏付けられた研究由来の遺伝子が含まれていた。１つの証拠は遺伝子型に基づくもの（例えば、ゲノムワイド関連研究からの遺伝子ベースの結果）であるが、少なくとも１つの証拠は機能的証拠（例えば、発現量的形質遺伝子座、クロマチン相互作用研究、または動物モデルにおける遺伝子発現研究）であることも必要であった。最後に、これらの遺伝子リストをフィルタリングして、ＰＰｉ ネットワーク内の遺伝子のみが含まれるようした。遺伝子リストの最終的なサイズは次のとおりである：うつ病について２４１個の遺伝子（３４－４１）、認知について４７０個の遺伝子（４２－４４）、ＰＴＳＤについて２６個の遺伝子（４５－５５）、統合失調症について３６５個の遺伝子（４０、５６－６４）、依存症について７５個の遺伝子（５５、６５－６９）、及びパーキンソン病について４１個の遺伝子（７０－８１）。
薬物遺伝子標的を同定するために、直接標的情報を、ＤＧＩｄｂ（薬物遺伝子相互作用データベース（８２））から抽出し、モジュールを拡張して最初のネイバー（ネットワーク内のノードに直接接続されている遺伝子として定義される）を含めることにより、これらの直接標的ノードを「ベイト（ｂａｉｔ）」として使用した。この得られたモジュールを、目的の薬物によって発現が影響を受ける遺伝子のみを含むようにフィルター処理した。これらの遺伝子は、遺伝子発現データによって評価した（８３）。具体的には、神経細胞株（ニューロン及び神経前駆体）をさまざまな薬物で処理し、処理後の遺伝子発現レベルを測定した。発現レベルが処置に反応する遺伝子は、薬物によって（直接的または間接的に）影響を受けると仮説が立てられている。遺伝子発現データが利用可能な薬物が、組み合わせと同じ薬剤作用機序（ＭＯＡ）で選択された。具体的には、ロリプラムに応答した遺伝子発現データを使用して、ＰＤＥ４阻害剤、例えば、ロフルミラストの効果を理解し、シサプリドについては、５－ＨＴ４アゴニスト、例えば、プルカロプリド（両方とも５－ＨＴ４アゴニスト）の効果を理解し、シプロキシファンについては、Ｈ３インバースアゴニスト、例えば、ピトリサントまたはイルダビサントの効果を理解し、アミベグロンについては、β３アドレナリン作動薬の効果を理解し、ならびにチラミンについては、ＴＡＡＲ１アゴニスト、例えば、ＳＥＰ－３６３８５６（ウロタロント）及びラルミタロント（ＲＯ６８８９４５０）の効果を理解した。β３アドレナリン作動薬については、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎらのデータセットに利用可能な遺伝子発現データがないので、アミベグロンの直接標的のみを分析に使用した。目的の薬物の作用機序をよく代表する薬物を分析することにより、その結果、同じクラスの他の薬物を組み合わせて使用した場合の有用性の証拠が得られる。
目的の薬物の標的となる遺伝子と、疾患で発現が摂動されている遺伝子との間の近接性を評価するには、精神科以外の適応症についてＧｕｎｅｙ ｅｔ ａｌ．２０１６（８４）及びＣｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１９（３１）に記載されている順列ベースのアプローチを使用した。サイズ及び程度（ノードの接続量、具体的にはノードに関連付けられたエッジの数によって測定）が薬物モジュールと一致するランダムなモジュールを１０００回選択し、疾患モジュールまでのそれらの距離を計算して距離の分布を生成する。疾患モジュールに対する薬物モジュールの近接度は、ランダム モジュールに基づいて生成された分布に対する相対的な距離のＺスコアによって与えられ、（ｄ＿（薬物－疾患）－ ＜ｄ＿（ランダム－疾患）＞ ）／（σ（ｄ＿（ランダム－疾患）））で近似され、ここで、＜ｄ＿（ランダム－疾患）＞は、距離分布の平均、及びσ（ｄ＿（ランダム－疾患））標準偏差である。Ｚスコア＜０は、薬物モジュールがネットワーク内の他の遺伝子セットよりも疾患モジュールに有意に近いことを示す。実際、これらの分析では、Ｚスコアは安定したままであり、複数の順列シャッフルにわたって一貫して負または正であり、組み合わせに関する結果の統計的有意性を示している。近接性は、各薬物のすべての疾患及び認知モジュールを使用して計算した。
表１（図２）に示すように、メカニズムの組み合わせ内のすべての薬剤は複数の疾患モジュールに近接しており、対応する症状の処置におけるそれらの適応を裏付けている。例外は、アミベグロンであり、遺伝子発現データは入手できなかった。このデータが入手不能である結果、当初は薬物ネットワークが小さく、完全性が劣ることになった。脳固有のＰＰｉネットワークの堅牢性を高めるために、ＳＴＲＩＮＧデータベースから抽出されたノード及びエッジを追加した（３２）。表１に示すように、アミベグロンの直接標的モジュールはまた、試験したすべての疾患及び形質モジュールに近接していることも判明した。組み合わせた薬物の結果を、同様の特性を有するネットワーク内の他の遺伝子セットと比較することにより、この結果が、選択された薬物に非常に特異的であることが実証された。
単一薬物間の分離を評価するには、各モジュール内のノード間の距離とモジュール間の距離を比較する、Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１９（３１）に記載されている分離測定基準を採用した。図１に示すように、ゼロまたは正の分離値は、２つのネットワークがトポロジー的に分離されているため、疾患ネットワークの異なる近傍にヒットすることを示す。表２（図３）は、提案された各組み合わせ内で、単一の薬剤が確実に分離されている、すなわち、組み合わせ内の各薬物がうつ病遺伝子セットを標的とするが、セット内の異なる遺伝子を標的とする可能性が高いことを示している。
これらの結果、薬物の組み合わせが、有効性が高く副作用がほとんどない組み合わせに特徴的な補完的曝露パターンに従うことを示している（３１）。
遺伝子発現に基づく摂動ネットワークの予測：補完的な曝露分析に加えて、公的に入手可能な遺伝子発現データ（８３）を使用して、各単一薬剤及び組み合わせの摂動ネットワークを予測した。現在、薬物の組み合わせに関する大規模で容易に入手可能な遺伝子発現データはない。したがって、２型糖尿病の組み合わせを特定するために開発された、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１０（８５）に記載されているような、単一薬物データを統合して組み合わせ遺伝子発現の変化を予測する非線形アプローチを使用した。まず、単一の薬物に曝露された後の神経細胞における遺伝子発現の変化を定量化した。具体的には、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．（８３）の神経細胞薬物投与のデータセットを用いて、各単一薬物の薬物処置と非薬物ＤＭＳＯ対照との間の各遺伝子の発現比を計算した。この情報は、組み合わせ発現比と呼ばれる指標で、遺伝子ごとに、同時に２つの薬剤に曝露された場合、遺伝子発現レベルがどのように変化するかを予測するために使用した。この組み合わせ発現比を計算するために、各遺伝子について計算された単一薬物発現比を使用した。遺伝子が各単一薬物での処置時に下方制御されたならば、組み合わせ発現比は、単一薬物比の最小値として定義された。両方の薬物の別々の処置に応答して遺伝子が上方制御された場合、組み合わせ発現比は単一薬物比の最大値として定義された。２つの薬物のそれぞれからの比率が逆方向である場合、組み合わせ発現比率は、単一薬物発現比率の合計として計算された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１０（８５）で導出）。次いで、計算された発現比の対数の絶対値を取ることによって、各遺伝子の重みを計算した。遺伝子の重みが０．２以上の場合、遺伝子は「摂動されている」とみなされ、これは、単一薬物媒介による発現の２０％の上方制御または下方制御に相当する。それぞれの単一薬物及び組み合わせについて、摂動した遺伝子を、以前に構築された脳特異的ＰＰｉネットワークにマッピングして、うつ病、認知、ＰＴＳＤ、統合失調症、依存症、及びパーキンソン病モジュールに対する組み合わせモジュールの近接性を評価した。表３（図４）に示すように、予測された組み合わせネットワークは、複数の疾患モジュールに有意に近接しており、対応する症状の処置におけるそれらの適応を裏付けている。
遺伝子発現モデリングの概要：表４（図５）には、各組み合わせに関する上記の２つの遺伝子発現モデリング方法から得られた知見をまとめている。総合すると、これらの結果によって、これらの組み合わせが、すべてではないにしても、ほとんどのうつ病、無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する状態に近接した補完的曝露及び組み合わせ摂動ネットワークの重要な証拠を示していることが実証されている。
定義
「ＰＤＥ４阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼ４タンパク質またはその任意のアイソフォームの活性をブロックまたは阻害する化合物を指す。適切なＰＤＥ４阻害剤アンタゴニストとしては、限定するものではないが、ロフルミラスト、ＡＶＥ８１１２、ＭＥＭ１４１４、ＭＥＭ１９１７、アプレミラスト、シロミラスト、クリサボロール、イブジラスト、ルテオリン、メセンブレノン、ピクラミラスト、ロリプラム、クロルビプラム、ＧＳＫ－２５６０６６、Ｅ－６００５、ＭＫ－０８７３、ＢＰＮ１４７７０、ＨＴ－０７１２及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
「５－ＨＴ４アゴニスト」は、５－ＨＴ４受容体のアゴニスト（５－ＨＴ４部分アゴニストを含むがこれに限定されない）を指し、これには、限定するものではないが、プルカロプリド、シサプリド、ＢＩＭＵ－８、ＣＪ－０３３４６６、ＭＬ－１０３０２、モサプリド、レンザプリド、ＲＳ－６７５０６、ＲＳ６７３３３、ＳＬ６５．０１５５（カペセロド）、テガセロド、ザコプリド、メトクロプラミド、サプリド及びその薬学的に許容される塩（例えば、コハク酸プルカロプリドまたはカペセロド塩酸塩）が挙げられる。
「Ｈ３アンタゴニスト」または「Ｈ３インバースアゴニスト」とは、Ｈ３受容体における活性を遮断する化合物を指す。適切なＨ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストとしては、限定するものではないが、ピトリサント、ＡＢＴ－２８、ＢＦ２．６４９、ＣＥＰ－２６４０１（イルダビザント）、ＧＳＫ－１８９２５４、ＧＳＫ－２３９５１２、ＭＫ－０２４９、ＰＦ－３６５４７４６及びその薬学的に許容される塩（例えば、ピトリサント塩酸塩または塩酸イルダビスント）が挙げられる。
「ニコチン性α７受容体アゴニスト」または「アルファ７受容体アゴニスト」とは、α７サブユニットを含むニコチン性受容体のアゴニスト（部分アゴニストを含むが、これに限定されない）を指す。適切なα７ニコチン性受容体アゴニストとしては、限定するものではないが、バレニクリン、チロロン、Ａ－５８２９４１、ＡＲ－Ｒ１７７７９、ＴＣ－１６９８、ブラダニクリン、エンセニクリン、ＧＴＳ－２１、ＰＨＡ－５４３６１３、ＰＮＵ－２９２９８７、ＰＨＡ－７０９８２９、ＳＳＲ－１８０７１１、トロピセトロン、ＷＡＹ－３１７５３８、アナバシン、エピボキシジン、ＰＮＵ－１２０５９６、ＮＳ－１７３８、ＡＶＬ－３２８８、Ａ８６７７４４、イベルメクチン、ＢＮＣ２１０、またはその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸バレニクリン）が挙げられる。
「β３アドレナリン作動薬」または「β３アゴニスト」とは、β３アドレナリン作動性受容体のアゴニストを指す。適切なβ３アゴニストとしては、アミベグロン、ミラベグロン、ビベグロン、リトベグロン、ＢＲＬ３７３４４、ソラベグロン、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
「ＴＡＡＲ１アゴニスト」とは、微量アミン関連受容体１のアゴニストを指す。適切なＴＡＡＲ１アゴニストとしては、ウロタロント（ＳＥＰ－３６３８５６）、ラルミタロント（ＲＯ６８８９４５０）、ＲＯ５１６６０１７、ＲＯ５２５６３９０、ＲＯ５２０３６４８、ＲＯ５２６３３９７、チラミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、及び３，４－メチレンジオキシ－メタンフェタミン（ＭＤＭＡ）またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
特に明記しない限り、数値または範囲との関連での「約」という用語は、記載された数値または範囲の±１０％を指す。
本明細書で使用される場合、目的を達成するのに有効な量における「有効な」とは、本開示の方法で使用した場合の合理的な利益／リスク比と釣り合った過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激、またはアレルギー反応）を伴うことなく、示された治療反応をもたらすのに十分な成分の量を意味する。具体的な有効量は、処置される特定の状態、患者の身体状態、処置される哺乳動物の種類、処置期間、併用療法（もしあれば）の性質、及び使用される特定の製剤、ならびに化合物またはその誘導体の構造などの要因によって異なる。
本明細書で使用される場合、「治療する、処置する」または「治療すること、処置すること」は、例えば、障害及び／または疾患、例えばうつ病の阻害、退行、もしくは停滞を誘導すること、またはその疾患もしくは障害の重篤度を緩和、軽減、抑制、阻害、軽減、または症状を除去もしくは実質的に除去もしくは改善することを包含する。
本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」とは、交換可能に使用され、別段示さない限りヒト患者を指す。
うつ病を含むさまざまな精神障害及び心理障害の診断は、例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（精神障害の診断及び統計マニュアル）（５ｔｈ Ｅｄ．ＤＳＭ－５，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３）に見出され得る。
処置の方法
各活性成分（例えば、ＰＤＥ４阻害剤、５－ＨＴ４アゴニスト、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニコチン性α７受容体アゴニスト、β３アドレナリン作動薬またはＴＡＡＲ１アゴニスト）は、任意の経路、例えば、経口、経鼻、経皮、直腸、経皮によって、または非経口注射によって投与されてもよい。好ましい投与経路は経口である。有効成分は、錠剤、カプセル、顆粒、または経口液体の形態で投与され得る。
本明細書に記載の方法及び医薬組成物は、（ａ）うつ病（例えば、大うつ病性障害または双極性Ｉ型障害）、（ｂ）うつ病、無快感症、意欲関連または認知関連の機能不全が存在する精神障害または神経障害、または（ｃ）うつ病、無快感症、もしくは意欲関連の障害に関連する１つ以上の症状の処置に使用され得る。処置され得るうつ病の種類としては、限定するものではないが、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、残存うつ病症状及び気分変調が挙げられる。処置され得る、抑うつ状態、無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する精神障害または神経障害としては、限定するものではないが、双極性Ｉ型障害または双極性ＩＩ型障害の一部としてのうつ病、依存症（例えば、薬物中毒）、心的外傷後ストレス障害、統合失調症（特に関連する陰性症状または認知症状）、またはパーキンソン病（うつ病、無関心、または認知障害などの非運動特徴）が挙げられる。一実施形態では、この方法は、パーキンソン病の１つまたは複数の非運動学的特徴を処置する。処置され得るうつ病に関連する症状としては、限定するものではないが、抑うつ気分、感情鈍麻、無快感症、失感情症、及び無関心が挙げられる。処置され得る意欲関連の障害としては、限定するものではないが、以前にはやりがいのある経験に参加できなくなること、社会的関心または意欲の低下、社会的入力への不注意、精神運動活動の低下、過剰な睡眠、活動や社会的交流の回避、及び食欲の低下が挙げられる。認知障害としては、限定するものではないが、注意を必要とする作業に集中できないこと、実行機能の低下、不適切な反応を抑制することの困難性、記憶形成または想起の欠陥が挙げられる。
一般に、投与される有効成分の量は、脳内のｃＡＭＰ分子シグナル伝達を増大させるのに十分な量である。一実施形態では、１日に投与される各成分の量は、以下の表に示すとおりであり得る。
Figure 2024503727000001
Figure 2024503727000002
Figure 2024503727000003
一実施形態では、催吐性未満の量のＰＤＥ４阻害剤が投与される。好ましい実施形態では、一般に対象において悪心または嘔吐を引き起こさない量のＰＤＥ４阻害剤が投与される。別の実施形態では、対象において嘔吐を誘発しない量のＰＤＥ４阻害剤が投与される。
本発明の実施によれば、各活性成分は、１日、毎日、毎週、毎月、または毎年１回以上投与され得る。
薬学的組成物
医薬組成物は、催吐性未満の量のＰＤＥ４阻害剤を含んでもよい。好ましい実施形態では、この組成物は、投与（例えば、経口投与）した場合に、一般に対象において悪心も嘔吐も引き起こさない量のＰＤＥ４阻害剤を含む。別の実施形態では、この組成物は、投与（例えば、経口投与）された場合に対象において嘔吐を引き起こさない量のＰＤＥ４阻害剤を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、上に提供された表に列挙された量のＰＤＥ４阻害剤及び他の有効成分を１日に含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、１日２回投与した場合、上記の表に挙げた１日の総量に等しい量のＰＤＥ４阻害剤及び他の活性成分を含む。
医薬組成物は、有効成分に加えて、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。医薬組成物は、任意の投与経路、例えば、経鼻、直腸、槽間、口腔、筋肉内、胸骨内、皮内、滑膜内、静脈内、腹腔内、眼内、骨膜、関節内注射、注入、経口、局所、吸入、非経口、皮下、埋め込み型ポンプ、持続注入、遺伝子治療、鼻腔内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、またはスプレー、パッチまたは注射によるものに適し得る。
医薬組成物は、経口投与用のカプセル、丸剤、ソフトゲル、錠剤、カプレット、トローチ、ウエハース、スプリンクル、または咀嚼剤などの固体剤形として製剤化されてもよい。医薬組成物は、エリキシル剤、懸濁液またはシロップなどの液体剤形として製剤化してもよい。
医薬組成物はまた、経皮適用（例えば、パッチまたは軟膏）または経口投与のための剤形で提供されてもよい。
医薬組成物は、点滴器、噴霧器または容器を使用して鼻腔または口腔に適用される液体剤形であっても、または懸濁液であってもよい。医薬組成物は、噴霧器、強制空気または容器を使用して鼻腔または口腔に適用される固体、塩、または粉末であってもよい。
薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に許容される担体、結合剤、希釈剤、補助剤、またはビヒクル、例えば、保存剤、充填剤、ポリマー、崩壊剤、流動促進剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、香料、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、酸性化剤、着色剤、染料、防腐剤及び分散剤から選択され得る。そのような薬学的に許容される賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００９）に記載されている。
薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、製剤の他の成分と適合している。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、デキストロース溶液、エタノール、ポリオール、植物油、脂肪、オレイン酸エチル、リポソーム、ワックスポリマー、例としては、ゲル形成ポリマー及び非ゲル形成ポリマー、ならびにそれらの適切な混合物が挙げられる。担体には、等張性及び化学的安定性を高める物質などの添加剤が少量含まれていてもよい。このような材料は、使用される投与量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、これには、緩衝剤、例えば、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸及び他の有機酸またはそれらの塩；アスコルビン酸などの抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、もしくはアルギニン；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物、例としては、セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、もしくはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；及び／または非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート、ポロキサマーまたはＰＥＧが挙げられる。
結合剤の例としては、限定するものではないが、微結晶セルロース及びセルロース誘導体、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース及びデンプンペーストが挙げられる。
希釈剤の例としては、限定するものではないが、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。
賦形剤の例としては、限定するものではないが、デンプン、界面活性剤、親油性ビヒクル、疎水性ビヒクル、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。ソフトゲルなどの剤形の典型的な賦形剤としては、カプセル用のゼラチン、ならびに油、例えば、大豆油、米ぬか油、キャノーラ油、オリーブ油、コーン油、及び他の同様の油；グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びビタミンＥ ＴＰＧＳが界面活性剤として挙げられる。
崩壊剤の例としては、限定するものではないが、複合ケイ酸塩、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
流動促進剤の例としては、限定するものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、コーンスターチが挙げられる。
湿潤剤の例としては、限定するものではないが、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、デンプン、リコポジウム及びステアリン酸、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
参考文献
１．Ｎｅｌｓｏｎ ＪＣ．Ｔｈｅ ＳＴＡＲ＊Ｄ ｓｔｕｄｙ：ａ ｆｏｕｒ－ｃｏｕｒｓｅ ｍｅａｌ ｔｈａｔ ｌｅａｖｅｓ ｕｓ ｗａｎｔｉｎｇ ｍｏｒｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６；１６３：１８６４－１８６６．
２．Ｆｕｊｉｔａ Ｍ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＥＭ，Ｎｉｃｉｕ ＭＪ，Ｉｏｎｅｓｃｕ ＤＦ，Ｚｏｇｈｂｉ ＳＳ，Ｈｏｎｇ Ｊ，Ｔｅｌｕ Ｓ，Ｈｉｎｅｓ ＣＳ，Ｐｉｋｅ ＶＷ，Ｚａｒａｔｅ ＣＡ，Ｉｎｎｉｓ ＲＢ．ｃＡＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｉｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｕｎｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１７；２２：７５４－７５９．
３．Ｉｔｏｈ Ｔ，Ａｂｅ Ｋ，Ｈｏｎｇ Ｊ，Ｉｎｏｕｅ Ｏ，Ｐｉｋｅ ＶＷ，Ｉｎｎｉｓ ＲＢ，Ｆｕｊｉｔａ Ｍ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃＡＭＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ．Ｓｙｎａｐｓｅ．２０１０；６４：１７２－１７６．
４．Ｄｗｉｖｅｄｉ Ｙ，Ｒｉｚａｖｉ ＨＳ，Ｃｏｎｌｅｙ ＲＲ，Ｒｏｂｅｒｔｓ ＲＣ，Ｔａｍｍｉｎｇａ ＣＡ，Ｐａｎｄｅｙ ＧＮ．Ａｌｔｅｒｅｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ Ｂ ｉｎ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｒａｉｎ ｏｆ ｓｕｉｃｉｄｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００３；６０：８０４－８１５．
５．Ｄｏｗｌａｔｓｈａｈｉ Ｄ，ＭａｃＱｕｅｅｎ ＧＭ，Ｗａｎｇ ＪＦ，Ｙｏｕｎｇ ＬＴ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ＣＲＥＢ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ．１９９８；３５２：１７５４－１７５５．
６．Ｒｅｉａｃｈ ＪＳ，Ｌｉ ＰＰ，Ｗａｒｓｈ ＪＪ，Ｋｉｓｈ ＳＪ，Ｙｏｕｎｇ ＬＴ．Ｒｅｄｕｃｅｄ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｉｍｍｕｎｏｌａｂｅｌｉｎｇ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｓｕｉｃｉｄｅ ｖｉｃｔｉｍｓ．Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ．１９９９；５６：１４１－１５１．
７．Ｂｏｌｇｅｒ ＧＢ．Ｔｈｅ ＰＤＥ４ ｃＡＭＰ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｎｄ Ｍｅｍｏｒｙ－Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ａｃｔｉｏｎ．Ａｄｖ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１７；１７：６３－１０２．
８．Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ Ａ，Ｃｒｉｐｐａ Ｄ，ｄｉ Ｄｉｏ Ｓ，Ｆｉｃｈｔｅ Ｋ，Ｍｕｓｍｅｃｉ Ｇ，Ｐｏｒｒｏ Ｖ，Ｒａｐｉｓａｒｄａ Ｖ，Ｓａｓｔｒｅ－ｙ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｍ，Ｓｃｈｒａｔｚｅｒ Ｍ．Ｒｏｌｉｐｒａｍ ｖｅｒｓｕｓ ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ ｉｎ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍａｊｏｒ，”ｍｉｎｏｒ” ｏｒ ａｔｙｐｉｃａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｄｏｕｂｌｅ－ｄｕｍｍｙ ｓｔｕｄｙ ａｉｍｅｄ ａｔ ｔｅｓｔｉｎｇ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｉｎｔ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８；３：２４５－２５３．
９．Ｈｅｂｅｎｓｔｒｅｉｔ ＧＦ，Ｆｅｌｌｅｒｅｒ Ｋ，Ｆｉｃｈｔｅ Ｋ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｇ，Ｇｅｙｅｒ Ｎ，Ｍｅｙａ Ｕ，Ｓａｓｔｒｅ－ｙ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｍ，Ｓｃｈｏｎｙ Ｗ，Ｓｃｈｒａｔｚｅｒ Ｍ，Ｓｏｕｋｏｐ Ｗ，ｅｔ ａｌ．Ｒｏｌｉｐｒａｍ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９８９；２２：１５６－１６０．
１０．Ｓｃｏｔｔ ＡＩ，Ｐｅｒｉｎｉ ＡＦ，Ｓｈｅｒｉｎｇ ＰＡ，Ｗｈａｌｌｅｙ ＬＪ．Ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｉｓ ｒｏｌｉｐｒａｍ ａｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｓ ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ？ Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；４０：１２７－１２９．
１１．Ｂｌｏｋｌａｎｄ Ａ，Ｖａｎ Ｄｕｉｎｅｎ ＭＡ，Ｓａｍｂｅｔｈ Ａ，Ｈｅｃｋｍａｎ ＰＲＡ，Ｔｓａｉ Ｍ，Ｌａｈｕ Ｇ，Ｕｚ Ｔ，Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓ Ｊ，Ｖａｎ Ｄｕｉｎｅｎ ＭＡ，Ｓａｍｂｅｔｈ Ａ，Ｈｅｃｋｍａｎ ＰＲＡ，Ｓｍｉｔ Ｓ，Ｔｓａｉ Ｍ，Ｌａｈｕ Ｇ，Ｕｚ Ｔ，Ｂｌｏｋｌａｎｄ Ａ，Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓ Ｊ，Ｇｉｌｌｅｅｎ Ｊ，Ｆａｒａｈ Ｙ，Ｄａｖｉｓｏｎ Ｃ，Ｋｅｒｉｎｓ Ｓ，Ｖａｌｄｅａｒｅｎａｓ Ｌ，Ｕｚ Ｔ，Ｌａｈｕ Ｇ，Ｔｓａｉ Ｍ，Ｏｇｒｉｎｃ Ｆ，Ｒｅｉｃｈｅｎｂｅｒｇ Ａ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＳＣ，Ｍｅｈｔａ ＭＡ，Ｓｈｅｒｇｉｌｌ ＳＳ．Ａｃｕｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｖｅｒｂａｌ ｗｏｒｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｏｌｄ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ
Ａｃｕｔｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｃａｌｌ ｏｆ ｖｅｒｂａｌ ｗｏｒｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ
Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ，ｏｎ ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｅｍｏｒｙ－ｒｅｌａｔｅｄ ｂｒａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ．２０１９；７７：３７－４３．
１２．Ｖａｎ Ｄｕｉｎｅｎ ＭＡ，Ｓａｍｂｅｔｈ Ａ，Ｈｅｃｋｍａｎ ＰＲＡ，Ｓｍｉｔ Ｓ，Ｔｓａｉ Ｍ，Ｌａｈｕ Ｇ，Ｕｚ Ｔ，Ｂｌｏｋｌａｎｄ Ａ，Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓ Ｊ．Ａｃｕｔｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｃａｌｌ ｏｆ ｖｅｒｂａｌ ｗｏｒｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１８；１３１：３１－３８．
１３．Ｇｉｌｌｅｅｎ Ｊ，Ｆａｒａｈ Ｙ，Ｄａｖｉｓｏｎ Ｃ，Ｋｅｒｉｎｓ Ｓ，Ｖａｌｄｅａｒｅｎａｓ Ｌ，Ｕｚ Ｔ，Ｌａｈｕ Ｇ，Ｔｓａｉ Ｍ，Ｏｇｒｉｎｃ Ｆ，Ｒｅｉｃｈｅｎｂｅｒｇ Ａ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＳＣ，Ｍｅｈｔａ ＭＡ，Ｓｈｅｒｇｉｌｌ ＳＳ．Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ，ｏｎ ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｅｍｏｒｙ－ｒｅｌａｔｅｄ ｂｒａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２０１８．
１４．Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ＤＯ，Ｂｒｉｇｇｓ ＤＢ，Ｋｎｏｘ ＡＰ，Ｓｔｒｏｍｉｎｇｅｒ Ｎ．Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｅａ ｐｏｓｔｒｅｍａ ｎｅｕｒｏｎｓ ｂｙ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９８８；５９：３５８－３６９．
１５．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ＪＭ，Ｚｈａｎｇ ＨＴ．Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ４）．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２００４；２５：１５８－１６３．
１６．Ｓｐｉｎａ Ｄ．ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；１５５：３０８－３１５．
１７．Ｌｕｃａｓ Ｇ，Ｒｙｍａｒ ＶＶ，Ｄｕ Ｊ，Ｍｎｉｅ－Ｆｉｌａｌｉ Ｏ，Ｂｉｓｇａａｒｄ Ｃ，Ｍａｎｔａ Ｓ，Ｌａｍｂａｓ－Ｓｅｎａｓ Ｌ，Ｗｉｂｏｒｇ Ｏ，Ｈａｄｄｊｅｒｉ Ｎ，Ｐｉｎｅｙｒｏ Ｇ，Ｓａｄｉｋｏｔ ＡＦ，Ｄｅｂｏｎｎｅｌ Ｇ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（４）（５－ＨＴ（４））ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｒｅ ｐｕｔａｔｉｖｅ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｗｉｔｈ ａ ｒａｐｉｄ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｎ．２００７；５５：７１２－７２５．
１８．Ｐｒｉｅｍ Ｅ，Ｖａｎ Ｃｏｌｅｎ Ｉ，Ｄｅ Ｍａｅｙｅｒ ＪＨ，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ ＲＡ．Ｔｈｅ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ ｏｎ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｉｇ ｇａｓｔｒｉｃ ｃｉｒｃｕｌａｒ ｍｕｓｃｌｅ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１２；６２：２１２６－２１３５．
１９．Ｐａｕｗｅｌｙｎ Ｖ，Ｃｅｅｌｅｎ Ｗ，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ ＲＡ．Ｓｙｎｅｒｇｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ５－ＨＴ（４）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌａｒｇｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｉｒｃｕｌａｒ ｍｕｓｃｌｅ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ．２０１８；３０．
２０．Ｍｕｒｐｈｙ ＳＥ，Ｗｒｉｇｈｔ ＬＣ，Ｂｒｏｗｎｉｎｇ Ｍ，Ｃｏｗｅｎ ＰＪ，Ｈａｒｍｅｒ ＣＪ．Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ５－ＨＴ（４）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ．Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｍｅｄ．２０１９：１－９．
２１．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＪＣ．Ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｗｉｔｈ ｐｉｔｏｌｉｓａｎｔ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１；１６３：７１３－７２１．
２２．Ｓａｄｅｋ Ｂ，Ｓａａｄ Ａ，Ｓａｄｅｑ Ａ，Ｊａｌａｌ Ｆ，Ｓｔａｒｋ Ｈ．Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０１６；３１２：４１５－４３０．
２３．Ｇｈａｍａｒｉ Ｎ，Ｚａｒｅｉ Ｏ，Ａｒｉａｓ－Ｍｏｎｔａｎｏ ＪＡ，Ｒｅｉｎｅｒ Ｄ，Ｄａｓｔｍａｌｃｈｉ Ｓ，Ｓｔａｒｋ Ｈ，Ｈａｍｚｅｈ－Ｍｉｖｅｈｒｏｕｄ Ｍ．Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ（３）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ／ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｗｈｅｒｅ ｄｏ ｔｈｅｙ ｇｏ？ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１９；２００：６９－８４．
２４．Ｃｈｅｎｇ Ｑ，Ｙａｋｅｌ ＪＬ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ α７ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃＡＭＰ ｌｅｖｅｌｓ ｖｉａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＣ１ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１５；９５：４０５－４１４．
２５．Ｓｔｅｍｍｅｌｉｎ Ｊ，Ｃｏｈｅｎ Ｃ，Ｔｅｒｒａｎｏｖａ ＪＰ，Ｌｏｐｅｚ－Ｇｒａｎｃｈａ Ｍ，Ｐｉｃｈａｔ Ｐ，Ｂｅｒｇｉｓ Ｏ，Ｄｅｃｏｂｅｒｔ Ｍ，Ｓａｎｔｕｃｃｉ Ｖ，Ｆｒａｎｃｏｎ Ｄ，Ａｌｏｎｓｏ Ｒ，Ｓｔａｈｌ ＳＭ，Ｋｅａｎｅ Ｐ，Ａｖｅｎｅｔ Ｐ，Ｓｃａｔｔｏｎ Ｂ，ｌｅ Ｆｕｒ Ｇ，Ｇｒｉｅｂｅｌ Ｇ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ３－Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００８；３３：５７４－５８７．
２６．Ｋｏｂｌａｎ ＫＳ，Ｋｅｎｔ Ｊ，Ｈｏｐｋｉｎｓ ＳＣ，Ｋｒｙｓｔａｌ ＪＨ，Ｃｈｅｎｇ Ｈ，Ｇｏｌｄｍａｎ Ｒ，Ｌｏｅｂｅｌ Ａ．Ａ Ｎｏｎ－Ｄ２－Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０；３８２：１４９７－１５０６．
２７．Ｆａｔｅｍｉ ＳＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４Ａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ ｃｅｒｅｂｅｌｌａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｇｅｎｅｔ．２００８，１８（６）：２８２－８．
２８．Ｈｅｃｋｍａｎ ＰＲＡ，ｅｔ ａｌ．，ＰＤＥ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ：ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ｍｅｍｏｒｙ ｄｏｍａｉｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．，２０１５，１１９：１０８－２２．
２９．Ｋｉｍ，Ｓ．Ｓ．，Ｄａｉ，Ｃ．，Ｈｏｒｍｏｚｄｉａｒｉ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ Ａｒｅ Ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｈｅｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ．Ａｍ Ｊｏｕ Ｈｕｍ Ｇｅｎ １０４（５），８９６－９１３（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｊｈｇ．２０１９．０３．０２０
３０．Ｚｉｐｐ Ｆ，Ｉｖｉｎｓｏｎ ＡＪ，Ｈａｉｎｅｓ ＪＬ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｔｗｏｒｋ－ｂａｓｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｐａｔｈｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ＧＷＡＳ ｄａｔａ ｆｒｏｍ １５ ０００ ｃａｓｅｓ ａｎｄ ３０ ０００ ｃｏｎｔｒｏｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ９２：８５４－８６５（２０１３）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｊｈｇ．２０１３．０４．０１９
３１．Ｃｈｅｎｇ，Ｆ．，Ｋｏｖａｃｓ，Ｉ．Ａ．＆ Ｂａｒａｂａｓｉ，ＡＬ．Ｎｅｔｗｏｒｋ－ｂａｓｅｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ １０，１１９７（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１９－０９１８６－ｘ
３２．Ｓｚｋｌａｒｃｚｙｋ Ｄ，Ｇａｂｌｅ ＡＬ，Ｌｙｏｎ Ｄ，ｅｔ ａｌ．ＳＴＲＩＮＧ ｖ１１：ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｏｖｅｒａｇｅ，ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄａｔａｓｅｔｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ４７（Ｄ１）：Ｄ６０７－Ｄ６１３（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｙ１１３１
３３．Ｌｏｎｓｄａｌｅ，Ｊ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．，Ｓａｌｖａｔｏｒｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｇｅｎｏｔｙｐｅ－Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＧＴＥｘ）ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４５，５８０－５８５（２０１３）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｇ．２６５３
３４．Ｌａｂｏｎｔｅ，Ｂ．，Ｅｎｇｍａｎｎ，Ｏ．，Ｐｕｒｕｓｈｏｔｈａｍａｎ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｓｅｘ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２３，１１０２－１１１１（２０１７）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｍ．４３８６．
３５．Ｗｉｎｇｏ，Ｔ．Ｓ．，Ｌｉｕ，Ｙ．，Ｇｅｒａｓｉｍｏｖ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ｐｒｏｔｅｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｓ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２４，８１０－８１７（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９３－０２１－００８３２－６．
３６．Ｇｉｒｇｅｎｔｉ，Ｍ．Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｊｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｉｎ ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２４，２４－３３（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９３－０２０－００７４８－７．
３７．Ｔｏｇｉｃｈｉ，Ｍ．，Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｂｕｎｄｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｉｃｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｒａｉｎｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８０（２），１８４－１９１（２００７）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｅｓ．２００７．１０．０１０．
３８．Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｋａｋｉｕｃｈｉ，Ｃ．，Ｂｕｎｄｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｂｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９，４０６－４１６（２００４）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓｊ．ｍｐ．４００１４３７．
３９．Ｙｉｎ，Ｈ．，Ｐａｎｔａｚａｔｏｓ，Ｓ．Ｐ．，Ｇａｌｆａｌｖｙ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ａ Ｐｉｌｏｔ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＧＡＢＡ ａｎｄ Ｇｌｕｔａｍａｔｅ Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ Ｓｕｉｃｉｄｅ，Ｓｕｉｃｉｄａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ａｎｄ Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ｐａｒｔ Ｂ １７１Ｂ，４１４－４２６（２０１６）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｊｍｇ．ｂ．３２４２３．
４０．Ｒａｍａｋｅｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｂｏｗｌｉｎｇ，Ｋ．Ｍ．，Ｌａｓｓｅｉｇｎｅ，Ｂ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｐｏｓｔ－ｍｏｒｔｅｍ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ ９，７２（２０１７）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１３０７３－０１７－０４５８－５．
４１．Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．，Ｄｏｂｒａ，Ａ．，Ｔｒａｃｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｄｅｎｔａｔｅ ｇｙｒｕｓ ｇｒａｎｕｌｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｅｎｔａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ．Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４，ｅ３６６（２０１４）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｔｐ．２０１４．９．
４２．Ｓａｖａｇｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｊａｎｓｅｎ，Ｐ．Ｒ．，Ｓｔｒｉｎｇｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ２６９，８６７ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｎｅｗ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｌｉｎｋｓ ｔｏ ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ５０，９１２－９１９（２０１８）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５８８－０１８－０１５２－６．
４３．Ｌａｍ，Ｍ．，Ｔｒａｍｐｕｓｈ，Ｊ．Ｗ．，Ｙｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｌａｒｇｅ－Ｓｃａｌｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ＧＷＡＳ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｔｉｓｓｕｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｎｅｕｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２１（９），２５９７－２６１３（２０１７）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０１７．１１．０２８．
４４．Ｌａｍ，Ｍ．，Ｃｈｅｎ，ＣＹ．，Ｇｅ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｖｉａ ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ＧＷＡＳ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６，１７８８－１８０１（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１３８６－０２１－０１０２３－４．
４５．Ｂｈａｒａｄｗａｊ ＲＡ，Ｊａｆｆｅ ＡＥ，Ｃｈｅｎ Ｑ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ９６（１）：２１－３０（２０１８）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｊｎｒ．２３９５７．
４６．Ｇｉｒｇｅｎｔｉ，Ｍ．Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｊｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｉｎ ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２４，２４－３３（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９３－０２０－００７４８－７．
４７．Ｈｏｌｍｅｓ ＳＥ，Ｇｉｒｇｅｎｔｉ ＭＪ，Ｄａｖｉｓ ＭＴ，ｅｔ ａｌ．Ａｌｔｅｒｅｄ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ５ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ＰＴＳＤ：Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１４（３１）：８３９０－８３９５（２０１７）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７０１７４９１１４．
４８．Ｈｕｃｋｉｎｓ ＬＭ，Ｃｈａｔｚｉｎａｋｏｓ Ｘ，Ｂｒｅｅｎ ＭＳ，ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ａ Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ＰＴＳＤ Ｇｅｎｅ，ＳＮＲＮＰ３５，Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｏ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｃｏｈｏｒｔｓ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ３１（９）：１０７７１６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０２０．１０７７１６．
４９．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＦＧ，Ｍｉｌｌｅｒ ＭＷ，Ｗｏｌｆ ＥＪ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １Ａ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｉｔｈ ＰＴＳＤ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２３：２０４－２０９（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｌｅｔ．２０１８．１０．０２７．
５０．Ｎｉｅｖｅｒｇｅｌｔ ＣＭ，Ｍａｉｈｏｆｅｒ ＡＸ，Ｋｌｅｎｇｅｌ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＰＴＳＤ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｓｅｘ－ ａｎｄ ａｎｃｅｓｔｒｙ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｌｏｃｉ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ １０（１）：４５５８（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１９－１２５７６－ｗ．
５１．Ｌｏｇｕｅ ＭＷ，Ｚｈｏｕ Ｚ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＦＧ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌ ａｎｄ ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｉｃｅｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ ＰＴＳＤ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ｏｆ Ｓｔｒｅｓｓ １５：１００３９８（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｙｎｓｔｒ．２０２１．１００３９８．
５２．Ｓｔｅｉｎ ＭＢ，Ｌｅｖｅｙ ＤＦ，Ｃｈｅｎｇ Ｚ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｙｍｐｔｏｍ ｓｕｂｄｏｍａｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｉｌｌｉｏｎ Ｖｅｔｅｒａｎ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ５３（２）：１７４－１７８（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５８８－０２０－００７６７－ｘ．
５３．Ｓｔｏｎｅ ＬＡ，Ｇｉｒｇｅｎｔｉ ＭＪ，Ｗａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｒｔｉｃａｌ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ａｐｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ ｉｎ Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅｓｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２４：１４６１－１４５７（２０２０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｉｊｎｐ／ｐｙａａ０７２．
５４．Ｓｕ ＹＡ，Ｗｕ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｂｒａｉｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ（ＰＴＳＤ）ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｆｏｃｕｓｅｄ ｃＤＮＡ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ ４（４）：２２３－３５（２００８）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．７１５０／ｉｊｂｓ．４．２２３．
５５．Ｗｏｌｆ ＥＪ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｈａｗｎ ＳＥ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ａｇｅ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｔｉｓｓｕｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｓｔｒｅｓｓ １５：１００３７１（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｙｎｓｔｒ．２０２１．１００３７１．
５６．Ｂｏｗｅｎ ＥＦＷ，Ｂｕｒｇｅｓｓ ＪＬ，Ｇｒａｎｇｅｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ．ＤＬＰＦＣ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｄｅｆｉｎｅｓ ｔｗｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９（１）：１４７（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１３９８－０１９－０４７２－ｚ．
５７．Ｃａｒｌｓｔｒｏｍ ＥＬ，Ｎｉａｚｉ Ａ，Ｅｔｅｍａｄｉｋｈａｈ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐｏｓｔ－Ｍｏｒｔｅｍ Ｂｒａｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｕｐ－Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃａｓｃａｄｅ ｉｎ ａ Ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｏｆ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｇｅｎｅｓ（Ｂａｓｅｌ）１２（８）：１２４２（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｇｅｎｅｓ１２０８１２４２
５８．Ｄｏｂｂｙｎ Ａ，Ｈｕｃｋｉｎｓ ＬＭ，Ｂｏｏｃｏｃｋ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｅＱＴＬ ｉｎ Ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌ Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ Ｃｏｒｔｅｘ ａｎｄ Ｃｏ－ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ＧＷＡＳ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ １０２（６）：１１６９－１１８４（２０１８）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｊｈｇ．２０１８．０４．０１１
５９．Ｇａｎｄａｌ ＭＪ，Ｚｈａｎｇ Ｐ，Ｈａｄｊｉｍｉｃｈａｅｌ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｉｓｏｆｏｒｍ－ｌｅｖｅｌ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ＡＳＤ，ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３６２（６４２０）：ｅａａｔ８１２７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｔ８１２７
６０．Ｍａｎｃｈｉａ Ｍ，Ｐｉｒａｓ ＩＳ，Ｈｕｅｎｔｅｌｍａｎ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＰＴＸ２ ｇｅｎｅ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｄａｔａｓｅｔｓ．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２７（１０）：１０５４－１０６３（２０１７）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｏｎｅｕｒｏ．２０１７．０７．００２
６１．Ｍａｙｃｏｘ Ｍ，Ｋｅｌｌｙ Ｆ，Ｔａｙｌｏｒ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｗｏ ｌａｒｇｅ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｃｏｈｏｒｔｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｈａｎｇｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｅｒｖｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４（１２）：１０８３－９４（２００９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｍｐ．２００９．１８
６２．Ｍｉｓｔｒｙ Ｍ，Ｇｉｌｌｉｓ Ｊ，Ｐａｖｌｉｄｉｓ Ｐ．Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｕｓｉｎｇ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｃｏｈｏｒｔ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １８（２）：２１５－２５（２０１３）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｍｐ．２０１１．１７２
６３．Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ Ｄ，Ｃａｒｒｏｌｌ ＡＰ，Ｃａｉｒｎｓ ＨＭ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＭｉｃｒｏＲＮＡ－Ｇｅｎｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌ Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ Ｃｏｒｔｅｘ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １７（６）：６２３－６３４（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｇｐｂ．２０１９．１０．００３
６４．Ｚｈａｏ Ｚ，Ｘｕ Ｊ，Ｃｈｅｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｅｓ ｒｅｖｅａｌ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０（５）：５６３－５７２（２０１５）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｍｐ．２０１４．８２
Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ ＤＮ，Ｓｃｈｍｉｄｔ ＣＪ，Ｋａｐａｔｏｓ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｃａｉｎｅ ａｎｄ ｈｅｒｏｉｎ ａｂｕｓｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３１（１０）：２３０４－１２（２００６）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／０．１０３８／ｓｊ．ｎｐｐ．１３０１０８９
６５．Ｃａｂｒｅｒａ－Ｍｅｎｄｏｚａ Ｂ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍａｇａｎａ ＪＪ，Ｍｏｎｒｏｙ－Ｊａｒａｍｉｌｌｏ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｕｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｓｕｉｃｉｄｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｇｅｎｅ ｃｏ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｎｅｔｗｏｒｋ－ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｒｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ｂ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｇｅｎｅｔ １８６（３）：１９３－２０６（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｊｍｇ．ｂ．３２８３０
６６．Ｌｉｕ Ｊ，Ｌｅｗｏｈｌ ＪＭ，Ｈａｒｒｉｓ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆｒｏｍ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３１（７）：１５７４－８２（２００６）．
６７．Ｍａｒｅｅｓ ＡＴ，Ｇａｍａｚｏｎ ＥＲ，Ｇｅｒｒｉｎｇ Ｚ ｅｔ ａｌ．Ｐｏｓｔ－ＧＷＡＳ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｉｘ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｕｓｅ ｔｒａｉｔｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｌｏｃｉ．Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ ２０６：１０７７０３（２０２０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｄｒｕｇａｌｃｄｅｐ．２０１９．１０７７０３
６８．ＭｃＣｌｉｎｔｉｃｋ ＪＮ，Ｘｕｅｉ Ｘ，Ｔｉｓｃｈｆｉｅｌｄ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｅｓｓ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｒｅ ａｌｔｅｒｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓ．Ａｌｃｏｈｏｌ ４７（７）：５０５－１５（２０１３）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｌｃｏｈｏｌ．２０１３．０７．００２
６９．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ａ，Ｃｏｏｋ Ｊ，Ｃｈｏｑｕｅｔ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｖａｌｉｄｉｔｙ，ｒｏｌｅ，ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅａｖｙ ａｌｃｏｈｏｌ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｌｏｃｉ．Ｓｃｉ Ａｄｖ ６（３）：ｅａａｙ５０３４（２０２０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／０．１１２６／ｓｃｉａｄｖ．ａａｙ５０３４
７０．Ｂａｎｄｒｅｓ－Ｃｉｇａ，Ｓａｅｚ－Ａｔｉｅｎｚａｒ Ｓ，Ｋｉｍ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ ｐａｔｈｗａｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｏｌｙｇｅｎｉｃ ｒｉｓｋ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ｎｅｔｗｏｒｋ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １４０（３）：３４１－３５８（２０２０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００４０１－０２０－０２１８１－３
７１．Ｃｈｉ Ｊ，Ｘｉｅ Ｑ，Ｊｉａ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｒｏｎｔ Ａｇｉｎｇ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：１７８（２０１８）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｎａｇｉ．２０１８．００１７８
７２．Ｄａｙ ＪＯ，Ｍｕｌｌｉｎ Ｓ．Ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｇｅｎｅｓ（Ｂａｓｅｌ）１２（７）：１００６（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｇｅｎｅｓ１２０７１００６
７３．ｄｅ Ｐａｉｖａ Ｌｏｐｅｓ，Ｓｎｉｊｄｅｒｓ ＧＪＬ，Ｈｕｍｐｈｒｅｙ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ａｃｒｏｓｓ ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎｓ，ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ｏｎｌｉｎｅ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／０．１０３８／ｓ４１５８８－０２１－００９７６－ｙ
７４．Ｄｏｎｅｇａ Ｖ，Ｂｕｒｍ ＳＭ，ｖａｎ Ｓｔｒｉｅｎ ＭＥ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｍｅ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｚｏｎｅ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ７（１）：８４（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ４０４７８－０１９－０７３６－０
７５．Ｇｅｒｍｅｒ ＥＬ，Ｉｍｈｏｆｆ Ｓ，Ｖｉｌａｒｉｎｏ－Ｇｕｅｌｌ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｃｏｄｉｎｇ Ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ＧＷＡＳ Ｌｏｃｉ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ １０：１２８４（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｎｅｕｒ．２０１９．０１２８４
７６．Ｋｉａ ＤＡ，Ｚｈａｎｇ Ｄ，Ｇｕｅｌｆｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｇｅｎｅｓ ｂｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｇｅｎｏｍｅ－Ｗｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ Ｄａｔａ Ｓｅｔｓ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７８（４）：４６４－４７２（２０２１）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００１／ｊａｍａｎｅｕｒｏｌ．２０２０．５２５７
７７．Ｎａｌｌｓ ＭＡ，Ｂｌａｕｗｅｎｄｒａａｔ Ｃ，Ｖａｌｌｅｒｇａ ＣＬ，ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｒｉｓｋ ｌｏｃｉ，ｃａｕｓａｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ，ａｎｄ ｈｅｒｉｔａｂｌｅ ｒｉｓｋ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ １８（１２）：１０９１－１１０２．Ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ１４７４－４４２２（１９）３０３２０－５
７８．Ｎｉｄｏ ＧＳ，Ｄｉｃｋ Ｆ，Ｔｏｋｅｒ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｍｏｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｒｅ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ８（１）：５５（２０２０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ４０４７８－０２０－００９３２－７
７９．Ｓｍａｊｉｃ Ｓ，Ｐｒａｄａ－Ｍｅｄｉｎａ ＣＡ，Ｌａｎｄｏｕｌｓｉ Ｚ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｌｌ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｒｅｖｅａｌｓ ｇｌｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ａ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｓｔａｔｅ．Ｂｒａｉｎ ｏｎｌｉｎｅ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｂｒａｉｎ／ａｗａｂ４４６
８０．Ｓｔｏｒｍ ＣＳ，Ｋｉａ ＤＡ，Ａｌｍｒａｍｈｉ ＭＭ，ｅｔ ａｌ．Ｆｉｎｄｉｎｇ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ－ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｇｅｎｏｍｅ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ １２（１）：７３４２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０２１－２６２８０－１
８１．Ｔａｎ ＭＭＸ，Ｍａｌｅｋ Ｎ，Ｌａｗｔｏｎ ＭＡ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ＵＫ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔｕｄｙ．Ｂｒａｉｎ １４２（９）：２８２８－２８４４（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｂｒａｉｎ／ａｗｚ１９１
８２．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｍ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ ＯＬ，Ｃｏｆｆｍａｎ ＡＣ，ｅｔ ａｌ．ＤＧＩｄｂ：ｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｇｅｎｏｍｅ．Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ １０（１２）：１２０９－１０（２０１３）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｍｅｔｈ．２６８９
８３．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ Ａ，Ｎａｒａｙａｎ Ｒ，Ｃｏｒｓｅｌｌｏ ＳＭ，ｅｔ ａｌ．Ａ Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｍａｐ：Ｌ１０００ ｐｌａｔｆｏｒｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ １，０００，０００ ｐｒｏｆｉｌｅｓ．Ｃｅｌｌ １７１（６）：１４３７－１４５２．ｅ１７（２０１７）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１７．１０．０４９
８４．Ｇｕｎｅｙ，Ｅ．，Ｍｅｎｃｈｅ，Ｊ．，Ｖｉｄａｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｔｗｏｒｋ－ｂａｓｅｄ ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｄｒｕｇ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ７，１０３３１（２０１６）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１０３３１
８５．Ｗｕ Ｚ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｃｈｅｎ Ｌ．Ａ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｃｋｔａｉｌ ｄｒｕｇｓ．ＢＭＣ Ｓｙｓｔ Ｂｉｏｌ ４（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ７（２０１０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／１７５２－０５０９－４－Ｓ２－Ｓ７
本明細書に引用されるすべての引用文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (48)

  1. ＰＤＥ４阻害剤、及び５－ＨＴ４アゴニスト、Ｈ３アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、またはニコチン性α７受容体アゴニスト、β３アドレナリン作動薬もしくはＴＡＡＲ１アゴニストのうちの少なくとも１つと、を含む医薬組成物。
  2. 前記組成物が、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）５－ＨＴ４アゴニストを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. （ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）プルカロプリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記組成物が、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．２５～約４ｍｇのプルカロプリドまたはプルカロプリドの等量の薬学的に許容される塩を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. （ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）プルカロプリドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  6. 前記組成物が、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約１μｇ～約１０ｍｇのカペセロドまたは等量のカペセロドの薬学的に許容される塩を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  7. 前記組成物が、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニストを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記組成物が、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ピトリサントまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記組成物が、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約２～約４０ｍｇのピトリサント塩酸塩に当量のピトリサントまたはまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記組成物が、（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）イルダビサントまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 前記組成物が、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約１～約５００μｇのイルダビサント塩酸塩に当量のまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記組成物が、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）ニコチン性α７受容体アゴニストを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. （ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）バレニクリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記組成物が、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約０．２５～約３ｍｇのバレニクリンまたはその等量の薬学的に許容される塩を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記組成物が、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）β３アドレナリン作動薬を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. （ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）アミベグロンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記組成物が、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約１００～約１４００ｍｇのアミベグロンまたはその等量の薬学的に許容される塩を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記組成物が、（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）ＴＡＡＲ－１アゴニストを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  19. （ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ウロタロントまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記組成物が、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約５～約２００ｍｇのウロタロントまたはその等量の薬学的に許容される塩を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. （ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ラルミタロントまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 前記組成物が、（ａ）約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）約５～約３００ｍｇのラルミタロントまたはその等量の薬学的に許容される塩を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 先行する請求項のいずれか１つの医薬組成物であって、前記組成物は、催吐性未満の量の成分（ａ）ならびに有効量の成分（ａ）及び（ｂ）を一緒に含んで、意図した障害、例えば、うつ病（例えば、大うつ病性障害または双極性Ｉ型障害）、（ｂ）無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する精神障害または神経障害、あるいは（ｃ）うつ病、無快感症、または意欲関連もしくは認知関連の障害に関連する１つ以上の症状を処置する、前記組成物。
  24. （ａ）うつ病、（ｂ）無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する精神障害もしくは神経障害、または（ｃ）うつ病、無快感症症、または意欲関連もしくは認知関連の障害に関連する１つ以上の症状を、それらの処置が必要な対象において処置する方法であって、前記対象に有効量のＰＤＥ４阻害剤、ならびに５－ＨＴ４アゴニスト、Ｈ３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニコチン性α７受容体アゴニスト、β３アドレナリン作動薬またはＴＡＡＲ１アゴニストのうちの少なくとも１つを投与することを含む、前記方法。
  25. 有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）５－ＨＴ４アゴニストを投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）プルカロプリドまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
  27. （ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約０．２５～約４ｍｇのプルカロプリドまたはプルカロプリドのその等量の薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）カペセロドまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
  29. （ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約１μｇ～約１０ｍｇのカペセロドまたはカペセロドのその等量の薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）Ｈ３アゴニストまたはインバースアゴニストを投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
  31. 有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ピトリサントまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記方法が、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約２～約４０ｍｇのピトリサント塩酸塩に相当する量のピトリサントまたは、その薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）イルダビサントまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記方法が、（ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約１～約５００μｇのイルダビサント塩酸塩に相当する量のイルダビサントまたは、その薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）ニコチン性α７受容体アゴニストを投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
  36. 有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）バレニクリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. （ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約０．２５～約３ｍｇのバレニクリンまたはバレニクリンの等量の薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）β３アドレナリン作動性アゴニストを投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
  39. 有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）アミベグロンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項３８に記載の方法。
  40. （ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約１００～約１４００ｍｇのアミベグロンまたはその等量の薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 有効量の（ａ）ＰＤＥ４阻害剤及び（ｂ）ＴＡＡＲ－１アゴニストを投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
  42. 有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ウロタロントまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項４１に記載の方法。
  43. （ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約５～約２００ｍｇのウロタロントまたはその等量の薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 有効量の（ａ）ロフルミラスト、そのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ラルミタロントまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項４１に記載の方法。
  45. （ａ）１日あたり約１００～約５００ｍｃｇのロフルミラストまたはロフルミラストの等量の薬学的に許容される塩、及び（ｂ）１日あたり約５～約３００ｍｇのラルミタロントまたはその等量の薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 催吐性未満の量の成分（ａ）ならびに有効量の成分（ａ）及び（ｂ）を一緒に投与して、（ａ）うつ病（例えば、大うつ病性障害または双極性Ｉ型障害）、（ｂ）無快感症、意欲関連または認知関連の機能障害が存在する精神障害または神経障害、あるいは（ｃ）うつ病、無快感症、または意欲関連もしくは認知関連の障害に関連する１つ以上の症状を処置することを含む、請求項２４～４５のいずれか１つの項に記載の方法。
  47. 前記精神障害または神経障害が、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、依存症、またはパーキンソン病である、請求項２４～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記精神障害または神経障害が、パーキンソン病の１つ以上の非運動学的特徴である、請求項２４～４６のいずれか１項に記載の方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69409243T2 (de) 1993-08-06 1998-08-06 Connaught Lab Inaktivierte respiratorische synzytial-virus-impfstoffe
CA2625153A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
FR2915098B1 (fr) 2007-04-19 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo- pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des traumatismes de la moelle epiniere
JP2014525927A (ja) * 2011-08-18 2014-10-02 シャイアー アーゲー 治療法に使用される５−ｈｔ４受容体アゴニスト及びｐｄｅ４阻害剤の組合せ
US20140275102A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Cephalon, Inc. Solid State Forms of 6-[4-[3-((R)-2-Methylpyrrolidine-1-yl)-propoxy]phenyl] 2H-pyridazine-3-one Hydrochloride
WO2015022418A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Takeda Gmbh Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
JOP20190219A1 (ar) * 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية
WO2022159632A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Alto Neuroscience, Inc. Enhancement of camp signaling as a combination drug strategy for the treatment of depression and related conditions

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